JP3228512B2 - Ｃ型肝炎を治療する組成物および方法 - Google Patents
Ｃ型肝炎を治療する組成物および方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、一般的には、患者におけるＣ型肝炎ウイル
ス感染の薬理学的治療に関する。
ス感染の薬理学的治療に関する。
関連技術の説明 輸血後に起こる大部分の肝炎の病因であるＣ型肝炎ウ
イルス（HCV）は、最近、新しい血清学的分析により定
義された、クオ，ジー（Kuo,G.）ら，サイエンス（Scie
nce），第244巻:362〜364頁（1989年）参照。血液提供
者の質の向上および提供された血液の試験の実行が最近
なされているため、輸血を受けた人の急性感染の発病率
は５ないし10％である。アルター，エイチ・ジェイ（Al
ter,H.J.），「バイラル・ヘパティティス・アンド・リ
バー・ディジーズ（Viral Hepatitis and Liver Diseas
e」）（ズカーマン，エイ・ジェイ（Zuckerman,A.J.）
編，ニューヨークのアレン・ケイ・リス（Allen K.Lis
s）出版,1988年）の537〜542頁参照。慣性肝炎は、急性
のHCVに感染した患者の少なくとも半数（非Ａ型、非Ｂ
型肝炎（NANB）の患者の約90％）において発病し、この
群は少なくとも20％において肝硬変が発病する。よっ
て、毎年米国において輸血を受け約300万人のうち、約1
50,000人において急性Ｃ型肝炎が発病する。慢性Ｃ型肝
炎は、これらのうち、少なくとも75,000人において発病
し、これらの患者のうち15,000人以上において肝硬変が
発病する。輸血後の肝炎の患者のうち、約90％までがHC
V抗体に関して陽性である。デイビス，ジー・エル（Dav
is,G.L.）ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オ
ブ・メディシン（New England Journal of Medicin
e），第321巻:1501〜1506頁（1989年）参照。揮発性NAN
B肝炎（危険因子非特異的）の患者もまた、抗−HCV抗体
を有する可能性が非常に高い。上記クオらの文献参照。
たいていのＣ型肝炎の患者は、潜在性または軽い症状を
有しているが、約50％が、血清トランスアミナーゼ変動
異常および肝生検での炎症病巣により特徴付けられる慢
性症状に進行するであろう。ある推算によると、この群
の約20％までが肝硬変を発病する。コレツ，アール・エ
ル（Koretz,R.L.）ら，ガストロエンテロロジー（Gastr
oenterology），第88巻:1251〜1254頁（1985年）参照。
イルス（HCV）は、最近、新しい血清学的分析により定
義された、クオ，ジー（Kuo,G.）ら，サイエンス（Scie
nce），第244巻:362〜364頁（1989年）参照。血液提供
者の質の向上および提供された血液の試験の実行が最近
なされているため、輸血を受けた人の急性感染の発病率
は５ないし10％である。アルター，エイチ・ジェイ（Al
ter,H.J.），「バイラル・ヘパティティス・アンド・リ
バー・ディジーズ（Viral Hepatitis and Liver Diseas
e」）（ズカーマン，エイ・ジェイ（Zuckerman,A.J.）
編，ニューヨークのアレン・ケイ・リス（Allen K.Lis
s）出版,1988年）の537〜542頁参照。慣性肝炎は、急性
のHCVに感染した患者の少なくとも半数（非Ａ型、非Ｂ
型肝炎（NANB）の患者の約90％）において発病し、この
群は少なくとも20％において肝硬変が発病する。よっ
て、毎年米国において輸血を受け約300万人のうち、約1
50,000人において急性Ｃ型肝炎が発病する。慢性Ｃ型肝
炎は、これらのうち、少なくとも75,000人において発病
し、これらの患者のうち15,000人以上において肝硬変が
発病する。輸血後の肝炎の患者のうち、約90％までがHC
V抗体に関して陽性である。デイビス，ジー・エル（Dav
is,G.L.）ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オ
ブ・メディシン（New England Journal of Medicin
e），第321巻:1501〜1506頁（1989年）参照。揮発性NAN
B肝炎（危険因子非特異的）の患者もまた、抗−HCV抗体
を有する可能性が非常に高い。上記クオらの文献参照。
たいていのＣ型肝炎の患者は、潜在性または軽い症状を
有しているが、約50％が、血清トランスアミナーゼ変動
異常および肝生検での炎症病巣により特徴付けられる慢
性症状に進行するであろう。ある推算によると、この群
の約20％までが肝硬変を発病する。コレツ，アール・エ
ル（Koretz,R.L.）ら，ガストロエンテロロジー（Gastr
oenterology），第88巻:1251〜1254頁（1985年）参照。
HCV関連症状の進行をくい止める、あるいは遅らせる
目的で、最近、種々の薬剤が検討されている。アシクロ
ビル（acyclovir）およびコルチコステロイド類（自己
免疫慢性能動性肝炎に有効である）のいずれもが有効で
ない。パパス，エス・シー（pappas,S.C.），ジャーナ
ル・オブ・メディカル・ウイロロジー（J.Med.Viro
l.），第15巻:1〜９頁（1985年）；ストークス，ピー
（Stokes,P.）ら，ガストロエンテロロジー，第92巻:17
83頁のアブストラクト（1987年）参照。
目的で、最近、種々の薬剤が検討されている。アシクロ
ビル（acyclovir）およびコルチコステロイド類（自己
免疫慢性能動性肝炎に有効である）のいずれもが有効で
ない。パパス，エス・シー（pappas,S.C.），ジャーナ
ル・オブ・メディカル・ウイロロジー（J.Med.Viro
l.），第15巻:1〜９頁（1985年）；ストークス，ピー
（Stokes,P.）ら，ガストロエンテロロジー，第92巻:17
83頁のアブストラクト（1987年）参照。
現在、必ずしも最終的なものではないが、α−インタ
ーフェロン（IFA）が最も有望な候補である。ホーフナ
グレ，ジェイ・エイチ（Hoofnagle,J.H.）ら，「バイラ
ル・ヘパテイティス（Viral Hepatitis）:1981年度国際
シンポジウム」（フィラデルフィアのフランクリン・イ
ンスティチュート・プレス（Franklin Institute Pres
s）,1982年）の573〜583頁；ホーフナグレ，ジェイ・エ
イチら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メ
ディシン，第315巻:1575〜1578頁（1986年）；トムソ
ン、ジェイ，ランセト（Lancet），第１巻:539〜541頁
（1987年）；キヨサワ，ケイ（Kiyosawa,K.）ら，「バ
イラル・ヘパティティス・アンド・リバー・ディジー
ズ」（ズカーマン，エイ・ジェイ編，ニューヨークのア
レン・ケイ・リス（Allen K.Liss）出版,1983年）の895
〜897頁；ホーフナグレ，ジェイ・エイチら，セミナー
ズ・イン・リバー・ディジーズ（Sem.Liver.Dis.），第
９巻;259〜263頁（1985年）参照。インターフェロン
は、他の抗原性刺激のみならずウイルス感染にも応答し
て産生される宿主蛋白である。インターフェロンは、そ
の抗原性のみならずそれが由来する細胞によっても分類
される。α−インターフェロンはリンパ芽細胞により産
生され、β−インターフェロンは繊維芽細胞により、γ
−インターフェロンはＴ−細胞により産生される。各群
のサブタイプは、抗原性／構造的特徴による。各群の組
換え型が開発され、市販されている。輸血後のNANB肝炎
であると十分に特徴付けられた10人の患者にIFAを使用
する試験研究が、ホーフナグレらにより報告された。ホ
ーフナグレ，ジェイ・エイチら，ニュー・イングランド
・ジャーナル・オブ・メディシン，第315巻:1575〜1578
頁（1986年）参照。この研究において、10人の患者のう
ち８人において、その血清アラニントランスアミナーゼ
（ALT）レベルが治療開始から１カ月以内に改善され
た。IFA療法は、７人の患者において毎日500万単位（5M
U）、および３人の患者において毎日1MUからなってい
た。すべての患者において、投与量を毎日1MUまで減
じ、ついで最終的に１日おきまたは３日おきの投与とし
た。肝臓生検を受けた３人の患者において、標本は、肝
門の炎症の改善および実質の肝細胞壊死の減少を示し
た。副作用は、5MU/日では普通であり、1MU/日では実質
的に見られなかった。
ーフェロン（IFA）が最も有望な候補である。ホーフナ
グレ，ジェイ・エイチ（Hoofnagle,J.H.）ら，「バイラ
ル・ヘパテイティス（Viral Hepatitis）:1981年度国際
シンポジウム」（フィラデルフィアのフランクリン・イ
ンスティチュート・プレス（Franklin Institute Pres
s）,1982年）の573〜583頁；ホーフナグレ，ジェイ・エ
イチら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メ
ディシン，第315巻:1575〜1578頁（1986年）；トムソ
ン、ジェイ，ランセト（Lancet），第１巻:539〜541頁
（1987年）；キヨサワ，ケイ（Kiyosawa,K.）ら，「バ
イラル・ヘパティティス・アンド・リバー・ディジー
ズ」（ズカーマン，エイ・ジェイ編，ニューヨークのア
レン・ケイ・リス（Allen K.Liss）出版,1983年）の895
〜897頁；ホーフナグレ，ジェイ・エイチら，セミナー
ズ・イン・リバー・ディジーズ（Sem.Liver.Dis.），第
９巻;259〜263頁（1985年）参照。インターフェロン
は、他の抗原性刺激のみならずウイルス感染にも応答し
て産生される宿主蛋白である。インターフェロンは、そ
の抗原性のみならずそれが由来する細胞によっても分類
される。α−インターフェロンはリンパ芽細胞により産
生され、β−インターフェロンは繊維芽細胞により、γ
−インターフェロンはＴ−細胞により産生される。各群
のサブタイプは、抗原性／構造的特徴による。各群の組
換え型が開発され、市販されている。輸血後のNANB肝炎
であると十分に特徴付けられた10人の患者にIFAを使用
する試験研究が、ホーフナグレらにより報告された。ホ
ーフナグレ，ジェイ・エイチら，ニュー・イングランド
・ジャーナル・オブ・メディシン，第315巻:1575〜1578
頁（1986年）参照。この研究において、10人の患者のう
ち８人において、その血清アラニントランスアミナーゼ
（ALT）レベルが治療開始から１カ月以内に改善され
た。IFA療法は、７人の患者において毎日500万単位（5M
U）、および３人の患者において毎日1MUからなってい
た。すべての患者において、投与量を毎日1MUまで減
じ、ついで最終的に１日おきまたは３日おきの投与とし
た。肝臓生検を受けた３人の患者において、標本は、肝
門の炎症の改善および実質の肝細胞壊死の減少を示し
た。副作用は、5MU/日では普通であり、1MU/日では実質
的に見られなかった。
慢性HCVに十分感染している患者における、予測的、
ランダム化、二重盲検、偽薬対照試験での組換え型ヒト
・インターフェロンαの効果が、最近明らかにされた。
ディ・ビスチェリエ，エイ・エム（Di Bisceglie,A.
