KR20120127709A - 5－ｆｕ 또는 이의 프로드럭과 ｄｐｄ 억제제의 병용물과 관련된 신경독성의 치료 - Google Patents

5－ｆｕ 또는 이의 프로드럭과 ｄｐｄ 억제제의 병용물과 관련된 신경독성의 치료 Download PDF

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Abstract

먼저, 이를 필요로 하는 환자에게 환자의 신경 조직 및 비신경 조직 모두에서 효소의 활성을 실질적으로 제거하는 DPD 억제제를 투여한 후, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭을 투여함을 포함하고, 5-FU 또는 프로드럭으로부터 발생된 5-FU의 수준이 환자에서 DPD 억제제의 양을 상당히 초과하는 양으로 존재하는, 5-FU 및/또는 5-FU 프로드럭과 병용된 DPD 억제제의 향상된 투여 및 투약 방법이 제공된다.

Description

5－ＦＵ 또는 이의 프로드럭과 ＤＰＤ 억제제의 병용물과 관련된 신경독성의 치료{TREATING NEUROTOXICITY ASSOCIATED WITH COMBINATIONS OF 5-FU OR ITS PRODRUGS AND DPD INHIBITORS}
관련 출원(들)에 대한 교차 참조(들)
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)하에 전문이 본원에 참조로 인용된 2009년 10월 14일자로 출원된 미국 가출원 제61/251,449호에 대한 우선권을 주장한다.
발병의 배경
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 암 요법, 보다 특히 5-FU 및/또는 5-FU 프로드럭과 병용된 DPD 억제제를 사용하는 암 요법과 관련된 신경독성을 예방하거나 최소화하는 방법에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
5-플루오로우라실(5-FU)은 30년 동안 암 환자의 고형 종양을 치료하는데 임상적으로 사용되어 왔다(참조: Ansfield　et al., Cancer 39:　34-40, 1977; Grem　et al., Cancer Treat Rep 71:　1249-1264, 1987; Chabner et al., Cancer, Principles and Practice of Oncology, 2nd Ed, pp 287-328 Philadelphia, PA: J B Lippincott Co, 1985). 5-FU는 DNA 합성 및 RNA 기능을 간섭하는 부당한 우리딘 뉴클레오티드(예: FUMP, FUDP, FUTP) 및 데옥시우리딘 뉴클레오티드(예: FdUMP, FdUDP, FdUTP)로의 대사 전환에 의해 활성화되어야 한다(참조: Meyers, Pharmacol Rev, 33: 1-15, 1981; Dasher et al., Pharmac Ther 48: 189-222, 1990). 5-FU가 단지 5-위치에서 불소 치환에 의해 이의 천연 대응물인 우라실과 상이하기 때문에, 이는 암 환자에서 용이하게 활성화된다. 불행하게도, 우라실에 대한 이의 구조적 유사성은 또한 항종양 활성을 갖지 않는 생성물로의 이의 신속하고 광범위한 전환의 원인이 된다. 이 대사 과정은 이화 작용으로서 언급된다. 5-FU는 효소 디하이드로피리미딘 데하이드로게나제(DPD: EC 1312, 우라실 리덕타제)로 신속하게 이화된다(참조: Meyers, Pharmacol Rev, 33: 1-15, 1981; Dasher et al., Pharmac Ther 48: 189-222, 1990). 따라서, 암을 치료하는 5-FU의 항종양 효능은 항종양 뉴클레오티드로의 대사 전환(활성화) 및 무용한 대사산물로의 대사 전환(이화 작용) 사이의 정교한(delicate) 균형에 의존한다.
또한, 다수의 임상적 문제는 5-FU의 대사 이화 작용에 기인하여 발생한다. 첫째로, DPD의 수준이 개체 중에서(참조: Fleming　et al., Cancer Res 52:　2899-2902, 1992; Grem et al., Cancer Chemother Pharmacol 40: 117-125, 1997) 및 1일 과정 동안 개체 내에서(참조: Grem et al., Cancer Chemother Pharmacol 40: 117-125, 1997; Harris　et al., Cancer Res 50: 197-201, 1990; Petit　et al., Cancer Res 48:　1676-1679, 1988) 가변적이기 때문에, 5-FU 또는 소정의 용량으로부터 생성된 프로드럭으로부터 생성된 5-FU의 전신 수준은 매우 가변적이고, 따라서 효능 및 독성을 매우 예견할 수 없도록 한다. 극도로, 유전적으로 DPD가 부족한 환자는 5-FU의 '표준' 치료학적 용량으로 치료될 경우 심각한, 때로는 치명적인 독성을 경험한다(참조: Morrison et al., Oncol Nurs Forum 24: 83-88, 1997). 둘째로, 위장 DPD의 가변적인 수준(참조: Ho et al., Anticancer Res 6: 781-784, 1986; Naguib et al., Cancer Res 45: 5405-5412, 1985; Spector et al., Biochem Pharmacol 46: 2243-2248, 1993)은 예상치 못한 약물의 혈장 수준을 유도할 수 있고, 바람직하지 않은 독성 또는 부적당한 효능을 생성할 수 있는 경구 투약된 5-FU의 매우 가변적인 흡수(참조: Christophidis et al., Clin Pharmacokinetics 3:　330-336, 1978; Cohen et al., Cancer Chemother Rep 58: 723-731, 1974; Finch et al., Br J　Clin Pharmacol 7: 613-617, 1979)를 일으킨다. 셋째로, 고수준의 DPD를 함유하는 종양은 5-FU-치료에 덜 반응하는 경향이 있다(참조: Etienne et al., J Clin Oncol 13: 1663-1670, 1995; Fischel et al., Clin Cancer Res 1: 991-996, 1995).
최종적으로, 5-FU의 분해(breakdown) 생산물, 예를 들어, F-Bal은 신경독성(참조: Okeda　et al., Acta Neuropathol 81: 66-73, 1990; Koenig et al. Arch Neurol 23: 155-160, 1970; Davis ST, et al. Biochem Pharmacol 1994;48:233-6; Saif MW, et al. Anticancer Drugs 2001;12:525-31.), 심장독성(참조: et al., Lancet 337: 560, 1991; Lemaire et al., Br J Cancer 66: 119-127, 1992), 수족의 홍반성 감각 둔감증(수족 증후군)(참조: Hohneker, Oncology 12: 52-56, 1998), 및 GI 독성(참조: Spector et al., Cancer Res 55: 1239-1241, 1995)을 생성할 수 있고, 항종양 활성을 간섭하는 것으로 나타난다(참조: Spector et al., Cancer Res 55: 1239-1241, 1995; Cao, et al., Pharmacol 59: 953-960, 2000).
DPD는 5-FU의 분해(이화 작용)에서 제1 및 속도 제한 단계인 편재 효소이다. 연구는 DPD의 억제가 혈장 중의 5-FU의 반감기를 크게 증가시킨다는 것을 나타낸다. DPD를 비가역적으로 불활성화시키는 것들 뿐만 아니라 DPD를 가역적으로 억제하는 것들을 포함하는 수개의 DPD 억제제가 연구되었다. 예를 들어, 에닐우라실(5-에티닐우라실, 776C85)은 DPD의 강력한 비가역적 불활성화제이다. 이화 경로 중의 DPD 및 순차적 효소가 결국 5-FU를 α-플루오로-β-알라닌(F-Bal)으로 전환시키기 때문에(참조: Spector et al., Drugs of The Future 1994;19:565-71; Paff et al., Invest New Drugs 2000;18:365-71), 에닐우라실은 5-FU 제거 경로를 이화 작용에서 신장 배설로 전환시키고, 이에 의해 5-FU 제거 반감기(elimination half-lives)를 10 내지 20분에서 4.5 내지 6.5시간으로 증가시킨다(참조: Adjei et al., J Clin Oncol 2002;20:1683-91; Ochoa et al., Ann Oncol 2000;11:1313-22; Baker, Invest New Drugs 2000;18:373-81; Baker et al., J Clin Oncol 1996;14:3085-96; Guo et al., Cancer Chemother Pharmacol 2003;52:79-85; Schilsky et al., J Clin Oncol 1998;16:1450-7).
위장관에서 5-FU 분해를 예방함으로써, 에닐우라실은 또한 5-FU가 경구 투여되도록 할 수 있다(참조: Baker et al., J Clin Oncol 1996;14:3085-96). 또한, 에닐우라실은 5-FU-관련 신경독성(참조: Davis et al., Biochem Pharmacol 1994;48:233-6; Saif MW, et al. Anticancer Drugs 2001;12:525-31) 및 수족 독성 증후군(참조: Schilsky et al., J Clin Oncol 2002;20:1519-26)의 원인인 것으로 나타나는 5-FU 이화 생성물, 예를 들어, F-Bal의 형성을 예방한다. 또한, 5-FU 이화 생성물, 예를 들어, F-Bal은 5-FU의 항종양 활성을 감소시키는 것으로 나타낸다(참조: Cao et al., Biochem Pharmacol 2000;59:953-60; Spector T, et al. Cancer Res 1995;55:1239-41 Spector et al., Drugs of The Future 1994;19:565-71; Paff et al., Invest New Drugs 2000;18:365-71).
