CZ286827B6 - Přípravek pro léčení savců infikovaných virem hepatitidy C - Google Patents
Přípravek pro léčení savců infikovaných virem hepatitidy C Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286827B6 CZ286827B6 CZ1994551A CZ55194A CZ286827B6 CZ 286827 B6 CZ286827 B6 CZ 286827B6 CZ 1994551 A CZ1994551 A CZ 1994551A CZ 55194 A CZ55194 A CZ 55194A CZ 286827 B6 CZ286827 B6 CZ 286827B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thymosin
- hepatitis
- interferon
- treatment
- preparation
- Prior art date
Links
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 title claims description 36
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 claims abstract description 70
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 claims abstract description 70
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 60
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 46
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 46
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 35
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 31
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 16
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 16
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 15
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 24
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 24
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 23
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- -1 TF-5 Chemical compound 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 206010019791 Hepatitis post transfusion Diseases 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008935 histological improvement Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 206010065051 Acute hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000009073 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000283923 Marmota monax Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001492404 Woodchuck hepatitis virus Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000037621 acute hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NUEQNKUVHPBNQB-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O NUEQNKUVHPBNQB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2292—Thymosin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Beans For Foods Or Fodder (AREA)
Abstract
Vynález se týká použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém, popřípadě s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo v kombinaci s alespoň jedním interferonem, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě savců včetně člověka, infikovaných virem hepatitidy C.ŕ
Description
Farmaceutický přípravek k léčbě hepatitidy C
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciuj ícího imunitní systém k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
Dosavadní stav techniky
Virus hepatitidy C (HCV), předpokládané agens ve většině získaných posttransfuzních hepatitid, byl nedávno definován novými sérologickými zkouškami (Kuo G. a spol., Science, 244: 362-364 (1989)). Přes zlepšení v kvalitě v zázemí krevních dárců, nedávné zavedení testování darované krve, je současné určení výskytu akutní infekce mezi osobami, které obdrželi transfuzi, 5 až 10 % (Alter H. J. v Zuckerman A. J. vyd., Viral Hepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New York 1988, str. 537-542). Chronická hepatitida se vyvíjí u alespoň poloviny pacientů s akutní HCV infekcí (představují asi 90% pacientů snon A-non B hepatitidami (NANB). Tak z přibližně 3 milionů osob, které obdrží každý rok ve Spojených státech transfuzi, se u 150 000 vyvine akutní hepatitida C. Chronická hepatitida C se vyvine alespoň u 75 000 z nich a mezi nimi se vyvine cirhóza u více než 15 000 osob. Mezi pacienty s post-transfuzní hepatitidou je více než 90 % pozitivních na HCV protilátky (Davis G. L. a spol., New Englang Joumal of Medicine, 321: 1501-1506 (1989)). Pacienti se sporadickou NANB hepatitidou (nespecifickým rizikovým faktorem) také velmi pravděpodobně mají anti-HCV protilátky (Kuo a spol., výše). Zatímco většina pacientů, kteří se nakazí hepatitidou C, bude mít subklinickou nebo mírnou chorobu, bude přibližně 50 % progradovat do chronického chorobného stavu s fluktujícími sérovými transaminázovými abnormalitami a zánětlivými lézemi při jatemí biopsii. Podle některých výsledků se cirhóza vyvine ve více než 20 % z této skupiny. (Koretz R. L. a spol., Gastroenterology, 88:1251-4 (1985)).
S cílem zastavit nebo zpomalit progresi s HCV spojené choroby bylo zhodnoceno množství léků v nedávné době. Jak acyklovir, tak kortikosteroidy (které jsou výhodné při autoimunitní aktivní hepatitidě) jsou neúčinné (Pappas S. C., J. Med. Virol., 15:1-9 (1985), Stokes P. a spol., Gastroenterology, 92:1783 abstrakt (1987)).
Nyní se objevil jako nejslibnější kandidát α-interferon (IFA), ačkoliv nezbytně není konečným řešením (Hoofnagle J. H., a spol., ve Viral Hepatitis: 1981 Intemational Symposium, Filadelfie, Franklin Institute Press, 1982, str. 573-83; Hoofnagle J. H. a spol., New England Joumal of Medicine, 315:1575-8 (1986), Thomson J., Lancet, 1:539-41 (1987), Kioyosawa K. a spol., v Zuckerman A., vyd., Viral Hepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New York, 1983, str. 895-7. Hoofnagle J. H., a spol., Sem. Liver Dis., 9:259-263 (1985). Interferony jsou hostitelovy proteiny vyrobené v odpovědi na virové infekce jakož i na jiný antigenní stimul. Jsou klasifikovány podle buněk, ze kterých pocházejí a podle své antigenicity, tj. α-interferon je produkován lymfoblastoidními buňkami, β-interferon fibroblasty a γ-interferon T-buňkami. Subtypy v každé skupině jsou založeny na antigenických/strukturálních charakteristikách. Byly vyvinuty rekombinantní formy pro každou skupinu a jsou komerčně dostupné. Pilotní studii využívající IFA u deseti pacientů s dobře charakterizovanou post-transfuzní NANB-hepatitidou popsal v roce 1986 Hoofnagle a spol. (Hoofnagle J. H. a spol., New England Joumal of Medicine, 315:1575-8 (1986)). V této studii se u osmi z deseti pacientů vylepšila jejich sérová hladina alanin-transaminázy (ALT) během jednoho měsíce od počátku terapie. IFA terapie se sestávala z 5 milionů jednotek (MU) denně u sedmi pacientů a 1 MU denně u tří pacientů. U všech subjektů byla dávka postupně redukována na 1 MU denně a nakonec převedena na přerušované denní podávání nebo podávání každý třetí den. U tří pacientů, kteří měli poléčebnou
-1 CZ 286827 B6 jatemí biopsii, ukázaly vzorky zřetelné zlepšení ve stupni portálního zánětu a snížení nekróz hepatálního parenchymu. Vedlejší účinky byly běžné při 5 MU/den a v podstatě nepřítomné při 1 MU/den.