M.）ら，ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メ
ディシン，第321巻:1506〜1510頁（1989年）参照。41人
の患者（うち37人がHCVに対する抗体を有することが後
で分かった）を試験に用いた。21人の患者にインターフ
ェロンα（2MU）を週３回皮下注射で６カ月間投与し、2
0人に偽薬を投与した。インターフェロン治療した患者
においては、平均血清ALTおよび肝臓の組織学的特徴が
有意に改善されたが、偽薬を投与した患者においては改
善が見られなかった。インターフェロン治療した10人の
患者（48％）は完全な反応を示し、治療期間中に平均血
清ALTが正常範囲にまで下降した。他の３人は50％以上
の平均ALT減少が見られた。しかしながら、治療終了
後、血清ALTは一般的に治療前のレベルに戻った。イン
ターフェロン治療中断６〜12カ月後、２人の患者のみ
（10％）が正常値を示していた。その著者らは、インタ
ーフェロンα療法は慢性Ｃ型肝炎の症状の軽減に有効で
あるが、その有効な反応はしばしば一時的であり、副作
用が起こることが分かったと結論づけた。
ランダム化、二重盲検、偽薬対照試験での組換え型ヒト
・インターフェロンαの効果が、最近明らかにされた。
ディ・ビスチェリエ，エイ・エム（Di Bisceglie,A.
M.）ら，ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メ
ディシン，第321巻:1506〜1510頁（1989年）参照。41人
の患者（うち37人がHCVに対する抗体を有することが後
で分かった）を試験に用いた。21人の患者にインターフ
ェロンα（2MU）を週３回皮下注射で６カ月間投与し、2
0人に偽薬を投与した。インターフェロン治療した患者
においては、平均血清ALTおよび肝臓の組織学的特徴が
有意に改善されたが、偽薬を投与した患者においては改
善が見られなかった。インターフェロン治療した10人の
患者（48％）は完全な反応を示し、治療期間中に平均血
清ALTが正常範囲にまで下降した。他の３人は50％以上
の平均ALT減少が見られた。しかしながら、治療終了
後、血清ALTは一般的に治療前のレベルに戻った。イン
ターフェロン治療中断６〜12カ月後、２人の患者のみ
（10％）が正常値を示していた。その著者らは、インタ
ーフェロンα療法は慢性Ｃ型肝炎の症状の軽減に有効で
あるが、その有効な反応はしばしば一時的であり、副作
用が起こることが分かったと結論づけた。
別のより広い研究において、166人の患者を、週３回2
4週間にわたり3MUまたは1MUの組換え型ヒト・α−IFAで
治療あるいは治療しなかった。3MUのインターフェロン
での治療に反応した患者26人のうち22人（85％）および
1MUでの治療に反応した16人の患者のうち９人（56％）
において、血清ALTレベルは完全に正常値となった。3MU
のインターフェロンを投与された患者においては、小葉
および肝門周囲の炎症の回復による組織学的改善が見ら
れた。しかしながら、治療完了後６カ月以内に、3MUの
インターフェロンで治療した患者の51％および1MUで治
療した患者の44％において逆行が見られた。デイビス，
ジー・エルら，ニュー・イングランド・ジャーナル・オ
ブ・メディシン，第321巻:1501〜1506頁（1989年）参
照。この著者らは、24週間のインターフェロン療法は、
Ｃ型肝炎の多くの患者において症状の緩和に有効であっ
たが、投与中断後の逆行が共通していたと結論付けた。
4週間にわたり3MUまたは1MUの組換え型ヒト・α−IFAで
治療あるいは治療しなかった。3MUのインターフェロン
での治療に反応した患者26人のうち22人（85％）および
1MUでの治療に反応した16人の患者のうち９人（56％）
において、血清ALTレベルは完全に正常値となった。3MU
のインターフェロンを投与された患者においては、小葉
および肝門周囲の炎症の回復による組織学的改善が見ら
れた。しかしながら、治療完了後６カ月以内に、3MUの
インターフェロンで治療した患者の51％および1MUで治
療した患者の44％において逆行が見られた。デイビス，
ジー・エルら，ニュー・イングランド・ジャーナル・オ
ブ・メディシン，第321巻:1501〜1506頁（1989年）参
照。この著者らは、24週間のインターフェロン療法は、
Ｃ型肝炎の多くの患者において症状の緩和に有効であっ
たが、投与中断後の逆行が共通していたと結論付けた。
慢性NANB肝炎患者における組換え型ヒト・α−IFNに
ついての多中心ランダム化対照試験が最近報告された。
マルセリン，ピー（Marcellin,P.）ら，ヘパトロジー
（Hepatology），第13巻:393〜397頁（1991年）参照。
患者を、治療しないもの、または１ないし3MUのα−イ
ンターフェロンを週３回24週間にわたり投与するものに
分けた。45人の患者（75％）がHCVに対して陽性であっ
た。24週間の治療期間中、平均血清ALTレベルは、両方
の治療群において低下したが、低下は3MU群においての
み有意であった。しかしながら、24週目において、正常
ALTレベルの患者の割合は、3MU群（39％）および1MU群
（45％）において同様であり、両群とも対照（０％）よ
りも有意に高かった。繰り返し肝生検した標本により、
投与量の多い群の組織学的変化の重篤性の有意な減少が
示されたが、投与量の少ない群または対照群においては
示されなかった。しかしながら、治療後、両方の治療群
において平均ALTレベルが上昇した。48週間目における
正常ALTレベルの患者の割合は、3MU群では28％、1MU群
では20％であった。その著者らは、週３回24週間にわた
る3MUの投与量は、血清ALTレベルおよび肝臓の組織学的
試験においては1MUよりも優れていたと結論付けた。し
かしながら、インターフェロン投与を止めた場合、反応
した者の約半数において症状の逆行が見られた。α−イ
ンターフェロンに対する反応は、感染源あるいは患者血
清中の抗−HVC抗体力価の不存在もしくは存在とは相関
がなかった。
ついての多中心ランダム化対照試験が最近報告された。
マルセリン，ピー（Marcellin,P.）ら，ヘパトロジー
（Hepatology），第13巻:393〜397頁（1991年）参照。
患者を、治療しないもの、または１ないし3MUのα−イ
ンターフェロンを週３回24週間にわたり投与するものに
分けた。45人の患者（75％）がHCVに対して陽性であっ
た。24週間の治療期間中、平均血清ALTレベルは、両方
の治療群において低下したが、低下は3MU群においての
み有意であった。しかしながら、24週目において、正常
ALTレベルの患者の割合は、3MU群（39％）および1MU群
（45％）において同様であり、両群とも対照（０％）よ
りも有意に高かった。繰り返し肝生検した標本により、
投与量の多い群の組織学的変化の重篤性の有意な減少が
示されたが、投与量の少ない群または対照群においては
示されなかった。しかしながら、治療後、両方の治療群
において平均ALTレベルが上昇した。48週間目における
正常ALTレベルの患者の割合は、3MU群では28％、1MU群
では20％であった。その著者らは、週３回24週間にわた
る3MUの投与量は、血清ALTレベルおよび肝臓の組織学的
試験においては1MUよりも優れていたと結論付けた。し
かしながら、インターフェロン投与を止めた場合、反応
した者の約半数において症状の逆行が見られた。α−イ
ンターフェロンに対する反応は、感染源あるいは患者血
清中の抗−HVC抗体力価の不存在もしくは存在とは相関
がなかった。
それゆえ、α−インターフェロンがHCV感染に対して
有益な効果を持つが、この効果は単に一時的であること
が明らかである。それゆえ、患者のＣ型肝炎ウイルスの
効果を永久に根絶するための新しい方法が必要である。
有益な効果を持つが、この効果は単に一時的であること
が明らかである。それゆえ、患者のＣ型肝炎ウイルスの
効果を永久に根絶するための新しい方法が必要である。
胸腺由来の別のクラスのポリペプチド性免疫修飾剤で
あるチモシンは、リン球の成熟を開始させ、Ｔ−細胞機
能を増大させ、免疫欠損の回復を促進することが示され
ている。ロウ，ティー・エル・ケイ（Low,T.L.K.）ら，
「チモシンズ：ストラクチャー・ファンクション・アン
ド・セラピューティック・アプリケーション（Thymosin