또한, DPD가 환자에서 상이한 수준으로 존재하기 때문에, 5-FU의 매우 가변적인 비선형 약동학은 DPD가 에닐우라실에 의해 불활성화될 때 매우 예측가능하고 선형으로 된다(참조: Baker, Invest New Drugs 2000;18:373-81). 사실, 에닐우라실은 5-FU의 항종양 효능을 상당히 향상시키고, 종양을 포함하는 실험실 동물에서 치료 지수를 증가시킨다(참조: Baccanari et al., Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:11064-812; Cao et al., Cancer Res 1994;54:1507-10).
에닐우라실은 암 환자에서 I기 임상 실험으로 시험하였다(참조: Levin et al., Invest New Drugs 18:383-90, 2000; Baker et al., J Clin Oncol 18: 915-926 2000; Schilsky et al., J Clin Oncol 4:1450-7, 1998). 이들 연구에서, 에닐우라실은 독성을 유발하지 않고 DPD 활성을 매우 강력하게 제거하였다. 예를 들어, 0.74mg/m2(총 약 1mg)의 용량은 연장된 기간 동안 말초 혈구에서 DPD 90% 초과를 제거하였다. 5-FU의 제거 반감기는 에닐우라실의 1회 용량에 의해 약 10분에서 3.5시간으로 증가되었다. 3.7mg/m2 에닐우라실의 용량은 5-FU의 반감기를 4.5 내지 6.5시간으로 증가시켰다. 높은 용량은 명백한 이점을 부과하지 않았다.
이어서, 2개의 다수 중심 III기 연구는 결장직장암을 앓고 있는 환자에서 5-FU의 10배 과량으로 에닐우라실을 함유하는 병용물 환제를 사용하여 수행하였다. 환자는 28일 동안 12시간 마다 제곱미터 체표면적당 10mg(mg/m2) 에닐우라실 및 1mg/m2 5-FU를 수용하였다. 1주 약물 제거 후, 상기 주기를 반복하였다. 순응이 문제점이 아닌 북아메리카 실험으로부터의 결과가 유망한 항종양 활성, 높은 내성 및 최소 수족 증후군을 나타내었지만, 용법은 에닐우라실 없이 5-FU/류코보린의 표준 용법보다 낮은 항종양 이점을 생성하는 경향이 있다(참조: Schilsky et al., J Clin Oncol 2002;20:1519-26). 이러한 결과의 설명은 당시에는 명백하지 않았다.
WO 제2006/060697호는 5-FU의 항종양 활성이, 과량의 에닐우라실이, 5-FU가 대상에게 투여되는 시점에 존재할 경우에, 상당히 감소된다는 중요한 발견을 기술한다. 따라서, 5-FU의 항종양 활성을 최대화하기 위해, 에닐우라실의 저용량은, 5-FU 투여시 5-FU가 에닐우라실에 비해 상당히 과량으로 존재하도록, 5-FU 이전에 충분히 투여되도록 제안된다. 그렇지 않으면, 5-FU의 항종양 효능은 손상될 수 있다. 이러한 결과는 5-FU가 투여될 경우 에닐우라실 대 5-FU의 비가 10:1인 III기 실험에서 기대된 항종양 활성 미만에 대한 설명을 제공한다.
따라서, 암 환자에게 5mg 용량의 에닐우라실이 투여된지 12 내지 24시간 후 5-FU가 30 내지 160mg 투여되는 임상 실험을 개시하였다. 예상치 않게, 이 치료를 경험한 41명의 환자 대부분이 운동실조(불안정한 걸음걸이), 신경병증, 혼란, 현기증 및 불명료한 말투의 주요 신경학적 증상과 함께 일부 형태의 경증 내지 중증 신경독성를 경험하였다.
명백하게, 신경독성을 예방하거나 최소화하고, 5-FU 및 5-FU 프로드럭의 항종양 효능 및 치료 치수를 최대화하고, 투약의 예상 가능성을 개선시키고, 5-FU 및 5-FU 프로드럭이 경구 투여로 효과적으로 투약되도록 하기 위해, 5-FU 및 5-FU 프로드럭과 병용된 DPD 억제제에 대해 사용되는 최적의 투약 및 투여 일정을 확인하기 위한 중요하고 미충족된 요구가 당해 기술 분야에 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키고, 기타 관련 이점을 제공한다.
발명의 요지
따라서, 본 발명의 한 국면에 따라서, 먼저 DPD 억제제를 신경 조직 및 비신경 조직 둘 다에서 DPD 활성을 실질적으로 제거하기에 충분한 용량으로 투여한 후, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭을 투여함을 포함하는, DPD 억제제와 5-FU 또는 5-FU 프로드럭으로부터 선택된 항암제를 포함하는 병용물에 의한 암 환자의 치료와 관련된 신경독성을 예방하거나 최소화하는 방법이 제공되고, 이때 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭으로부터 생성된 5-FU가 환자에서 DPD 억제제의 양을 상당히 초과하는 양으로 존재하도록 하는 용량으로 투여된다.
본 발명의 이러한 국면의 하나의 예시적 양태에서, DPD 억제제는 환자의 신경 조직 및 비신경 조직 둘 다에서 DPD 활성을 실질적으로 제거하기에 충분한 용량, 예를 들어, 약 14 내지 40mg/m2 또는 약 15 내지 40mg/m2 또는 약 16 내지 40mg/m2의 용량으로 투여된다. 더욱 구체적인 양태에서, 에닐우라실의 용량은 약 14 내지 30mg/m2 또는 약 15 내지 30mg/m2 또는 약 16 내지 30mg/m2이다. 다른 구체적인 양태에서, 에닐우라실의 용량은 약 14 내지 21mg/m2 또는 약 15 내지 21mg/m2 또는 약 16 내지 21mg/m2이다.
또다른 예시적 양태에서, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 DPD 억제제가 투여된지 약 11 내지 16시간 후에 투여된다.
또다른 예시적 양태에서, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 DPD 억제제가 투여된 후로 DPD 억제제에 대한 적어도 약 3 내지 5의 제거 반감기가 지난 시점에 투여된다.
또다른 예시적 양태에서, DPD 억제제는 환자의 신경 조직 및 비신경 조직에서 DPD 활성을 환자의 기준 DPD 활성의 5% 미만으로 감소시키기에 충분한 용량으로 투여된다.
또다른 예시적 양태에서, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 투여시 5-FU 또는 프로드럭으로부터 생성된 5-FU가 환자에서 DPD 억제제보다 10배 이상 과량으로 존재하도록 하는 용량으로 투여된다.
본 발명에 사용하기 위한 예시적 5-FU 프로드럭은 5-플루오로우리딘, 5-플루오로시티딘, 5-플루오로-2-데옥시우리딘, 5-플루오로-2-데옥시시티딘, 5'-데옥시-4',5-플루오로우리딘, 및 5-플루오로아라비노실우라실, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 1-(2-테트라하이드로푸라닐)-5-플루오로우라실, 1-C1-8 알킬카바모일-5-플루오로우라실 유도체, 1-(2-테트라하이드로푸릴)-5-플루오로우라실, 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘(카페시타빈), 또는 생체내에서 5-FU로 전환되는 화합물로 이루어진, 포스페이트 에스테르를 포함하는 5'-에스테르를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법에 사용된 항암제는 5-FU 또는 카페시타빈이다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 유용한 DPD 억제제는 비가역적 DPD 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 특정의 예시적 DPD 억제제는 5-치환된 우라실 화합물 또는 이의 프로드럭을 포함한다. 보다 구체적인 양태에서, DPD 억제제는 5-위치에서 할로겐 원자, C2-4 알케닐 그룹, 할로겐으로 치환된 C2-4 알케닐 그룹, C2-6 알키닐 그룹, 할로겐으로 치환된 C2-6 알키닐 그룹, 시아노 그룹, C1-4 알킬 그룹 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬 그룹으로 치환된 우라실 화합물을 포함한다. 또다른 구체적인 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실, 5-프로프-1-이닐우라실, 5-시아노우라실, 5-프로프-1-이닐우라실, 5-브로모에티닐우라실, 5-(1-클로로비닐)우라실, 5-요오도우라실, 5-(2-브로모비닐)우라실, (E)-5-(2-브로모비닐)우라실, 5-헥스-1-이닐우라실, 5-비닐우라실, 5-트리플루오로우라실, 5-브로모우라실 및 5-(2-브로모-1-클로로비닐)우라실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 우라실 화합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실 또는 이의 프로드럭이다.
또다른 바람직한 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실이고, 항암제는 5-FU이다.
또다른 바람직한 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실이고, 항암제는 카페시타빈이다.