Efekty rekombinantního lidského α-interferonu v prospektivní, náhodné, dvojité placebo kontrolované studii u pacientů s dobře dokumentovanou chronickou HCV infekcí byly provedeny nedávno (Di Bisceglie A. M. a spol., New England Joumal of Medicíně, 321:1506-10 (1989)). Do studie bylo začleněno čtyřicet jedna pacientů, u 38 z nich se později našly protilátky proti HCV. Dvacet jedna pacientů obdrželo a-interferon (2 MU) subkutánně třikrát týdně po dobu šesti měsíců a dvacet obdrželo placebo. Průměrná sérová ALT a histologické vlastnosti jater se signifikantně zlepšily u pacientů léčených interferonem, ale ne u pacientů, kteří obdrželi placebo. Deset pacientů léčených interferonem (48 %) mělo kompletní odpověď, definovanou jako pokles hlavní sérové ALT na normální rozsah během terapie; tři další měli snížení ALT v průměru o více než 50 %. Po léčbě se nicméně sérová ALT obvykle vrací na úroveň před léčbou; 6 až 12 měsíců po přerušení léčby interferonem měli pouze dva pacienty stále normální hodnoty. Závěr autorů je, že terapie α-interferonem je výhodná v redukci aktivity choroby u chronické hepatitidy C, nicméně je výhodná odpověď často přechodná a objevují se vedlejší účinky.
V jiné, širší studii, byla léčena chronická hepatitida C (NANB hepatitida) u 166 pacientů buď 3 MU, nebo 1 MU rekombinantního lidského α-IFA třikrát týdně po 24 týdnů nebo neléčena. Sérová hladina ALT se stala zcela normální u 22 z 26 pacientů (85 %), kteří odpovídali na léčbu 3 MU interferonu a desíti ze šestnácti pacientů (56 %) odpovídajících na léčbu 1 MU. Pacienti, kteří obdrželi 3 MU interferonu, měli histologické zlepšení díky regresi lobulámího a periportálního zánětu. Nicméně, recidiva během šesti měsíců po dokončení léčby se vyskytla u 51 % pacientů léčených 3 MU interferonu a 44 % pacientů, léčených 1 MU (Davis G. L. a spol., New England Joumal of Medicine, 321:1501-06 (1989)). Tito autoři usuzují, že 24týdenní průběh terapie interferonem je účinný v kontrole aktivity choroby u mnoha pacientů s hepatitidou C, ačkoliv jsou běžné recidivy po ukončení léčby.
Multicentrická, náhodná, kontrolovaná studie rekombinantního lidského α-IFN u pacientů s chronickou NANB hepatitidou byla popsána nedávno (Marcellin P. a spol., Hepatology, 13:393-97 (1991)). Pacienti byli náhodně rozděleni na neléčené nebo léčené 1 až 3 MU ainterferonu, podávaného třikrát týdně po 24 týdnů. Čtyřicet pět pacientů (75 %) bylo pozitivních na protilátky proti HCV. Během 24týdenního období léčby se průměrné hladiny ALT snížily u obou léčených skupin, ale pokles byl statisticky významný pouze u 3 MU skupiny. Nicméně ve 24 týdnech byla část pacientů s normální hladinou ALT podobná u 3 MU skupiny (39 %) a 1 MU skupiny (45 %) a obě byly významně vyšší než kontroly (0 %). Vzorky opakované jatemí biopsie vykazovaly významný pokles četnosti histologických změn u skupiny s vyšší dávkou, ale nikoliv u skupiny s dávkou nižší či kontroly. Nicméně po léčbě stoupla průměrná hladina ALT u dvou léčených pacientů. Část pacientů s normálními hladinami ALT v 48. týdnu byla 28 % u 3 MU skupiny a 20 % u 1 MU skupiny. Autoři usuzují, že dávka 3 MU byla lepší než 1 MU α-interferonu třikrát týdně po 24 týdnů v indukci zlepšení sérových hladin ALT a histologických testů jatemích. Nicméně recidiva aktivity choroby se vyskytovala přibližně u poloviny pacientů po ukončení podávání interferonu. Odpověď na α-interferon nekorelovala se zdrojem infekce nebo s přítomností nebo absencí anti-HCV protilátkových titrů v séru pacienta.
Je proto zřejmé, že zatímco α-interferon má dobrý vliv na průběh HCV infekce, je tento vliv často pouze přechodný. Proto jsou nezbytné nové přístupy, takové, které by trvale vymýtily vlivy viru hepatitidy C na pacienta.
-2CZ 286827 B6
Jiná třída polypeptidových modifikátorů imunity odvozená z thymu, thymosiny, byla prokázána jako spouštěč maturačních dějů v lymfocytech, jako látka zvyšující funkci T-buněk a navozující rekonstituci imunitních defektů (Low T. L. K., a spol., „Thymosins: Structure, Function and Therapeutic Application“, Thymus, 6:27-42 (1984)).
Thymosin frakce pět (TF-5), prvně popsaný Goldsteinem a spol. (Proč. Naťl Acad. Sci. (USA), 69:1800-1803 (1972)) je částečně čištěný extrakt hovězího thymu, obsahující alespoň 40 peptidových komponent, z nichž 20 bylo čištěno do homogenity nebo téměř homogenity; obsahuje asi 0,6 % thymosinu a-1 (THN-aj).