s:Structure,Function and Therapeutic Applicatio
n）」，チムス（Thymus），第６巻:27〜42頁（1984年）
参照。
あるチモシンは、リン球の成熟を開始させ、Ｔ−細胞機
能を増大させ、免疫欠損の回復を促進することが示され
ている。ロウ，ティー・エル・ケイ（Low,T.L.K.）ら，
「チモシンズ：ストラクチャー・ファンクション・アン
ド・セラピューティック・アプリケーション（Thymosin
s:Structure,Function and Therapeutic Applicatio
n）」，チムス（Thymus），第６巻:27〜42頁（1984年）
参照。
もともと、ゴールドシュタイン（Goldstein）ら（プ
ロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシズ・ユーエスエイ（Proc.Nat'l Acad.Sc
i（USA），第69巻:1800〜1803頁（1972年））により記
載されているチモシン画分５（TF−５）は、少なくとも
40種のペプチド成分（そのうち20種が均一またはほぼ均
一に精製されている）を有するウシ・胸腺の部分精製抽
出物である。該画分は、約0.6％のチモシンα−１（THN
α１）を含んでいる。上記ロウ（1984年）の文献参照。
ロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシズ・ユーエスエイ（Proc.Nat'l Acad.Sc
i（USA），第69巻:1800〜1803頁（1972年））により記
載されているチモシン画分５（TF−５）は、少なくとも
40種のペプチド成分（そのうち20種が均一またはほぼ均
一に精製されている）を有するウシ・胸腺の部分精製抽
出物である。該画分は、約0.6％のチモシンα−１（THN
α１）を含んでいる。上記ロウ（1984年）の文献参照。
最初にTF−５から単離されたTHNα１が配列決定さ
れ、化学合成された。ウェッツェル，アール（Wetzel,
R.），バイオケミストリー（Biochemistry），第19巻:6
096〜6104頁（1980年）参照。その配列はマウス、ウシ
およびヒトにおいて高い相同性がある。THNα１は、28
個のアミノ酸からなる分子量3100のポリペプチドであ
り、免疫系の修飾においてはTF−５と定性的に同様の活
性を示す。ロウ，ティー・エル・ケイら，ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Che
m.），第524巻:981〜986頁（1979年）参照。THNα
１は、α−およびγ−インターフェロン産生刺激、マク
ロファージ移動阻害因子の産生増大、Ｔ−細胞マーカー
やIL−２受容体の発現、Ｔ−細胞のヘルパー細胞活性の
改善などの潜在的な免疫学的活性を有している。シュロ
フ，アール・エス（Schulof,R.S.）ら，「ザ・リンフォ
サイト（The Lymphocyte）」（ニューヨークのアレン・
ジェイ・リス・インク（Allen J.Liss Inc.）,1981年）
中、191〜215頁；ロウ，ティー・エル・ケイら，「チモ
シンズ：ストラクチャー・ファンクション・アンド・セ
ラピューティック・アプリケーション」，チムス，第６
巻:27〜42頁（1984年）；コウタブ，エヌ・エム（Kouta
b,N.M.）ら、イムノファーマコロジー（Immunophar
m.），第16巻:97〜105頁（1988年）参照。マウスにおけ
る研究により、免疫抑制マウスにおける天然キラー細胞
活性に対するTHNα１とインターフェロンとの相乗作用
が示された。ファビリ，シー（Favilli,C.）ら，キャン
サー・イムノロ・イムノセラ（Cancer Immunol.Immunot
her.），第20巻:189〜192頁（1985年）参照。TF−５お
よびTHNα１は、免疫調節性のＴ−細胞の機能に影響
し、ヒトリンパ球によるインターフェロン−α，インタ
ーフェロン−γおよびインターロイキン−２の産生を促
進し、インターロイキン−２受容体発現を増加させう
る。マーシャル，ジー・ディー（Marshall,G.D.）ら，
ジャーナル・オブ・イムノロジー（J.Immunol.），第12
6巻:741〜744頁（1981年）；ムチニク，エム・ジー（Mu
tchnik,M.G.）ら，クリニ・イムノロ・イムノパトロ（C
lin.Immunol.Immunopathol.），第23巻:626〜633頁（19
82年）；ステイン，エム・ビー（Sztein,M.B.）ら，プ
ロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシズ・ユーエスエイ，第83巻:6107〜6111
頁（1986年）；セラテ，エス・エイ（Serrate,S.A.）
ら，ジャーナル・オブ・イムノロジー:2338〜2343頁（1
987年）；バクセバニス，シー・エヌ（Baxevanis,C.
N.）ら，イムノファーマコロジー，第13巻:133〜141頁
（1987年）；およびスベデルスキー，エル・ピー（Sved
ersky,L.P.）ら，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イ
ムノロジー（Eur.J.Immunol.），第12巻:244〜247頁（1
982年）参照。
れ、化学合成された。ウェッツェル，アール（Wetzel,
R.），バイオケミストリー（Biochemistry），第19巻:6
096〜6104頁（1980年）参照。その配列はマウス、ウシ
およびヒトにおいて高い相同性がある。THNα１は、28
個のアミノ酸からなる分子量3100のポリペプチドであ
り、免疫系の修飾においてはTF−５と定性的に同様の活
性を示す。ロウ，ティー・エル・ケイら，ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Che
m.），第524巻:981〜986頁（1979年）参照。THNα
１は、α−およびγ−インターフェロン産生刺激、マク
ロファージ移動阻害因子の産生増大、Ｔ−細胞マーカー
やIL−２受容体の発現、Ｔ−細胞のヘルパー細胞活性の
改善などの潜在的な免疫学的活性を有している。シュロ
フ，アール・エス（Schulof,R.S.）ら，「ザ・リンフォ
サイト（The Lymphocyte）」（ニューヨークのアレン・
ジェイ・リス・インク（Allen J.Liss Inc.）,1981年）
中、191〜215頁；ロウ，ティー・エル・ケイら，「チモ
シンズ：ストラクチャー・ファンクション・アンド・セ
ラピューティック・アプリケーション」，チムス，第６
巻:27〜42頁（1984年）；コウタブ，エヌ・エム（Kouta
b,N.M.）ら、イムノファーマコロジー（Immunophar
m.），第16巻:97〜105頁（1988年）参照。マウスにおけ
る研究により、免疫抑制マウスにおける天然キラー細胞
活性に対するTHNα１とインターフェロンとの相乗作用
が示された。ファビリ，シー（Favilli,C.）ら，キャン
サー・イムノロ・イムノセラ（Cancer Immunol.Immunot
her.），第20巻:189〜192頁（1985年）参照。TF−５お
よびTHNα１は、免疫調節性のＴ−細胞の機能に影響
し、ヒトリンパ球によるインターフェロン−α，インタ
ーフェロン−γおよびインターロイキン−２の産生を促
進し、インターロイキン−２受容体発現を増加させう
る。マーシャル，ジー・ディー（Marshall,G.D.）ら，
ジャーナル・オブ・イムノロジー（J.Immunol.），第12
6巻:741〜744頁（1981年）；ムチニク，エム・ジー（Mu
tchnik,M.G.）ら，クリニ・イムノロ・イムノパトロ（C
lin.Immunol.Immunopathol.），第23巻:626〜633頁（19
82年）；ステイン，エム・ビー（Sztein,M.B.）ら，プ
ロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシズ・ユーエスエイ，第83巻:6107〜6111
頁（1986年）；セラテ，エス・エイ（Serrate,S.A.）
ら，ジャーナル・オブ・イムノロジー:2338〜2343頁（1
987年）；バクセバニス，シー・エヌ（Baxevanis,C.
