MXPA05006865A - Proceso para la produccion de profarmacos 3'-nucleosidos. - Google Patents

Proceso para la produccion de profarmacos 3'-nucleosidos.

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Abstract

Se proporciona un proceso de un solo paso para la 3'-acilacion selectiva de un nucleosido 2' o 3'-ramificado de ribofuranosilo. Estos compuestos son utiles como agentes antivirales, y en particular, se pueden utilizar para tratar infecciones provocadas por Flaviviridae en un hospedero que necesita del mismo.

Description

PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE PROFÁRMACOS 3' -NUCLEOSIDOS CAMPO DE IA INVENCIÓN Esta invención proporciona un proceso para la preparación de profármacos 3'-acilados de nucleósidos de ribofuranosilo 2' y 3' -ramificados .
ANTECEDENTES DE IA INVENCIÓN Históricamente, los profármacos de nucleósido se han diseñado usualmente vía la acilación u otra modificación del grupo 5'-hidroxilo del nucleósido. Novirio Pharmaceuticals Limited (en la actualidad Idenix Pharmaceuticals) descubrió que la estabilidad y biodisponibilidad de ciertos nucleósidos 2' y 3'-ramificados (es decir, nucleósidos que tienen cuatro sustituyentes sin hidrógeno en las posiciones 2' o 3' ) se mejoran mediante la administración de las formas aciladas de los nucleósidos (véanse, por ejemplo, WO 01/90121 (USSN 09/864,078); WO 01/92282 (USSN 09/863,816); PCT/IB03/03901 (USSN 10/609,298); PCT/IB03/03246 (USSN 10/608,907); y PCT/US03/20431 (USSN 10/607,909)). Los procesos utilizados para preparar estos ésteres de aminoácido de nucleósidos y análogos de nucleósido inician con los nucleósidos ß-D o ß-L ramificados adecuadamente que se podrían proteger opcionalmente mediante un grupo protector adecuado tal como por ejemplo, un grupo de sililo, y posteriormente se podrían desproteger, mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (Zhang et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33:1177-80; Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2a edición (1991) ; Kerr et al., J. Pharmaceutícal Sciences, 1994, 83:582-6; Tang et al., J. Org. Chem. , 1999 64 (3) : 747-754 ; y Cavelier et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37:5131-4). El nucleósido ramificado protegido opcionalmente luego se acopla con un donador de acilo adecuado, tal como por ejemplo, un cloruro de acilo y/o un anhídrido de acilo o un ácido activado, en un solvente prótico o aprótico adecuado y a una temperatura de reacción adecuada, para proporcionar el profármaco 2' o 3' del nucleósido ramificado, opcionalmente en presencia de un agente acoplante adecuado (véase Synthetic Communications, 1978, 8(5): 327-33; J. Am. Chem. Soc, 1999), 121 (-24) : 5661-5 ; Bryant et al., Antimicrob. Agents Chemother, 2001, 45, 229-235; Standring et al. Antiviral Chem. & Chemother, 2001, 12 (Suppl. 1) , 119-129; Benzaria et al., Antiviral Res., 2001, 50, A79; Pierra et al., Antiviral Res., 2001, 50, ?79; y Cretton-Scott et al., Antiviral Res., 2001, 50, A44) . Los ejemplos de reactivos acoplantes fueron cualesquiera reactivos que permitan que los compuestos o entidades se enlacen entre sí incluyendo de manera enunciativa: diversas carbodiimidas, CDI, BOP y carbonilimidazol . Por ejemplo, durante la síntesis de un 3' -profármaco de un nucleósido 2' -ramificado, de preferencia el nucleósido no se protegió, aunque se acopló directamente a un residuo alcanoico o de aminoácido vía un reactivo de acoplamiento con carbodiimida . atulic-Adamic et al. (U.S. 6,248,878) reportaron la síntesis de análogos de nucleósidos que comprenden un anillo de ribofuranosa con un grupo que contiene fósforo unido a la posición 3' vía un átomo de oxígeno y una base de pirimidina sustituida. El grupo que contiene fósforo incluye ditioatos o fosforamiditas , o puede formar parte de un oligonucleótido . Estos compuestos son fármacos debido a que se hacen reaccionar adicionalmente para proporcionar nucleósidos deseados y análogos de nucleósido, finales.
Los compuestos se sintetizan en un proceso de múltiples pasos que acopla como materiales de partida, una ribofuranosa que tiene un grupo hidroxi o acetoxi en los grupos protectores C-1 y benzoxlo en C-2-, C-3 y C-5, y una 4-OSi C3 pirimidina para producir una 1- (2, 3, 5-tri-O-benzoil-ribof ranosil) -pirimidin-4-ona; seguida por la adición de amoniaco en metanol al producto de la primera reacción con el fin de retirar los grupos protectores de benzoxlo; luego la reacción de DMT-Cl/Pyr con el compuesto del producto sin proteger, el cual da por resultado en la adición de DMT a la posición 5'-0 de la ribofuranosa . El producto de ribofuranosa sustituido con 5'-0-DMT se hizo reaccionar con TBDMS-C1 AgN03, y Pyr/THF. Luego se llevó a cabo una fosfitilación estándar para producir el compuesto ' que contiene fósforo 3' . Cada una de las síntesis presentadas incluyó al menos de cuatro a siete pasos. En 1999, McCormick et al. describieron la preparación del 3' -carbonato de guanosina, utilizando una ribosa sin proteger como un material de partida (McCormick et al., J. ?? . Chem . Soc . 1999, 121 (24) : 5661-5) . McCormick fue capaz de sintetizar el compuesto mediante una introducción paso a paso, secuencial, de los enlaces glucosídicos O y N, la aplicación de ciertos grupos protectores, la sulfonación y desprotección finales. McCormick et al. hicieron reaccionar gunaosina sin proteger con BOC-anhídrido, DMAP, Et3N, y DMSO a temperatura ambiente durante 4 horas para obtener directamente el 3'- carbonato de guanosina. Tang et al. expusieron un proceso para la preparación de profármacos de fosforamidita de los ribonucleósidos 2 ' -C-p-metil-citidina (Tang et al., J. Org . Chem . , 1999, 54:747-754). Tang et al., se hicieron reaccionar 1,2,3, 5-tetra-0-benzoil-2-C-metil-p-D ribofuranosa con 4-W-benzoilcitosina persilidada en presencia de ácido de Lewis, SnCl.3, como un primer paso en la síntesis (Id. en 748, Esquema Ia). En vista del hecho de que los profármacos 3'-acilados de los nucleósidos 2' y 3' -ramificados tienen importancia como agentes para el tratamiento de enfermedades virales, incluyendo flavivirus, pestivirus y notablemente hepatitis C, podría ser ventajoso tener un proceso eficiente para la adición selectiva del grupo acilo a 3' -OH del nucleósido. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de los derivados 3'-acilados de los nucleósidos 2' y 3'-ramificados que se pueda utilizar como una vía de producción a escala comercial. Otro objetivo es proporcionar una síntesis de estos compuestos que reduzca al mínimo el número de pasos en la reacción. Otro objetivo es tener un proceso que utilice únicamente reactivos económicos, no tóxicos, que requiera equipo especial mínimo o condiciones de reacción, y que funcione a término dentro de un tiempo corto. Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso eficiente para preparar estos compuestos que proporcione un alto rendimiento del producto .