THN-ai, původně izolovaný z TF5 byl sekvenován a chemicky syntetizován (Wetzel R. a spol., Biochemistry, 19:6096-6104 (1980)). Jeho sekvence je vysoce homologní u myší, telat a lidí. ΤΗΝ-αι je 28aminokyselinový polypeptid s molekulovou hmotností 3100, který vykazuje aktivitu kvalitativně podobnou TF-5 v modulaci imunitního systému (Low T. L. K. a spol., J. Biol. Chem., 254-981-6 (1979)). ΤΗΝ-αι má silnou imunologickou aktivitu, zahrnující stimulaci produkce a - a γ-interferonu, zvýšení produkce faktoru inhibice migrace makrofágů, indukci exprese T-buněčných indikátorů včetně IL-2 receptorů a zlepšení buněčné aktivity Thelper buněk (Schulof R. S. a spol., v The Lymphocyts, Allen J. Liss lne., New York, 1981, str. 191-215; Low T. L. K. a spol., v „Thymosins:Structure, Function and Therapeutics Applications“, Thymus, 6:27-43 (1984); Koutab N. M. a spol., Immunopharm., 16:97-105 (1988)). Studie na myších demonstrovaly synergický efekt ΤΗΝ-αι a interferonu na přirozenou aktivitu u buněk-zabíječů u imunosuprimovaných myší (Favilli C. a spol., Cancer Immunol. Immunother., 20:189-92 (1985)). TF-5 a ΤΗΝ-αι mohou ovlivňovat imunoregulační funkci Tbuněk, promotovat produkci a-interferonu, γ-interferonu a interleukinu 2 lidskými lymfocyty a zvyšovat expresi interleukin 2 receptorů (Marshall G. D. a spol., J. Immunol., 126:741-4 (1981), Mutchnik M. G. a spol., Clin. Immunol. Immunopathol., 23:626-33 (1982), Sztein Μ. B. a spol., Proč. Naťl Acad. Sci. (USA), 83:6107-6111 (1986), Serrate S. A. a spol., J. Immunol., 1939: 2338—43 (1987), Bexevanis C. N. a spol., Immunopharm., 13:133-41 (1987) a Svedersky L. P., Eur. J. Immunol., 12:244-7 (1982)).
Klinické zkoušky TF-5 a THN-α! jako primární nebo doplňkové terapie u pacientů s imunodeficiencí nebo nádorem ukazují, že tyto agens zvyšují imunitní odpověď a zvyšují specifické lymfocytové funkce. Klinické zkoušky TF-5 a purifikovaného ΤΗΝ-αι byly prováděny mnoho let. Nedávné zkoušky u pacientů s imunodeficiencí nebo nádorem byly povzbuzující, ačkoliv ne definitivní (Goldstein A. L. a spol., Transp. Proč., 9:1141 (1977), Barret D. J. a spol., J. Pediatr., 97:61 (1980) a Cohen Μ. H. a spol. J. Amer. Med. Assoc., 241:1813-5 (1979). Užití THN-ct| bylo popsáno v náhodné studii pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic. Pacientům byl podán THN-oci v dávce 900 pg/m2 subkutánně dvakrát týdně nebo denně po dva týdny a pak dvakrát týdně po dokončení radioterapie. Jediným vedlejším účinkem ΤΗΝ-αι byl mírný zánět v místě vpichu u tří pacientů. To bylo přisouzeno části léku a mohlo to být i způsobeno nosičem preparátu. Přežití bez recidivy a celkové přežití bylo vyšší v obou ΤΗΝ-αι léčených skupinách ve srovnání s placebo skupinou; také byla zaznamenána určitá restaurace radiací poškozených imunitních funkcí. Nebylo stím spojeno žádné zvýšení množství Tlymfocytů (Schulof R. S., a spol., J. Biol. Response Modifiers, 4:147-58 (1985)).
Nedávno provedené zdvojené, náhodné studie s thymosiny byly provedeny u starších lidí ve snaze zvýšit odpověď na chřipkovou vakcínu (Gravenstein S. a spol., JAGS, 37:1-8 (1989)). Pacienti obdrželi syntetický ΤΗΝ-αι subkutánně dvakrát týdně, počínaje dobou podání vakcíny. Po šesti týdnech po vakcinaci měli ti pacienti, kteří byli náhodně vybráni pro obdržení léku, vyšší hladinu protilátek proti chřipce než kontroly. Tento rozdíl byl zvýrazněn u velmi starých (věk 77 až 99). Nebyla pozorována žádná klinická nebo biochemická toxicita u příjemců léčiva.
-3CZ 286827 B6
Existují zprávy o tom, že thymosiny mohou být účinné proti infekcím způsobeným virem hepatitidy jiným než HCV. Ve zvířecím modelu virové hepatitidy, svišti lesní infikovaní virem hepatitidy svišťů lesních, THN-ai suprimuje replikaci virové DNA, ale neprodukuje žádné zlepšení klinických parametrů (Korba B. E. a spol., Hepatology, 12:abs.88O (1990)). V pilotních 5 studiích na pacientech s chronickou hepatitidou B způsobenou virem hepatitidy B (HBV) byli pacienti léčeni po dobu jednoho roku ΤΗΝ-αι (5 pacientů) nebo TF-5 (2 pacienti) a vykazovali znatelné snížení sérových ALT; 6 ze 7 pacientů také vykazovalo redukované hladiny sérové HBV DNA a 5 ze 6 pacientů pozitivních na sérový povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) se posléze tohoto antigenu zbavilo (Mutchnik M. C. a spol., Hepatology, 10: abs. 575 (1989)). ίο V těchto abstraktech nebyly žádné náznaky, že by thymosiny byly účinné proti jakémukoliv jinému viru hepatitidy.
EP 331 934 popisuje lyofilizovaný farmaceutický přípravek, vhodný pro přípravu parenterálních dávkových forem thymosinu a-1, které po rekonstituci ve vodné pomocné látce obsahují kromě 15 již zmíněného thymosinu a-1 také lidský albumin.
Stále však trvá potřeba nalézt v oboru nové způsoby léčby HCV infekcí u savců. K uspokojení takové potřeby vede přípravek, který se dá získat na základě tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
Jiným předmětem tohoto vynálezu je použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém s farmaceuticky přijatelným nosičem, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
Výhodné provedení obou výše uvedených předmětů spočívá v použití thymosinu, který je vybrán ze skupiny zahrnující thymosinovou frakci pět a thymosin a-1, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
Další výhodné provedení obou předmětů tohoto vynálezu spočívá v použití thymosinu nebo 35 fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém společně s antivirově účinným množstvím přinejmenším jednoho interferonu, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
Výhodné je, pokud jde o použití společně s interferonem vybraným ze skupiny zahrnující α-, βa γ-interferony, zejména společně s α-interferonem, kterým je interferon a-2b nebo společně s interferonem, kterým je rekombinantní interferon.