하나의 예시적 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실이고, 항암제는 5-FU이고, 에닐우라실은 약 16 내지 40mg/m2의 용량 또는 본원에서 기술된 또다른 DPD 억제제 용량 또는 범위로 투여되고, 이후 5-FU는 약 11 내지 16시간에 약 15 내지 50mg/m2의 용량으로 투여된다.
또다른 예시적 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실이고, 항암제는 5-FU 프로드럭이고, 에닐우라실은 약 16 내지 40mg/m2의 용량 또는 본원에서 기술된 또다른 DPD 억제제 용량 또는 범위로 투여되고, 이후 5-FU 프로드럭은 약 11 내지 16시간에 약 40 내지 150mg/m2의 용량으로 투여된다.
또다른 예시적 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실이고, 항암제는 5-FU이고, 에닐우라실은 약 16 내지 40mg/m2의 용량 또는 본원에서 기술된 또다른 DPD 억제제 용량 또는 범위로 투여되고, 5-FU는 에닐우라실이 투여된 이후 에닐우라실의 적어도 약 3 내지 5의 제거 반감기가 지난 시점에 약 15 내지 50mg/m2의 용량으로 투여된다.
또다른 예시적 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실이고, 항암제는 5-FU 프로드럭이고, 에닐우라실은 약 16 내지 40mg/m2의 용량 또는 본원에서 기술된 또다른 DPD 억제제 용량 또는 범위로 투여되고, 5-FU 프로드럭은 에닐우라실이 투여된 이후 에닐우라실의 적어도 약 3 내지 5의 제거 반감기가 지난 시점에 약 40 내지 150mg/m2의 용량으로 투여된다.
또다른 예시적 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실이고, 항암제는 5-FU이고, 에닐우라실은, 환자의 신경 조직 및 비신경 조직에서 DPD 활성을 환자의 기준 DPD 활성의 5% 미만으로 감소시키기에 충분한 용량으로 투여되고, 이후 5-FU는 약 11 내지 16시간에 약 15 내지 50mg/m2의 용량으로 투여된다.
또다른 예시적 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실이고, 항암제는 5-FU 프로드럭이고, 에닐우라실은 환자의 신경 조직 및 비신경 조직에서 DPD 활성을 환자의 기준 DPD 활성의 5% 미만으로 감소시키기에 충분한 용량으로 투여되고, 이후 5-FU 프로드럭은 약 11 내지 16시간에 약 40 내지 150mg/m2의 용량으로 투여된다.
또다른 예시적 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실이고, 항암제는 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이고, 에닐우라실은 약 16 내지 40mg/m2의 용량 또는 본원에서 기술된 또다른 DPD 억제제 용량 또는 범위로 투여되고, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 약 11 내지 16시간 후 5-FU 또는 5-FU 프로드럭으로부터 생성된 5-FU가 환자에서 DPD 억제제보다 10배 이상 과량으로 존재하도록 하는 용량으로 투여된다.
본 발명의 또다른 국면에 따라서, DPD 억제제 및 5-FU 또는 5-FU 프로드럭을 포함하는 경구 약제학적 서방출 제형이 제공되고, 여기서, 환자에게 제형의 투여 후, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 DPD 억제제가 방출된지 적어도 약 11 내지 16시간 후까지 실질적으로 방출되지 않고, 이러한 방출 후, 5-FU 또는 프로드럭으로부터 생성된 5-FU는 환자에서 잔류하는 DPD 억제제보다 약 10배 이상 과량으로 환자에서 존재한다.
본 발명의 이러한 국면 및 기타 국면은 다음 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조로 자명해질 것이다. 본 발명의 각종 국면을 보다 구체적으로 나타내기 위해 본원에 인용된 특허 및 기타 문헌은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
도 1은 에닐우라실 및 5-FU의 화학적 구조를 도시한다.
도 2는 에닐우라실 및 5-FU를 포함하는 정제 형태의 예시적 경구 서방출 제형을 도시한다.
도 3은 5-FU의 이화 경로 및 에닐우라실에 의한 이의 차단을 도시한다.
발명의 상세한 설명
WO 제2006/060697호에 기술된 바와 같이, 5-FU 및 프로드럭으로부터 생성된 5-FU에 대해 과량 비율의 DPD 억제제, 예를 들어, 에닐우라실은 가능하게는 하나 이상의 대사 활성화 단계를 억제함으로써 이들의 항종양 활성을 손상시킬 수 있다. 따라서, 5-FU 또는 프로드럭 수준으로부터 생성된 5-FU가, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이 환자에게 투여될 때의 DPD 억제제 수준의 충분한 과량으로 존재함을 보장함으로써, DPD 억제제가 5-FU 또는 5-FU 프로드럭의 항종양 활성을 간섭할 수 있는 정도가 유리하게는 최소화되고, 이에 의해 이들 제제의 항종양 효능이 향상된다. 따라서, 비가역적 DPD 억제제, 예를 들어, 에닐우라실은 효과적으로 DPD를 불활성화시키는 최저 용량으로 투여되어야 하고, DPD에 결합되지 않은 추가의 DPD 억제제가 부분적으로 제거되어 이의 투여시 5-FU가 DPD 억제제의 과량으로 존재할 수 있도록 충분한 시간이 경과해야 한다.
이러한 중요한 발견에 기초하여, 암 환자에게, 환자의 DPD 활성을 전신 제거하기에 충분한 것으로 간주되는 5mg 용량의 에닐우라실이 투여된 임상 실험이 개시되었다. 이어서, 5-FU는 12 내지 24시간 후에 30 내지 160mg의 용량으로 투여하였다. 그러나, 예상치 않게, 이 치료를 경험한 41명의 환자 중 대부분이 운동 실조(비정상적 걸음걸이), 신경병증, 혼란, 현기증 및 불분명한 말투와 같은 주요 신경학적 증상과 함께 일부 형태의 경증 내지 중증 신경독성을 경험하였다.
따라서, 본 발명은 이 신경독성이, 신경 조직 및 비신경 조직 모두에서 DPD를 충분히 제거하기 위한 투약 및 시기 변수의 적절한 선택을 통해 예방되거나 최소화될 수 있고, 또한 투여시 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이, 이의 투여시, 임의의 잔류하는 DPD 억제제의 충분한 과량으로 존재하여 5-FU 또는 프로드럭으로부터 생성된 5-FU의 항종양 활성을 간섭하지 않음을 보장하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 방법은 본질적으로 5-FU 및/또는 5-FU 프로드럭이 활성을 갖는 임의의 암 형태(예: 임의의 5-FU-반응성 암 형태 또는 5-FU 프로드럭-반응성 암 형태)의 치료에 적용가능하고, 이의 예로써, 제한되지 않고, 유방암, 폐암, 결장암, 췌장암, 위암, 방광암, 신장암, 두경부암, 식도암, 간세포암, 및 모든 악성 백혈병 및 림프종을 포함한다. 또한, 본 발명이 5-FU 및 5-FU 프로드럭의 항종양 효능을 향상시키기 때문에, 5-FU에 대한 바람직한 반응성 미만을 나타낼 수 있는 암 형태는 본원에 기술된 방법에 따라 투여될 경우 이미 향상된 반응성을 나타낼 수 있다.
본 명세서와 관련하여, DPD 억제제가 환자의 신경 조직 및 비신경 조직 모두에서 DPD 활성을 적당하게 억제하기에 충분한 수준으로 투여됨을 보장하고, 또한 투여시 5-FU 또는 5-FU 프로드럭의 수준이 치료학적 유효량이고, 5-FU 항종양 활성의 억제를 최소화하거나 제거하기 위해 환자에서 DPD 억제제 수준이 충분한 과량으로 존재함을 또한 보장하면서 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 다수의 투여 및 투약 일정이 존재한다는 것이 숙련가에 의해 이해될 것이다. 모든 이러한 투여 및 투약 일정은 본 발명의 범위내인 것으로 간주된다.
본 발명의 하나의 예시적 양태에서, DPD 억제제를 먼저 이를 필요로 하는 환자에게 환자의 신경 조직 및 비신경 조직 모두에서 DPD 활성을 실질적으로 제거하기에 충분한 용량으로 투여(예비투약)한 후, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭을 투여한다. "실질적으로 제거하는"이란, 환자의 신경 조직 및 비신경 조직 모두에서 DPD 활성 수준이 DPD 억제제 투여 전의 환자의 DPD 활성의 기준 수준의 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만으로 감소된다는 것을 의미한다. 환자의 DPD 활성의 기준 수준은 공지된 기술을 사용하여 환자로부터 수집한 생물학적 샘플에서 용이하게 측정될 수 있다(참조: Baker et al., J Clin Oncol 18: 915-926 2000; Schilsky et al., J Clin Oncol 4:1450-7, 1998). 그러나, 본 발명에 이르러, 비신경 조직, 예를 들어, 순환 혈구에서 DPD 억제의 분석은 신경 조직에서 DPD 억제도를 과대평가할 수 있다고 이해된다.