SOM& IO DE IA INVENCIÓN La presente invención es un proceso de un solo paso para la 3'-acilación selectiva de un nucleósido 2' o 3' -3 ' -ramificados de ribofuranosilo . Un nucleósido de ribofuranosilo porta grupos hidroxilo en las posiciones 2 ' y 3' . El proceso alcanza el resultado de acilar el grupo 3' -hidroxilo aunque no el grupo 2 ' -hidroxilo . En una modalidad, el proceso de la presente invención utiliza reactivos económicos, no requiere de condiciones especiales de reacción, y tampoco de aparatos especiales. Por ejemplo, el proceso de la presente invención puede proporcionar profármacos de 3' -nucleósido de nucleósidos 2 ' y 3' -ramificados en un rendimiento de aproximadamente el 54% hasta una pureza de aproximadamente 98%. Un aspecto ventajoso de la presente invención es que requiere únicamente un solo paso. En una modalidad, la reacción se lleva a cabo en aproximadamente 1 hora. En una modalidad particular de la presente invención, el proceso se puede utilizar para esterificar selectivamente el 3' -OH sin la protección de los otros hidroxilos sin combinar, tales como por ejemplo, el 5' -hidroxilo . Es muy sorprendente que la acilación selectiva de un compuesto con múltiples grupos hidroxilo se puede llevar a cabo tan fácilmente con este proceso descubierto.
Se ha encontrado que al hacer reaccionar un nucleósido con un ácido orgánico protegido en presencia de un reactivo acoplante (tal como por ejemplo CDI) , y una base (tal como por ejemplo, TEA), opcionalmente en presencia de un catalizador base (tal como por ejemplo, DMAP) , por ejemplo en un solvente polar (tal como por ejemplo, DMF y/o THF) , da por resultado en la adición selectiva del ácido orgánico protegido al 3' -OH del nucleósido, formando asi un 3' -profármaco del nucleósido. El proceso se presenta únicamente en un solo paso, y el tiempo requerido para formar el producto de profármaco se reduce significativamente de los procesos encontrados en la técnica anterior. En una modalidad de la presente invención, el rendimiento del producto es de aproximadamente 50%. En una modalidad, el proceso de la presente invención incluye hacer reaccionar un análogo de nucleósido de ribofuranosilo 2' o 3' -ramificado con un grupo acilo, un alcanoilo inferior o un derivado de un ácido carboxilico orgánico para proporcionar un profármaco derivativo de 3'-nucleósido. En otra modalidad, el proceso de la presente invención incluye hacer reaccionar el análogo del nucleósido con un derivado carboxilico que tenga grupos protectores en todos los grupos funcionales excepto para el grupo de interés, para proporcionar un profármaco de nucleósido que tenga una entidad éster. Todavía en modalidad, el derivado de ácido carboxílico es un aminoácido que se presenta en la naturaleza o que no se presenta en la naturaleza. Como una ilustración de la invención, el proceso de la presente invención incluye el único paso de hacer reaccionar un nucleósido con un 3' -OH libre, tal como por ejemplo, 4-amino-l- (3, 4-dihidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il) -l.ff-pirimidin-2-ona, con BOCvalina/CDI y DMAP/TEA/DMF para formar un éster de 3'-0-valinoilo del nucleósido, tal como por ejemplo, 5-(4-amino-2-oxo-2#-pirimidin-l-il) -4-hidroxi-2-hidroximetil-4-metil-tetrahidro-furan-3-iléster del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico . En una modalidad, se utiliza BOC (t-butoxicarbonilo) como el grupo protector para el aminoácido. Sin embargo, el proceso no se limita al uso de BOC y se puede utilizar cualquier grupo protector de nitrógeno tal como por ejemplo, un grupo acilo o sililo (véase Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición (1999) ) . También, CDI (carbonildiimidazol) se puede reemplazar por cualquier agente acoplante, tal como por ejemplo, una carbodiimida, utilizada en la síntesis de poliamidas dipolares y polipéptidos .
La reacción se puede llevar a cabo en cualquier solvente polar. En una modalidad, se utiliza ya sea DMF o DMSO (dimetilsulfóxido) . En una modalidad adicional, se puede utilizar THF (tetrahidrofurano) como un co-solvente. De manera similar, cualquier amina terciaria puede reemplazar TEA, tal como por ejemplo, diisopropiletilamina y iV-etilmorfolina. Los nucleosidos y análogo de nucleósido no se limitan al compuesto ejemplificado, aunque abarcan bases de nucleosidos sustituidas y sin sustituir, incluyendo bases de purina, bases de pirimidina, pirrolopirimidinas, triazolopiridinas, imidazolopiridinas , pirazolopirimidinas, y las bases que no se presentan en la naturaleza proporcionadas más adelante. Los anillos de 5 miembros sustituidos opcionalmente pueden contener un grupo O, S o C¾ en lugar del átomo de O del furano. También se incluyen en la presente todos los estereoisómeros y formas tautoméricas de estos nucleosidos y análogos de nucleósido.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un ejemplo no limitante de un proceso para la esterificación directa del 3' -OH de un nucleósido de pirimidina de la presente invención. La Figura 2 es un ejemplo no limitante de un proceso para la esterificación directa del 3' -OH de un núcleo-sido de purina de la presente invención. La Figura 3 es un esquema de la técnica anterior de la derivación en el 3' -OH de guanosina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso mejorado para preparar un 3' -profármaco de un nucleósido de ribofuranosilo 2 ' o 3' -ramificado farmacéuticamente activo mediante acilación selectiva. Se ha descubierto inesperadamente que el hacer reaccionar un nucleósido 2' o 3' -ramificado con un ácido orgánico protegido en presencia de un reactivo acoplante (tal como por ejemplo, CDI) , una base (tal como por ejemplo TEA) , opcionalmente en presencia de un catalizador base (tal como por ejemplo, DMAP) , y un solvente polar (tal como por ejemplo, THF y/o DMF) da por resultado en la adición del ácido orgánico protegido selectivamente al 3' -OH del nucleósido, formando asi un 3' -profármaco del nucleósido. Debido a que el proceso se presenta únicamente en un solo paso, el tiempo requerido para formar el producto del profármaco se reduce significativamente con respecto a los procesos encontrados en la técnica anterior. En una modalidad de la presente invención, el rendimiento del producto fue superior al 50%. Otra ventaja inesperada derivada de este proceso incluye el bajo costo de los reactivos utilizados. Otra ventaja inesperada derivada de este proceso incluye la falta de condiciones extremas de reacción. Además, debido a que el proceso no requiere de algún equipo o aparato especializado, existe un ahorro adicional en los costos para el usuario. Además, el proceso proporciona por si mismo una fácil escalabilidad para fines de fabricación. Las Figuras 1 y 2 son esquemas de modalidades no limitantes de la presente invención. En el proceso descrito en la Figura 1, la 4-amino-l- (3, 4-dihidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furanil ) -2ií-pirimidin-2-ona se hace reaccionar con BOC-valina protegida que se activa mediante CDI en THF o DMF. De los solventes utilizados en este proceso, THF puede actuar como un co-solvente con DMF. TEA se puede reemplazar con cualquier amina terciaria tal como por ejemplo, diisopropiletilamina o N-etilmorfolina y DMF se puede reemplazar por otros solventes polares tales como por ejemplo, DMSO (dimetilsulfóxido) o NMP (N-metilpirrolidinona) . Este proceso de ejemplo tiene un tiempo de reacción de aproximadamente 1 hora. Los nucleósidos y análogos nucleosidicos que se pueden derivar utilizando este proceso no se limitan a los compuestos ejemplificados, aunque pueden incluir, por ejemplo, bases nucleosidicas sustituidas y sin sustituir, incluyendo bases de purina, bases de pirimidina, 2 pirrolopirimidinas, triazolopiridinas, imidazolopiridinas, pirazolopirimidinas, y las bases que no se presentan en la naturaleza descritas más adelante. El anillo de 5 miembros sustituido opcionalmente puede contener un grupo 0, S, o CH2 en lugar del átomo de O del furano. También se incluyen en la presente todos los estereoisómeros y formas tautoméricas de estos nucleósidos y análogo nucleosidicos.