Jiné výhodné provedení obou předmětů tohoto vynálezu spočívá v použití thymosinu potenciujícího imunitní systém, kde thymosinem je thymosinová frakce pět a množstvím potenciujícím imunitní systém je množství potenciující lidský imunitní systém, k přípravě farmaceutického přípravku v dávkové jednotce činící 900 až 1200 mg/m2 tělesného povrchu člověka, k léčbě 45 hepatitidy C.
Výhodná specifická provedení obou předmětů spočívají v použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém společně s interferonem, kterým je a-interferon, k přípravě farmaceutického přípravku obsahujícího od 1 do 3 milionů jednotek uvedeného 50 interferonu, k léčbě hepatitidy C, v použití thymosinu potenciujícího imunitní systém, kde thymosinem je thymosin α-l a množstvím potenciujícím imunitní systém je množství potenciující lidský imunitní systém, k přípravě farmaceutického přípravku v dávkové jednotce činící 900 až 1200 pg/m2 tělesného povrchu uvedeného člověka, k léčbě hepatitidy C, nebo
-4CZ 286827 B6 v použití thymosinu potenciujícího imunitní systém, kde thymosinem je thymosin a-1, k přípravě farmaceutického přípravku v dávkové jednotce činící 1500 až 1700 pg thymosinu a1, k léčbě hepatitidy C.
Nyní bude předmětný vynález, stejně jako jeho aplikace, popsán v širších souvislostech.
Léčebný postup pro HCV infekce zahrnuje podání imunitní systém potenciujících dávek jednoho nebo více thymosinů samotných nebo v kombinaci s interferonovou terapií, savci infikovanému takovým virem.
Farmaceutické přípravky, které tvoří předmět tohoto vynálezu, jsou vhodné pro léčbu akutních chronických infekcí HCV u savců jedním nebo větším počtem členů thymosinové rodiny, modifikací biologických odpovědí.
Způsob léčby HCV infekce u savců za použití přípravků dostupných podle tohoto vynálezu spočívá v podání alespoň jednoho thymosinu savcům potřebujícím takové ošetření, v dávce, která potenciuje imunitní odpověď, samostatného nebo v kombinaci s antivirovými dávkami jednoho nebo většího počtu interferonů.
Výrazem „thymosiny“ jsou míněny jakékoliv nebo všechny imunitní systém potenciující polypeptidy přirozeně se vyskytující v thymu nebo produkované chemickými nebo rekombinantními prostředky nebo fragmenty derivované z jakéhokoliv z těchto peptidů. Výrazem „savci“ je míněn jakýkoliv savčí subjekt, včetně lidských a zvířecích pacientů, vyžadující léčbu infekce hepatitidy C, „savec“ a „subjekt“ jsou zaměnitelně použitelné.
Thymosinové preparáty vhodné pro léčbu HCV infekcí včetně THF-αι, TF-5 a jejich fragmentů, tj. C-koncové 4-28 a 15-28 a N-koncové 1-8 a 1-14 a 1-20 fragmenty. Tyto mohou být získány od Alpha-1 Biomedicals lne., Foster City, Califomia.
Subjekty, např. lidští pacienti, mohou obdržet thymosin subkutánní injekcí nebo infuzí, ve vhodných intervalech po vhodný časový úsek. Thymosin je podáván savcům infikovaným virem hepatitidy C v množství, které usnadňuje nebo promotuje in vivo inaktivaci viru hepatitidy C. Farmaceutická dávková jednotka imunitní systém potenciující množství thymosinu, jako je TF5, může být od 900 do asi 1200 mg/m2 tělesného povrchu, ve farmaceuticky přijatelné nosiči. Farmaceutická dávková jednotka imunitní systém potenciujícího množství thymosinu, jako je THN-ai nebo jeho imunitní systém potenciujících fragmentů, může být od 900 do asi 1200 pg/m2 tělesného povrchu, ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Lyofilizované preparáty thymosinů nebo fragmentů, které obsahují mannitol a fosfátový pufr, jsou rozpuštěny před podáním v rozpouštědle. Thymosin by měl zůstat stabilní v rozpouštědle alespoň šest měsíců, jeli uskladněn v lednici. Je vhodné rozdělit thymosinové roztoky do jednomililitrových dávkových lahviček. Někteří pacienti mohou vyžadovat okolo osmi lahviček na měsíc.
Pro typického lidského pacienta je vhodný dávkový režim dvakrát týdně (např. pondělí, čtvrtek) subkutánní injekcí asi 1500 až 1700 pg ΤΗΝ-αι nebo jeho fragmentů. Dávky a doba léčby mohou být flexibilní a mohou být určeny klinickou odpovědí subjektu na léčbu thymosiny. Průběh choroby a její odpověď na lékovou léčbu může být sledován klinickými vyšetřeními a laboratorními výsledky. Protože o zvýšení sérové alanin-aminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) je známo, že se vyskytuje u nekontrolované hepatitidy C a protože kompletní odpověď na léčbu je obecně definována jako normalizace těchto sérových enzymů, zejména ALT (Davis G. L. a spol., New England Joumal of Medicine, 321:1501-6 (1989)), je pokrok léčby thymosiny výhodně sledován prováděním těchto v oboru známých testů, např. na sekvenčním mnohonásobném analyzátoru.
-5CZ 286827 B6
Jiným prostředkem zhodnocení subjektů, majících protilátky kHCV (ne všechny subjekty shepatitidou C mají detekovatelné protilátky kHCV- Weiner A. J. a spol., Lancet, 335:1-3 (1990)) je periodicky testovat sérum subjektu na titr těchto protilátek. Anti-HCV protilátky mohou být testovány nově dostupným C 100-3 testem (Kuo G. a spol., Science, 244:362-4 (1989)), Elisa testem (Ortho Diagnostic Systems, Rarotan, N. J.) nebo rekombinantním testem (RIBA-1 a RIBA-2, Chiron Corporation, Emeryville, CA). Může být použit jakýkoliv vhodný test.