N.）ら，イムノファーマコロジー，第13巻:133〜141頁
（1987年）；およびスベデルスキー，エル・ピー（Sved
ersky,L.P.）ら，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イ
ムノロジー（Eur.J.Immunol.），第12巻:244〜247頁（1
982年）参照。
免疫欠損または癌の患者の主要あるいは付加的な治療
としてのTF−５およびTHNα１についての臨床試験によ
り、これらの薬剤が免疫応答性を高め、特異的なリンパ
球の機能を増大させることが示された。癌または免疫欠
損状態の患者における初期の試験は、決定的でないにせ
よ、有望なものであった。ゴールドシュタイン，エイ・
エルら，トランスプランテーション・プロシーディング
ス（Transp.Proc.），第９巻:1141頁（1977年）；バレ
ット，ディー・ジェイ（Barrett,D.J.）ら，ジャーナル
・オブ・ペディアトリクス（J.Pediatr.），第97巻:61
頁（1980年）；およびコーエン，エム・エイチ（Cohen,
M.H.）らジャーナル・オブ・アメリカン・メデイカル・
アソシエーション（J.Amer.Med.Assoc.），第241巻:181
3〜1815頁（1979年）参照。小胞以外の肺癌の患者につ
いてのランダム化試験において、THNα１の使用が記載
されている。患者を、２週間にわたり、週２回または毎
日900マイクログラム/m2の投与量で皮下注射して治療
し、ついで放射線治療のコースが終了した後は週２回治
療した。THNα１の唯一の副作用は、３人の患者におけ
る注射部位の軽い炎症であった。これは薬剤のロットに
よるもので、担体の調製によるものではなかろう。両方
のTHNα１治療群における逆行を伴わない生存および相
対的な生存率は、偽薬群よりも高かった。放射線で抑制
されていた免疫機能のある程度の回復も見られた。この
治療に関するＴ−細胞数の増加はなかった。シュロフ，
アール・エスら，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
レスポンス・モディファイアーズ（J.Biol.Response Mo
difiers），第４巻:147〜158頁（1985年）参照。
としてのTF−５およびTHNα１についての臨床試験によ
り、これらの薬剤が免疫応答性を高め、特異的なリンパ
球の機能を増大させることが示された。癌または免疫欠
損状態の患者における初期の試験は、決定的でないにせ
よ、有望なものであった。ゴールドシュタイン，エイ・
エルら，トランスプランテーション・プロシーディング
ス（Transp.Proc.），第９巻:1141頁（1977年）；バレ
ット，ディー・ジェイ（Barrett,D.J.）ら，ジャーナル
・オブ・ペディアトリクス（J.Pediatr.），第97巻:61
頁（1980年）；およびコーエン，エム・エイチ（Cohen,
M.H.）らジャーナル・オブ・アメリカン・メデイカル・
アソシエーション（J.Amer.Med.Assoc.），第241巻:181
3〜1815頁（1979年）参照。小胞以外の肺癌の患者につ
いてのランダム化試験において、THNα１の使用が記載
されている。患者を、２週間にわたり、週２回または毎
日900マイクログラム/m2の投与量で皮下注射して治療
し、ついで放射線治療のコースが終了した後は週２回治
療した。THNα１の唯一の副作用は、３人の患者におけ
る注射部位の軽い炎症であった。これは薬剤のロットに
よるもので、担体の調製によるものではなかろう。両方
のTHNα１治療群における逆行を伴わない生存および相
対的な生存率は、偽薬群よりも高かった。放射線で抑制
されていた免疫機能のある程度の回復も見られた。この
治療に関するＴ−細胞数の増加はなかった。シュロフ，
アール・エスら，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
レスポンス・モディファイアーズ（J.Biol.Response Mo
difiers），第４巻:147〜158頁（1985年）参照。
チモシンに関する最近の二重盲検、ランダム化試験
が、老人のインフルエンザワクチンに対する応答増加の
効果について行われた。グラベンシュタイン，エス（Gr
avenstein,S.）ら，ジェイエイジーエス（JAGS），第37
巻:1〜８頁（1989年）参照。合成THNα１を患者に週２
回皮下注射で投与した（投与をインフルエンザワクチン
投与時から開始）。ワクチン投与６週間合成、薬剤を投
与されるようにランダム化された患者に、対照よりも高
レベルのインフルエンザに対する抗体を投与した。この
相違は、非常に高齢（77〜99才）の患者において強調さ
れた。臨床上あるいは生化学的毒性は、薬剤投与された
者において観察されなかった。
が、老人のインフルエンザワクチンに対する応答増加の
効果について行われた。グラベンシュタイン，エス（Gr
avenstein,S.）ら，ジェイエイジーエス（JAGS），第37
巻:1〜８頁（1989年）参照。合成THNα１を患者に週２
回皮下注射で投与した（投与をインフルエンザワクチン
投与時から開始）。ワクチン投与６週間合成、薬剤を投
与されるようにランダム化された患者に、対照よりも高
レベルのインフルエンザに対する抗体を投与した。この
相違は、非常に高齢（77〜99才）の患者において強調さ
れた。臨床上あるいは生化学的毒性は、薬剤投与された
者において観察されなかった。
HCV以外の肝炎ウイルスによる感染に対して、チモシ
ンが効果的であるかもしれないという予備的な報告があ
る。ウイルス性肝炎の動物モデルにおいて、マーモット
・肝炎ウイルスに感染したマーモットにおいて、THNα
１はウイルスDNA複製を抑制した。コルバ，ビー・イー
（Korba,B.E.）ら，ヘパトロジー，第12巻：アブスツラ
クト880頁（1990年）参照。Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）に
より引き起こされた慢性能動性Ｂ型肝炎の患者を用いた
試験的な臨床実験において、THNα１（患者５人）また
はTF−５（患者２人）で１年間治療した患者は、血清AL
Tの著しい減少を示した。また７人中６人の患者が血清
中のHBV DNAレベルの減少を示し、血清肝炎表面抗体
（HBsAg）に対し初めは陽性であった６人中５人の患者
において、この抗体が消失した。ムチニク，エム・シー
（Mutchnik,M.C.）ら，ヘパトロジー，第10巻：アブス
トラクト575ページ（1989年）参照。これらのアブスツ
ラクトにおいては、チモシンがいかなる他の肝炎ウイル
スに対しても有効であることについて、何の示唆もされ
なかった。
ンが効果的であるかもしれないという予備的な報告があ
る。ウイルス性肝炎の動物モデルにおいて、マーモット
・肝炎ウイルスに感染したマーモットにおいて、THNα
１はウイルスDNA複製を抑制した。コルバ，ビー・イー
（Korba,B.E.）ら，ヘパトロジー，第12巻：アブスツラ
クト880頁（1990年）参照。Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）に
より引き起こされた慢性能動性Ｂ型肝炎の患者を用いた
試験的な臨床実験において、THNα１（患者５人）また
はTF−５（患者２人）で１年間治療した患者は、血清AL
Tの著しい減少を示した。また７人中６人の患者が血清
中のHBV DNAレベルの減少を示し、血清肝炎表面抗体
（HBsAg）に対し初めは陽性であった６人中５人の患者
において、この抗体が消失した。ムチニク，エム・シー
（Mutchnik,M.C.）ら，ヘパトロジー，第10巻：アブス
トラクト575ページ（1989年）参照。これらのアブスツ
ラクトにおいては、チモシンがいかなる他の肝炎ウイル
スに対しても有効であることについて、何の示唆もされ
なかった。
それゆえ、当該分野において、哺乳動物のHCV感染の
治療に関する新しい方法に対する重大な必要性がある。
この方法を以下に開示する。
治療に関する新しい方法に対する重大な必要性がある。
この方法を以下に開示する。
発明の概要 免疫系に能力を与える量の１種またはそれ以上のチモ
シンを、それのみまたはインターフェロン治療と組み合
わせて哺乳動物に投与することからなるHCV感染に対す
る治療法を案出した。
シンを、それのみまたはインターフェロン治療と組み合
わせて哺乳動物に投与することからなるHCV感染に対す
る治療法を案出した。
よって、生物学的応答修飾剤であるチモシン族のうち
１種またはそれ以上でもって哺乳動物の急性あるいは慢
性HCV感染を治療する組成物および方法を開示するのが
本明細書の目的である。
１種またはそれ以上でもって哺乳動物の急性あるいは慢
性HCV感染を治療する組成物および方法を開示するのが
本明細書の目的である。
１種またはそれ以上のチモシンと１種またはそれ以上
のインターフェロンを組み合わせて哺乳動物の急性ある