Descripción detallada de los pasos del proceso El nucleósido con un 3' -OH libre (o -SH) o reactivo se puede adquirir o se puede preparar mediante cualquier medio publicado o sin publicar incluyendo reducción estándar, oxidación, sustitución y/o técnicas de acoplamiento. En la modalidad principal, el nucleósido es un nucleósido 2' o 3' -ramificados . En una modalidad alternativa, el nucleósido con un 3' -OH sin combinar (o -SH) es un 2 ' -desoxinucleósido tal como por ejemplo, 2'-desoxicitidina o 2' -desoxitimidina, que se puede adquirir o se puede preparar mediante cualquier medio publicado o sin publicar incluyendo la reducción estándar y técnicas de acoplamiento. En otra modalidad de la presente invención, el nucleósido con un 3' -OH libre es un nucleósido 2'-ramificados tal como por ejemplo, 4-amino-l- (3, 4-dihidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furanil) -lií-pirimidin-2-ona (ß-0-2' -C-metil-citidina) o 9- (2' -C-metil-p-D-ribofuranosil) -6-N-metil-adenina que se puede adquirir o se puede preparar mediante cualquier medio publicado o sin publicar incluyendo oxidación estándar, substitución y técnicas de acoplamiento. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el nucleósido con un 3' -OH libre es un nucleósido 3' -ramificado, que se puede adquirir o se puede preparar mediante cualquier medio publicado o sin publicar incluyendo oxidación estándar, sustitución y técnicas de acoplamiento. Otro ejemplo de un material de partida es ß-D-2' -C-metil-N-metil-purina . El ácido orgánico protegido opcionalmente se puede adquirir o se puede preparar mediante cualquier medio publicado o sin publicar. En una modalidad de la invención, el ácido orgánico protegido opcionalmente es un aminoácido protegido opcionalmente tal como por ejemplo, un aminoácido Boc-protegido, de preferencia una L-valina Boc-protegida. El grupo amino libre del aminoácido se puede proteger selectivamente con un grupo protector adecuado, de preferencia con un grupo acilo, tal como por ejemplo, - (C=0) -aralquilo, - (C=0) -alquilo o - (C=0) -arilo, de preferencia BOC (butoxicarbonilo) , mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se muestra en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, segunda edición, 1991. El proceso de la presente invención no se limita al uso de BOC como un grupo protector. Se pueden utilizar otros grupos protectores tales como por ejemplo, grupos sililo sustituidos o sin sustituir; grupos éter sustituidos o sin sustituir similares a C-O-aralquilo, C-O-alquilo o C-0-arilo; grupos alifáticos tales como por ejemplo, grupos acilo o acetilo que tienen una entidad alquilo que es de cadena recta o ramificada; y cualquiera de estos grupos que pudiera no afectar adversamente los materiales reactivos y condiciones de la presente invención según se sabe por aquellos expertos en la técnica y se muestra por Greene et al . , Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2a Edición (1991) . El nucleósido 3'-acilado selectivamente se puede preparar mediante la reacción del ácido orgánico protegido opcionalmente con el nucleósido con un 3 '-OH libre (o -SH) en presencia de un reactivo acoplante sin bases. Los reactivos acoplantes adecuados incluyen EDC (clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) -propil] -3-etil-carbodiimida) ; también denominado como DEC) , CDI (carbonildiimidazol) , reactivo BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) -fosfonio) , reactivos Mitsunobu (por ejemplo, diisopropilazodicarboxilato y dietilazodicarboxilato) con trifenilfosfina, otras carbodiimidas o reactivos de acoplamiento similares según se sabe por aquellos expertos en la técnica, aunque de preferencia CDI. Las bases adecuadas incluyen TEA (trietilamina) diisopropiletilamina, N-etilmorfolina, cualquier amina alifática terciaria u otra amina adecuada, o una combinación de los mismos, de preferencia TEA que se puede utilizar opcionalmente en combinación con un catalizador base tal como por ejemplo DMAP. El ácido orgánico protegido opcionalmente y/o el reactivo de acoplamiento se pueden hacer reaccionar con el nucleósido en cualquier proporción molar que permita que la reacción proceda a una velocidad aceptable productos secundarios excesivos, tales como por ejemplo, con un exceso molar ligero, por ejemplo a un exceso molar de aproximadamente 1.0 hasta 1.5 del reactivo de acoplamiento, de preferencia un exceso molar entre aproximadamente 1.1 hasta 1.25 y/o un exceso molar entre aproximadamente 1.0 hasta 1.5 de ácido orgánico protegido opcionalmente, de preferencia un exceso molar entre aproximadamente 1.1 hasta 1.25, para el nucleósido. En una modalidad, las bases se pueden hacer reaccionar utilizando una cantidad en exceso. Si se utilizan las bases en combinación con un catalizador base, tal como por ejemplo, DMAP, entonces en una modalidad, el catalizador base, tal como por ejemplo, DMAP se utiliza en cantidades catalíticas, por ejemplo en una proporción molar de aproximadamente 0.1:1 al nucleósido. En una modalidad, los reactivos se pueden agregar simultánea o secuencialmente durante un periodo y temperatura adecuados para permitir que la reacción proceda a una velocidad aceptable sin productos secundarios excesivos . En una modalidad, el ácido orgánico protegido opcionalmente se agita con el reactivo acoplante antes de la adición al nucleósido y/o las bases. Por ejemplo, el ácido orgánico protegido opcionalmente, tal como por ejemplo, un aminoácido protegido opcionalmente, por ejemplo Boc-L-valina, se puede agitar con el agente de acoplamiento, tal como por ejemplo, CDI . Esta reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura que permita que la reacción proceda a una velocidad aceptable sin estimular la descomposición o productos secundarios excesivos. Las condiciones preferidas son de aproximadamente la temperatura hasta aproximadamente 25 °C, durante aproximadamente una hora hasta una hora y media, y luego calentar a aproximadamente 40-50 °C durante aproximadamente 20-30 minutos, de preferencia bajo condiciones inertes, por ejemplo bajo gas argón. Este ácido orgánico protegido opcionalmente, activado, se puede preparar en cualquier solvente que sea adecuado para la temperatura y la solubilidad de los reactivos. Los solventes pueden consistir de cualquier solvente aprótico polar, incluyendo de manera enunciativa: acetona, acetato de etilo, ditianos, THF, dioxano, acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano, dietiléter, piridina, dimetilformamida (DMF) , DME, dimetilsulfóxido (DMSO) , dimetilacetamida o cualquier combinación de los mismos, aunque de preferencia THF. En una modalidad, el nucleosido con un 3' -OH libre (o -SH) , tal como por ejemplo, 2 ' -desoxicitidina, 2'-desoxitimidina, 4-amino-l- (3, 4-dihidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furanil) -lH-pirimidin-2-ona o 9-(2'-C-metil-p-D-ribofuranosil) -ß-?