Aby se sledoval průběh HCV replikace u subjektů v odpovědi na léčbu lékem, může být měřena HCV RNA ve vzorcích séra, například „nested“ polymerázovou řetězovou reakcí, která využívá dvou setů primerů odvozených od NS3 a NS4 nestrukturálních genových regionů HCV genomu (Farci P., a spol., New England Joumal of Medicine, 325:98-104 (1991), Ulrich P. P a spol., J. Clin. Invest., 86:1609-14 (1990)).
Další vhodné laboratorní testy pro sledování průběhu léčby jsou uvedeny dále v příkladu 1.
Thymosinová terapie může být také kombinována s terapií interferony a spojuje se tak potenciující účinek thymosinu na imunitní systém s antivirovým účinkem interferonů. Zlepšený stupeň odpovědi při v současné době užívaných dávkách interferonů by byl výhodný, zejména ve světle dávku omezujících vedlejších účinků vyšších dávek těchto proteinů. Dalším přínosem této koncepce je možnost dosáhnout srovnatelného výsledku při použití interferonů plus thymosinu při nižší dávce, než by byla požadována při užití samotného interferonů.
V tomto režimu kombinované terapie je jeden nebo více interferonů (např. rekombinantní interferon a-2b, Intron-A, Schering-Plough, Kenilworth, New Jersey) podáván subjektům subkutánně, např. lidským pacientům, v dávkách v rozmezí mezi asi 1 MU a 3 MU spolu nebo postupně s jedním nebo více thymosiny, výhodně zahrnujícími THN-oci, v dávce od asi 900 do asi 1200 pg/m2 tělesného povrchu.
I když jako příklad výše je uváděn rekombinantní interferon a-2b, mohou být výhodně použity v tomto vynálezu i jiné anti-HCV účinné interferony jako jsou α-, β- a γ-interferony, rekombinantní nebo přirozeně se vyskytující.
Tento kombinovaný dávkový režim je flexibilní a závisí na klinických podmínkách subjektu. Tam, kde je subjekt netečný k preferované hladině dávek, může být dávka zvýšena v rámci limitů daných nežádoucími vedlejšími účinky. Typické injekce se provádějí pětkrát týdně a pokračují až do přijatelné odpovědi subjektu.
Testy k určení účinnosti kombinované terapie mohou být stejné jako ty, které jsou popsány výše pro léčbu samotným thymosinem. Navíc může být využito histologické vyšetření vzorků jatemí biopsie jako druhé hlavní kritérium pro hodnocení (Knodell R. G. a spol., Hepatology, 1:431-5 (1981)), jehož histologický index aktivity (portální zánět, tečkovitá nekróza nebo můstková nekróza, lobulámí poškození a fibróza) poskytuje bodovou metodu pro hodnocení aktivity choroby.
Následující příklady slouží pro ilustraci vynálezu a nejsou konstruovány proto, aby jakýmkoliv způsobem omezovaly rozsah vynálezu, který je uveden v popise a nárocích.
-6CZ 286827 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava injekčního přípravku lml farmaceutická dávková jednotka byla připravena ze složek uvedených dále v tabulce 1.
Tabulka 1
Aktivní složka thymosin a-1 neaktivní složky mannitol, U.S.P. dihydrogenfosforečnan sodný heptahydrát, U.S.P. hydrogenfosforečnan sodný monohydrát, U.S.P. dihydrogenfosforečnan sodný roztok 2 mg/ml hydrogenfosforečnan sodný roztok 0,5 mg/ml voda pro injekce, U.S.P.
množství na ml
0,0016 g
0,050 g
0,002 g
0,0005 g
Příklad 2
Léčba infekcí hepatitidy C u lidských pacientů thymosiny a interferony
Dospělí pacienti s chronickou aktivní hepatitidou C (CAHC) jsou náhodně rozděleni do jedné ze čtyř studijních skupin, vytvořených z asi 30 pacientů na skupinu. Selekční kritéria zahrnují: 1 pacienti jsou dospělí, alespoň 18 letí, 2 - sérová ALT je zvýšena po alespoň šest měsíců před léčbou a s alespoň jednou hodnotou vyšší než dvojnásobek horního limitu normálního laboratorně prováděného testování, 3 - pacientův test pozitivní na HCV protilátky ve dvou příležitostech a v potvrzovacím testu a 4 - jatemí biopsie během tří měsíců léčby vykazovala patologii ve smyslu chronické hepatitidy.
Vylučující kritéria zahrnují: 1) nedávné užití jiné antivirové nebo imunosupresivní medikace, 2) hemofílii, těhotenství nebo HTV infekce, nebo jiné vážné choroby, které by mohly zabránit dokončení léčebného kurzu, 3) jiné formy jatemí choroby jako hepatitida A nebo B, deficit a-1 antitrypsinu, Wilsonova choroba a hemochromatosa musí být vyloučeniny, 4) musí být nepřítomny nebo být nižších titrů než 1:40 autoimunitní indikátory (ANA, ASMA, AMA, antiLKMI), 5) deficience leukocytů (<3000), 6) nízký absolutní počet neutrofilů (<1000), 7) nízké destičky (<75000), 8) nízký Hb (<11 g/dl), 9) vysoký bilirubin (>4mg/cl) a 10) nízký sérový albumin (3 g/cl).
První ze čtyř náhodných skupin obdržela interferon, výhodně interferon a-2b, v dávce 3 miliony jednotek (MU) subkutánně (SQ) v pondělí, středu a pátek a obdržela placebo v úterý a sobotu. Druhá skupina obdržela stejnou dávku/formu interferonu plus thymosin, výhodně ΤΗΝ-αι v dávce 900 pg/m2 SQ v úterý a sobotu. Třetí skupina obdržela již od počátku placebo, ale může potom být rozdělena náhodně do tri léčených skupin. Interferony a thymosiny mohou být rekombinantní.
