JPH10506641A

JPH10506641A - インターロイキン１２とピリミジンヌクレオシドの組成物

Info

Publication number: JPH10506641A
Application number: JP8535342A
Authority: JP
Inventors: 一茂森; 裕田中
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1995-05-26
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 1998-06-30
Also published as: TR199701435T1; MX9708915A; AU5998296A; WO1996037214A3; EP0828508A2; CA2220837A1; CN1184430A; BR9608779A; WO1996037214A2; AR005417A1

Abstract

(57)【要約】有効量のインターロイキン−１２、及び、フルオロウラシル又はその誘導体に転換されるピリミジンヌクレオシド誘導体あるいはその水和物又は溶媒和物、ならびに薬学的に許容しうる担体を含有する、相乗的抗腫瘍医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】インターロイキンとピリミジンヌクレオシドの組成物本発明は、新規な医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）の有効量、及び、フルオロウラシル又はその誘導体に転換されるピリミジンヌクレオシドあるいはその水和物又は溶媒和物、ならびに薬学的に許容しうる担体を含有する相乗的抗腫瘍医薬組成物、種々のガンの治療のための相乗的抗腫瘍医薬組成物、ならびに種々のガンの治療方法に関する。ピリミジンヌクレオシドである５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ドキシフルリジン）は、種々の悪性疾患の治療に有効である。ドキシフルリジンは、ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ(PyNPase)、すなわちチミジンホスホリラーゼ又はウリジンホスホリラーゼにより生体内で活性な薬剤５−ＦＵに転換される。それゆえ、PyNPaseはドキシフルリジンの有効性のためには必須のものである。実際、この酵素のレベルが非常に低い腫瘍は、ドキシフルリジンに抵抗性であり、PyNPaseの遺伝子導入により、そのような腫瘍はドキシフルリジンに対してより感受性となる。今回、驚くべきことに、ＩＬ−１２が、腫瘍組織内においてPyNPase活性を正方向に調節し、結果的にドキシフルリジンの抗腫瘍活性を増強することが判明した。５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルカルボニル）シチジン（カペシタビン：capecitabine）はドキシフルリジンを産生し、次いでこれがPyNPaseにより５−ＦＵに転換される薬物であるが、ＩＬ −１２はこの薬の抗腫瘍活性も増強した。一方、ＩＬ−１２による５−ＦＵの抗腫瘍活性の増強はＩＬ−１２によるドキシフルリジンの抗腫瘍活性の増強に比べて、より少ない。ＩＬ−１ａ、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γのような炎症性サイトカイン類のいくつかは、腫瘍の培養細胞中でPyNPase活性を正に調節し、結果的にドキシフルリジンへの感受性を増強するということが報告されている（Eda et al．Can cer Chemother．Pharmacol．（1933）32: 333-339及びJpn．J．Cancer Res．84 ，341-347，March 1993参照）。これらのサイトカインは、非経口的に投与された場合は循環によって種々の正常な組織に送達され、全身的な副作用、例えばインフルエンザ様の症状、白血病、低血圧などの副作用を引き起こす。くわえて、これらのサイトカイン類は腫瘍組織のみならず正常組織にも送達されて、そこで PyNPase活性を増強し、正常組織及び腫瘍組織の両方をドキシフルリジンに対し感受性にする。それゆえ、これらのサイトカイン類は、ドキシフルリジンと組み合わせて投与された場合、ドキシフルリジンの効力と毒性との両方を増強するであろう。しかし、ＩＬ−１２を非口的に投与した場合には、正常組織におけるよりもはるかに高いレベルのＩＦＮ−γを腫瘍組織中に誘導する。したがって、非経口的に投与されたＩＬ−１２は、ＩＦＮ−γに関連する全身的副作用をひきおこすことなくもっぱら腫瘍組織においてPyNase活性を増強する。本発明の好ましい実施態様においては、ピリミジンヌクレオシドは、それぞれ、ウリジン、シチジン又は式（Ｉ）もしくは（II）：（式中、Ｒ¹は、水素であるか、又は生理学的条件下で容易に加水分解されうる基であり；Ｒ₂は、水素、シアノ、フッ素、低級アルキル又は１もしくは２個のフッ素原子により置換されていてもよい低級アルキリデンであるか、あるいはＯＲ¹であり；そしてＲ³は、低級アルキル、ヒドロキシメチル又はＣＨ₂ＯＲ¹である）で示される、その誘導体、あるいはその水和物又は溶媒和物である。上記式（Ｉ）及び（II）中、生理学的条件下で容易に加水分解されうる好ましいＲ¹基とは、Ｒ⁴ＣＯ−、Ｒ⁴ＯＣＯ−又はＲ⁴ＳＣＯ−であって、ここで、Ｒ⁴ は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリールである。さらに、Ｒ⁴と表現されているアルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基は、飽和の、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基［ここで、この炭化水素基の最も長い直鎖中の炭素原子の数は、３〜７である］であるか、あるいは式（ＣＨ₂ ）_n−Ｙ［式中、Ｙがシクロヘキシルであるときｎは０〜４の整数であるか、又はＹが１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシもしくはフェニルであるときｎは２〜４の整数である］で示される基である。