いは慢性HCV感染を治療する組成物および方法を開示す
るのが本明細書のもう１つの目的である。
のインターフェロンを組み合わせて哺乳動物の急性ある
いは慢性HCV感染を治療する組成物および方法を開示す
るのが本明細書のもう１つの目的である。
これらおよび他の目的は、明細書および付記した請求
の範囲を参照するとはっきりと理解されよう。
の範囲を参照するとはっきりと理解されよう。
発明の詳細な説明 免疫系に能力を与える量の１種またはそれ以上のチモ
シンを、それのみまたはインターフェロン治療と組み合
わせて哺乳動物に投与することからなる哺乳動物のHCV
感染の新規治療法を案出した。
シンを、それのみまたはインターフェロン治療と組み合
わせて哺乳動物に投与することからなる哺乳動物のHCV
感染の新規治療法を案出した。
「チモシン」なる語は、胸腺中に天然に存在するかま
たは化学的あるいは組換え法により生産される免疫系に
能力を与えるポリペプチド、もしくはこれらの何等かの
ポリペプチド由来のフラグメントを意味する。「哺乳動
物」なる語は、Ｃ型肝炎に対する治療を必要とするヒト
および動物を含むいかなる哺乳動物対象も意味する。
「哺乳動物」および「対象」なる語を違いに置き換えて
使用する。
たは化学的あるいは組換え法により生産される免疫系に
能力を与えるポリペプチド、もしくはこれらの何等かの
ポリペプチド由来のフラグメントを意味する。「哺乳動
物」なる語は、Ｃ型肝炎に対する治療を必要とするヒト
および動物を含むいかなる哺乳動物対象も意味する。
「哺乳動物」および「対象」なる語を違いに置き換えて
使用する。
HCV感染治療に適するチモシン調製物は、TF−５、THN
α１およびそれらのフラグメント、例えばＣ末端の４〜
28番目および15〜28番目、ならびにＮ末端の１〜番目、
１〜14番目および１〜20番目のフラグメントを含む。こ
れらを、カリフォルニア州フォスター市のアルファ−１
・バイオメディカルズ・インク（Alpha−1 Biomedicals
Inc.）から得ることができる。
α１およびそれらのフラグメント、例えばＣ末端の４〜
28番目および15〜28番目、ならびにＮ末端の１〜番目、
１〜14番目および１〜20番目のフラグメントを含む。こ
れらを、カリフォルニア州フォスター市のアルファ−１
・バイオメディカルズ・インク（Alpha−1 Biomedicals
Inc.）から得ることができる。
例えばヒト・患者のような対象に、チモシンを皮下注
射または輸液により、適当な間隔をおいて適当な期間投
与してもよい。インビボでのＣ型肝炎ウイルスの不活性
化を容易にするかまたは促進する量のチモシンを、Ｃ型
肝炎に感染した哺乳動物に投与する。免疫系に能力を与
えるチモシンの投薬単位は、例えばTF−５であれば、医
薬上許容される担体中約900ないし約1200mg/m2体表面積
であってよい。免疫系に能力を与えるチモシンの投薬単
位は、例えばTHNα１または免疫系に能力を与えるその
フラグメントであれば、医薬上許容される担体中約900
ないし約1200μg/m2体表面積であってよい。マンニトー
ルおよびりん酸緩衝剤を含むチモシンまたはフラグメン
トの凍結乾燥調製物を、使用前に希釈剤中に溶解する。
希釈剤中のチモシンは、冷蔵庫中に保存した場合、少な
くとも６カ月間は安定でなければならない。チモシン溶
液を1ml用量のバイアルに入れて使用するのが便利であ
る。患者によっては１カ月に８本のバイアルを要するこ
ともある。
射または輸液により、適当な間隔をおいて適当な期間投
与してもよい。インビボでのＣ型肝炎ウイルスの不活性
化を容易にするかまたは促進する量のチモシンを、Ｃ型
肝炎に感染した哺乳動物に投与する。免疫系に能力を与
えるチモシンの投薬単位は、例えばTF−５であれば、医
薬上許容される担体中約900ないし約1200mg/m2体表面積
であってよい。免疫系に能力を与えるチモシンの投薬単
位は、例えばTHNα１または免疫系に能力を与えるその
フラグメントであれば、医薬上許容される担体中約900
ないし約1200μg/m2体表面積であってよい。マンニトー
ルおよびりん酸緩衝剤を含むチモシンまたはフラグメン
トの凍結乾燥調製物を、使用前に希釈剤中に溶解する。
希釈剤中のチモシンは、冷蔵庫中に保存した場合、少な
くとも６カ月間は安定でなければならない。チモシン溶
液を1ml用量のバイアルに入れて使用するのが便利であ
る。患者によっては１カ月に８本のバイアルを要するこ
ともある。
典型的なヒト・患者については、約1500ないし約1700
μｇのTHNα１またはそれらのフラグメントを週２回
（例えば月曜と木曜）皮下注射するのが便利である。投
与量および治療期間の長さを柔軟に変更でき、チモシン
に対する対象の臨床的反応により決定できる。
μｇのTHNα１またはそれらのフラグメントを週２回
（例えば月曜と木曜）皮下注射するのが便利である。投
与量および治療期間の長さを柔軟に変更でき、チモシン
に対する対象の臨床的反応により決定できる。
症状の経過および薬剤に対する応答をもとに臨床検査
および研究上の知見を得ることができる。血清アラニン
アミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン
酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、抑制されてい
ないＣ型肝炎において起こることが知られており、治療
に対する完全な反応は、これらの血清中の酵素、特にAL
Tレベルの正常化として定義され（デイビス，ジー・エ
ルら，ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メデ
ィシン，第321巻:1501〜1506頁（1989年）参照）、チモ
シンでの治療の進行は、例えば連続的多成分分析装置に
よるこの分野で知られた試験により便利に追跡される。
および研究上の知見を得ることができる。血清アラニン
アミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン
酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、抑制されてい
ないＣ型肝炎において起こることが知られており、治療
に対する完全な反応は、これらの血清中の酵素、特にAL
Tレベルの正常化として定義され（デイビス，ジー・エ
ルら，ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メデ
ィシン，第321巻:1501〜1506頁（1989年）参照）、チモ
シンでの治療の進行は、例えば連続的多成分分析装置に
よるこの分野で知られた試験により便利に追跡される。
HCVに対する抗体を有する対象（Ｃ型肝炎のすべての
対象が検知可能なHCVを有するとは限らない−ウェイナ
ー，エイ・ジェイ（Weiner,A.J.）ら，ランセト（Lance
t），第335巻:1〜３頁（1990年））を評価する別の方法
は、対象中のこれらの抗体の力価を定期的に試験するこ
とである。現在使用できるC100−３試験（クオ，ジー
ら，サイエンス，第244巻:362〜364頁（1989年））、イ
ライザ（Elisa）試験（ニュージャージー州ラリタン（R
aritan）のオルソ・ダイアグノスティック・システムズ
（Ortho Diagnostic Systems）社製）、または組換えに
よる試験（カルフォルニア州エメリービル（Emeryvill
e）のカイロン・コーポレーション（Chiron Corporatio
n）社製のRIBA−１およびRIBA−２）により抗−HCV抗体
を試験してもよい。いかなる適当な試験も用いることが
できる。
対象が検知可能なHCVを有するとは限らない−ウェイナ
ー，エイ・ジェイ（Weiner,A.J.）ら，ランセト（Lance
t），第335巻:1〜３頁（1990年））を評価する別の方法
は、対象中のこれらの抗体の力価を定期的に試験するこ
とである。現在使用できるC100−３試験（クオ，ジー
ら，サイエンス，第244巻:362〜364頁（1989年））、イ
ライザ（Elisa）試験（ニュージャージー州ラリタン（R
aritan）のオルソ・ダイアグノスティック・システムズ
（Ortho Diagnostic Systems）社製）、または組換えに
よる試験（カルフォルニア州エメリービル（Emeryvill
e）のカイロン・コーポレーション（Chiron Corporatio
n）社製のRIBA−１およびRIBA−２）により抗−HCV抗体
を試験してもよい。いかなる適当な試験も用いることが
できる。
薬剤に反応している対象におけるHCVの複製過程を追
跡するために、例えば、HCVゲノムの非構造的遺伝子領
域のプライマーの２セット（NS3およびNS4）を用いたポ
リメラーゼ連鎖反応により血清中のHCVのRNAを測定して
もよい。ファルチ，ピー（Farci,P.）ら，ニュー・イン
グランド・ジャーナル・オブ・メディシン，第325巻:98
〜104頁（1991年）；ウルリヒ，ピー・ピー（Ulrich,P.