Pacienti začali léčbu hospitalizací po dobu jednoho týdne, během kterého byly sledovány vedlejší účinky.
Odezva ambulantních pacientů je sledována nejprve v týdenních intervalech po dva týdny, potom ve dvoutýdenních intervalech po dva měsíce a pak měsíčně po zbytek léčby. Při každé návštěvě jsou provedeny následující laboratorní testy: CBC, počet destiček, diferenciál a ESR, ALT, AST, GGT, alkalická fosfatása, bilirubin, celkový bilirubin/albumin a HCV protilátky. V měsíčních intervalech pak sérový γ-globulin, TSH, ANA a ASMA.
Léková toxicita je sledována průběžně použitím jak klinických, tak laboratorních parametrů.
Během jednoho měsíce po úplných šesti měsících od počátku terapie byli pacienti podrobeni biopsii jater pro patologické vyšetření v souladu s prací Knodella a spol., viz dříve. Tento systém poskytuje číselnou stupnici histologické aktivity u pacienta s asymptomatickou CAH.
V této době jsou kontrolní pacienti náhodně rozděleni do tří skupin a podrobeni jednomu ze tří způsobů léčby za předpokladu, že stále mají CAH na výsledku jatemí biopsie a že jeden typ studie nevykazuje velmi významné pozitivní nebo negativní výsledky při analýze po šesti měsících.
Pacienti v léčených skupinách jsou sledováni pro vyhodnocení znovu vypukající choroby, jak je indikována zvyšováním ALT hladin. Pacienti, kteří vykazují odpověď v počátečních šesti měsících léčby, ale kteří mají poté opět chorobu, jsou postoupeni na doplňkovou terapii.
Dodatečné sérové a tkáňové testy se provádějí, jestliže to je možné. Vyhodnocení protilátek k interferonům a thymosinům, amplifikace segmentů genomu hepatitidy C polymerázovou řetězovou reakcí ve vzorcích jatemí biopsie, a kvantitativní hodnocení sérových antihepatitidových C-titrů.
Příklad 3
Léčebný protokol je stejný jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že interferon se použije v hladině 2 MU a thymosin 1050 pg/m2.
Příklad 4
Léčebný protokol je stejný jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se použije 1 MU interferonu a 1200 pg/m2 thymosinu.
Příklad 5
Analýza údajů
Jsou dvě primární kritéria pro odpověď na léčbu - normalizace ALT hladin na konci léčebné periody, (částečná odezva může být definována jako alespoň 50 % počáteční ALT) a histologické zlepšení stanovené podle indexu histologické aktivity (HAI) podle Knodella a spol. výše.
-8CZ 286827 B6
Tato analýza poskytuje hrubou stupnici od 1 do 22 na vzorek. Spárovaná data mohou být analyzována za použití Wilcoxonova testu spárovaných vzorků. Dále mohou být vzorky klasifikovány na mírnou, střední nebo reverzní CAH a zlepšení hodnoceno použitím Chičtvercové statistické analýzy.
Analýza tabulky úmrtnosti byla použita pro hodnocení stavu remise a recidivy podle normalizace hladin ALT. Jiné kontinuální proměnné byly podrobeny Chi-čtvercovému nebo Fisherovu exaktnímu testu, jak je to vhodné.
Silová analýza byla provedena pro stanovení počtu pacientů v každé testované skupině za účelem prokázání předpovězených rozdílů. Silová analýza aplikovaná na ANOVA za použití síly 0,80 s a = 0,05, spolu s předchozími studiemi průměrných ALT hladin a jejich variant, hodnotí potřebu u 21 až 52 pacientů v každé testované skupině prokázat průměrný ALT rozdíl 15 IU/1. 3 až 5 % pacientů podle očekávání zemřelo a s přihlédnutím k léčbě kontrolní skupiny po šesti měsících přežilo 40 pacientů na skupinu.
Ve výše uvedených příkladech provedení tohoto vynálezu se mimo jiné používá symbolu IU, kteiý slouží k označení mezinárodních jednotek. Pro úplnost se připomíná, že milion těchto jednotek je označován symbolem MU.
Claims (16)
1. Použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
2. Použití podle nároku 1 thymosinu, který je vybrán ze skupiny zahrnující thymosinovou frakci pět a thymosin a-1, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
3. Použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém podle nároku 1, společně s antivirově účinným množstvím přinejmenším jednoho interferonu, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
4. Použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém podle nároku
3, společně s interferonem vybraným ze skupiny zahrnující α-, β- a γ-interferony, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
5. Použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém podle nároku
4, společně s α-interferonem, kteiým je interferon a-2b, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
6. Použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém podle nároku
5, společně s interferonem, kterým je rekombinantní interferon, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
7. Použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém podle nároku 3, společně s interferonem, kterým je α-interferon, k přípravě farmaceutického přípravku obsahujícího od 1 do 3 milionů jednotek uvedeného interferonu, k léčbě hepatitidy C.
-9CZ 286827 B6
8. Použití thymosinu potenciujícího imunitní systém podle nároku 1, přičemž thymosinem je thymosin a-l, k přípravě farmaceutického přípravku v dávkové jednotce činící 1500 až 1700 pg thymosinu a-l, k léčbě hepatitidy C.
9. Použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém podle nároku
I, s farmaceuticky přijatelným nosičem, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
10. Použití thymosinu podle nároku 9, který je vybrán ze skupiny zahrnující thymosinovou frakci pět a thymosin a-l, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
11. Použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém podle nároku 9, společně s antivirově účinným množstvím přinejmenším jednoho interferonu, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
12. Použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém podle nároku
II, společně s interferonem vybraným ze skupiny zahrnující α-, β- a γ-interferony, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
13. Použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém podle nároku
12, společně s α-interferonem, kterým je interferon a-2b, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
14. Použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém podle nároku
13, společně s interferonem, kterým je rekombinantní interferon, k přípravě farmaceutického přípravku k léčbě hepatitidy C.