-metil-adenina o 9- (2' -C-metil-ß-D-ribofuranosil) -6-N-metil-purina, se agita con las bases, opcionalmente en presencia de un catalizador base, tal como por ejemplo, DMAP, antes de la adición al ácido orgánico protegido opcionalmente y/o el reactivo de acoplamiento. Por ejemplo, el nucleosido con 3 '-OH libre (o -SH) se puede agitar con las bases, opcionalmente en presencia de un catalizador base, tal como por ejemplo, DMAP. Esta reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura que permita que la reacción proceda a una velocidad aceptable, sin estimular la descomposición ni productos secundarios excesivos. Las condiciones preferidas son temperaturas que permitan al nucleosido que se solubilice completamente en el solvente, por ejemplo, aproximadamente 95-100 °C durante aproximadamente 20-30 minutos, de preferencia bajo condiciones inertes, por ejemplo, bajo gas argón. Este nucleosido activado se puede preparar en cualquier solvente que sea adecuado para la temperatura y la solubilidad de los reactivos. Los solventes pueden consistir de cualquier solvente aprótico polar, incluyendo de manera enunciativa: acetona, acetato de etilo, ditianas, THF, dioxano, acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano, dietiléter, piridina, dimetilformamida (DMF) , DME, dimetilsulfóxido (DMSO) , dimetilacetamida, o cualquier combinación de los mismos, aunque de preferencia DMF. En una modalidad de la invención, el ácido orgánico activado (sin el reactivo de acoplamiento) entonces se agita con el nucleósido activado (con las bases, opcionalmente en presencia de un catalizador base, tal como por e emplo, DMAP) . Las dos soluciones se pueden agregar en su totalidad a la vez o progresivamente durante un periodo adecuado y una temperatura para permitir que la reacción proceda a una velocidad aceptable sin productos secundarios excesivos. En una modalidad de la invención, el ácido orgánico protegido opcionalmente activado se agrega progresivamente durante aproximadamente un periodo de 2 horas . En una modalidad alternativa de la invención, el ácido orgánico protegido opcionalmente, activado, se agrega rápidamente, por ejemplo, durante aproximadamente un periodo de 2 minutos. Esta reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura que permita que la reacción procesa a una velocidad aceptable sin estimular la descomposición ni productos secundarios excesivos. En un ejemplo, la solución de reacciones a aproximadamente 80-100°C durante la adición del ácido orgánico protegido opcionalmente activado, y luego de aproximadamente 80-90°C durante aproximadamente una hora, y luego se enfria a aproximadamente la temperatura ambiente, de preferencia bajo condiciones inertes, por ejemplo bajo gas argón. En una modalidad, la temperatura no se reduce a menos de 80 °C durante la adición del ácido orgánico protegido opcionalmente, activado. Se puede permitir que la reacción proceda hasta que se haya construido una cantidad sustancial del nucleósido, durante este tiempo se puede supervisar la progresión de la reacción, por ejemplo, mediante el retiro de alícuotas periódicamente para análisis TLC o HPLC. Una vez que la reacción ha procedido al punto deseado, algo de los solventes más polares (por ejemplo THF) y las bases (por ejemplo, TEA) opcionalmente se puede retirar mediante cualquier medio conocido en la técnica, por ejemplo bajo vacio a una temperatura de aproximadamente 30 °C, antes de la inactivación con un ácido. En una modalidad preferida, el proceso de la presente invención se lleva a cabo en un sistema cerrado, sin ningún paso de purificación intermedio, es decir, una síntesis de "crisol único". La solución de la reacción se puede neutralizar si se desea, con un ácido, tal como por ejemplo, ácido acético, a un pH entre aproximadamente 7.5 hasta 7.75. Cualquier solvente no retirado anteriormente (por ejemplo, DMF) entonces se puede retirar mediante cualquier medio conocido en la técnica, por ejemplo bajo vacío a una temperatura de aproximadamente 35 °C. El producto se puede extraer de la solución cruda mediante cualquier medio conocido en la técnica, incluyendo extracción estándar y técnicas de cristalización. Por ejemplo, la solución cruda se puede mezclar con un solvente orgánico, tal como por ejemplo, acetato de etilo, cloruro de metileno, o metiléter de ter-butilo (MTBE) , y agua. las dos capas se pueden separar, y nuevamente la capa acuosa se puede extraer con un solvente orgánico, tal como por ejemplo, acetato de etilo, cloruro de metileno, o metiléter de ter-butil (MTBE) . El proceso de agregar solvente orgánico y separar la capa acuosa resultante se puede repetir cuantas veces sea necesario. Las capas orgánicas se pueden combinar y lavar opcionalmente con una solución saturada acuosa de salmuera. La capa orgánica resultante entonces se puede extraer con una solución ácida acuosa, por ejemplo, una solución acuosa de ácido malónico. La capa orgánica se puede verificar, por ejemplo, mediante TLC (cromatografía de capa fina) , para tener la certeza de que la totalidad del producto deseado sea retirado de la capa orgánica. En una modalidad, los extractos acuosos ácidos entonces se pueden combinar, enfriar, por ejemplo en un baño con hielo, a aproximadamente 0-10 °C, y neutralizar a un pH de aproximadamente 7.4, por ejemplo utilizando una base tal como por ejemplo, trietilamina, de tal forma que el producto deseado se pueda precipitar de la solución. En una modalidad alternativa, entonces se pueden combinar los extractos acuosos ácidos, enfriados, por ejemplo, en un baño con hielo, aproximadamente 0-10 °C, se pueden neutralizar a un pH de aproximadamente 7.4, por ejemplo utilizando una base tal como por ejemplo, trietilamina, y la capa acuosa se extrae con un solvente orgánico, tal como por ejemplo, MTBE. El proceso de agregar solvente orgánico y separar la capa acuosa resultante se puede repetir cuantas veces sea necesario. Las capas orgánicas combinadas se pueden secar sobre un agente secante, tal como por ejemplo, sulfato de magnesio o sulfato de sodio, y posteriormente se pueden concentrar, por ejemplo, bajo vacío . Si se desea, el nucleósido 3' esterificado selectivamente se puede preparar en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier medio conocido en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos y bases farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos no limitantes de sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido bicarbónico, ácido carbónico y lo semejante, y las sales formadas con ácidos orgánicos tales como por ejemplo, residuos de aminoácidos, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succinico, ácido málico, ácido malonico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido alginico, ácido poliglutámico, ácido tósico, ácido metansulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido de naf alendisulfónico, ácido a-quetoglutárico, ácido -glicerofosfórico y ácido poligalacturónico . Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos tales como por ejemplo, litio, potasio y sodio, metales alcalinotérreos tales como por ejemplo, calcio y magnesio, entre muchos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Otras sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de otros cationes metálicos tales como por ejemplo, zinc, bismuto, bario, aluminio, cobre, y lo semejante, o con un catión formado de una amina, tal como por ejemplo, amoniaco, N, -dibenciletilen-diamina, D-glucosamina, tetraetilamonio, o etilendiamina . Además, las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de combinaciones de ácidos y bases, por ejemplo, una sal de zinc, tanato o lo semejante. Por lo tanto, en una modalidad de la presente invención, el nucleósido 3'-esterificado selectivamente en la 3' -posición se puede hacer reaccionar con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo, HC1, en un solvente, tal como por ejemplo, un solvente prótico polar, por ejemplo EtOH, para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo, una sal de clorhidrato, como un producto final.