P.）ら，ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティ
ゲーション（J.Clin.Invest.），第86巻:1609〜1614頁
（1990年）参照。
跡するために、例えば、HCVゲノムの非構造的遺伝子領
域のプライマーの２セット（NS3およびNS4）を用いたポ
リメラーゼ連鎖反応により血清中のHCVのRNAを測定して
もよい。ファルチ，ピー（Farci,P.）ら，ニュー・イン
グランド・ジャーナル・オブ・メディシン，第325巻:98
〜104頁（1991年）；ウルリヒ，ピー・ピー（Ulrich,P.
P.）ら，ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティ
ゲーション（J.Clin.Invest.），第86巻:1609〜1614頁
（1990年）参照。
治療経過を追跡するための他の適当な研究室的試験を
後記実施例１に挙げる。チモシン療法をインターフェロ
ン療法と組み合わせて用いてもよく、これにより、チモ
シンの免疫系に能力を与える効果とインターフェロンの
抗−ウイルス効果を組み合わせる。今日用いられている
インターフェロン用量における応答速度の改善は、特
に、高投与量のこれらの蛋白が副作用により用量を限定
されていることを考えると有益である。この考え方の側
面は、インターフェロンのみの場合に必要とされるより
も少ない用量で、インターフェロンとチモシンによりか
なりの効力が発揮されることである。
後記実施例１に挙げる。チモシン療法をインターフェロ
ン療法と組み合わせて用いてもよく、これにより、チモ
シンの免疫系に能力を与える効果とインターフェロンの
抗−ウイルス効果を組み合わせる。今日用いられている
インターフェロン用量における応答速度の改善は、特
に、高投与量のこれらの蛋白が副作用により用量を限定
されていることを考えると有益である。この考え方の側
面は、インターフェロンのみの場合に必要とされるより
も少ない用量で、インターフェロンとチモシンによりか
なりの効力が発揮されることである。
この組み合わせ治療規則において、例えばヒト・患者
に、１種またはそれ以上のインターフェロン（例えば組
み換え型インターフェロンα−2b、イントロンＡ（ニュ
ージャージー州のシェリング−プロウ（Schering−Plou
gh）社製）を、約900ないし約1200μg/m2体表面積の用
量の１種またはそれ以上のチモシン（好ましくはTHNα
１を含む）とともに、あるいは逐次的に約1MUないし3MU
の間の範囲で皮下注射する。
に、１種またはそれ以上のインターフェロン（例えば組
み換え型インターフェロンα−2b、イントロンＡ（ニュ
ージャージー州のシェリング−プロウ（Schering−Plou
gh）社製）を、約900ないし約1200μg/m2体表面積の用
量の１種またはそれ以上のチモシン（好ましくはTHNα
１を含む）とともに、あるいは逐次的に約1MUないし3MU
の間の範囲で皮下注射する。
上例においては組換え型インターフェロンα−2bにつ
いて述べたが、α−、β−およびγ−インターフェロン
のごとき他の抗−HCV効果のあるインターフェロンが
（天然型、組換え型いずれも）本発明に有利に使用され
る。
いて述べたが、α−、β−およびγ−インターフェロン
のごとき他の抗−HCV効果のあるインターフェロンが
（天然型、組換え型いずれも）本発明に有利に使用され
る。
この組み合わせ処方は柔軟性があり、対象の臨床的症
状に依存する。好ましい用量においては対象を治療する
のが困難である場合、好ましくない効果が出ない限度内
において、これらの用量を増加させてもよい。典型的に
は、注射を１週間に５回行い、対象に満足な反応が見ら
れるまで継続する。該組み合わせ治療の有効性を評価す
るための試験は、上記チモシンのみの治療に関して記載
した試験と同じであってよい。さらに、肝生検試料の組
織学的試験を、評価のための次の基準として用いてもよ
い。クノーデル，アール・ジー（Knodell,R.G.）ら，ヘ
パトロジー，第１巻:431〜435頁（1981年）参照。その
組織学的活性指数（門脈の炎症、フラグメント的あるい
は架橋性の壊死、小葉の損傷および繊維症）は、症状の
程度に対する評点法を提供する。
状に依存する。好ましい用量においては対象を治療する
のが困難である場合、好ましくない効果が出ない限度内
において、これらの用量を増加させてもよい。典型的に
は、注射を１週間に５回行い、対象に満足な反応が見ら
れるまで継続する。該組み合わせ治療の有効性を評価す
るための試験は、上記チモシンのみの治療に関して記載
した試験と同じであってよい。さらに、肝生検試料の組
織学的試験を、評価のための次の基準として用いてもよ
い。クノーデル，アール・ジー（Knodell,R.G.）ら，ヘ
パトロジー，第１巻:431〜435頁（1981年）参照。その
組織学的活性指数（門脈の炎症、フラグメント的あるい
は架橋性の壊死、小葉の損傷および繊維症）は、症状の
程度に対する評点法を提供する。
以下の実施例は、単に本発明の説明であって、本明細
書および請求の範囲記載の本発明の範囲を何等限定する
ものではない。
書および請求の範囲記載の本発明の範囲を何等限定する
ものではない。
実施例１ 注射可能な処方の調製 各1mlの投薬単位を、下の表１に示す成分により調製
する。
する。
表１ 活性成分 mLあたりの量 チモシンα−１ 0.0016g 不活性成分 米国薬局方マンニトール 0.050g 米国薬局方りん酸二ナトリウム・7水和物 0.002g 米国薬局方りん酸一ナトリウム・1水和物 0.0005g りん酸二ナトリウム2mg/ml溶液 りん酸一ナトリウム0.5mg/ml溶液 米国薬局方注射用水 実施例２ チモシンおよびインターフェロンによるヒト・患者のＣ
型肝炎感染の治療 慢性能動性Ｃ型肝炎（CAHC）の成人患者を、４つの研
究群のうちの１つに分け、１群40人とする。選択基準
は：（１）患者は成人（少なくとも18才）である；
（２）試験を行う研究室において、少なくとも治療６カ
月前に、血清ALTレベルが正常値の上限の少なくとも２
倍より大きな値にまで少なくとも１回上昇している；
（３）２つの場合および確認試験においてHCV抗体に対
して陽性である患者および（４）治療３カ月以内の肝生
検で、慢性能動性肝炎を示す病理学的特徴が得られたも
のである。
型肝炎感染の治療 慢性能動性Ｃ型肝炎（CAHC）の成人患者を、４つの研
究群のうちの１つに分け、１群40人とする。選択基準
は：（１）患者は成人（少なくとも18才）である；
（２）試験を行う研究室において、少なくとも治療６カ
月前に、血清ALTレベルが正常値の上限の少なくとも２
倍より大きな値にまで少なくとも１回上昇している；
（３）２つの場合および確認試験においてHCV抗体に対
して陽性である患者および（４）治療３カ月以内の肝生
検で、慢性能動性肝炎を示す病理学的特徴が得られたも
のである。
除外基準は：（１）他の抗−ウイルス剤または免疫抑
制剤を最近使用している；（２）血友病、妊婦またはHI
V感染者、あるいは該津寮コースを避けるべき他の重い
病気の者；（３）ＡまたはＢ型肝炎を含む他の形態の肝
臓病、α−１抗−トリプシン欠乏症、ウィルソン病、そ
して血色素症でないこと；（４）自己免疫マーカー（AN
A、ASMA、AMA、抗−LKMI）がないか、あるいはあっても
力価が1:40未満の者；（５）白血球欠乏（＜3000）；
（６）好中球数が1000未満；（７）血小板減少（＜7500
0）；（８）低ヘモグロビン（＜11g/dL）；（９）高ビ
リルビン（＞4mg/dL）；および（10）低血清アルブミン
（3g/dL）である。
制剤を最近使用している；（２）血友病、妊婦またはHI
V感染者、あるいは該津寮コースを避けるべき他の重い
病気の者；（３）ＡまたはＢ型肝炎を含む他の形態の肝
臓病、α−１抗−トリプシン欠乏症、ウィルソン病、そ
して血色素症でないこと；（４）自己免疫マーカー（AN
A、ASMA、AMA、抗−LKMI）がないか、あるいはあっても
力価が1:40未満の者；（５）白血球欠乏（＜3000）；
（６）好中球数が1000未満；（７）血小板減少（＜7500
0）；（８）低ヘモグロビン（＜11g/dL）；（９）高ビ
リルビン（＞4mg/dL）；および（10）低血清アルブミン
（3g/dL）である。
４つに分けたうちの最初の群には、皮下注射によりイ
ンターフェロン、好ましくはインターフェロンα−2bを
月曜日、水曜日および金曜日ごとに3MU与え、偽薬を木
曜日および土曜日に与える。２番目の群には同じ用量／
スケジュールでインターフェロンに加えてチモシン、好
ましくはTHNα１を皮下注射により火曜日および土曜日
ごとに与える。３番目の群には同じ用量／スケジュール
でチモシンのみを与える。４番目の群には、はじめは偽
薬を与えるが、その後３つの治療群に分ける。インター
フェロンおよびチモシンは組換え型であってもよい。
ンターフェロン、好ましくはインターフェロンα−2bを
月曜日、水曜日および金曜日ごとに3MU与え、偽薬を木
曜日および土曜日に与える。２番目の群には同じ用量／
スケジュールでインターフェロンに加えてチモシン、好
ましくはTHNα１を皮下注射により火曜日および土曜日
ごとに与える。３番目の群には同じ用量／スケジュール
でチモシンのみを与える。４番目の群には、はじめは偽
薬を与えるが、その後３つの治療群に分ける。インター
フェロンおよびチモシンは組換え型であってもよい。
入院して約１週間で患者の治療を始め、治療期間中に
副作用をモニターする。
副作用をモニターする。
外来患者の追跡調査を、はじめの２週間は１週間間隔
で、ついで２カ月間は２週間間隔で、づいて残りの治療
期間中は１カ月間隔で行う。来院ごとに以下の研究室的
試験を行う;CBC、血小板数ESR、ALT、AST、GGT、アリカ
リホスファターゼ、ビリルビン、総ビリルビン／アルブ
ミンおよびHCV抗体。１カ月毎に、血清γ−グロブリ
ン、TSH、ANAおよびASMAを測定する。
で、ついで２カ月間は２週間間隔で、づいて残りの治療
期間中は１カ月間隔で行う。来院ごとに以下の研究室的
試験を行う;CBC、血小板数ESR、ALT、AST、GGT、アリカ
リホスファターゼ、ビリルビン、総ビリルビン／アルブ
ミンおよびHCV抗体。１カ月毎に、血清γ−グロブリ