上記において、用語「飽和の、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基［ここで、この炭化水素基の最も長い直鎖中の炭素原子の数は、３〜７である］」は、好ましくは、ｎ−プロピル、１−イソプロピル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−プロピルペンチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、アリル、２−ブテン−１− イル、３−ブテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、３−ヘキセン−１−イル、４−ヘキセン−１−イル、５−ヘキセン−１−イルなどである。用語「式（ＣＨ₂）_n−Ｙ［式中、Ｙがシクロヘキシルであるときｎは０〜４の整数であるか、又はＹが１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシもしくはフェニルであるときｎは２〜４の整数である］で示される基」とは、好ましくは、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロヘキシルプロピル、４−シクロヘキシルブチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−プロポキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどである。本発明の好ましいピリミジンヌクレオシドは：５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−Ｎ⁴−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−Ｎ⁴−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−Ｎ⁴−（インドール−２−イルアセチル）−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（３，４，５−トリメチルベンゾイル）シチジン、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（プロポキシカルボニル）シチジン、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ヘキシルオキシカルボニル）シチジン、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（イソペンチルオキシカルボニル）シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ネオペンチルオキシカルボニル）シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（１，１，２−トリメチルプロポキシ）カルボニル］シチジン５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（３，３−ジメチルブトキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）カルボニル］シチジン５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（２−エチルブチル）オキシカルボニル］−５−フルオロシチジンＮ⁴−［（シクロヘキシルメトキシ）カルボニル］−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（２−フェニルエトキシ）カルボニル］シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（プロポキシカルボニル）シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ⁴−（ブトキシカルボニル）−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン２’，３’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｎ⁴−（ブトキシカルボニル）−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴− （ペンチルオキシカルボニル）シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（イソペンチルオキシカルボニル）シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ヘキシルオキシカルボニル）シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（２−エチルブチル）オキシカルボニル］−５−フルオロシチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ⁴−［（シクロヘキシルメトキシ）カルボニル］−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（２ −フェニルエトキシ）カルボニル］シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（イソブトキシカルボニル）シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（２−プロピルペンチル）オキシカルボニル］シチジン５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（２−エチルヘキシル）オキシカルボニル］５’−フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ヘプチルオキシカルボニル）シチジンＮ⁴−［（２−シクロヘキシルエトキシ）カルボニル］−５’−デオキシ−５− フルオロシチジンＮ⁴−［（３−シクロヘキシルプロピル）オキシカルボニル］−５’−デオキシ −５−フルオロシチジンＮ⁴−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（３−フェニルプロピル）オキシカルボニル］シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］シチジンＮ⁴−（ブトキシカルボニル）−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ペンチルオキシカルボニル）シチジン２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン５−フルオロ−１−テトラヒドロフラン−１−イルウラシル２’−デオキシ−２’−メチリデン−５−フルオロシチジン又は２’−デオキシ−２’−シアノ−５−フルオロシチジン、あるいはそれらの水和物又は溶媒和物。上記した特定の化合物は、米国特許第４，０７１，６８０号及び第４，９６６，８９１号、ヨーロッパ特許第６０２２９０−Ａ１、T．Takenuki et al の、J ．Med．Chem．31，1063（1988）、K．Yamagami et al．Cancer Research 51，23 19(1991)及びA．Matsuda et al．J．Med．Chem．34，2917（1991）にそれぞれ記載があり、これらの化合物はそれぞれの引例に記載の方法又はそれらの類似法によって製造することができる。ＩＬ−１２は、抗原提示細胞によって製造されるヘテロ二量体サイトカインであって、Ｔ細胞及びＮＫ細胞機能の重要なレギュレーターとして作用する（Ster n，A．S．et al．Proc．Natl．Acad．Sci．USA．（1990）87，6808-6812及びKob ayashi，M．et.al．J．Exp．Med．（1989）170，827-845 参照）。ＩＬ−１２の有する生物学的活性としては、ナチュラルキラー細胞及びリンフォカインにより活性化されたキラー細胞の殺細胞活性を増強する、Ｔ細胞及びＮＫ細胞の休止しているもの及び活性化されたものの両方によるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の分泌を誘導する、活性化されたＴ細胞及びＮＫ細胞の増殖を刺激する、細胞障害性Ｔリンパ球反応を促進する、Ｔｈ− １型サイトカイン応答の促進において重要かつ特有な役割を果たす、これらの結果細胞性免疫を促進する、などが含まれる（Brunda，M．J．J．Leukocyte Biol ．（1994）55，280-288及びTaniguchi，G．BLood（1994）84，4008-4027参照）。ＩＬ−１２は、ヒト型でもネズミ型でも、約３５KDa及び４０KDaの大きさのジスルフィド結合したグリコプロテインサブユニットから構成されている。ＩＬ− １２の各サブユニットをコードするｃＤＮＡをクローニングしてチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中に一緒に発現させて、分泌された、生物活性を有する、ヘテロ二量体リンホカインが得られた（Gubler,U．et al．Proc．Natl．A cad．Sci．USA．（1991）88,4143-4147 及びSchaenhaut，D.S．et al．J．Immun ol．（1992）148,3433-3440)。遺伝子導入ＣＨＯ細胞の中から組み替えＩＬ−１２を分泌するクローンが選択された。組み替えＩＬ−１２は、血清を含まない培地中で増殖したＣＨＯ細胞の培養上清から、イオン交換クロマトグラフィー及びゲルろ過クロマトグラフィーにより精製した。本発明の医薬組成物は、いかなる形で投与されてもよく、例えば、錠剤、丸薬、座剤、カプセル、顆粒、粉末など、又は乳剤として投与される。本発明の医薬組成物は、特に、筋肉内、皮下又は静脈内の投与に適している。本発明の医薬組成物を処方するうえで有用な薬学的に許容しうる担体及び賦形剤は、一般に用いられるようなものである。薬学的に許容しうる物質は経腸的、経皮的又は非経口的投与に適した有機又は無機の不活性な担体物質であって、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール及びワセリンなどである。本発明によって提供される医薬組成物は、経口的に、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、溶液、シロップ、懸濁液又はエリキシル剤として投与しうる。この組成物の投与はまた、非経口的であってもよく、例えば、滅菌溶液、懸濁液又は乳剤として、あるいは局所的に、例えば、溶液、懸濁液、軟膏、粉末又はエーロゾルとして投与しうる。この医薬組成物は、滅菌されていても、及び／又はさらなる添加物として例えば保存剤、安定剤、仕上げ剤 (setting agent)、乳化剤、香り改良剤、浸透圧を変化させるための塩類又は緩衝剤として作用する物質などを含んでいてもよい。本発明の相乗的抗腫瘍医薬組成物は、単一の医薬組成物ならびに、医薬組成物のキットであって、その組成物の各々が望ましい投与形態の個々の活性成分を含有しているようなキットをも含む。