Modalidad ilustrativa En una modalidad, se proporciona un proceso para esterificar selectivamente la posición 3'-hidroxilo de un nucleósido de ribofuranosilo 2 ' -ramificado que comprende: a) calentar una primera solución de un nucleósido de ribof ranosilo 2 ' -ramificado en un solvente orgánico a una temperatura y durante un tiempo suficiente para disolver el nucleósido; b) agregar una amina terciaria y un catalizador base a la primera solución; y c) agregar una segunda solución, que comprende un aminoácido protegido y reactivo de acoplamiento con carbodiimida en un solvente orgánico, a la primera solución. La primera solución se calienta opcionalmente al menos 80°C durante al menos 20 minutos. Opcionalmente en el paso c) la primera solución se mantiene a una temperatura de al menos 80 °C, y la segunda solución se agrega durante un periodo de tiempo de al menos una hora. Opcionalmente, el proceso comprende además calentar la primera y segunda soluciones combinadas a una temperatura de al menos 80 °C durante al menos aproximadamente una media hora. El solvente orgánico en la primera solución es, por ejemplo, un solvente aprótico polar, tal como por ejemplo, DMF. El solvente orgánico en la segunda solución es, por ejemplo, un solvente aprótico polar, tal como por ejemplo, THF o DMF. El proceso según la reivindicación 64, comprende además neutralizar la solución del producto con un ácido. La amina terciaria, por ejemplo, trietilamina y el catalizador base es, por ejemplo DMAP. El aminoácido protegido puede ser un aminoácido de L-valinoilo protegido. En una modalidad, una solución de N- (ter-butoxicarbonil) -L-valina en THF anhidro o DMF se agrega a CDI y se agita a 25°C bajo gas argón durante aproximadamente 1.5 horas, y luego a 40-50 °C durante 20 minutos . En un matraz por separado habilitado con un tubo de gas argón se agrega 4-amino-l- (3, 4-dihidroxi-5~ hidroximetil-3-metíl-tetrahidro-furanil) -lfí-pirimidin-2-ona en una cantidad sólo ligeramente menor a una proporción molar 1:1 en comparación con la de la N-(ter-butoxicarbonil) -L-valina disuelta en DMF a la cual se agrega TEA y DMAP . La 4-amino-l- (2 , 3-dihidroxi-5-hidroximetil-2-metil-tetrahidro-furanil) -2H-pirimidin-2-ona luego se calienta a una temperatura externa de 100 °C durante aproximadamente 20 minutos o hasta que el compuesto del derivado de pirimidina 2-ona esté completamente en solución después de lo cual se agrega TEA y DMAP. Esta mezcla se calienta durante aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 97 °C (temperatura externa), y luego se agrega lentamente la solución de THF que contiene N-(ter-butoxicarbonil) -L-valina durante aproximadamente un periodo de 2 horas a una temperatura no menor a 82 °C (temperatura interna) . Después, la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 82 °C durante aproximadamente 1 hora después de lo cual se enfria a temperatura ambiente. Una vez enfriada, la TEA y el THF se retiran bajo vacío a una temperatura de aproximadamente 30 °C. Después la solución se neutraliza con ácido acético a un pH de aproximadamente 7.69, y se retira la DMF bajo vacío a una temperatura de aproximadamente 35°C. La solución se expulsa con acetato de etilo, y el producto crudo se agita con acetato de etilo y agua. Las dos capas se separan, y nuevamente la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Después, las dos capas orgánicas se combinan y se lavan con una solución de salmuera saturada acuosa; la capa orgánica resultante se extrae con una solución acuosa de ácido malónico. La capa orgánica se verifica mediante TLC (cromatografía de capa fina) para tener la seguridad de que la totalidad del producto deseado se ha retirado. Los extractos acuosos ácidos entonces se combinan, se enfrían en un baño con hielo, y se neutralizan con TEA a un pH de 7.4. ? este pH, los sólidos se precipitan de la solución. Se agrega acetato de etilo a la capa acuosa, y los sólidos blancos son recolectan y se secan mediante filtración al vacío para proporcionar el producto del profármaco .
Nucleósidos adecuados para el proceso de esterificación Se puede utilizar cualquier nucleósido o análogo nucleosídico con un 3' -OH libre (o -SH) en los procesos de la presente invención. Por lo tanto, la presente invención incluye los procesos para la preparación de un 3'-profármaco de un nucleósido o análogo nucleosídico que comprende hacer cerrado individual (es decir, un sistema de "crisol único") (a) un nucleósido o analógico nucleosídico con un 3' -OH libre (o -SH) ; (b) un ácido orgánico protegido opcionalmente, tal como por ejemplo, un aminoácido protegido opcionalmente, por ejemplo, Boc-L-valina; (c) un reactivo de acoplamiento; y (d) una base, opcionalmente en presencia de un catalizador base. En una modalidad adicional, se desea la sal farmacéuticamente aceptable del 3' -profármaco del nucleosido o análogo nulceosidico . La sal farmacéuticamente aceptable del 3' -profármaco del nucleosido o análogo nulceosidico se puede producir utilizando cualquier medio conocido en la técnica, incluyendo por ejemplo, la adición adicional de sal ácida al 3' -profármaco del nucleosido o análogo nucleosidico. En una modalidad, la base es una base de purina. En otra modalidad, la base es una base del pirimidina. Todavía en otra modalidad, la base es una pirrolopirimidina . Todavía otra modalidad, la base es una triazolopiridina, una imidazolopiridina, o una pirazolopirimidina . En una modalidad particular, la base es una base de pirimidina seleccionada del grupo que consiste de timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-aza-pirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o 4-mercaptopirmidina, uracilo, 5-halouracilo, C5-alquilpirimidinas , C5-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, C5-pirimidinacetilenica, C°-acilpirimidina, C5-hidroxialquilpurina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-nitropirimidina y C5-aminopirimidina.
