MXPA06004077A

MXPA06004077A - Terapia de combinacion para la infeccion por el hcv.

Info

Publication number: MXPA06004077A
Application number: MXPA06004077A
Authority: MX
Inventors: Robert Stephen Kauffman
Original assignee: Vertex Pharma
Priority date: 2003-10-11
Filing date: 2004-10-12
Publication date: 2006-06-27
Also published as: IL174864A0; CA2541857A1; EP1670462A1; AU2004281747A1; AR045870A1; RU2006115916A; BRPI0415249A; ZA200602912B; JP2007508326A; TW200528104A; PE20050477A1; KR20060120037A; US20050112093A1; WO2005037274A1; CN1882335A; NO20062104L

Abstract

La presente invencion se relaciona con combinaciones terapeuticas que comprenden VX-497, ribavirina e interferon. La presente invencion tambien se relaciona con los metodos para utilizar las combinaciones terapeuticas de la presente invencion para el tratamiento de una infeccion por el HCV o alivianar uno o mas sintomas de la misma en un paciente. La presente invencion tambien proporciona los equipos que comprenden las combinaciones de la presente invencion.

Description

TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA LA INFECCIÓN POR EL HCV CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con combinaciones terapéuticas que comprenden VX-497, ribavir na, e interferón. La presente invención también se relaciona con métodos que utilizan las combinaciones terapéuticas de la presente invención para el tratamiento de la infección por el HCV o para aliviar uno o más síntomas de la misma en un paciente. La presente invención también proporciona equipos que comprenden las combinaciones terapéuticas de la presente invención. La presente invención también proporciona un régimen farmacéutico para la administración de las combinaciones terapéuticas de la presente invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El HCV es un virus con ARN de la familia Flavíviridae . La infección aguda con el HCV provoca una hepatitis en general leve, con frecuencia asintomática , o aguda. Sin embargo, al menos el 85% de los pacientes infectados con el HCV no aclaran totalmente el virus y desarrollan una infección crónica del hígado. Una vez que se establece la hepatitis C crónica, el aclaramient o espontáneo del virus es raro y la mayoría de los pacientes con hepatitis C crónica desarrollan la enfermedad hepática lentamente progresiva. Veinte años después de la infección, la mayoría de los pacientes tienen evidencia de hepatitis crónica en desarrollo y al menos el 20% tienen cirrosis. Las secuelas a largo plazo de la hepatitis C crónica incluyen cirrosis, deficiencia hepática, y carcinoma hepatocelular. Se estima que el HCV infecta a 170 millones de personas a nivel mundial. Durante los siguientes diez años, a medida que una proporción mayor de pacientes infectados actualmente entran a la tercera década de su infección, el número de muertes atribuidas a la hepatitis C se espera que aumente significativamente. Los síntomas típicos de la infección por el HCV incluyen ALT elevado, prueba positiva para anticuerpos anti-HCV, la presencia del HCV según se demuestra por una prueba positiva para HCV-ARN, los estigmas clínicos de la enfermedad hepática crónica, o daño hepatocelular. Hasta 1999, la terapia aceptada en la Unión Europea (UE) para la infección crónica por el HCV fue el ínterferón alfa (IFN-a) ; por ejemplo, Intron© A, Viraferon®, o Infergen®. La velocidad de respuesta fue relativamente deficiente únicamente con el 20% de pacientes que alcanzaron una respuesta virológica sostenida (SVR) después de seis meses de terapia. La SVR es el número de pacientes con el ARN del HCV sin detectar seis meses después de la interrupción de tratamiento. La falta de respuesta antiviral durable junto con la necesidad por inyecciones, y los diversos efectos secundarios del agente (incluyendo el síndrome similar a la gripe, náuseas, anorexia, insomnio y depresión) habían limitado el uso de la terapia . Ribavirina, un agente antiviral de amplio espectro, ha reportado actividad en la hepatitis C crónica. Cuando se utiliza sola, la ribavirina disminuye los niveles enzimáticos en el hígado en la mayoría de los pacientes durante el tratamiento. Sin embargo, las enzimas en el hígado regresan a los valores iniciales cuando se interrumpe el tratamiento. Adicionalmente , el tratamiento con ribavirina sólo disminuye de manera mínima y temporalmente los niveles séricos de ARN del HCV. Los resultados más alentadores se han obtenido cuando la ribavirina se ha combinado con IFN-a. En dos ensayos controlados grandes, de la combinación de ribavirina, 1000 — 1200 mg/día oralmente, e IFN—ex, 3 MIU tres veces