それゆえ、本発明は、結腸直腸ガン、胸部ガン、胃ガン、肺ガン、頸部ガン、膀胱ガン及び他の悪性疾患の治療のためのキットに関し、このキットは、ＩＬ−１２の有効量及び薬学的に許容しうる担体を含有する第１医薬組成物、ならびに、ピリミジンヌクレオシド誘導体あるいはその水和物又は溶媒和物の有効量及び薬学的に許容しうる担体を含有する第２医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物の用量の範囲は、当業者には容易に決定できるものであり、投与経路、年齢、体重及び患者の状態及び治療すべき特定のその疾患に依存する。成人に経口、経直腸又は非経口的に投与する場合は、おおよその範囲としては、ＩＬ−１２が約０．０５mg／個体／日〜約５００mg／個体／日、ピリミジンヌクレオシドが約５０mg／個体／日〜約２０，０００mg／個体／日であって、それらが一般に約１：１００〜約１：４００，０００の比の範囲である。約１：１，０００〜約１：１０，０００の重量比が好ましい。直腸投与及び静脈内注射が、本発明の医薬組成物の投与には好ましい方法である。本発明の医薬組成物は、結腸直腸ガン、胸部ガン、胃ガン、肺ガン、頸部ガン、膀胱ガン及び他の悪性疾患などの治療に有用である。本発明の医薬組成物の、相乗的抗腫瘍活性は、以下に示す試験から明らかである。（１）ｍＩＬ−１２による、ドキシフルリジン及び５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン（カペシタビン：capec itabine）活性化酵素の正の調節６週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウス又は雄のＢＡＬＢ／ｃマウスにＡ７５５乳腺癌細胞（２×１０⁵個）又はＭｅｔｈＡ線維肉腫細胞（５×１０⁵個）をそれぞれ接種した。このマウスに、腫瘍細胞接種後のそれぞれ７日目及び８日目からはじめて、７日間にわたってマウスＩＬ−１２（ｍＩＬ−１２）０．１μg/マウス又はビヒクル（マウス血清アルブミンを１ml中０．１mg含むリン酸緩衝食塩水）を毎日、皮下投与した。その１日後、腫瘍組織中のPyNPase活性を、Eda et al ．Cancer Chemother．Pharmacol．1993；32：333に記載の方法により測定した。腫瘍組織中のマウスＩＦＮ−γ（ｍＩＦＮ−γ）レベルもまた、市販のＥＬＩＳＡ system(Intertest γ，Genzyme)により測定した。表１に示すように、ｍＩＬ−１２は、Ａ７５５腫瘍においては１１．９倍、そしてＭｅｔｈＡ線維肉腫においては２．４倍、PyNPase活性を増強した。これはおそらく、PyNPaseの正のレギュレーターであるｍＩＦＮ−γの正の調節の結果であると思われる。（２）腫瘍組織におけるｍＩＬ−１２によるｍＩＦＮ−γ産生の選択的誘導６週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＡ７５５乳腺癌細胞（２×１０⁵個）を接種した。このマウスに、腫瘍細胞接種後６日目からはじめて、７日間にわたって、ｍＩＬ−１２を０．１μg/マウス又はビヒクル（マウス血清アルブミンを１ml 中０．１mg含むリン酸緩衝食塩水）を毎日、皮下投与した。その１日後、血清ならびに腫瘍及び他の器官の組織ホモジェネート中のｍＩＦＮ−γレベルを、上述したＥＬＩＳＡ法により測定した。表２に示すように、ｍＩＬ−１２は、正常な器官中と比べて、腫瘍中のｍＩＦＮ−γレベルを大きく増加させた。腫瘍組織中のｍＩＦＮ−γレベルは、試験した範囲では、正常組織中よりも３〜７倍高く、循環中のそれよりも５０倍高かった。これらの結果は、ｍＩＬ−１２が、腫瘍組織中でのＩＬ −１２によるｍＩＦＮ−γ産生の正の調節を介して、腫瘍組織中において選択的にPyNPase を正の方向に調節することを示唆している。（３）ドキシフルリジン又はカペシタビンとＩＬ−１２との組み合わせによる抗腫瘍効果１）Ａ７５５乳腺癌モデルＡ７５５細胞（２×１０⁵個）を雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に接種した。このマウスに、腫瘍接種後の９日目からはじめて、ｍＩＬ−１２（０．０３μｇ/マウス、皮下）、ドキシフルリジン（１．５mmol/kg、経口）及びこれらの組み合わせを４週間毎日投与した。ドキシフルリジンは単独で、腫瘍の増殖阻害活性を示さなかった。というのは、Ａ７５５腫瘍は低いPyNPase レベルしか有していないからである。一方、ｍＩＬ−１２は有効であった（表３）。ｍＩＬ−１２は、ドキシフルリジンと組み合わされた場合には、ｍＩＬ−１２単独の場合よりもはるかに効果的であって、腫瘍を退縮させた。この併用効果は、生存期間を観察した場合にさらに顕著であった（表４）。ドキシフルリジンは、生存期間の延長に効果的ではなかった。ＩＬ−１２は、わずかに生存期間を延長した。これとは対照的に、ＩＬ−１２とドキシフルリジンの組み合わせは、ＩＬ−１２単独の場合よりもはるかに長期間、生存期間を延長し、数匹のマウスは治癒した（３／５）。２）ＭｅｔｈＡ線維肉腫モデル雄ＢＡＬＢ／ｃマウスに、ＭｅｔｈＡ線維肉腫細胞（５×１０⁵個）を皮下的に移植した。このマウスに、この腫瘍接種後の８日目からはじめて、ドキシフルリジン（０．５mmol/kg、経口）、カペシタビン（１．０mmol/kg、経口）、５ −フルオロウラシル（０．０７５mmol/kg、経口）、ｍＩＬ−１２（０．０３μg /マウス、皮下）及びそれらの組み合わせを３週間毎日投与した。３種のフルオロピリミジン類又はｍＩＬ−１２のそれぞれ単独では、用いた用量において中程度の腫瘍増殖阻害活性を示した。ドキシフルリジン又はカペシタビンのいずれかと組み合わせたｍＩＬ−１２は、そのいずれかの薬物単独の場合よりも強力な抗腫瘍活性を示した（ｐ＜０．０５）。一方、ｍＩＬ−１２と５−フルオロウラシルの組み合わせは、そのいずれかの薬物単独の場合よりもわずかに有効なだけであった（統計学的には有意でない）。以下の実施例は、本発明の医薬製剤を説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。実施例１以下の成分を含有する注射用溶液を慣用の方法により製造した。ドキシフルリジン１，０００ mg ｈＩＬ−１２５０ μｇＮａＣｌ４１．