En una sub-modalidad particular, la base se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad particular, la base es una base de purina seleccionada del grupo que consiste de N6-alquilpurinas (incluyendo N-metilpurina) , N6-acilpurinas (en donde acilo es C (O) (alquilo, arilo, alquilarilo, o arilalquilo) , N6-bencilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, Ns-purina acetilénica, Ns-acilpurina, N6-hidroxialquilpurina, N6-tioalquilpurina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, N2-alquilpurinas , N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, guanina, adenina, hipoxantina, 2, 6-diaminopurina y 6-cloropurina. En otra submodalidad particular, la base se selecciona del grupo que consiste de: y En una submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' OH libre. En otra submodalidad particularmente preferida de la invención, nucleósido de 2'-C metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido de 2f -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido de 2 '-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleótido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. < Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre; en donde R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, o neopentilo. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' -posición es: sin protección del 2' o 5 'OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5'OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5 '-0H libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2 ' - y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2 ' - y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin protección del 2'- y/o 5f-0H libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'~C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' OH libre. Todavía en otra submodalidad particularment preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metil ramificado que será esterificado selectivamente en 1 posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. en donde R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, o neopentilo. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2 ' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2 ' - y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2/-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2 r -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el 2'-C - metilo ramificado el nucleósido que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5 '-0H libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5 '-OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5 '-0H libre. Todavía en otra submodalidad particularmente preferida de la invención, el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
Definiciones y Reactivos Alternativos El término "protegido", en el sentido en el que se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un grupo que se agrega a un átomo de oxigeno, nitrógeno o fósforo para evitar su reacción adicional o para otros fines. Se conocen por aquellos expertos en la técnica de la sintesis orgánica una amplia variedad de grupos protectores de oxigeno, nitrógeno y fósforo . Los ejemplos de grupos protectores adecuados incluyen de manera enunciativa: benzoilo; grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos sililo sustituidos o sin sustituir; ésteres aromáticos o alifáticos sustituidos o sin sustituir, tales como por ejemplo, grupos aromáticos similares a benzoilo, toluoilo (por ejemplo p-toluoilo) , nitrobenzoilo, clorobenzoilo; grupos éter tales como por ejemplo, -C-O-aralquilo, -C-O-alquilo, o -C-O-arilo; y grupos a] ifáticos similares a grupos acilo o acetilo, incluyendo cualquier acilo aromático o alifático sustituido o sin sustituir, - (C=0) -aralquilo, - (C=0) -alquilo o -(C=0)-arilo; en donde la entidad aromática o alifática del grupo acilo puede ser de cadena recta o ramificada; todos se pueden sustituir opcional y adicionalmente mediante los grupos no afectados por las reacciones que comprenden la síntesis mejorada (véase Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2a edición (1991) ) . Para el uso de éteres como grupos protectores, se dirige la atención a la U.S. 6,229,008 de Saischek et al., incorporada en la presente como referencia, en donde se reporta que el uso de un éter como un grupo protector puede ofrecer ventajas significativas, en particular en la posición 5' de un pentofuranósido, para reactivos que se enfocan hacia la estabilidad y las condiciones de proceso. Esto produce una ventaja final para la separación, aislamiento y purificación del producto deseado y de esta forma, sobre el rendimiento porcentual del producto. Los grupos protectores de aminoácido de preferencia son: BOC (butoxicarbonilo) , - (C=0) -aralquilo, - (C=0) -alquilo o - (C=0) -arilo . En una modalidad de la invención, el grupo protector de aminoácido es BOC (butoxicarbonilo) .
A lo largo de esta especificación, el término "sustituido" significa grados individuales o múltiples de sustitución mediante uno o más sustituyentes nombrados. Cuando se expone o reivindica un sustituyente individual, el compuesto se puede sustituir una o más veces por ese sustituyente. Cuando se exponen o reivindican múltiples sustituyentes, el compuesto sustituido se puede sustituir independientemente por una o más de las entidades del sustituyente expuestas o reivindicadas, individual o pluralmente. El término "alquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un hidrocarburo primario, secundario o terciario saturado, recto, ramificado, o cíclico de típicamente Ci a Cío, e incluye específicamente metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, metilpentilo y dimetilbutilo . El término incluye grupos alquilo tanto sustituidos como sin sustituir. Las entidades con las cuales se puede sustituir el grupo del alquilo en una o más posiciones se seleccionan del grupo que consiste de halo (incluyendo flúor, cloro, bromo o yodo) , hidroxilo (por ejemplo, CH2OH) , amino (por ejemplo, CH2N¾, CH2NHCH3 o CH2N(CH3)2)/ alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, azido (por ejemplo, CH2N3) , ciano (CH2CN) , ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, cualquiera o la totalidad de los mismos pueden estar sin proteger o protegidos adícionalmente según sean necesarios, como se sabe por aquellos expertos en la técnica y se muestra, por ejemplo, en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2a edición (1991)). Los términos "alquilamino" y "arilamino" se refieren a un grupo amino que tiene uno o más sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente. Los términos "alcarilo" y "alquilarilo" se refieren a un grupo alquilo con un sustituyente arilo. Los términos "aralquilo" y "arilalquilo" se refieren a un grupo arilo con un sustituyente alquilo. El término "halo" incluye cloro, bromo, yodo y flúor. El término "arilo", en el sentido en el que se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra de manera, se refiere a fenilo, difenilo o naftilo.
El término incluye entidades tanto sustituidas como sin sustituir. El grupo arilo se puede sustituir con una o más entidades seleccionadas del grupo que consiste de hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonatos, cualquiera o la totalidad de los mismos puede estar sin proteger o se puede proteger adicionalmente según sea necesario, como se sabe por aquellos expertos en la técnica y se muestra, por ejemplo, en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2a edición (1991)). El término "acilo" incluye entre otras modalidades un éster de ácido carboxilico en el cual la entidad sin carbonilo del grupo éster en una modalidad se selecciona de alquilo recto, ramificado o cíclico o alquilo inferior, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo tal como por ejemplo, fenoximetilo, arilo incluyendo fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de Ci a C o alcoxi de Ci a C4, ésteres de sulfonato tales como por ejemplo, alquilo o aralquilsulfonilo incluyendo metansulfonilo, el mono-, di- o tri-fosfatoéster, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo tal como por ejemplo, dimetil- -butilsililo o difenilmetilsililo . Los términos "ácido carboxilico" y "éster del ácido carboxilico" incluyen las estructuras RC(=0)OH y RC(=0)0-R, respectivamente. Aquí, la entidad sin carbonilo, ya sea R o Rf , es por ejemplo, alquilo recto, ramificado o cíclico o alquilo inferior, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo tal como por ejemplo, fenoximetilo, arilo incluyendo fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de Ci a C4 o alcoxi de Ci a C4. También destinados para quedar incluidos aquí se encuentran los sulfonatoésteres tales como por ejemplo, metansulfonilo, el mono-, di- o tri-fosfatoéster, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo tal como por ejemplo, dimetil-t-butilsililo, o difenilmetilsililo . El término aminoácido incluye, a, ß, ? o d aminoácidos que se presentan en la naturaleza y sintéticos, e incluye de manera enunciativa: aminoácidos encontrados en proteínas, es decir glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteina, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En una modalidad preferida, el aminoácido está en la configuración L. En otro la modalidad preferida, el aminoácido es L-valinilo. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofa ilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaroilo, lisinilo, argininilo, histidinilo, ß-alanilo, ß-valinilo, ß-leucinilo, ß-isoleucinilo, ß-prolinilo, ß-fenilalaninilo, ß-triptofa ilo, ß-metioninilo, ß-glicinilo, ß-serinilo, ß-treoninilo, ß-cisteinilo, ß-tirosinilo, ß-asparaginilo, ß-glutaminilo, ß-aspartoilo, ß-glutaroilo, ß-lisinilo, ß-argininilo o ß-histidinilo . El término "aminoácido no natural" se refiere a un ácido carboxilico que tiene un término de grupo amino que no se encuentra en la naturaleza. El término pretende abarcar aminoácidos tanto D como L, y cualesquiera formas tautoméricas es estereoisoméricas de los mismos. El término base de nucleósido, incluye de manera enunciativa: bases de purina o pirimidina. Los ejemplos de bases de purina o pirimidina incluyen de manera enunciativa adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (en donde acilo es C(O) (alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo) , N6-bencilpurina, Ns-halopurina, N5-vinilpurina, N6-purina acetilénica, N6-acilpurina, N6-hidroxialquilpurina, N6-tioalquilpurina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, tind.na, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o 4-mercaptopirmidina, uracilo, 5-halouracilo, incluyendo 5-fluorouracilo, C-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidinas , C5-pirimidina acetilénica, C5-acilpirimidina, C5-hidroxialquilpurina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-nitropirimidina, C5-aminopirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas , 5-azacitidinil, 5-azauracilo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y pirazolopirimidinilo . Las dosis de purina incluyen de manera enunciativa: guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina y 6-cloropurina . Los grupos de oxigeno y nitrógeno funcionales sobre la base se pueden proteger según sea necesario o se desee. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen grupos trimetilsililo, dimetil exilsililo, t-butildirrtetilsililo y t-butidifenilsililo, tritilo, alquilo, y los grupos acilo tales como por ejemplo, acetilo y propionilo, metansulfonilo, y p-toluensulfonilo . Alternativamente, la base de purina o pirimidina se puede sustituir opcionalmente de tal forma que constituya un profármaco viable, que se pueda escindir in vivo. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen una entidad acilo, una amina o ciclopropilo (por ejemplo, 2-amino, 2,6-diamino o ciclopropil guanosina) . El proceso de la presente invención no se limita al uso del nucleósido, éster de aminoácido protegido y los residuos ejemplificados, los reactivos alternativos adecuados para la presente invención se pueden utilizar en lugar de aquellos proporcionados anteriormente. Por ejemplo, TEA (trietilamina) se puede reemplazar por diisoproiletilamina, N-etilmorfolina, o cualquier amina alifática terciaria; DMF (dimetilformamida) se pueden remplazar por cualquier solvente polar tal como por ejemplo DMSO (dimetilsulfóxido) , aunque se prefiere DMF con base en la facilidad de manipulación y facilidad de retiro de la mezcla de reacción; y CDI se puede reemplazar por cualquier reactivo que permita el acoplamiento incluyendo de manera enunciativa reactivo Mitsunobu (por ejemplo, diisopropilo azodicarboxilato y dietilazodicarboxilato) con trifenilfosfina o carbodiimidas distintas de carbonil diimidazol. El proceso de la presente invención no se limita al uso de BOC como un grupo protector. Se pueden utilizar otros grupos protectores tales como por ejemplo, grupos fenilo sililo sustituidos o sin sustituir; grupos éter sustituidos o sin sustituir similares a C-O-aralquilo, C-O-alquilo o C-O-arilo; grupos alifáticos tales como por ejemplo grupos acilo o acetilo que tengan una entidad alquilo que sea de cadena recta o ramificada; y cualesquiera grupos que no afecten adversamente los materiales reactivos y condiciones de la presente invención como se sabe por aquellos expertos en la técnica y se muestra por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2a Edición (1991) . El proceso de la presente invención no se limita al uso del nucleósido, el éster de aminoácido protegido, y los reactivos ejemplificados. Los reactivos alternativos adecuados para la presente invención se pueden utilizar en lugar de aquellos proporcionados anteriormente. Por ejemplo, TEA (trietilamina) se puede reemplazar por cualquier otra amina adecuada, incluyendo de manera enunciativa diisopropiletilamina, N-etilmorfolina o cualquier amina alifática terciaria; DME (1,2-dimetoxietano) se puede reemplazar por cualquier solvente aprótico polar adecuado, tal como por ejemplo, THF (tetrahidrofurano) o cualquier éter. Los lavados de la suspensión del producto con THF justo antes y después de la adición del MgS04 se pueden reemplazar por lavados en acetona. De hecho, para procedimientos extrapolados, la acetona es el solvente preferido. Además, DMF (dimetilformamida) se puede reemplazar por cualquier solvente polar tal como por ejemplo, DMSO (dimetilsulfóxido) , aunque la DMF es un solvente preferido con base en la facilidad de manipulación y capacidad de retiro de la mezcla de reacción. EDC (clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etil-carbodiimida) ; también denominado como DEC) se puede reemplazar por cualquier reactivo que mejore el acoplamiento incluyendo, de manera enunciativa: CDI (carbonildiimidazol) , reactivo BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) -fosfonio) , o reactivos de acoplamiento similares como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Cualesquiera solventes orgánicos tales como por ejemplo, tolueno, se puede reemplazar con acetonitrilo. El amoniaco es un reactivo alternativo para utilizarse en lugar de metóxido de sodio en metanol, y cualquier solvente polar tal como por ejemplo, DMSO se puede reemplazar por DMF. Cualquier número de otros reactivos sililantes se pueden remplazar por TBDPSC1, cualquier sal de fluoruro se puede reemplazar con NH4F, y otros ácidos tales como por ejemplo, TFA se pueden reemplazar para remplazar el HCl. Las ventajas esenciales de la presente invención son su capacidad para realizarse en un solo paso. Otras ventajas incluyen el uso de reactivos económicos, y el requerimiento de sólo métodos ordinarios y equipo bien conocido por aquellos expertos en la técnica en lugar de pasos complicados y aparato costosos. Esta invención se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitantes. Los ejemplos de trabajo contenidos en la presente se muestran para ayudar en la comprensión de la invención. Los mismos ilustran los procesos y productos de la invención, aunque no pretenden ser interpretados de ninguna forma como limitantes de la invención mostrada en las reivindicaciones más adelante. Los solventes, reactivos o condiciones de reacción equivalentes, similares o adecuados se pueden sustituir por aquellos solventes reactivos y/o condiciones de reacción particulares descritos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1 5- (4-aiaino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il) -4-hidroxi-2- hidroximetil-4-metil-tetrahidro-furan-3-iléster del ácido 2-ter-butoxicarbonilamin-3~metil-butirico Una solución de N~ (ter-butoxicarbonil) -L-valina (46.50 g, 214 mmol.), carbonildiimidazol (34.70 g, 214 mmol.), y tetrahidrofurano anhidro (1000 mi) en un matraz de fondo redondo de 2 L, se agitó a 25 °C bajo argón durante 1.5 horas y luego a 40-50 °C durante 20 minutos. En un matraz de fondo redondo de 5 cuellos de 5 L por separado, equipado con un agitador suplementario, una torre de enfriamiento, una sonda para temperatura, un embudo de adición, y un tubo para argón se agregó 4-amino-l- (3, 4-dihidroxi-5-hidroximetil-3-metil~tetrahidro-furan-2-il) -1H-pirimidina-2-ona (50.0 g, 195 mmol) y N, N-dimetilformamida anhidra (1000 mi). Esta mezcla se calentó a 100°C durante 20 minutos hasta que todo el compuesto derivado de pirimidina 2-ona estuvo en la solución, y luego se agregaron a la solución trietilamina (500 mi) y 4-dimetilaminopiridina (2.38 g, 19 mmol) . La mezcla se calentó después a 97 °C durante 20 minutos y se agregó la solución de tetrahidrofurano lentamente a través de un embudo de adición durante un periodo de 2 horas, manteniendo la temperatura no menor a 82 °C. La mezcla de reacción se calentó a 82 °C durante 1 hora y se supervisó mediante HPLC (producto = 68%, SM = 11%, y una impureza a aproximadamente 12 min = 17%, excluyendo dimetilaminopiridina) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se retiraron bajo vacio a 30°C trietilamina y tetrahidrofurano . La solución luego se neutralizó con ácido acético a un pH de 7.69. Se retiró bajo vacio a 35 °C N, N-dimetilformamidina y se expulsó con acetato de etilo (2 x 200 mi) . El producto crudo se agitó con acetato de etilo (500 mi) y agua (300 mi) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de salmuera (500 mi). Después la capa orgánica se extrajo con una solución acuosa de ácido malónico (4 x 400 mi, 10% en peso) . La capa orgánica se verificó mediante TLC (sílice, metanol al 20% en diclorometano) para asegurarse de que se había retirado todo el producto deseado de la capa orgánica. Los extractos acuosos ácidos se combinaron y se enfriaron en un baño con hielo y se neutralizaron con trietilamina a un pH de 7.40 de tal forma que cayeran de la solución. Luego se agregó acetato de etilo a la capa acuosa. Los sólidos blancos se recolectaron mediante filtración al vacio. El secado de los sólidos obtenidos al vacio proporcionó 81.08 g de 99.01 puro (HPLC) .