a la semana subcutáneamente, el tratamiento de los pacientes con hepatitis C sin tratamiento previo demostraron la SVR aumentada significativa estadísticamente para la combinación, en comparación con un IFN-a solo. Después de 6 meses de tratamiento, la SVR para la terapia de combinación fue del 29-32%, en comparación con el 6-17% (lo último representando 48 semanas de tratamiento) para el IFN-o¡ solo. Un tiempo más prolongado del tratamiento de combinación, 48 semanas, dio por resultado en una proporción algo mayor de pacientes sin tratamiento previo que exhiben una SVR (37-42%) . La terapia de combinación recibió la aprobación reguladora por la EMEA en 1999 y se comercializa por Schering Plough Corporation. Las limitaciones de la terapia con ribavirina incluyen el desarrollo de anemia hemolítica inducida por fármacos. La mayoría de pacientes mostró una disminución media en la hemoglobina de 2-3 g/dL a través del tiempo de tratamiento. Las disminuciones en las concentraciones de hemoglobina a menos de lOg/dL, que hacen necesaria una reducción en la dosis de ribavirina, se habían observado en aproximadamente el 8% de los pacientes que están recibiendo la terapia de combinación. El tratamiento con ribavirina también se ha asociado con síntomas constitucionales no específicos tales como por ejemplo, fatiga, insomnio, depresión y vértigo. En los ensayos reportados hasta la fecha, una pequeña proporción de los pacientes que están recibiendo la combinación de ribavirina e IFN- han requerido una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento para el manejo de la toxicidad, en general debidos a la anemia hemolítica. Además, se había sugerido que la hemolisis puede dañar el hígado al aumentar la absorción de hierro. En un esfuerzo por mejorar adicionalmente las velocidades de SVR con la combinación de ribavirina e IFN-a, desarrollos recientes se han enfocado en el componente de interferón de la terapia. A través de un proceso denominado pegilación, las moléculas de polietilenglicol (PEG) se unen coval ent emente a la proteína de interferón. La pegilación da por resultado en una vida media aumentada de la proteína consiguiente al aclaración renal reducido y la proteólisis. El interferón alfa pegilado (PEG-IFN-a) exhibe menos variabilidad en las concentraciones séricas que el IFN-a estándar dando por resultado en una presión antiviral más consistente en el virus. Se han estudiado dos productos diferentes del PEG-IFN- . PEG-IFN-a2a (Pegasys®; Roche Laboratories) incorpora moléculas PEG de 40 kDa con una vida media sérica resultante de aproximadamente 80 horas. PEG-IFN-a2b ( PEG-IntronMR o Vi raferonPEGMR; Schering Plough Corporation) incorpora moléculas PEG de 12 kDa con una vida media sérica de aproximadamente 31 horas. Se ha completado un estudio en fase III en el cual se evaluó la actividad antiviral del PEG-IFN-a2a (Pegasys®) + ribavirina después de la administración de un tiempo de tratamiento de 48 semanas para tratar a pacientes con hepatitis C sin tratamiento previo. Se reunieron 1,149 pacientes en el estudio y recibieron ya sea 180 µg de PEG-IFN-cí2a + ribavirina, 180 µg de PEG- 1 FN- 2 a + placebo o IFN-c¿2b + ribavirina. PEG-IFN-a2a + ribavirina demostraron un aumento estadísticamente significativo en la SVR (56%) en comparación con el PEG-I FN~OÍ2 a (30%) e IFN-a2b + ribavirina (45%) . La combinación de Pegasys® y ribavirina hasta el momento no ha recibido la aprobación reguladora por la FDA o EMEA. La actividad del antiviral de la combinación de PEG-IFN-a2b ( PEG-IntronMR/ViraferonPEG™) + ribavirina se ha evaluado en una estudio en fase III en el tratamiento de pacientes sin tratamiento previo. Se reunió un total de 1,530 pacientes en el estudio y se repartieron aleatoriamente a una de tres ramas de tratamiento; 1.5pg/kg PEG-IFN-a2b subcutáneamente una vez a la semana más 800 mg/dia de ribavirina durante 48 semanas, 1.5pg/kg PEG-I FN-a2b subcutáneamente una vez a la semana más 1000-1200 mg/dia de ribavirina durante cuatro semanas seguidas por 0.5 pg/kg de PEG-IFN-c;2b subcutáneamente una vez a la semana más 1000-1200 mg/dia de ribavirina durante 44 semanas, o IFN-a2b + ribavirina durante 48 semanas. Las velocidades de SVR fueron del 54%, 47%, y 47%, respecti amente. En 2001 la combinación de PEG-IntronMR y ribavirina recibió la aprobación reguladora de las autoridades reguladoras de los Estados Unidos y la Unión Europea. Los métodos para tratar la infección por el HCV utilizando ribavirina y un interferón alfa se exponen por ejemplo en la patente de los Estados Unidos 6,299,872, la patente de los Estados Unidos 6,387,365, la