４ mg ＮａＨ₂ＰＯ₄ １６．２ mg Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ３６．７ mg ポリソルベート８０４ mg １．２N ＨＣｌ又は１N ＮａＯＨにより、pH７．０に調整注射用蒸留水で全量を２０mlに調整実施例２以下の成分を含有する注射用溶液を慣用の方法により製造した。ドキシフルリジン１，０００ mg ｈＩＬ−１２５０ μｇＮａＣｌ７１８．２ mg ＮａＨ₂ＰＯ₄ ８１ mg Ｎａ₂ＨＰＯ₄ １８８ mg ポリソルベート８０２０ mg １．２N ＨＣｌ又は１N ＮａＯＨにより、pH７．０に調整注射用蒸留水で全量を１００mlに調整実施例３以下の成分Ａ及びＢを有する、結腸直腸ガン治療用キットを、慣用の方法により製造した。成分Ａ（経口投与用顆粒）カペシタビン１５０ mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース４．５ mg 結晶セルロース１４．７ mg クロスカルメロースナトリウム６．０ mg （Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）ステアリン酸マグネシウム１．８ mg コーティング剤３．０ mg 全量１８０ mg 成分Ｂ（注射用滅菌溶液）ｈＩＬ−１２０．２〜２０ mg ＮａＣｌ１１６ mg ＮａＨ₂ＰＯ₄ ６２．２ mg Ｎａ₂ＨＰＯ₄ １１５．８ mg ポリソルベート８０４ mg １．２N ＨＣｌ又は１N ＮａＯＨにより、pH７．０に調整注射用蒸留水で全量を２０mlに調整

【手続補正書】【提出日】１９９７年１１月２１日【補正内容】Ｉ．発明の名称を以下のとおり補正する。「インターロイキン１２とピリミジンヌクレオシドの組成物」 II．請求の範囲の欄別紙のとおりに補正する。 III．明細書の欄（１）明細書第２頁下から２行目の式（Ｉ）及び（II）を、以下の式（Ｉ）及び（II）に補正する。請求の範囲１．インターロイキン−１２、及び、それぞれ以下の式（Ｉ）又は（II）：（式中、Ｒ¹は、水素であるか、又は生理学的条件下で容易に加水分解されうる基であり；Ｒ₂は、水素、シアノ、フッ素、低級アルキル又は１もしくは２個のフッ素原子により置換されていてもよい低級アルキリデンであるか、あるいはＯＲ¹であり；そしてＲ³は、低級アルキル、ヒドロキシメチル又はＣＨ₂ＯＲ¹である）で示される、ピリミジンヌクレオシド誘導体あるいはその水和物又は溶媒和物、ならびに薬学的に許容しうる担体を含有する抗腫瘍医薬組成物。２．インターロイキン−１２、及び、ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼによりフルオロウラシル又は他の活性な代謝産物に転換される、ウリジン、シチジン、又は請求項１に定義したピリミジンヌクレオシド誘導体あるいはその水和物又は溶媒和物、ならびに薬学的に許容しうる担体を含有する抗腫瘍医薬組成物。３．容易に加水分解されうる基が、Ｒ⁴ＣＯ−、Ｒ⁴ＯＣＯ−又はＲ⁴ＳＣＯ−（ここで、Ｒ⁴は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリールである）である、請求項１又は２記載の組成物。４．Ｒ⁴で表わされるアルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基が、飽和の、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基［ここで、この炭化水素基の最も長い直鎖中の炭素原子の数は、３〜７である］であるか、あるいは式（ＣＨ₂）_n−Ｙ［式中、Ｙがシクロヘキシルであるときｎは０〜４の整数であるか、又はＹが１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシもしくはフェニルであるときｎは２〜４の整数である］で示される基である、請求項３記載の組成物。５．ピリミジンヌクレオシド誘導体が、以下の群から選択される、請求項１又は２記載の組成物。５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−Ｎ⁴−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−Ｎ⁴−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−Ｎ⁴−（インドール−２−イルアセチル）−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（３，４，５−トリメチルベンゾイル）シチジン、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（プロポキシカルボニル）シチジン、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ヘキシルオキシカルボニル）シチジン、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（イソペンチルオキシカルボニル）シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ネオペンチルオキシカルボニル）シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（１，１，２−トリメチルプロポキシ）カルボニル］シチジン５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（３，３−ジメチルブトキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）カルボニル］シチジン５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（２−エチルブチル）オキシカルボニル］−５−フルオロシチジンＮ⁴−［（シクロヘキシルメトキシ）カルボニル］−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（２−フェニルエトキシ）カルボニル］シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（プロポキシカルボニル）シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ⁴−（ブトキシカルボニル）−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン２’，３’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｎ⁴−（ブトキシカルボニル）−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ペンチルオキシカルボニル）シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（イソペンチルオキシカルボニル）シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル-５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ヘキシルオキシカルボニル）シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（２−エチルブチル）オキシカルボニル］−５−フルオロシチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ⁴−［（シクロヘキシルメトキシ）カルボニル］−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（２ −フェニルエトキシ）カルボニル］シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（イソブトキシカルボニル）シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（２−プロピルペンチル）オキシカルボニル］シチジン５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（２−エチルヘキシル）オキシカルボニル］−５’− フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ヘプチルオキシカルボニル）シチジンＮ⁴−［（２−シクロヘキシルエトキシ）カルボニル］−５’−デオキシ−５− フルオロシチジンＮ⁴−［（３−シクロヘキシルプロピル）オキシカルボニル］−５’−デオキシ −５−フルオロシチジンＮ⁴−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（３−フェニルプロピル）オキシカルボニル］シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］シチジンＮ⁴−（ブトキシカルボニル）−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ペンチルオキシカルボニル）シチジン２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン５−フルオロ−１−テトラヒドロフラン−１−イルウラシル２’−デオキシ−２’−メチリデン−５−フルオロシチジン２’−デオキシ−２’−シアノ−５−フルオロシチジン、及びその水和物又は溶媒和物。６．ピリミジンヌクレオシド誘導体に対するインターロイキン−１２の重量比が、約１：１００〜約１：４００，０００である、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。７．ピリミジンヌクレオシド誘導体に対するインターロイキン−１２の重量比が、約１：１，０００〜約１：１０，０００である、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。８．結腸直腸ガン、胸部ガン、胃ガン、肺ガン、頸部ガン、膀胱ガン及びその他の悪性疾患の治療のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の抗腫瘍医薬組成物。９．結腸直腸ガン、胸部ガン、胃ガン、肺ガン、頸部ガン、膀胱ガン及びその他の悪性疾患の治療用キットであって、インターロイキン−１２及び薬学的に許容しうる担体を含有する第１の医薬組成物、ならびに、請求項１に定義したピリミジンヌクレオシド誘導体、あるいはその水和物又は溶媒和物、ならびに薬学的に許容しうる担体を含有する第２の医薬組成物からなるキット。１０．請求項８又は９に記載の医薬組成物の製造のための、インターロイキン− １２及び薬学的に許容しうる担体、ならびに請求項１に定義したピリミジンヌクレオシド誘導体あるいはその水和物又は溶媒和物を含有する医薬組成物の用途。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．インターロイキン−１２の有効量、及び、フルオロウラシル又はその誘導体に転換されるピリミジンヌクレオシド誘導体あるいはその水和物又は溶媒和物、ならびに薬学的に許容しうる担体を含有する相乗的抗腫瘍医薬組成物。２．ピリミジンヌクレオシドが、それぞれウリジン、シチジン又は以下の式（Ｉ）もしくは（II）：（式中、Ｒ¹は、水素であるか、又は生理学的条件下で容易に加水分解されうる基であり；Ｒ₂は、水素、シアノ、フッ素、低級アルキル又は１もしくは２個のフッ素原子により置換されていてもよい低級アルキリデンであるか、あるいはＯＲ¹であり；そしてＲ³は、低級アルキル、ヒドロキシメチル又はＣＨ₂ＯＲ¹である）で示される、その誘導体、あるいはその水和物又は溶媒和物である、請求項１記載の組成物。３．