15. Použití thymosinu nebo fragmentu thymosinu potenciujícího imunitní systém podle nároku 11, společně s interferonem, kterým je α-interferon, k přípravě farmaceutického přípravku obsahujícího od 1 do 3 milionů jednotek uvedeného interferonu, k léčbě hepatitidy C.
16. Použití thymosinu potenciujícího imunitní systém podle nároku 9, přičemž thymosinem je thymosin α-l, k přípravě farmaceutického přípravku v dávkové jednotce činící 1500 až 1700 pg thymosinu α-l, k léčbě hepatitidy C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75954491A | 1991-09-13 | 1991-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ55194A3 CZ55194A3 (en) | 1994-10-19 |
| CZ286827B6 true CZ286827B6 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=25056052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1994551A CZ286827B6 (cs) | 1991-09-13 | 1992-09-08 | Přípravek pro léčení savců infikovaných virem hepatitidy C |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6001799A (cs) |
| EP (1) | EP0603305B1 (cs) |
| JP (1) | JP3228512B2 (cs) |
| KR (1) | KR100254082B1 (cs) |
| AT (1) | ATE152914T1 (cs) |
| AU (1) | AU667327B2 (cs) |
| CA (1) | CA2119006C (cs) |
| CZ (1) | CZ286827B6 (cs) |
| DE (1) | DE69219782T2 (cs) |
| DK (1) | DK0603305T3 (cs) |
| ES (1) | ES2103966T3 (cs) |
| FI (1) | FI107879B (cs) |
| GR (1) | GR3024025T3 (cs) |
| HU (1) | HU221006B1 (cs) |
| MX (1) | MX9205240A (cs) |
| NO (1) | NO941310L (cs) |
| RO (1) | RO111991B1 (cs) |
| RU (1) | RU2104010C1 (cs) |
| SG (1) | SG64897A1 (cs) |
| TW (1) | TW224053B (cs) |
| WO (1) | WO1993005806A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA926964B (cs) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW224053B (cs) * | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien | |
| SG64892A1 (en) * | 1992-02-06 | 1999-05-25 | Sciclone Pharmaceuticals | Method for treating hepatitis b carriers with minimal disease |
| AU751199B2 (en) * | 1992-07-13 | 2002-08-08 | Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Composition and method of treating hepatitis B |
| AU4671193A (en) * | 1992-07-13 | 1994-01-31 | Kenneth E. Sherman | Composition and method of treating hepatitis b |
| CN1072961C (zh) * | 1993-03-05 | 2001-10-17 | 施塞克龙药品公司 | 治疗对干扰素治疗无反应者的丙型肝炎的方法 |
| US6200952B1 (en) * | 1993-06-02 | 2001-03-13 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy method for treating chronic hepatitis B |
| TW249754B (cs) * | 1993-10-26 | 1995-06-21 | Alpha I Biomedicals Inc | |
| EP0731710B1 (en) * | 1993-11-05 | 2003-05-14 | Alpha 1 Biomedicals, Inc. | Thymosine alpha 1 containing compositions for the treatment of patients having decompensated liver disease |
| JP3837769B2 (ja) * | 1995-06-12 | 2006-10-25 | 大塚製薬株式会社 | 抗ウイルス剤 |
| KR100394382B1 (ko) * | 1996-02-28 | 2004-02-05 | 유니하트 코포레이션 | 천연사람α-인터페론으로구성된약학조성물 |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| WO2001092282A2 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
| BR0113115A (pt) * | 2000-08-07 | 2003-06-10 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Tratamento de hepatite c com timosina, interferon e ribavirina |
| US7208167B2 (en) * | 2000-08-07 | 2007-04-24 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis C with thymosin and peptide combination therapy |
| WO2002044717A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Cornell Research Foundation | Animal model for flaviviridae infection |
| RU2211703C2 (ru) * | 2001-06-08 | 2003-09-10 | ООО НТЦ "Юпитер-2" | Антистрессорное и ноотропное средство с антивирусным и иммуностимулирующим действием |
| AU2002330154A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-07 | Centre National De La Recherche Scientifique | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
| AR036727A1 (es) * | 2001-10-05 | 2004-09-29 | Intermune Inc | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la fibrosis hepatica y de la infeccion causada por el virus de la hepatitis c y uso de dicha composicion para la manufactura de un medicamento |
| UA81613C2 (ru) * | 2001-10-26 | 2008-01-25 | Род Айленд Хоспитл | Стимуляция тимозином генетической иммунизации |
| UA80957C2 (en) * | 2001-11-01 | 2007-11-26 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Method of administering a thymosin alpha 1 peptide |
| MXPA04007876A (es) * | 2002-02-14 | 2005-06-20 | Pharmasset Ltd | Analogos de nucleosido fluorado modificados. |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| MY140819A (en) | 2002-06-28 | 2010-01-29 | Idenix Caymans Ltd | Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae |
| NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| PL374781A1 (en) | 2002-06-28 | 2005-10-31 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| EP1576138B1 (en) | 2002-11-15 | 2017-02-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation |
| EP2319853B1 (en) | 2002-12-12 | 2014-03-12 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
| GB0301879D0 (en) * | 2003-01-27 | 2003-02-26 | Regent Res Llp | HCV combination therapy |
| JP4149296B2 (ja) * | 2003-03-26 | 2008-09-10 | 株式会社ルネサステクノロジ | 半導体記憶装置 |
| ES2345552T3 (es) * | 2003-03-28 | 2010-09-27 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Tratamiento de infecciones por aspergillus con timosina alfa 1. |
| NZ542900A (en) * | 2003-03-28 | 2007-06-29 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Treatment of aspergillus infections with thymosin alpha 1 |
| US20100311656A1 (en) * | 2003-04-23 | 2010-12-09 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment or prevention of respiratory viral infections with alpha thymosin peptides |
| SI3521297T1 (sl) | 2003-05-30 | 2022-04-29 | Gilead Pharmasset Llc | Modificirani fluorirani nukleozidni analogi |
| ES2351603T3 (es) * | 2003-07-25 | 2011-02-08 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de nucleósidos de purina para el tratamiento de enfermedades causadas por flaviridae incluyendo hepatitis c. |
| WO2005021007A1 (fr) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostju 'berezovy Mir' | Prevention et traitement de l'hepatite virale b |
| US7754718B2 (en) | 2004-05-05 | 2010-07-13 | Yale University | Antiviral helioxanthin analogs |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| MX2007003085A (es) | 2004-09-14 | 2007-08-02 | Pharmasset Inc | Preparacion de 2'-fluoro-2'-alquilo sustituido u otras ribofuranosil pirimidinas y purinas opcionalmente sustituidas y sus derivados. |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| EP1976382B1 (en) | 2005-12-23 | 2013-04-24 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| EP1832295A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-12 | Tecnogen S.P.A. | Use of PTX3 for the treatment of viral diseases |
| AU2007247292B2 (en) * | 2006-05-02 | 2012-04-05 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Use of thymosin alpha1, alone or in combination with PTX3 or Ganciclovir, for the treatment of cytomegalovirus infection |
| ES2288118B1 (es) * | 2006-05-10 | 2008-11-01 | Bcn Peptides, S.A. | Procedimiento para sintetizar timosinas. |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| TW200946541A (en) * | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| US20110195048A1 (en) * | 2008-10-08 | 2011-08-11 | Podack Eckhard R | Regulation of lymphocytes and uses therefor |
| NZ617066A (en) | 2008-12-23 | 2015-02-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| PT2376088T (pt) | 2008-12-23 | 2017-05-02 | Gilead Pharmasset Llc | Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída |
| KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
| US8716012B2 (en) | 2009-05-08 | 2014-05-06 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Alpha thymosin peptides as vaccine enhancers |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI598358B (zh) * | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| WO2011123668A2 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
| PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
| JP6069215B2 (ja) | 2010-11-30 | 2017-02-01 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | 化合物 |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| US8809354B2 (en) | 2011-12-31 | 2014-08-19 | Sheikh Riazuddin | 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections |
| CN103800293B (zh) * | 2012-11-09 | 2015-10-21 | 长春海悦药业有限公司 | 一种含有胸腺法新的药物组合物及其制剂 |
| EA201690473A1 (ru) | 2013-08-27 | 2017-03-31 | ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи | Комбинированный состав двух противовирусных соединений |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1216056B (it) * | 1988-03-11 | 1990-02-22 | Sclavo Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti timosina alfa 1. |
| US5273963A (en) * | 1991-03-29 | 1993-12-28 | The George Washington University | Compositions and methods for treating small cell and nonsmall cell lung cancers |
| TW224053B (cs) * | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien |
-
1992
- 1992-03-16 TW TW081101971A patent/TW224053B/zh active
- 1992-09-08 AT AT92919977T patent/ATE152914T1/de active
- 1992-09-08 AU AU26447/92A patent/AU667327B2/en not_active Ceased
- 1992-09-08 KR KR1019940700603A patent/KR100254082B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-08 DK DK92919977.6T patent/DK0603305T3/da active
- 1992-09-08 RU RU94022480A patent/RU2104010C1/ru active
- 1992-09-08 CZ CZ1994551A patent/CZ286827B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-08 RO RO94-00409A patent/RO111991B1/ro unknown
- 1992-09-08 CA CA002119006A patent/CA2119006C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-08 DE DE69219782T patent/DE69219782T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-08 WO PCT/US1992/007556 patent/WO1993005806A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-08 EP EP92919977A patent/EP0603305B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-08 JP JP50608393A patent/JP3228512B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-08 HU HU9400758A patent/HU221006B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-08 ES ES92919977T patent/ES2103966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-08 SG SG1996006295A patent/SG64897A1/en unknown
- 1992-09-11 ZA ZA926964A patent/ZA926964B/xx unknown
- 1992-09-14 MX MX9205240A patent/MX9205240A/es not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-05 US US08/027,500 patent/US6001799A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-04 US US08/145,660 patent/US5849696A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-10 FI FI941133A patent/FI107879B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-04-12 NO NO941310A patent/NO941310L/no unknown
-
1997
- 1997-07-09 GR GR970401680T patent/GR3024025T3/el unknown
-
2007
- 2007-05-11 US US11/801,834 patent/US20070218033A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286827B6 (cs) | Přípravek pro léčení savců infikovaných virem hepatitidy C | |
| CA2236591C (en) | Continuous low-dose cytokine infusion therapy | |
| Lok et al. | Interferon antibodies may negate the antiviral effects of recombinant α-interferon treatment in patients with chronic hepatitis B virus infection | |
| Grüngreiff et al. | Serum concentrations of sIL-2R, IL-6, TGF-β1, neopterin, and zinc in chronic hepatitis C patients treated with interferon-alpha | |
| WO1994001125A1 (en) | Composition and method of treating hepatitis b | |
| WO1994001125A9 (en) | Composition and method of treating hepatitis b | |
| EP0687181B1 (en) | Use of thymosin for treating hepatitis c in non-responders to interferon treatment | |
| Mauser‐Bunschoten et al. | Effect and side‐effects of alpha interferon treatment in haemophilia patients with chronic hepatitis C | |
| HK1021687B (en) | Use of a thymosin in the treatment of hepatitis c | |
| JPH07258109A (ja) | Ｃ型肝炎の処置法および処置用組成物 | |
| AU751199B2 (en) | Composition and method of treating hepatitis B | |
| Ben-Noun | Interferon Therapy in Liver Cirrhosis Type C | |
| WO2013137869A1 (en) | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population | |
| CZ378399A3 (cs) | Použití kombinace polyethylenglykol - interferon alfa pro přípravu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek tuto kombinaci obsahující |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110908 |