patente de los Estados Unidos 6,172,046, la patente de los Estados Unidos 6,472,373, las exposiciones de las mismas se incorporan en la presente como referencia. La combinación de interferón pegilado y ribavirina, mientras que sea eficaz, tiene desventajas. Las velocidades de SVR en la región del 50-55%, acopladas con las toxicidades de estos dos agentes, se dirigen a la necesidad de terapias eficaces adicionales con perfiles mejorados de seguridad. Hay una necesidad por una terapia eficaz para la infección por el HCV que tiene efectos secundarios reducidos y eficacia aumentada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar una combinación terapéutica que comprenda VX-497, ribavirina, e interferón. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar la infección por el HCV o para aliviar uno o más síntomas de del mismo en un paciente, que comprende administrar al paciente una composición de la presente invención. Todavía otro objetivo de la presente invención es mantener un régimen farmacéutico para tratar la infección por el HCV en un paciente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente se utilizan las siguientes definiciones : "Peg-Intron" significa PEG-ln ron®, peginterferón alfa-2b, disponible de Schering Corporation, Kenilworth, NJ; "Intrón" significa Intron-A®, interferón alfa-2-b disponible de Schering Corporation, Kenilworth, NJ; "Ribavirina" se refiere a ribavirina (1-beta-D-ribofuranosil-lH-1 , 2, 4 -tria zol - 3-carboxamida , disponible de ICN Pharmaceuticals , Inc., Costa Mesa, CA; descrito en el Merck Index, entrada 8365, Doceava Edición; también disponible como Rebetol® de Schering Corporation, Kenilworth, NJ, o bien como Copegus® de Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; "Pegasys" significa Pegasys®, peginterferón alfa-2a disponible en Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; "Roferon" significa Roferon®, interferón alfa-2a recombinante disponible de Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; "Berefor" significa Berefor®, interferón alfa 2 disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical , Inc., Ridgefield, CT; Sumiferon®, una mezcla purificada de interferones alfa naturales tales como por ejemplo, Sumiferon disponible de Sumitomo, Japón; Wellferon®, interferón alfa ni disponible de Glaxo-Wellcome Ltd., Gran Bretaña; Alferon®, una mezcla de interferones alfa naturales producida por Interferón Sciences, y disponible de Purdue Frederick Co. , CT; "VX-497" significa un compuesto que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. VX-497 es un potente inhibidor de IMPDH identificado por Vértex Pharmaceutical s Inc., y descrito en la patente de los Estados Unidos 6, 541, 96. "bid" significa dos veces al día; "tid" significa tres veces al día; "qid" significa cuatro veces al día; " biw" significa dos veces a la semana; "tiw" significa tres veces a la semana. El término "combinación terapéutica", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa una combinación de una o las substancias activas de fármaco, es decir, los compuestos que tienen una utilidad terapéutica. Típicamente, cada compuesto en las combinaciones terapéuticas de la presente invención estará presente en una composición farmacéutica que comprende ese compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos en una combinación terapéutica de la presente invención se pueden administrar simultáneamente o por separado, como parte de un régimen. De acuerdo con una modalidad, la presente invención proporciona una combinación terapéutica que comprende VX-497 y ribavirina. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona una combinación terapéutica que comprende un inhibidor de IMPDH tal como por ejemplo, VX-497, ribavirina, e interferón. El primer componente de la combinación terapéutica, a saber, VX-497, está contenido en una composición. Esta composición comprende VX-497 ("la composición VX-497") y un adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación de al menos aproximadamente 60 mg/día. De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 60 mg/dia y 220 mg/ día . De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 60 mg/dia y 150 mg/dia . De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre 70 mg/día y 120 mg/día. De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 80 mg/día y 100 mg/di a . De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 85 mg/día y 90 mg/ día . De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 90 mg/día y 220 mg/día. De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamen e 90 mg/día y 120 mg/día.