容易に加水分解されうる基が、Ｒ⁴ＣＯ−、Ｒ⁴ＯＣＯ−又はＲ⁴ＳＣＯ−（ここで、Ｒ⁴は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリールである）である、請求項２記載の組成物。４．Ｒ⁴で表わされるアルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基が、飽和の、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基［ここで、この炭化水素基の最も長い直鎖中の炭素原子の数は、３〜７である］であるか、あるいは式（ＣＨ₂）_n−Ｙ［式中、Ｙがシクロヘキシルであるときｎは０〜４の整数であるか、又はＹが１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシもしくはフェニルであるときｎは２〜４の整数である］で示される基である、請求項３記載の組成物。５．ピリミジンヌクレオシド誘導体が、以下の群から選択される、請求項２記載の組成物。５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−Ｎ⁴−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−Ｎ⁴−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−Ｎ⁴−（インドール−２−イルアセチル）−５−フルオロシチジン、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（３，４，５−トリメチルベンゾイル）シチジン、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（プロポキシカルボニル）シチジン、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ヘキシルオキシカルボニル）シチジン、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（イソペンチルオキシカルボニル）シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ネオペンチルオキシカルボニル）シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（１，１，２−トリメチルプロポキシ）カルボニル］シチジン５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（３，３−ジメチルブトキシ）カルボニル］−５−フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）カルボニル］シチジン５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（２−エチルブチル）オキシカルボニル］−５−フルオロシチジンＮ⁴−［（シクロヘキシルメトキシ）カルボニル］−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（２−フェニルエトキシ）カルボニル］シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（プロポキシカルボニル）シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ⁴−（ブトキシカルボニル）−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン２’，３’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｎ⁴−（ブトキシカルボニル）−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ペンチルオキシカルボニル）シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（イソペンチルオキシカルボニル）シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ヘキシルオキシカルボニル）シチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（２−エチルブチル）オキシカルボニル］−５−フルオロシチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ⁴−［（シクロヘキシルメトキシ）カルボニル］−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（２ −フェニルエトキシ）カルボニル］シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（イソブトキシカルボニル）シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（２−プロピルペンチル）オキシカルボニル］シチジン５’−デオキシ−Ｎ⁴−［（２−エチルヘキシル）オキシカルボニル］−５’− フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ヘプチルオキシカルボニル）シチジンＮ⁴−［（２−シクロヘキシルエトキシ）カルボニル］−５’−デオキシ−５− フルオロシチジンＮ⁴−［（３−シクロヘキシルプロピル）オキシカルボニル］−５’−デオキシ −５−フルオロシチジンＮ⁴−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（３−フェニルプロピル）オキシカルボニル］シチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］シチジンＮ⁴−（ブトキシカルボニル）−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ⁴−（ペンチルオキシカルボニル）シチジン２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン５−フルオロ−１−テトラヒドロフラン−１−イルウラシル２’−デオキシ−２’−メチリデン−５−フルオロシチジン２’−デオキシ−２’−シアノ−５−フルオロシチジン、及びその水和物又は溶媒和物。