하나 이상의 DPD 억제제를 먼저 투여하고, 이에 의해 환자의 신경 조직 및 비신경 조직 모두에서 DPD 활성을 실질적으로 제거한 후, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭, 또는 이의 병용물을, DPD 억제제가 제거에 의해 환자로부터 완전하지 않지만 실질적으로 제거되도록 충분한 시간이 지난 후 환자에게 투여한다. 이러한 점에서, 특정 양태에서, DPD 억제제의 저수준이 새로 합성된 DPD의 활성을 불활성화시키기 위해 사전 준비 시스템에서 및/또는 5-FU 투여 동안 유지시키는 것이 바람직할 수 있다.
DPD 억제제 및 5-FU 또는 5-FU 프로드럭의 투여 사이의 시간 지연은 5-FU 또는 5-FU 프로드럭의 투여시, 그 시간에 환자에서 잔류하는 DPD 억제제의 수준에 비해 상당한 과량으로 환자에서 존재하는 한 가변적일 수 있다. 하나의 예시적인 양태에서, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 5-FU 또는 프로드럭으로부터 생성된 5-FU 프로드럭의 수준이 환자에서 잔류하는 DPD 억제제의 적어도 몰 과량, 예를 들어, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이 투여될 때 환자에서 잔류하는 DPD 억제제의 수준에 비해 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 과량으로 환자에서 존재하도록 하는 용량으로 투여된다. 숙련가들은 다수의 공지되고 이용가능한 기술이 본원에 기술된 양태에 따라 DPD 억제제에 대해 환자에서 5-FU 또는 프로드럭으로부터 생성된 5-FU의 과량 수준을 계산하고/하거나 측정하는데 사용될 수 있다는 것을 인지할 수 있다. 이러한 기술은, 예를 들어, HPLC, LC-MS, ELISA 및 기타를 포함할 수 있다. 상기 주시된 바와 같이, 5-FU 또는 프로드럭으로부터 생성된 5-FU가, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이 투여될 때 환자의 DPD 억제제의 수준에 대해 충분한 과량으로 존재함을 보장함으로써, DPD 억제제에 의한 5-FU 또는 5-FU 프로드럭의 항종양 간섭은 이에 의해 최소화되고, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭의 효능은 이에 의해 향상되는 것으로 간주된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 DPD 억제제가 투여된 후로 DPD 억제제의 적어도 약 1, 2, 2.5, 3, 5, 7, 10, 14, 또는 21의 제거 반감기가 지난 후에만 환자에게 투여된다. 특정 DPD 억제제의 제거 반감기는 측정되었고, 측정되지 않은 경우, 제거 반감기는 익히 공지되고 확립된 기체-크로마토그래피/질량-분광 및 HPLC 기술을 사용하여 용이하게 측정할 수 있다(참조: Baker et al., J Clin Oncol 18: 915-926 2000; Schilsky et al., J Clin Oncol 4:1450-7, 1998). 사람에서 에닐우라실에 대한 제거 반감기는 약 3.5시간인 것으로 보고되었지만(예: Baker et al., J Clin Oncol 18: 915-926 2000; Ochoa et al., Ann Oncol 11:1313-22, 2000), DPD 억제제에 대한 반감기는 용량-의존적일 수 있고, 이 용량 의존성은 DPD 억제제 및 5-FU 또는 5-FU 프로드럭의 투여 사이의 적합한 시간 지연을 측정할 경우에 고려되어야 한다.
에닐우라실의 수준이 5-FU 또는 5-FU 프로드럭의 투여 전에 제거에 의해 충분히 감소되도록 하기 위해, DPD 억제제로서 에닐우라실을 사용하는 본 발명의 특정 양태의 경우, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 에닐우라실을 투여한지 적어도 약 3시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 11시간, 약 16시간, 약 20시간, 약 36시간, 약 48시간, 또는 약 72시간 후에 투여된다. 본 발명의 특정의 관련 양태에서, 에닐우라실을 투여한지 약 11 내지 16시간, 약 8 내지 20시간, 약 6 내지 36시간, 약 3 내지 48시간, 또는 약 3 내지 72시간 후에 투여된다. 본 발명의 기타 양태에서, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 이의 투여시 환자에서 에닐우라실 대 5-FU의 비가 약 1:10 미만, 약 1:5, 약 1:4 또는 약 1:3이 될 때까지 투여되지 않는다. 물론, 이러한 범위 및 비는 전적으로 예시적이고, 5-FU 또는 5-FU 프러드럭이 투약될 경우 에닐우라실의 존재가 최소화되거나 부재하는 한, 및 추가로 DPD 활성이 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이 투약될 때 신경 조직 및 비신경 조직 모두에서 목적하는 정도로 실질적으로 제거되는 한, 필요에 따라 또는 특정 투약 일정에 바람직하게 변할 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 DPD 억제제는 바람직하게는 DPD를 비가역적으로 불활성화시키는 것이다. 따라서, 억제제, 예를 들어, 에닐우라실은 효소를 불활성화시키고, 효소에 공유 결합되지 않은 추가의 억제제는 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이 투여되기 전에 부분적으로 제거된다. 예시적인 비가역적 DPD 억제제는 5-치환된 우라실 화합물 또는 이의 프로드럭, 특히 5-위치에서 할로겐 원자, 할로겐으로 임의로 치환된 C2-4 알케닐(예: 비닐) 그룹(예: 2-브로모비닐, 1-클로로비닐 또는 2-브로모-1-클로로비닐), 할로겐 원자로 임의로 치환된 C2-6 알키닐 그룹, 시아노 그룹, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬 그룹(예: 트리플루오로메틸)으로 치환된 우라실 화합물을 포함하는 DPD 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 더욱 특별한 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실, 5-프로프-1-이닐우라실, 5-시아노우라실, 5-프로피닐우라실, 5-브로모에티닐우라실, 5-(1-클로로비닐)우라실, 5-요오도우라실, 5-(1-브로모비닐)우라실, (E)-5-(2-브로모비닐)우라실, 5-헥스-1-이닐우라실, 5-비닐우라실, 5-트리플루오로우라실, 5-브로모우라실, 및 5-(2-브로모-1-클로로비닐)우라실, 또는 이의 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또다른 예시적 양태에서, DPD 억제제는 5-브로모비닐우라실의 프로드럭이고, 하나의 예시적 화합물은 화합물 1-β-D-아라비노푸라노실-(E)-5-(2-브로모비닐)우라실(또한 BV-araU 또는 소리부딘으로서 칭명됨)에 의해 제시된다. 이와 관련하여 특정의 예시적 프로드럭 화합물은, 예를 들어, 이의 내용이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,386,076호에 기재되어 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실 또는 에닐우라실의 프로드럭, 예를 들어, 5-에티닐-2(1H)-피리미딘온(4-산소가 결여된 에닐우라실)(참조: Porter, et al., Biochem. Pharmacol 47: 1165-1171, 1994), 에닐우라실의 뉴클레오사이드 또는 데옥시뉴클레오사이드 유도체, 생체내에서 에닐우라실로 전환되는 화합물 및/또는 생체내에서 불활성화제로 전환되는 DPD 불활성화제의 유도체이다. 예로써, 이러한 화합물은 상기 5-치환된 우라실 화합물에 상응하는 핵염기를 함유하는 뉴클레오사이드 유도체, 예를 들어, 리보스, 2'-데옥시리보스, 2',3'-디데옥시리보스, 아라비노스 또는 기타 개열가능한 당 부분을 함유하는 뉴클레오사이드 유도체를 포함할 수 있고, 이는 추가로 2'- 또는 3'-치환체, 예를 들어, 할로겐 또는 5' 치환체, 예를 들어, 에스테르를 함유할 수 있다. 이러한 뉴클레오사이드 유도체의 더욱 특별한 예는 1-(β-D-아라비노푸라노실)-5-프로프-1-이닐우라실 및 2',3'-디데옥시-5-에티닐-3'-플루오로우리딘을 포함한다.
본 발명에 따라 또한 사용될 수 있는 다수의 5-FU 프로드럭이 공지되어 있다. 5-FU의 프로드럭은 생체내에서 5-플루오로우라실로 대사되는 화합물이고, 예로써, 5-플루오로우리딘, 5-플루오로시티딘, 5-플루오로-2-데옥시우리딘, 5-플루오로-2-데옥시시티딘, 5-플루오로아라비노실우라실, 및 포스페이트 에스테르를 포함하는 이들의 5'-에스테르를 포함할 수 있다. 기타 예시적인 화합물은 5'-데옥시-4',5-플루오로우리딘, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 1-(2-테트라하이드로푸라닐)-5-플루오로우라실, 1-C1-8 알킬카바모일-5-플루오로우라실 유도체, 1-(2-테트라하이드로푸릴)-5-플루오로우라실, 프토라푸르(Ftorafur)(테가푸르(Tegafur), 아시아 국가에서 널리 사용되는 경구 5-FU 프로드럭), 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘(카페시타빈, 로슈 라보라토리즈 인코포레이티드(Roche Laboratories Inc.)로부터 Xeloda®로서 시판됨), 또는 생체내에서 5-FU로 전환되는 화합물을 포함한다.