De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre 100 mg/día y 110 mg/día. De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 100 mg/día. De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 150 mg/día y 220 mg/día. De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 170 mg/día y 210 mg/día. De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 180 mg/día y 210 mg/día. De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 200 mg/día . De acuerdo con una modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una formulación adecuada para una dosificación una vez al día, bid, tid, qid, cinco veces al día, seis veces al día. Por ejemplo, si una composición de VX-497 comprende aproximadamente una dosificación de 100 mg/día de VX-497, y se desea una dosificación bid, entonces la composición de VX-497 comprenderá VX-497 en una formulación, por ejemplo, una tableta, que contiene aproximadamente 50 mg de VX-497. De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una formulación adecuada para dosificación bid. O, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una formulación adecuada para dosificación tid. De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 90 mg/día y 120 mg/día en donde VX-497 se formula para una dosificación bid. De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre 100 mg/día y 110 mg/día, en donde VX-497 se formula para una dosificación bid. De acuerdo con otra modalidad, la composición de VX-497 comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 100 mg/día, en donde VX-497 se formula para una dosificación bid.

En las combinaciones terapéuticas de la presente invención, VX-497 se puede reemplazar por otros inhibidores de IMPDH conocidos en la técnica. De preferencia, estos otros inhibidores de IMPDH se utilizan en cantidades de dosificación que proporcionan un nivel de exposición equivalente en un paciente (por ejemplo, en el plasma sérico) en comparación con el nivel de exposición de la cantidad de dosificación de VX-497 correspondiente. Los ejemplos de estos otros inhibidores de IMPDH incluyen, por ejemplo, Cellcept, VX-944, VX-148, y mizorubina. El segundo componente de la combinación terapéutica, a saber ribavirina, está contenido en una composición ("composición de ribavirina"). Típicamente, esta composición comprende ribavirina y un adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con una modalidad, la composición de ribavirina comprende ribavirina en una cantidad suficiente para una dosificación entre 400 mg/día y 1200 mg/día. De acuerdo con otra modalidad, la composición de ribavirina comprende ribavirina en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 800 mg/día y 1200 mg/día.

De acuerdo con otra modalidad, la composición de ribavirina comprende ribavirina en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 1000 mg/dia y 1200 mg/dia. De acuerdo con otra modalidad, la composición de ribavirina comprende ribavirina en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 1000 mg/dia o aproximadamente 1200 mg/dia. De acuerdo con otra modalidad, la composición de ribavirina comprende ribavirina en una cantidad suficiente para dosificación entre aproximadamente 300 mg/dia y 800 mg/dia, de mayor preferencia, entre aproximadamente 300 mg/dia y 700 mg/dia. O, de mayor preferencia, está presente en una cantidad suficiente para una dosificación entre 500 mg/dia y 700 mg/dia. O, de mayor preferencia, está presente en una cantidad suficiente para una dosificación entre 400 mg/dia y 600 mg/dia. Todavía de acuerdo con otra modalidad, ribavirina es ya sea Rebetol® o Copegus®. De acuerdo con una modalidad, la composición de ribavirina comprende ribavirina en una formulación adecuada para dosificación una vez al día, bid, tid, qid, cinco veces al día, o seis veces al día. Por ejemplo, si una combinación terapéutica comprende aproximadamente 1000 mg/dia de dosificación de ribavirina, y se desea una dosificación de cinco veces al día, entonces la combinación terapéutica comprenderá ribavirina en una formulación, por ejemplo, una tableta, que contenga, por ejemplo, aproximadamente 200 ing de ribavirina. O, la composición de ribavirina comprende ribavirina en una formulación adecuada para dosificación al menos bid. De mayor preferencia, la ribavirina se formula para una dosificación bid, tid, qid, o cinco veces al día. De preferencia, la ribavirina se formula para una dosificación bid o tid. De mayor preferencia, la ribavirina se formula para una dosificación bid. El término "ínterferón", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un miembro de una familia de proteínas especie-específicas bastante homologas que inhiben la replicación viral y la proliferación celular, y modulan la respuesta inmune, tal como por ejemplo, interferón alfa, interferón beta, o interferón gamma. El Merck Index, entrada 5015, Doceava Edición. De acuerdo con otra modalidad, la combinación terapéutica de la presente invención utiliza el interferón alfa 2a natural. O, la combinación terapéutica de la presente invención utiliza el interferón alfa 2b natural. De preferencia, la combinación terapéutica de la presente invención utiliza el interferón alfa 2a o 2b recombinant e . De mayor preferencia, el interferón es el interferón alfa pegilado 2a o 2b. Los interferones adecuados para la presente invención incluyen: (a) Intron, (b) PEG-Intron, ( c ) Pegasys , (d) Roferon, (e) Berofor, (f) Sumiferon, (g) Wellferon, (h) el interferón alfa general disponible de Amgen, Inc., Newbury Park, CA, (i) Alferon; ( j ) Viraferon®; (k) Infergen®. De acuerdo con otra modalidad, la combinación terapéutica comprende VX-497 y un interferón seleccionado de Intron, Peg-Intron, Pegasys, Roferon, Berofor, Sumiferon, Wellferon, el interferón alfa general, o Alferon.