６．ピリミジンヌクレオシドに対するインターロイキン−１２の重量比が、約１：１００〜約１：４００，０００である、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。７．ピリミジンヌクレオシドに対するインターロイキン−１２の重量比が、約１：１，０００〜約１：１０，０００である、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。８．結腸直腸ガン、胸部ガン、胃ガン、肺ガン、頸部ガン、膀胱ガン及びその他の悪性疾患の治療のための相乗的抗腫瘍医薬組成物であって、有効量のインターロイキン−１２、及び、ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼによりフルオロウラシル又は他の活性な代謝産物に転換されるピリミジンヌクレオシドあるいはその水和物又は溶媒和物、ならびに薬学的に許容しうる担体を含有する組成物。９．ピリミジンヌクレオシドが、ウリジン、シチジン、又は請求項２にそれぞれ定義した式（Ｉ）もしくは（II）で示されるその誘導体、あるいはその水和物又は溶媒和物である、請求項８記載の組成物。１０．容易に加水分解されうる基が、Ｒ⁴ＣＯ−、Ｒ⁴ＯＣＯ−又はＲ⁴ＳＣＯ− （ここで、Ｒ⁴は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリールである）である、請求項８記載の組成物。１１．Ｒ⁴で表わされるアルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基が、飽和の、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基［ここで、この炭化水素基の最も長い直鎖中の炭素原子の数は、３〜７である］であるか、あるいは式（ＣＨ₂）_n−Ｙ［式中、Ｙがシクロヘキシルであるときｎは０〜４の整数であるか、又はＹが１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシもしくはフェニルであるときｎは２〜４の整数である］で示される基である、請求項１０記載の組成物。１２．ピリミジンヌクレオシド誘導体が、請求項５に定義した化合物群から選択される、請求項９記載の組成物。１３．ピリミジンヌクレオシドに対するインターロイキン−１２の重量比が、約１：１００〜約１：４００，０００である、請求項８〜１２のいずれか１項記載の組成物。１４．ピリミジンヌクレオシドに対するインターロイキン−１２の重量比が、約１：１，０００〜約１：１０，０００である、請求項８〜１２のいずれか１項記載の組成物。１５．結腸直腸ガン、胸部ガン、胃ガン、肺ガン、頸部ガン、膀胱ガン及びその他の悪性疾患の治療方法であって、有効量のインターロイキン−１２、及び、ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼによりフルオロウラシル又は他の活性な代謝産物に転換される、ピリミジンヌクレオシドあるいはその水和物又は溶媒和物、ならびに薬学的に許容しうる担体を含有する相乗的抗腫瘍医薬組成物を投与することを含む方法。１６．ピリミジンヌクレオシドが、請求項２にそれぞれ定義した式（Ｉ）又は（ II）で示される、ウリジン、シチジン又はその誘導体、あるいはその水和物又は溶媒和物である、請求項１５記載の方法。１７．容易に加水分解されうる基が、Ｒ⁴ＣＯ−、Ｒ⁴ＯＣＯ−又はＲ⁴ＳＣＯ− （ここで、Ｒ⁴は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリールである）である、請求項１６記載の方法。１８．Ｒ⁴で表わされるアルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリール基が、飽和の、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基［ここで、この炭化水素基の最も長い直鎖中の炭素原子の数は、３〜７である］であるか、あるいは式（ＣＨ₂）_n−Ｙ［式中、Ｙがシクロヘキシルであるときｎは０〜４の整数であるか、又はＹが１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシもしくはフェニルであるときｎは２〜４の整数である］で示される基である、請求項１７記載の方法。１９．ピリミジンヌクレオシド誘導体が、請求項５に定義した化合物群及びその水和物又は溶媒和物から選択されるものである、請求項１５記載の組成物。２０．ピリミジンヌクレオシドに対するインターロイキン−１２の重量比が、約１：１００〜約１：４００，０００である、請求項１５〜１９のいずれか１項記載の方法。２１．ピリミジンヌクレオシドに対するインターロイキン−１２の重量比が、約１：１，０００〜約１：１０，０００である、請求項１５〜１９のいずれか１項記載の方法。２２．結腸直腸ガン、胸部ガン、胃ガン、肺ガン、頸部ガン、膀胱ガン及びその他の悪性疾患の治療用キットであって、有効量のインターロイキン−１２及び薬学的に許容しうる担体を含有する第１の医薬組成物、ならびに、有効量のピリミジンヌクレオシド誘導体、あるいはその水和物又は溶媒和物、ならびに薬学的に許容しうる担体を含有する第２の医薬組成物からなるキット。２３．請求項８又は２２に記載された医薬組成物の製造のための、インターロイキン−１２及び薬学的に許容しうる担体、ならびに有効量のピリミジンヌクレオシド誘導体あるいはその水和物又は溶媒和物を含有する第２の医薬組成物の用途。