본 명세서와 관련하여, 본 발명의 방법은 투여 일정이 5-FU 관련 신경독성이 예방되거나 최소화되고, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이 투여될 때 환자에서 잔류하는 DPD 억제제 수준이 충분한 과량으로 존재하도록 적절히 선택되는 한, 모든 유형의 투여 일정, 기간 및 바람직한 투약 특성을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정의 특히 바람직한 양태에서, 본원에 기술된 방법은 5-FU와 병용된 DPD 억제제인 에닐우라실의 투여를 사용한다. 예를 들어, 예시적 양태에서, 매주 또는 5일 투약 일정을 포함하는 투여 일정이 사용될 수 있고, 에닐우라실은 5-FU 전에 밤에 투약되고, 5-FU는 단지 주당 1일 또는 5일 동안 하루에 한번 투약된다.
에닐우라실의 적합한 용량은 본원에서 기술된 바와 같이, 신경 조직 및 비신경 조직 모두에서 DPD 활성을 실질적으로 억제하기 위한 충분한 양이 환자에게 투여되는 한 가변적일 수 있다고 이해된다. 특정 양태에서, 예를 들어, 에닐우라실은 바람직하게는 약 14 내지 40mg/m2 또는 약 15 내지 40mg/m2 또는 약 16 내지 40mg/m2의 용량으로 투여된다. 더욱 구체적인 양태에서, 에닐우라실의 용량은 약 14 내지 30mg/m2 또는 약 15 내지 30mg/m2 또는 약 16 내지 30mg/m2이다. 기타 구체적인 양태에서, 에닐우라실의 용량은 약 14 내지 21mg/m2 또는 약 15 내지 21mg/m2 또는 약 16 내지 21mg/m2 또는 약 16 내지 25mg/m2 또는 약 12 내지 35mg/m2이다. 본 발명의 기타 양태에서, 에닐우라실은 약 14 내지 50mg/m2, 약 15 내지 50mg/m2, 약 16 내지 50mg/m2, 약 20 내지 50mg/m2 또는 약 30 내지 50mg/m2으로 투약될 수 있다.
물론, 바람직하게는 본 발명에 따라 환자에게 투여하기 위해 선택된 DPD 억제제 용량은 적어도, 환자의 신경 조직 및 비신경 조직 모두에서 DPD 활성이 실질적으로 제거되었음을 보장하기에 충분한 양이다. 또한, 상기 및 그외의 본원에서 기술된 DPD 억제제 투약 범위의 어느 것도 본원에서 기술된 본 발명의 각종 양태와 관련하여 사용될 수 있다고 이해된다.
본 발명의 특정의 기타 양태에서, 5-FU는 에닐우라실 이후 약 11 내지 16시간에 투여되고, 이에 의해 에닐우라실 대 5-FU의 비가 높은 에닐우라실 대 5-FU 비에 의해 유발되는 감소된 항종양 활성을 회피하기 위해 목적한 바와 같이 상당히 1.0 미만일 것임을 보장한다.
기타 바람직한 양태에서, 에닐우라실은 약 16 내지 40mg/m2, 또는 본원에서 기술된 또다른 DPD 억제제 용량 또는 범위로 투여되고, 5-FU는 약 3 내지 5의 에닐우라실 제거 반감기가 지난 후에만 투여된다.
기타 바람직한 양태에서, 에닐우라실은 약 16 내지 40mg/m2, 또는 본원에서 기술된 또다른 DPD 억제제 용량 또는 범위로 투여되고, 5-FU는 5-FU의 투여시, 에닐우라실 대 5-FU의 비가 1:10 이하일 수 있도록 충분한 시간이 지난 후에만 투여된다.
14 내지 21mg/m2의 에닐우라실 용량이 이미 사용되었지만(참조: Schilsky et al., J Clin Oncol 1998;16:1450-7; Baker et al., J Clin Oncol 2000;18:915-26), 에닐우라실은 5-FU 투여 1시간 전, 또는 5-FU 투여와 동시에 투여하였다. 대조적으로, 본 발명은 특정의 바람직한 양태에서 독특하게 에닐우라실을 5-FU 전 약 11 내지 16시간에 투여하고, 사람 환자에서 관찰된 예상치 못한 신경독성을 피하기 위해, 신경 조직 및 비신경 조직 모두에서 DPD를 불활성화시키기에 충분한 DPD 억제제의 용량을 사용한다.
이하 표 1에 제시된 에닐우라실의 양을 16 내지 20mg/m2 범위의 용량을 달성하기 위해 사용할 수 있다. 10.5시간(약 3의 제거 반감기) 후 신체에 잔류하는 에닐우라실의 계산된 양도 또한 제시된다. 따라서, 매주 및 5일 투약 일정이 약 15 내지 50mg/m2 범위의 5-FU 용량을 사용할 경우, 5-FU가 투여될 경우 에닐우라실 대 5-FU의 비는 항상 약 1:6 미만이다. 예를 들어, 통상 사용된 25mg/m2 용량의 5-FU가 에닐우라실 후 10.5시간에 투여될 경우, 에닐우라실 대 5-FU의 비는 약 1:10 이하일 것이다.
표 1 - 지시된 BSA의 환자의 경우 16 내지 20mg/m2을 전달하는 에닐우라실의 용량, 및 10.5시간(약 3의 제거 반감기) 후 신체에 잔류하는 에닐우라실의 계산된 양
Figure pct00001
또다른 예시를 위해, 1.9m2 미만의 환자가 30mg 에닐우라실을 수용하고, 1.9m2 이상의 환자가 45mg 에닐우라실을 수용할 경우, 이들 두 용량은 넓은 범위의 신체 크기에 대해 약 16 내지 23mg/m2를 생성할 것이다. 또한, 에닐우라실은 비독성이고 7일 동안 하루에 50mg 이하로 투약될 경우 안전한 것으로 나타났기 때문에(참조: Schilsky et al., J Clin Oncol 4:1450-7, 1998), 예시적 투여 반응식은 훨씬 더 간소화될 수 있다. 예를 들어, 모든 환자에게 40mg의 에닐우라실이 투약될 경우, 용량 범위는 약 15 내지 31mg/m2을 포함할 것이다. 또한, 모든 환자가 50mg의 에닐우라실을 수용할 경우, 용량 범위는 약 19 내지 39mg/m2일 것이다.
따라서, 기타 양태에서, 본 발명에 따라 사용된 에닐우라실 용량 범위는 유리하게는 약 16 내지 23mg/m2, 15 내지 31mg/m2, 및 19 내지 39mg/m2을 포함할 수 있다.
본 발명의 기타 양태에서, 에닐우라실과 5-FU의 투여 사이의 시간 간격은 약 11 내지 16시간, 약 8 내지 20시간, 약 6 내지 36시간, 약 3 내지 48시간 또는 약 3 내지 72시간일 수 있다.
기타 양태에서, 5-FU 투여 전에 적어도 약 3 내지 5, 약 2.5 내지 7, 약 2 내지 10, 약 1 내지 14, 또는 1 내지 21의 에닐우라실 제거 반감기가 지나되도록 한다.
추가의 양태에서, 에닐우라실은 5-FU가 투여되기 전날 투여되거나, 5-FU가 투여되기 수일 전에 투여된다.
기타 양태에서, 5-FU는 특히 매주 및 5일 투약 일정 동안 약 15 내지 40mg/m2, 10 내지 50mg/m2, 5 내지 60mg/m2, 또는 5 내지 70mg/m2의 용량으로 투여된다.
추가의 양태에서, 5-FU 프로드럭은 특히 매주 및 5일 투약 일정 동안 약 20 내지 60mg/m2, 15 내지 80mg/m2, 10 내지 100mg/m2, 또는 5 내지 150mg/m2의 용량으로 투여된다.
추가의 양태에서, 5-FU는 특히 연장 요법 동안 8시간, 10시간, 12시간, 14시간 또는 16시간 마다 약 0.8 내지 1.2mg/m2 또는 0.3 내지 1.8mg/m2의 용량으로 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명에 따라 사용된 5-FU 투여 일정은 매주 일정; 5일 일정; 1일 일정; 5-FU가 소정의 날에 수회 투약되는 1일 일정; 5-FU가, 5-FU 전에 5-FU 요법 동안 매일, 격일 또는 3일 마다 투약되는 에닐우라실의 투여 후 1일 이상 동안 투약되는 1일 일정; 5-FU가, 5-FU 전에 5-FU 요법 동안 매일, 격일 또는 3일 마다 투약되는 에닐우라실의 투여 후 1일 이상 동안 수회 투약되는 1일 일정이다.