De acuerdo con otra modalidad, la combinación terapéutica comprende VX-497 en uno de Intron, Roferon, PEG-Intron, o Pegasys. De acuerdo con otra modalidad, la combinación terapéutica comprende Intron o Roferon en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 4 millones de IU y 12 millones de IU a la semana. De preferencia, Intron o Roferon está presente en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 6 millones de IU y 10 millones de IU. Todavía de mayor preferencia, Intron o Roferon está presente en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 8 millones de IU y 9 millones de IU. De mayor preferencia, Intron o Roferon está presente en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 9 millones de IU. La cantidad de PEG-Intron o Pegasys en la combinación terapéutica de la presente invención depende del peso corporal del paciente que será tratado . De acuerdo con otra modalidad, la combinación terapéutica comprende PEG-Intron o Pegasys en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 0.5 pg/ kg/ semana y 2 yg/ kg/semana .

De acuerdo con otra modalidad, PEG-Intron o Pegasys está presente en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 1 pg/kg/seraana y 2 g/kg/semana . O, PEG-Intron o Pegasys está presente en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 1.5 g/ kg/ semana . Los portadores y adyuvantes farmacéuticos útiles para formular cada uno de VX-497 y ribavirina se conocen en la técnica. S'e exponen las formulaciones que comprenden VX-497 en la patente de los Estados Unidos 6,541,496, la exposición de la misma se incorporan en la presente como referencia. Las formulaciones que comprenden ribavirina se exponen en la patente de los Estados Unidos 4,211,771. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona los equipos para uso en el tratamiento en la infección por el HCV en un paciente. Los equipos de la presente invención comprenden cualquiera de las combinaciones terapéuticas de la presente invención. Los equipos comprenden adicionalmente las instrucciones para utilizar las combinaciones terapéuticas. Los equipos se pueden adaptar a las necesidades de las clases o tipos de pacientes u otros factores relevantes clínicamente tales como por ejemplo, la edad, peso corporal , enfermedades /condiciones concomitantes , gravedad y fase de la infección por el HCV, la sensibilidad o no sensibilidad a los tratamientos anteriores, propensión a efectos secundarios, etc. Por ejemplo, la combinación terapéutica en un equipo se puede adaptar a las dosificaciones adecuadas para pacientes que tienen un peso corporal por ejemplo de 75 kg . 0, la combinación terapéutica en un equipo se puede adaptar para dosificaciones adecuadas para pacientes que tienen un peso corporal por ejemplo menor o igual a 75 kg . O, la combinación terapéutica en un equipo se puede adaptar para uso pediátrico, en donde la dosificación para niños se varía dependiendo de factores tales como por ejemplo, la edad, peso corporal, gravedad de la enfermedad, etc. acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un equipo que comprende: (i) una pluralidad de composiciones de VX- 497; 11 una pluralidad composiciones de ribavi ina / (iü) una pluralidad de composiciones interfexón; y (iv) las instrucciones por utilizar las composiciones anteriores. De acuerdo con otra modalidad, el equipo comprende las composiciones de VX-497, en donde cada composición contiene una cantidad de dosificación de VX-497 de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. En una modalidad, cada composición contiene al menos, y de preferencia, aproximadamente 50 mg de VX-497. En una modalidad, cada composición contiene al menos, y de preferencia, aproximadamente 1000 mg de VX-497. De acuerdo con otra modalidad, el equipo comprende las composiciones de ribavirina, en donde cada composición contiene una cantidad de dosificación preferida de ribavirina como se describió anteriormente. De acuerdo con otra modalidad, cada composición contiene aproximadamente 200 mg de ribavirina. De preferencia, cada composición contiene aproximadamente 200 mg de ribavirina en una formulación en cápsula. De acuerdo con otra modalidad, el equipo comprende las composiciones de interferón alfa en donde cada composición contiene una cantidad de dosificación de interferón como se describió anteriormente. De preferencia, el interferón en el equipo es Intron, PEG-Intron, Roferon, o Pegasys. De mayor preferencia, el interferón es PEG-Intron o Pegasys . De acuerdo con otra modalidad, el equipo comprende la formulación de interferón alfa en un vial con una sola dosis o un vial con múltiples dosis. De preferencia, el interferón alfa está en una formulación adecuada para inyección. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la infección por el HCV o para aliviar uno o más síntomas del mismo en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una combinación terapéutica de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con una modalidad, el paciente tiene la infección por el genotipo 1 del HCV. De acuerdo con otra modalidad, el método de la presente invención es útil para tratar la infección por el HCV o aliviar uno o más síntomas del mismo en un paciente que no ha tenido tratamiento previo, es decir, un paciente que no ha recibido ningún tratamiento anterior para la infección por el HCV. De acuerdo con otra modalidad, el método de la presente invención es útil para tratar la infección por el HCV o aliviar uno o más síntomas del mismo en un paciente que no es sensible a la monoterapia con interferón. De acuerdo con otra modalidad, el método de la presente invención es útil para tratar la infección por el HCV o aliviar uno o más de los síntomas del mismo en un paciente que no es sensible a una terapia de combinación utilizando ribavirina y un interferón. De acuerdo con una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para reducir los niveles de HCV-ARN en un paciente que necesita del mismo, que comprende el paso de administrar al paciente una combinación terapéutica de acuerdo con la presente invención. De preferencia, el método de la presente invención reduce los niveles de HCV-ARN en un paciente a un nivel menor que el perceptible. Un nivel perceptible de ARN del HCV, según se utiliza en la presente invención significa al menos 100 copias de ARN del HCV mi de suero de un paciente según se mide por la metodología del PCT de la transcriptasa inversa cuantitativa, de ciclo múltiple. Estos métodos son bien conocidos en la técnica .