ン、TSH、ANAおよびASMAを測定する。
臨床的および研究室的両パラメーターを用いて投与中
の主成分について薬剤の毒性をモニターする。
の主成分について薬剤の毒性をモニターする。
最初の６カ月の治療を完了してから１カ月以内に、上
記クノーデルらの方法により、病理学的試験のために患
者の肝生検を行う。この系は、無症候性CAHの組織学的
活性の数値的評点系を提供する。
記クノーデルらの方法により、病理学的試験のために患
者の肝生検を行う。この系は、無症候性CAHの組織学的
活性の数値的評点系を提供する。
この時点で、患者が追跡調査の肝生検でなおCAHを有
しており、研究の１つが６カ月目の分析に基づく非常に
有意な陽性または陰性の結果を示していないと仮定し
て、対照の患者を３群に分けて３つの治療法のうちの１
つを行う。
しており、研究の１つが６カ月目の分析に基づく非常に
有意な陽性または陰性の結果を示していないと仮定し
て、対照の患者を３群に分けて３つの治療法のうちの１
つを行う。
治療群の患者について、ALTレベルの上昇により明示
される疾病の再発を調べる。最初の６カ月の治療期間に
反応を示したがその後症状の逆行を示した患者に対しさ
らなる治療を行う。
される疾病の再発を調べる。最初の６カ月の治療期間に
反応を示したがその後症状の逆行を示した患者に対しさ
らなる治療を行う。
可能であれば、さらに血清または組織の試験（インタ
ーフェロンおよびチモシンに対する抗体の評価、ポリメ
ラーゼ連鎖反応による肝生検試料中のＣ型肝炎ゲノム断
片の増幅および抗Ｃ型肝炎血清力価の定量的測定）を行
う。
ーフェロンおよびチモシンに対する抗体の評価、ポリメ
ラーゼ連鎖反応による肝生検試料中のＣ型肝炎ゲノム断
片の増幅および抗Ｃ型肝炎血清力価の定量的測定）を行
う。
実施例３ インターフェロンを2MUのレベルで使用し、チモシン
を1050μg/m2で使用する以外は、治療プロトコールは実
施例２と同じである。
を1050μg/m2で使用する以外は、治療プロトコールは実
施例２と同じである。
実施例４ 1MUのインターフェロンおよび1200μg/m2のチモシン
を使用する以外は、治療プロトコールは実施例３と同じ
である。
を使用する以外は、治療プロトコールは実施例３と同じ
である。
実施例５ データの解析 治療に対する反応について、２つの主要な判断基準が
存在する−治療期間終了までのALTレベルの正規化した
値（部分的な反応を、最初のALTより少なくとも50％減
少したと定義してもよい）、および上記クノーデルらに
より決定された組織学的活性指数（HAI）により決定さ
れる組織学的改善である。
存在する−治療期間終了までのALTレベルの正規化した
値（部分的な反応を、最初のALTより少なくとも50％減
少したと定義してもよい）、および上記クノーデルらに
より決定された組織学的活性指数（HAI）により決定さ
れる組織学的改善である。
この解析は、サンプルあたり１ないし22の範囲の未修
正の評点を与える。ウィルコクソン・ペアード−サンプ
ル・テスト（Wilkoxon paired−sample test）を用い
て、対になるデータを分析する。さらに、サンプルを、
弱い、中程度または逆行性のCAHに分類でき、Chi−スク
エア統計学的解析を用いて改善の度合いを評価する。
正の評点を与える。ウィルコクソン・ペアード−サンプ
ル・テスト（Wilkoxon paired−sample test）を用い
て、対になるデータを分析する。さらに、サンプルを、
弱い、中程度または逆行性のCAHに分類でき、Chi−スク
エア統計学的解析を用いて改善の度合いを評価する。
ライフ−テーブル（Life−table）解析を用いて、ALT
レベルの正規化値に関して寛解または再発の状態を評価
する。ステューデント試験（Student's test）を用いて
他の連続的な変数を解析する。２分されたデータを、適
当ならば、Chi−スクエアまたはフィッシャーのイグザ
クト・テスト（Fischer's exact test）に供する。
レベルの正規化値に関して寛解または再発の状態を評価
する。ステューデント試験（Student's test）を用いて
他の連続的な変数を解析する。２分されたデータを、適
当ならば、Chi−スクエアまたはフィッシャーのイグザ
クト・テスト（Fischer's exact test）に供する。
累乗の解析を行って、予測した相違を示すために各試
験群の患者の数を決定した。α＝0.05で0.80乗であるこ
とを用いてANOVAに適用され、平均ALTレベルおよびそれ
らの変動に関する先の研究と結び付けられた累乗解析に
より、各群の21人ないし52人の患者に対する所要量を推
算すると、平均ALT分散が15IU/Lであることが示され
た。３ないし５％の患者がドロップアウトすると予想さ
れるため、６カ月後の対照群の治療に関して演算する
と、各群あたり40人の患者が到達した。
験群の患者の数を決定した。α＝0.05で0.80乗であるこ
とを用いてANOVAに適用され、平均ALTレベルおよびそれ
らの変動に関する先の研究と結び付けられた累乗解析に
より、各群の21人ないし52人の患者に対する所要量を推
算すると、平均ALT分散が15IU/Lであることが示され
た。３ないし５％の患者がドロップアウトすると予想さ
れるため、６カ月後の対照群の治療に関して演算する
と、各群あたり40人の患者が到達した。
実施例６ 以前α−インターフェロンに反応を示さなかった２人
のＣ型肝炎患者において、Ｃ型肝炎の治療に関するチモ
シンα−１の有効性を示した。これら２人の患者に1mg
のチモシンα−１を週２回皮下注射し、その投与期間
中、200万単位のα−IFNを週３回皮下注射した。チモシ
ンα−１での治療６カ月後に、２人の患者とも、血清ア
ラニントランスアミナーゼ（ALT）が50％減少し、それ
によりチモシンα−１の有効性が示された。上記のごと
く治療した他の６人のＣ型肝炎患者は、６カ月後、治療
に対して「完全な反応」を示し、血清ALTレベルが正常
値にまで減少していた。上記のごとく治療したさらに３
人のＣ型肝炎患者において、血清ALTレベルは６カ月後
に50％減少した。上記のごとく治療したさらに６人のＣ
型肝炎患者は、十分な反応を示さず、６カ月後、血清AL
Tの50％減少（境界値）に達しなかった。
のＣ型肝炎患者において、Ｃ型肝炎の治療に関するチモ
シンα−１の有効性を示した。これら２人の患者に1mg
のチモシンα−１を週２回皮下注射し、その投与期間
中、200万単位のα−IFNを週３回皮下注射した。チモシ
ンα−１での治療６カ月後に、２人の患者とも、血清ア
ラニントランスアミナーゼ（ALT）が50％減少し、それ
によりチモシンα−１の有効性が示された。上記のごと
く治療した他の６人のＣ型肝炎患者は、６カ月後、治療
に対して「完全な反応」を示し、血清ALTレベルが正常
値にまで減少していた。上記のごとく治療したさらに３
人のＣ型肝炎患者において、血清ALTレベルは６カ月後
に50％減少した。上記のごとく治療したさらに６人のＣ
型肝炎患者は、十分な反応を示さず、６カ月後、血清AL
Tの50％減少（境界値）に達しなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クレティーン，ポール アメリカ合衆国20852メリーランド州、 ロックビル、グロスベナー・プレイス 10201番 (72)発明者 マッチニック，ミルトン アメリカ合衆国48322ミシガン州、ウエ スト・ブルームフィールド、チャール ズ・ドライブ6051番 (56)参考文献 欧州特許出願公開331934（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 37/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】免疫系に能力を与える量のチモシンおよび
免疫系に能力を与えるチモシンのフラグメントからなる
群より選択されるもののうち少なくとも１種を含む医薬
上許容される担体の投薬単位からなり、該投薬単位がＣ
型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物に投与された場合Ｃ
型肝炎ウイルスをインビボにおいて不活性化することの
できる組成物。 - 【請求項２】該チモシンがチモシン画分５およびチモシ
ンα−１からなる群より選択される請求項１記載の組成
物。 - 【請求項３】さらに該チモシンまたはチモシンのフラグ
メントと同時または逐次的に投与される抗ウイルスに効
果的な量の少なくとも１種のインターフェロンからなる
請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】該インターフェロンがα−、β−およびγ
−インターフェロンからなる群より選択される請求項３
記載の組成物。 - 【請求項５】該α−インターフェロンがインターフェロ
ンα−2bである請求項４記載の組成物。 - 【請求項６】該インターフェロンが組換え型インターフ
ェロンである請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】該チモシンがチモシン画分５であり、免疫
系に能力を与える量がヒトの免疫系に能力を与える量で
あって、該投薬単位が900ないし1200mg/m2ヒト・体表面
積である請求項１記載の組成物。 - 【請求項８】該インターフェロンがα−インターフェロ
ンであって、該量が100万ないし300万単位の該インター
フェロンである請求項３記載の組成物。 - 【請求項９】該チモシンがチモシンα−１であり、免疫
系に能力を与える量がヒトの免疫系に能力を与える量で
あって、該投薬単位が900ないし1200μg/m2ヒト・体表
面積である請求項１記載の組成物。 - 【請求項１０】該チモシンがチモシンα−１であって、
該投薬単位が1500ないし1700μｇのチモシンα−１を含
む請求項１記載の組成物。 - 【請求項１１】医薬上許容される担体中の免疫系に能力
を与える量の少なくとも１種のチモシンまたは免疫系に
能力を与えるチモシンフラグメントを含む、Ｃ型肝炎に
感染している哺乳動物の治療に使用される組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75954491A | 1991-09-13 | 1991-09-13 | |