하나의 예시적 양태에서, 에닐우라실은 5-FU 이전 밤에 약 16 내지 40mg/m2의 용량 또는 본원에 기술된 또다른 DPD 억제제 용량 범위로 투여될 수 있거나, 대안적으로 아침에 투여한 후, 5-FU를 저녁에 투여할 수 있다. 이들 일정을 위한 약 20 내지 30mg/m2의 FU의 예시적 용량(참조: Levin et al., Invest New Drugs 18:383-90, 2000; Schilsky et al., J Clin Oncol 4:1450-7, 1998; Guo et al., Cancer Chemother Pharmacol 52:79-85, 2003)을 사용하여, 예를 들어, 5-FU는 항상 에닐우라실에 대해 상당한 과량으로 존재해야 한다.
또다른 예시적 양태에서, 28일 b.i.d.(28일 동안 1일 2회) 일정이 사용될 수 있다. 이러한 형태의 투여 일정은 5-FU가 단지 1mg/m2만 투약되기 때문에 상이한 접근법을 필요로 한다(참조: Baker et al., J Clin Oncol 2000;18:915-26). 따라서, 에닐우라실이 이러한 5-FU 저용량의 과량으로 존재하지 않음을 보장하기 위해 주의를 기울여야 한다. 그러나, 에닐우라실의 높은 용량이 연장된 기간 동안 불활성화된 DPD를 유지시키기 때문에, 에닐우라실은, 예를 들어, 격일, 또는 가능하게는 3일 마다 투약될 수 있다. 이 전략은 에닐우라실 용량 사이에, 에닐우라실 대 5-FU의 비가 5-FU의 각 후속적 투여에 따라 감소한다는 것을 보장한다.
또다른 예시적 양태에서, 에닐우라실(또는 또다른 DPD 억제제)을 먼저 투여한 후, 다중 용량의 5-FU 또는 5-FU 프로드럭을 에닐우라실이 임의로 다시 투여되기 전에 목적하는 시점에 투여한다. 예를 들어, 예시적 양태에서, 에닐우라실을 먼저 투약한 후, 다수의 5-FU 용량을 약 8, 10, 12, 14 또는 16시간 이후의 예시적 시점에서, 경우에 따라, 에닐우라실이 임의로 다시 투여되기 전에 투여하고, 이 주기를 반복하였다.
본 발명은 추가의 특징으로서 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고, 추가로 DPD 억제제 및/또는 5-FU 또는 5-FU 프로드럭을 단일 제형으로서 함께 또는 본 발명에 따라 개별 시점에서 투여되는 개별 제형으로서 포함하는 약제학적 제형을 포함한다. 담체 또는 부형제는 제형의 기타 성분과 혼화성이고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "약제학적으로 허용가능"하다. 제형은, 예를 들어, 경구, 직장, 비내, 국소(구강 및 설하 포함), 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 투여용으로 적합한 것들을 포함한다. 당해 제형은 편리하게는 단위 용량형으로 제시될 수 있고, 약제학적 분야에 익히 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 당해 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 결합시킨 다음, 필요에 따라 생성물을 성형시켜 제조한다.
본 발명에 따르는 제형은 본질적으로 임의의 이용가능한 기술을 사용하여 제조하고/하거나 투여될 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형은, 예를 들어, 불연속 단위, 예를 들어, 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 지약 또는 페이스트로서 존재할 수도 있다. 경구 투여가 통상적으로 바람직한 투여 경로일 것이다.
정제는, 예를 들어, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 압축시키거나 성형시켜 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기기에서 활성 성분을, 임의로 결합제(예: 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예: 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스), 표면활성제 또는 분산제와 혼합된 자유 유동성 형태, 예를 들어, 분말 또는 과립으로서 압축시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기기에서 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 불활성 액체 희석제로 성형시켜 제조할 수 있다. 당해 정제는 임의로 피복되거나 등급화될 수 있고, 본원의 활성 성분의 제어 방출을 제공하기 위해, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 가변적인 비율로 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 사용하여 제형화될 수 있다.
구강에 국소 투여하기 위한 제형은, 예를 들어, 풍미된 주성분, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가간트 중의 활성 성분을 포함하는 로젠지제; 불활성 주성분, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중의 활성 성분을 포함하는 향정; 적합한 액체 담체 중의 활성 성분을 포함하는 구강 세척제를 포함한다. 직장 투여용 제형은, 예를 들어, 예를 들어, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재와 함께 좌제로서 존재할 수 있다. 질내 투여용 제형은, 예를 들어, 활성 성분 이외에, 당해 분야에서 적합한 것으로 공지된 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분무 제형으로서 존재할 수 있다.
비경구 투여용 제형은, 예를 들어, 산화방지제, 완충제, 세균 발육 억제제 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주입 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 당해 제형은 단위 용량 또는 다수 용량 밀봉 용기, 예를 들어, 앰풀 및 바이알에 제시될 수 있고, 단지 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주입용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결건조) 조건에서 저장할 수 있다. 즉석 주입 용액 및 현탁액은 이미 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
통상적으로, 하나 이상의 활성제를 포함하는 액체 제형은 바람직하게는 pH 7 내지 11, 일반적으로 9.5 내지 10.5로 완충된다. 특정의 단위 용량 제형은 활성 성분의 1일 용량 또는 단위의 1일 서브-용량, 또는, 상기 인용된 바와 같은, 이의 적합한 분획을 함유하는 것들을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 DPD 억제제 및 5-FU 프로드럭을 제조하는 방법은 공지되어 있고, 통상적인 방법론을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 언급된 DPD 억제제는 5-에티닐우라실을 제조하기 위한 문헌[참조: Heterocycl. Chem. 19(3) 463-4 (1982)]에 기술된 방법; 5-(2-브로모비닐)우라실, 5-브로모에티닐우라실 및 5-(2-브로모-1-클로로비닐)우라실을 제조하기 위한 문헌[참조: J.　Chem. Soc. Perkin Trans. 1(16), 1665-70 (1981)]에 기술된 방법; 5-시아노-우라실을 제조하기 위한 문헌[참조: Nucleic Acid Chemistry, Vol.　2, 927-30 (1978)]에 기술된 방법; 5-비닐우라실을 제조하기 위한 문헌[참조: Nucleic Acids Research, 1 (1) 105-7 (1974)]에 기술된 방법; 5-트리플루오로메틸우라실을 제조하기 위한 문헌[참조: Z. Chern 17(11) 415-16 (1977)]에 기술된 방법; 5-(1-클로로비닐)우라실을 제조하기 위한 문헌[참조: Nucleic Acids Research 3 (10), 2845 (1976)]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 특정의 기타 화합물은 3'-플로오로-2',3'-디데옥시-5-알키닐우리딘 화합물, 예를 들어, 2',3'-디데옥시-5-에티닐-3'-플루오로우리딘을 제조하기 위한 유럽 특허 명세서 제356166호에 기술된 방법, 및 5-알키닐우라실 아라비노사이드, 예를 들어, 1-(b-D-아라비노푸라노실)-5-프로프-1-이닐우라실을 제조하기 위한 유럽 특허 명세서 제272065호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물을 제조하기 위한 이러한 합성 기술 및 기타 합성 기술이 공지되어 있고 이용 가능하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 이들의 목적하는 용량 범위 내에서 환자에게 당해 제형의 성분의 목적하는 일시적 방출을 허용하는 방식으로 DPD 억제제 및 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이 함께 투약되는 병용물 경구 제형을 제공한다. 두 성분의 시차 서방출 전달은 공지된 기술 및 물질을 사용하여 달성할 수 있다. 예를 들어, 하나의 양태에서, 예를 들어, 정제 형태의 경구 제형은 도 2에 예시적으로 도시된 바와 같이, 3개의 개별 층으로 구성될 수 있다. 외부 층은 즉시 방출 제형 중의 에닐우라실을 함유할 수 있다. 중간 층은 5-FU 또는 5-FU 프로드럭의 방출을 본 발명에 따르는 목적하는 정도로 지연시키는 서방출 성분(예: 시간-방출 완충제)일 수 있고, 이 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 즉시 방출 제형 중의 코어 층에 위치된다. DPD 억제제 및 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 본원에서 기술된 적절한 용량 및 비로 제형화된다. 하나의 바람직한 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실이고, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 5-FU 또는 카페시타빈이다.
또다른 양태에서, 대안적인 제형은 공지된 전달 비히클, 예를 들어, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭을 포함하는 미소구를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 예를 들어, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 서방출 성분(예: 서방출 붕해성 완충제)의 쉘 및 DPD 억제제의 즉시 방출을 제공하는 외부 층 내에 캡슐화될 수 있다. 하나의 바람직한 양태에서, DPD 억제제는 에닐우라실이고, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은 5-FU 또는 카페시타빈이다. 예시적 병용물 제형의 이러한 예 및 기타 예는 단일 경구 제제 중의 DPD 억제제 및 5-FU 또는 5-FU 프로드럭의 전달 사이에 적합한 시간 지연을 허용하는 공지된 기술을 사용하여 고안되고 제조될 수 있다.