De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un régimen farmacéutico, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una combinación terapéutica de acuerdo con la presente invención durante al menos 12 semanas. En una modalidad, el régimen farmacéutico comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una combinación terapéutica durante ap oximadamen e 12 semanas y hasta aproximadamente 24 semanas. 0, la combinación terapéutica se administra durante al menos 24 semanas. De acuerdo con una modalidad alternativa, la combinación terapéutica se administra hasta que el nivel de ARN del HCV en el paciente está por debajo de un nivel perceptible. De acuerdo con otra modalidad, el régimen farmacéutico comprende administrar a un paciente que necesita del mismo durante al menos aproximadamente 12 semanas : (i) una cantidad terapéuticamente 'eficaz de VX-497 bid; (ii) un cantidad erapéuticamente eficaz de ribavirina bid; (iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de interferón alfa una vez a la semana.

De acuerdo con una modalidad, VX-497 se dosifica al menos en 40 mg bid. O, VX-497 se dosifica entre ap oximadamente 40 mg bid y 120 mg bid. En otra modalidad, VX-497 se dosifica en aproximadamente 50 mg bid. Todavía en otra modalidad, VX-497 se dosifica en 100 mg bid. De acuerdo con otra modalidad, la dosificación con ribavirina se selecciona de 400 mg/día, 600 mg/día, 800 mg/día, 1000 mg/dia, o 1200 mg/día, en donde cada dosificación diaria se divide en una pluralidad de administraciones durante diarias . Las dosificaciones preferidas para cada una de estas pluralidades de administraciones diarias son 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, o 600 mg . De acuerdo con otra modalidad, el interferón alfa se administra una vez a la semana. De preferencia, Intron o Roferon se administra una vez a la semana. O, un interferón pegilado se administra una vez a la semana. Los interferones pegilados preferidos incluyen PEG-Intron o Pegasys. Las cantidades de dosificación preferidas para el interferón alfa en el régimen farmacéutico son como se describieron anteriormente.