| US759,544 | 1991-09-13 | ||
| PCT/US1992/007556 WO1993005806A1 (en) | 1991-09-13 | 1992-09-08 | Composition and method of treating hepatitis c |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06510998A JPH06510998A (ja) | 1994-12-08 |
| JP3228512B2 true JP3228512B2 (ja) | 2001-11-12 |
Family
ID=25056052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50608393A Expired - Fee Related JP3228512B2 (ja) | 1991-09-13 | 1992-09-08 | Ｃ型肝炎を治療する組成物および方法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0603305B1 (ja) |
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| KR (1) | KR100254082B1 (ja) |
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| AU (1) | AU667327B2 (ja) |
| CA (1) | CA2119006C (ja) |
| CZ (1) | CZ286827B6 (ja) |
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| FI (1) | FI107879B (ja) |
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| HK (1) | HK1021687A1 (ja) |
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| NO (1) | NO941310D0 (ja) |
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| SG (1) | SG64897A1 (ja) |
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| WO (1) | WO1993005806A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| AU4671193A (en) * | 1992-07-13 | 1994-01-31 | Kenneth E. Sherman | Composition and method of treating hepatitis b |
| CN1072961C (zh) * | 1993-03-05 | 2001-10-17 | 施塞克龙药品公司 | 治疗对干扰素治疗无反应者的丙型肝炎的方法 |
| US6200952B1 (en) * | 1993-06-02 | 2001-03-13 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy method for treating chronic hepatitis B |
| US5468729A (en) * | 1993-10-26 | 1995-11-21 | Alpha 1 Biomedicals | Method for treatment of autoimmune hepatitis |
| EP0731710B1 (en) * | 1993-11-05 | 2003-05-14 | Alpha 1 Biomedicals, Inc. | Thymosine alpha 1 containing compositions for the treatment of patients having decompensated liver disease |
| JP3837769B2 (ja) * | 1995-06-12 | 2006-10-25 | 大塚製薬株式会社 | 抗ウイルス剤 |
| KR100394382B1 (ko) * | 1996-02-28 | 2004-02-05 | 유니하트 코포레이션 | 천연사람α-인터페론으로구성된약학조성물 |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| CZ301182B6 (cs) | 2000-05-26 | 2009-12-02 | Idenix (Cayman) Limited | Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry |
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| WO2002044717A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Cornell Research Foundation | Animal model for flaviviridae infection |
| EP1435974A4 (en) * | 2001-09-28 | 2006-09-06 | Idenix Cayman Ltd | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES |
| BR0213093A (pt) * | 2001-10-05 | 2005-03-15 | Intermune Inc | Métodos para tratamento de fibrose hepática e de infecção pelo vìrus da hepatite c |
| EA006743B1 (ru) * | 2001-10-26 | 2006-04-28 | Роуд Айлэнд Хоспитал | Стимуляция тимозином генетической иммунизации |
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| WO2003068162A2 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Pharmasset Ltd. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| BR0312278A (pt) | 2002-06-28 | 2007-06-19 | Idenix Cayman Ltd | éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae |
| CN101172993A (zh) | 2002-06-28 | 2008-05-07 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| EP2799442A1 (en) | 2002-06-28 | 2014-11-05 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2' and 3' -nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections |
| CA2506129C (en) | 2002-11-15 | 2015-02-17 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation |
| RU2005121904A (ru) | 2002-12-12 | 2006-01-20 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | Способ получения 2`-разветвленных нуклеозидов |
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| JP4149296B2 (ja) * | 2003-03-26 | 2008-09-10 | 株式会社ルネサステクノロジ | 半導体記憶装置 |
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| AU2004226403B2 (en) * | 2003-03-28 | 2008-12-04 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of aspergillus infections with thymosin alpha 1 |
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| AU2004258750A1 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Centre National De La Recherche Scientifique -Cnrs | Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis C |
| WO2005021007A1 (fr) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostju 'berezovy Mir' | Prevention et traitement de l'hepatite virale b |
| KR20070011451A (ko) | 2004-05-05 | 2007-01-24 | 예일 유니버시티 | 신규의 항바이러스 헬리오크산틴 유사체 |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
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