또다른 양태에서, 본원에서 기술된 방법은 류코보린의 투여를 추가로 포함한다. 류코보린, 또는 류코보린의 활성 이성체인 이소보린은 통상적으로 암 환자를 치료하기 위해 5-FU와 함께 사용된다. 이는 또한 에닐우라실 및 5-FU에 대한 상기한 투약 용법에 첨가될 수도 있다. 류코보린은 종양 함유 래트 및 조직 배양물에서 에닐우라실 및 5-FU의 항종양 효능을 향상시키는 것으로 나타났고(참조: Cao et al., Cancer Res 90:1507-1510, 1993; Fischel et al., Biochem Pharmacol 53: 1703-1709, 1997), 에닐우라실 및 5-FU를 수용한 환자에게 투여될 수 있다(참조: Schilsky et al., J Clin Oncol 4:1450-7, 1998; Guo et al., Cancer Chemother Pharmacol 52:79-85, 2003). 류코보린은 또한 경구 제형에 유리하게 사용가능하다.
본 발명은 다음 비제한적인 실시예를 고려할 경우 추가로 이해될 수 있다.
실시예
실시예 1
5-FU와 병용된 에닐우라실의 투여와 관련된 예상치 못한 신경독성 및 이를 예방하거나 최소화하는 방법
WO 제2006/060697호에 기술된 중요한 기계학적 발견에 기초하는 임상 실험을 개시하였다. 보다 구체적으로, 암 환자에게 5mg 용량의 에닐우라실을 투여하고, 12 내지 24시간 후에 30 내지 160mg 용량의 5-FU를 투여하였다. 그러나, 예상치 않게, 이 치료를 경험한 41명의 환자 대부분이 운동 실조(불안정한 걸음걸이), 신경병증, 혼란, 현기증 및 불분명한 말투인 주요 신경학적 증상과 함께 일부 형태의 경증 내지 중증 신경독성을 경험하였다.
F-Bal은 5-FU의 우세한 분해(이화) 생성물이다. 도 3에 도시된 경로는 DPD가 5-FU를 디하이드로플루오로우라실(5-FUH2)로 전환시키고, 이를 α-플루오로-β-우레이도프로피온산(FUPA)으로 전환시킨 다음, F-Bal로 전환시킨다. 에닐우라실은 DPD를 불활성화시킴으로써 이 경로를 차단한다.
5-FU 자체는 신경독성을 일으키지 않고, 따라서 임상 실험 환자에서 관찰된 신경독성의 직접적인 원인은 아니지만, 연구는 5-FU의 분해 생성물 중의 하나인 F-Bal이 마우스, 원숭이, 고양이 및 개에서 신경독성을 유발할 수 있다는 것을 나타냈다(참조: Saif et al., Anticancer Drugs 2001;12:525-31). 또한, 개에서의 연구는 F-Bal가 신경독성을 유발할 수 있다는 추가 증거를 제공하였다(참조: Davis et al., Biochem Pharmacol 1994;48:233-6). 예를 들어, 5-FU를 개에게 정맥내 투여하면 단지 5-FU의 낮은 혈중 농도를 달성하고, 이는 뇌졸중, 근육 떨림 및 운동 실조를 유도하였다. 그러나, 개를 에닐우라실로 예비처리했을 경우에는, 5-FU의 높은 혈중 농도가 어떠한 신경독성 없이 달성가능하였다. 따라서, 신경 조직에서 5-FU의 이화작용을 적절하게 차단함으로써, 에닐우라실은 신경독성을 제거하였다.
F-Bal이 5-FU-관련 신경독성의 원인 물질인 것으로 나타나고, 에닐우라실이 F-Bal의 형성을 방지하기 때문에, 에닐우라실 처리된 임상 실험 환자에서 신경독성의 높은 유병률은 거의 예상되지 않았고, 특히 환자에게 사용된 5mg 용량의 에닐우라실은 이들의 DPD를 실질적으로 제거하기에 충분한 것으로 여겨지고, 따라서 신경계에서 신경독성 5-FU 이화 생성물의 형성을 방지해야 한다는 것을 제시하였다.
그러나, 임상 실험 데이터의 분석시 및 추가로 과학 문헌에 기술된 내용의 견지에서, 본 발명에 이르러, 에닐우라실의 특정 용량이 환자의 비신경 조직, 예를 들어, 순환 혈구에서 DPD를 불활성화시키기에 충분할 수 있지만(참조: Schilsky et al., J Clin Oncol 1998;16:1450-7), 신경 조직에서 DPD를 적합하게 불활성화시키기에 반드시 충분하지는 않다는 것이 이해된다. 예를 들어, 래트에서, 간 및 기타 비신경 조직, 예를 들어, 비장, 장 점막 및 폐에서 DPD의 50%를 불활성화시키는데 필요한 것보다 약 6배 높은 용량의 에닐우라실이 뇌에서 DPD의 50%를 불활성화시키는데 필요하다(참조: Spector et al., Biochem Pharmacol 1993;46:2243-8). 신경 조직에서 에닐우라실은 DPD 효소에 접근하여 억제하는 능력이 다소 지체되기 때문에, 비신경 조직에서 필요한 것보다 높은 용량의 에닐우라실이 신경 조직 내에서 DPD를 불활성화시키는데 필요하다. 따라서, 임상 실험에 사용된 에닐우라실의 용량은 사람 신경 조직에서 DPD 활성을 억제하기에 불충분한 것으로 나타난다. 결과적으로, 5-FU는, 신경 조직에서 환자에게 신경독성을 생성하는 F-Bal을 포함하여 신경독성 이화 생성물로 이화되는 것으로 나타났다.
또한, 5-FU 이화 작용이 비신경 조직에서 억제될 경우, 5-FU는 신경 조직에 더 크게 접근할 것 같다. 결과적으로, 에닐우라실의 용량이 비신경 조직에서 DPD를 억제하기에 적당하지만, 신경 조직에서 DPD를 적당하게 억제하기에는 너무 낮을 경우, 5-FU는 신경 조직에서 F-Bal로 선택적으로 전환될 것이다. 따라서, 비신경 조직에서 DPD를 적당하게 억제하기에 충분하지만, 신경 조직에서는 충분하지 않은 에닐우라실의 용량은 5-FU 야기된 신경독성을 가능하게 하기 쉽다.
이 이론은 높은 용량의 에닐우라실을 수용한 환자에서 환자의 신경독성 발생률이 감소된다는 관찰에 의해 강하게 지지된다. 환자가 5-FU를 수용하기 전에 5mg의 에닐우라실을 수용한 임상 실험에서, 41명의 환자 대부분이 5-FU 유도 신경독성을 경험하였다. 대조적으로, 5-FU를 수용하기 전에 20mg의 에닐우라실을 수용한 환자의 경우, 신경독성 발생률이 17명 중에서 2명으로 강하되었다(12%)(참조: Guo XD, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2003;52:79-85; Saif et al., Anticancer Drugs 2001;12:525-31). 이들 두 명의 환자는 신체 크기가 컸다는 것이 특히 주목할 만하다. 이들의 체표면적(BSA)은 2.1m2 및 2.5m2이었다. 따라서, 20mg 용량의 에닐우라실은 이들 환자에게 각각 9.5mg/m2 및 8.0mg/m2 에닐우라실을 전달하였다. 중요하게, 이들 말초 혈구에서 DPD는 완전히 불활성화되었다. 따라서, 이 분석에 기초하여, 적어도 9.5mg/m2를 초과하는 에닐우라실의 용량이 신경독성을 방지하기 위해 신경 조직에서 DPD의 충분한 불활성화를 보장하는데 필요한 것으로 나타난다. 또한, 12시간 마다 약 11.5mg/m2의 에닐우라실 용량은 심각한 신경독성의 총 발생률 6%를 야기한다(참조: Schilsky et al., J Clin Oncol 2002;20:1519-26).
따라서, 임상 실험에서 신경독성을 피하기 위해, 에닐우라실의 용량이 비신경 조직 및 신경 조직 모두에서 DPD를 불활성화시키기에 충분히 높은, 바람직하게는 약 12mg/m2 또는 14mg/m2 또는 15mg/m2 또는 16mg/m2 이상, 더욱 바람직하게는 약 12 내지 21mg/m2 또는 14 내지 21mg/m2 또는 15 내지 21mg/m2 또는 16 내지 21mg/m2 또는 16 내지 25mg/m2 또는 15 내지 40mg/m2 또는 16 내지 40mg/m2인 것이 중요하다. 또한, 5-FU의 항종양 활성을 최대화하기 위해, 5-FU는 투여시 환자에서 에닐우라실 대 5-FU의 비가 바람직하게는 약 1:10, 1:5 또는 1:3 이하이도록 하는 용량으로 투여되어야 한다. 그러나, 에닐우라실의 수준은 5-FU가 투여될 경우 완전히 제거되지 않은 것이 중요할 수 있다. 특정 양태에서, 예를 들어, 일부 에닐우라실은 바람직하게는 모든 새로 합성된 DPD를 불활성화시키기 위해 존재하고, 이는 에닐우라실이 제거된 후에 나타난다(참조: Spector T, et al. Biochem Pharmacol 1993; 46:2243-8; Heslin MJ et al. Cancer Chemother Pharmacol 2003;52:399-404: Keith B, et al. Clin Cancer Res 2002;8:1045-50).