EJEMPLO Se condujo un estudio controlado por placebo, aleatorizado, de 24-semanas, doble ciego, en 31 pacientes, que no fueron sensibles a la terapia con ribavirina/Peg-Intron . Los pacientes se dividieron en tres grupos. Todos los tres grupos recibieron la terapia con ribavirina/Peg-Intron . A un grupo se le administró un placebo, mientras que a un segundo grupo se le administró 25 mg bid de VX-497. Al tercer grupo se le administró VX-497 en una dosificación de acuerdo con la presente invención. Más del 80% de los pacientes en el tercer grupo que recibieron ribavirina, PEG-Intron, y VX-497 en las dosificaciones de acuerdo con la presente invención, alcanzaron niveles sin detectar de ARN del HCV al final de 24 semanas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una combinación terapéutica que comprende VX-497 y ribavirina.
2. Una combinación terapéutica que comprende VX-497, ribavirina, e interferón.
3. La combinación terapéutica según la reivindicación 2, en donde el interferón es el interferón alfa 2a.
4. La combinación terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación de al menos aproximadamente 60 mg/dia.
5. La combinación terapéutica según la reivindicación 4, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 60 mg/dia y 220 mg/dia.
6. La combinación terapéutica según la reivindicación 5, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 60 mg/dia y 150 mg/dia.
7. La combinación terapéutica según la reivindicación 6, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre 70 mg/día y 120 mg/día.
8. La combinación terapéutica según la reivindicación 7, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 80 mg/día y 100 mg/día.
9. La combinación terapéutica según la reivindicación 8, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 85 mg/día y 90 mg/día.
10. La combinación terapéutica según la reivindicación 4, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 90 mg/día y 220 mg/día.
11. La combinación terapéutica según la reivindicación 10, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 90 mg/día y 120 mg/día.
12. La combinación terapéutica según la reivindicación 11, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 100 mg/dia y 110 mg/dia.
13. La combinación terapéutica según la reivindicación 12, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 100 mg/dia.
14. La combinación terapéutica según la reivindicación 4, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 150 mg/dia y 220 mg/dia.
15. La combinación terapéutica según la reivindicación 14, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 180 mg/dia y 210 mg/dia.
16. La combinación terapéutica según la reivindicación 15, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 200 mg/dia.
17. La combinación terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, que comprende VX-497 en una formulación adecuada para dosificación una vez al día, bid, tid, qid, cinco veces al día, seis veces al día.
18. La combinación terapéutica según la reivindicación 17, que comprende VX-497 en una formulación adecuada para dosificación bid.
19. La combinación terapéutica según la reivindicación 17, que comprende VX-497 en una formulación adecuada para dosificación tid.
20. La combinación terapéutica según la reivindicación 17, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 90 mg/día y 120 mg/día en donde VX-497 se formula para una dosificación bid.
21. La combinación terapéutica según la reivindicación 20, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación entre 100 mg/día y 110 mg/día, en donde VX-497 se formula para una dosificación bid.
22. La combinación terapéutica según la reivindicación 21, que comprende VX-497 en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 100 mg/dia, en donde VX-497 se formula para una dosificación bid.
23. La combinación terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende ribavirina en una cantidad suficiente para una dosificación entre 400 mg/día y 1200 mg/día.
24. La combinación terapéutica según la reivindicación 23, que comprende ribavirina en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 800 mg/día y 1200 mg/día.
25. La combinación terapéutica según la reivindicación 24, que comprende ribavirina en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 1000 mg/día y 1200 mg/día.
26. La combinación terapéutica según la reivindicación 25, que comprende ribavirina en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 1000 mg/día o aproximadamente 1200 mg/día.
27. La combinación terapéutica según la reivindicación 26, que comprende ribavirina en una cantidad suficiente para la dosificación entre aproximadamente 300 mg/dia y 800 mg/dia, de mayor preferencia, entre aproximadamente 300 mg/dia y 700 mg/dia.
28. La combinación terapéutica según la reivindicación 27, que comprende ribavirina en una cantidad suficiente para una dosificación entre 500 mg/dia y 700 mg/dia.
29. La combinación terapéutica según la reivindicación 28, que comprende ribavirina en una cantidad suficiente para una dosificación entre 400 mg/dia y 600 mg/dia.
30. La combinación terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-29, en donde la ribavirina es Rebetol® o Copegus®.
31. La combinación terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende ribavirina en una formulación adecuada para dosificación una vez al dia, bid, t id , qid, cinco veces al dia, o seis veces al dia.
32. La combinación terapéutica según la reivindicación 31, que comprende ribavirina en una formulación adecuada para dosificación al menos bid.
33. La combinación terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-32, que comprende un interferón alfa 2a.
34. La combinación terapéutica según reivindicación 33, en donde el interferón selecciona de : (a) Intron, (b) PEG-Intron, (c) Pegasys, (d) Roferon, (e) Berofor, (f) Sumiferon, (g) ellferon, (h) alfa interferón general; (i) Alferon; (j) Viraferon®; o (k) Infergen®.
35. La combinación terapéutica según reivindicación 34, en donde el interferón selecciona de Intron, PEG-Intron, Pegasys, Roferon, Berofor, Sumiferon, Wellferon, alfa interferón general, o Alferon.
36. La combinación terapéutica según la reivindicación 34, en donde el interferón es Intron, Roferon, PEG-Intron, o Pegasys.
37. La combinación terapéutica según la reivindicación 36, en donde Intron o Roferon está presente en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 4 millones de IU y 12 millones de Iü a la semana.
38. La combinación terapéutica según la reivindicación 37, en donde Intron o Roferon está presente en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 6 millones de Iü y 10 millones de IU.
39. La combinación terapéutica según la reivindicación 38, en donde, Intron o Roferon está presente en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 8 millones de IU y 9 millones de IU.
40. La combinación terapéutica según la reivindicación 39, en donde Intron o Roferon está presente en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 9 millones de Iü.
41. La combinación terapéutica según la reivindicación 36, en donde PEG-Intron o Pegasys está presente en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 0.5 pg/kg/semana y 2 g/kg/semana .
42. La combinación terapéutica según la reivindicación 41, en donde PEG-Intron o Pegasys está presente en una cantidad suficiente para una dosificación entre aproximadamente 1 µg/kg/semana y 2µg/kg/sema a .
43. La combinación terapéutica según la reivindicación 42, en donde PEG-Intron o Pegasys está presente en una cantidad suficiente para una dosificación de aproximadamente 1.5 pg/kg/ semana .
44. Un equipo que comprende: (i) una combinación terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-43; y (ii) las instrucciones para utilizar la combinación.
45. El equipo según la reivindicación 44, que comprende : (i) una pluralidad de formulaciones de VX- 497 ; (ü) una pluralidad de formulaciones de ribavirina ; (iii) una pluralidad de formulaciones de interferón; y (iv) las instrucciones para utilizar las formulaciones.
46. Un método para tratar la infección por el HCV o aliviar uno o más síntomas del mismo en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una combinación terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-43.
47. El método según la reivindicación 46, en donde la infección por el HCV es un genotipo.
48. El método según la reivindicación 46 o 47, en donde el paciente es un paciente que no ha recibido tratamiento previo.
49. El método según la reivindicación 47, en donde el paciente no es sensible monoterapia con interferón.
50. El método según la reivindicación 46-47, en donde el paciente que no es sensible a una terapia de combinación utilizando ribavirina y un interferón.
51. Un método para reducir los niveles de HCV-ARN de eso en un paciente que necesita del mismo, que comprende el paso de administrar al paciente una combinación terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-43.
52. El método según la reivindicación 51, en donde los niveles de HCV-ARN en un paciente se reducen a un nivel menor que el perceptible.
53. Un régimen farmacéutico, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una combinación terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-43 hasta que el nivel de ARN del HCV en el paciente está por debajo de un nivel perceptible.
54. El régimen farmacéutico según reivindicación 53, en donde la combinación terapéutica administra durante al menos 12 semanas.
55. El régimen farmacéutico según la reivindicación 53, en donde la combinación terapéutica se administra durante al menos 24 semanas.
56. El régimen farmacéutico según la reivindicación 53, que comprende la administración a un paciente que necesita del mismo durante al menos aproximadamente 12 semanas:
57. El régimen farmacéutico según la reivindicación 53, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo VX-497 bid; ribavirina bid; e interferón alfa una vez a la s emana .
58. El régimen farmacéutico según la reivindicación 57, en donde VX-497 se dosifica al menos en 40 mg bid.
59. El régimen farmacéutico según la reivindicación 58, en donde VX-497 se dosifica entre aproximadamente 40 mg bid y 120 mg bid.
60. El régimen farmacéutico según la reivindicación 59, en donde la dosificación con ribavirina se selecciona de 400 mg/día, 600 mg/dia, 800 mg/dia, 1000 mg/dia, o 1200 mg/dia, en donde cada dosificación diaria se divide en una pluralidad de administraciones diarias.
61. El régimen farmacéutico según la reivindicación 57, en donde el interferón alfa se administra una vez a la semana.
62. El régimen farmacéutico según la reivindicación 61, en donde el interferón alfa es Intron o Roferon.
63. El régimen farmacéutico según la reivindicación 61, en donde el interferón alfa es un interferón pegilado.
64. El régimen farmacéutico según la reivindicación 63, en donde el interferón pegilado es Peg-Intron o Pegasys.