상기로부터, 본 발명의 특정 양태들이 예시 목적으로 본원에 기술되었지만,본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않고 각종 변형이 수행될 수 있는 것으로 인식된다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위로서 제한되는 것 이외에는 제한되지 않는다.

Claims (27)

  1. 먼저, DPD 억제제를 신경 조직 및 비신경 조직 모두에서 DPD 활성을 실질적으로 제거하기에 충분한 용량으로 투여한 후, 5-FU 또는 5-FU 프로드럭를 투여함을 포함하는, DPD 억제제 및 5-FU 또는 5-FU 프로드럭으로부터 선택된 항암제를 포함하는 병용물에 의한 암 환자 치료와 관련된 신경독성을 최소화시키는 방법으로서,
    이때 상기 5-FU 또는 5-FU 프로드럭은, 5-FU 또는 5-FU 프러드럭으로부터 발생된 5-FU가 상기 환자에서 DPD 억제제의 양을 상당히 초과하는 양으로 존재하도록 하는 용량으로 투여되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 약 16 내지 40mg/m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 약 16 내지 25mg/m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이 상기 DPD 억제제가 투여된지 약 11 내지 16시간 후에 투여되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이, 상기 DPD 억제제가 투여된 이후, 상기 DPD 억제제에 대한 적어도 약 3 내지 5의 제거 반감기(elimination half-lives)가 지난 시점에 투여되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 상기 환자의 신경 조직 및 비신경 조직에서 DPD 활성을 상기 환자의 기준 DPD 활성의 5% 미만으로 감소시키기에 충분한 용량으로 투여되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이, 투여시 상기 5-FU 또는 프로드럭으로부터 발생된 5-FU가, 상기 환자에서 DPD 억제제보다 10배 이상 과량으로 존재하도록 하는 용량으로 투여되는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 5-FU 프로드럭이 5-플루오로우리딘, 5-플루오로시티딘, 5-플루오로-2-데옥시우리딘, 5-플루오로-2-데옥시시티딘, 5'-데옥시-4',5-플루오로우리딘, 및 5-플루오로아라비노실우라실, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 1-(2-테트라하이드로푸라닐)-5-플루오로우라실, 1-C1-8 알킬카바모일-5-플루오로우라실 유도체, 1-(2-테트라하이드로푸릴)-5-플루오로우라실, 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘(카페시타빈), 또는 생체내에서 5-FU로 전환되는 화합물로 이루어진 그룹 및 포스페이트 에스테르를 포함하는 이들의 5'-에스테르로부터 선택되는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 항암제가 5-FU인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 항암제가 카페시타빈인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 5-치환된 우라실 화합물 또는 이의 프로드럭을 포함하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 5-위치에서 할로겐 원자, C2-4 알케닐 그룹, 할로겐으로 치환된 C2-4 알케닐 그룹, C2-6 알키닐 그룹, 할로겐으로 치환된 C2-6 알키닐 그룹, 시아노 그룹, C1-4 알킬 그룹 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬 그룹으로 치환된 우라실 화합물을 포함하는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 에닐우라실, 5-프로프-1-이닐우라실, 5-시아노우라실, 5-프로프-1-이닐우라실, 5-브로모에티닐우라실, 5-(1-클로로비닐)우라실, 5-요오도우라실, 5-(2-브로모비닐)우라실, (E)-5-(2-브로모비닐)우라실, 5-헥스-1-이닐우라실, 5-비닐우라실, 5-트리플루오로우라실, 5-브로모우라실 및 5-(2-브로모-1-클로로비닐)우라실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 우라실 화합물을 포함하는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 에닐우라실 또는 이의 프로드럭인, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 에닐우라실이고, 상기 항암제가 5-FU인, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 에닐우라실이고, 상기 항암제가 카페시타빈인, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 에닐우라실이고, 상기 항암제가 5-FU이고, 상기 에닐우라실이 약 16 내지 40mg/m2의 용량으로 투여되고, 상기 5-FU가 약 11 내지 16시간 이후에 약 15 내지 50mg/m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 에닐우라실이고, 상기 항암제가 5-FU 프로드럭이고, 상기 에닐우라실이 약 16 내지 40mg/m2의 용량으로 투여되고, 상기 5-FU 프로드럭이 약 11 내지 16시간 이후에 약 40 내지 150mg/m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 5-FU 프로드럭이 카페시타빈인, 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 에닐우라실이고, 상기 항암제가 5-FU이고, 상기 에닐우라실이 약 16 내지 40mg/m2의 용량으로 투여되고, 상기 5-FU가, 상기 에닐우라실이 투여된 이후 에닐우라실의 적어도 약 3 내지 5의 제거 반감기가 지난 시점에 약 15 내지 50mg/m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 에닐우라실이고, 상기 항암제가 5-FU 프로드럭이고, 상기 에닐우라실이 약 16 내지 40mg/m2의 용량으로 투여되고, 상기 5-FU 프로드럭이, 상기 에닐우라실이 투여된 이후 에닐우라실의 적어도 약 3 내지 5의 제거 반감기가 지난 시점에 약 40 내지 150mg/m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 5-FU 프로드럭이 카페시타빈인, 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 에닐우라실이고, 상기 항암제가 5-FU이고, 상기 에닐우라실이 상기 환자의 신경 조직 및 비신경 조직에서 DPD 활성을 환자의 기준 DPD 활성의 5% 미만으로 감소시키기에 충분한 용량으로 투여되고, 상기 5-FU가 약 11 내지 16시간 이후에 약 15 내지 50mg/m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 에닐우라실이고, 상기 항암제가 5-FU 프로드럭이고, 상기 에닐우라실이 상기 환자의 신경 조직 및 비신경 조직에서 DPD 활성을 환자의 기준 DPD 활성의 5% 미만으로 감소시키기에 충분한 용량으로 투여되고, 상기 5-FU 프로드럭이 약 11 내지 16시간 이후에 약 40 내지 150mg/m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 5-FU 프로드럭이 카페시타빈인, 방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 DPD 억제제가 에닐우라실이고, 상기 항암제가 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이고, 상기 에닐우라실이 약 16 내지 40mg/m2의 용량으로 투여되고, 상기 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이 약 11 내지 16시간 이후에 5-FU 또는 5-FU 프로드럭으로부터 발생된 5-FU가 상기 환자에서 DPD 억제제보다 10배 이상 과량으로 존재하도록 하는 용량으로 투여되는, 방법.
  27. DPD 억제제 및 5-FU 또는 5-FU 프로드럭을 포함하는 경구 약제학적 서방출 제형으로서, 환자에게 상기 제형의 투여 후, 상기 5-FU 또는 5-FU 프로드럭이 상기 상기 DPD 억제제가 방출된지 적어도 약 11 내지 16시간 후까지 실질적으로 방출되지 않고, 이러한 방출 후 상기 5-FU 또는 프로드럭으로부터 생성된 5-FU가, 환자에서 잔류하는 DPD 억제제보다 약 10배 이상 과량으로, 환자에서 존재하는, 경구 약제학적 서방출 제형.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2014089004A1 (en) * 2012-12-04 2014-06-12 Adherex Technologies, Inc. Methods for treating 5-fluorouracil prodrug non-responsive cancer patients
CN106692173A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 北京诺普德医药科技有限公司 一种抗肿瘤复方组合物及其应用
WO2024123736A1 (en) * 2022-12-06 2024-06-13 Elion Oncology, Inc. Combined use of eniluracil and capecitabine for treating cancer

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5687599A (en) 1979-12-19 1981-07-16 Yamasa Shoyu Co Ltd E 55 22halogenovinyl arabinofuranosyluracil and its preparation
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WO1992001452A1 (en) 1990-07-19 1992-02-06 The Wellcome Foundation Limited Enzyme inactivators
GB9020930D0 (en) * 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Pharmaceutical combinations
US5476855A (en) 1993-11-02 1995-12-19 Mahmoud H. el Kouni Enzyme inhibitors, their synthesis and methods for use
NZ330360A (en) 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20040028687A1 (en) 2002-01-15 2004-02-12 Waelti Ernst Rudolf Methods and compositions for the targeted delivery of therapeutic substances to specific cells and tissues
JP2008521930A (ja) * 2004-12-03 2008-06-26 アドヘレックス テクノロジーズ， インコーポレイテッド ５−ｆｕおよび５−ｆｕプロドラッグと併用してｄｐｄ阻害物質を投与するための方法

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