Ejemplo 2 Diclorhidrato de 9- (2r~C-metil-3' -O-valínoil ß-?- ribofuranosil) -6-N-metil-adenina Una solución de N- (ter-butoxicarbonil) -L-valina (8.84 g, 41 mmol), carbonil-diimidazol (6.60 g, 41 mmol) en tetrahidrofurano (200 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante una hora y luego a 50 °C durante 30 minutos. En un matraz por separado, equipado con un agitador suplementario, torre de enfriamiento, sonda para temperatura, embudo de adición, y un tubo para gas argón, se disolvió 9- (2' -C-metil-p-D-ribofuranosil) -6-N-metil-adenina (1, Figura 2, 10 g, 34 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 mi) . Esta solución se calentó a 10 °C, se agregó trietilamina (100 mi) , y la temperatura se estabilizó a 96CC. se agregó rápidamente la solución de Boc-valina activada (durante un periodo de 2 minutos) y la temperatura se disminuyó a 81 °C, luego se estabilizó a 85°C. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura y luego se enfrió a 25°C. Se retiraron la trietilamina y tetrahidrofurano bajo presión reducida a 43 °C. La solución luego se enfrió a 10 °C y se neutralizó con ácido acético a un pH de 7.7. Después, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 mi) y salmuera (100 mi) . Esta mezcla se agitó durante 10 minutos, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo nuevamente con 2 x 100 mi de cloruro de metileno. La capa orgánica se extrajo con una solución de ácido malónico al 10% en agua (4 x 100 mi) . Se agregó metiléter de ter-butilo (MTBE, 200 mi) a los extractos de ácido malónico combinados, la mezcla se enfrió a 10 °C, y se agregó trietilamina hasta alcanzar un pH de 7.1. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con MTBE (2 x 200 mi) . Las capas combinadas de MTBE se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacio para proporcionar un sólido blanco amarillento. El secado del sólido obtenido al vacio proporcionó 14.64 g (rendimiento del 88%) de 97.87% puro (HPLC AUC) nucleósido de Boc-val (2, Figura 2) . Una solución del compuesto 2 (13.0 g, 26.3 mmol) en etanol (130 mi) se agitó en un matraz de fondo redondo equipado con una tubería para gas argón y una torre de enfriamiento. A esta solución se agregó ácido clorhídrico concentrado (37%, 6.5 mi). La temperatura de reacción se calentó a reflujo. La formación de sólidos se inició después de una hora de introducir el ácido clorhídrico.
Después de 3 horas, la HPLC mostró únicamente un 0.6% de material de partida. Loo sólidos luego se recolectaron mediante filtración al vacio y la torta de filtro se lavó con etanol (80 mi) y TBE (40 mi) . El producto crudo luego se trituró con MTBE (100 mi) a 40°C. Después de secar el producto bajo vacio durante 3 horas, se obtuvieron 8.50 g (70%) del producto (3, Figura 2) en una pureza del 98.55% (HPLC, ??? . ¾ NMR (D SO-d5) d ppm 9.7 (s amplio, 1H) , 8.9-8.8 (m, 4H,), 8.45 (s, 1H) , 6.04 (s, 1H, H-l' ) , 5.43 (d, 1H, H-3', J = 5.1 Hz), 4.30-4.28 (m, 1H, #-4'), 3.96-3.95 (m, 1H, CH), 3.85-3.64 (m, 2H, H-5' , ff-5"), 3.10 (d, 3H, CH3NH, J = 2.1 Hz), 2.3-2.2 (m, 1H, CH) , 1.02-0.97 (m, 6H, (C¾)2CH), 0.92 (s, 3H, C¾) . 13C NMR (DMS0-d6) d ppm 167.99, 150.26, 146.58, 140.67, 118.99, 91.32, 80.61, 78.89, 74,56, 29.29, 29.0, 25.50, 20.48, 18.55, 17.72 Esta invención se ha descrito con referencia a sus modalidades preferidas. Serán evidentes para aquellos expertos en la técnica variaciones y modificaciones de la invención a partir de la descripción detallada de la invención anterior.

Claims (74)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un proceso para esterificar selectivamente la posición 3' -hidroxilo de un nucleósido de ribofuranosilo 2' -ramificado, opcionalmente en un sistema de crisol único, caracterizado porque comprende hacer reaccionar: (a) un nucleósido de ribofuranosilo 2'-ramificado ; (b) un ácido orgánico protegido opcionalmente, (c) un reactivo de acoplamiento; y (d) una base, opcionalmente en presencia de un catalizador base. 2. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido de ribofuranosilo 2'-ramificado es un nucleósido ramificado de 2'-C-metilo de la fórmula : en donde:
  2. Base es una purina, pirimidina, pirro] opirimidina, triazolopiridina, imidazolopiridina, o una pirazolopirimidina .
  3. 3. El proceso según la reivindicación 2, caracterizado porque la Base es una base de pirimidina.
  4. 4. El proceso según la reivindicación 2, caracterizado porque la base de pirimidina se selecciona del grupo que consiste de timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-aza-pirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o 4-mercaptopirmidina, uracilo, 5-halouracilo, C5-alquilpirimidinas , C5-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, C5-pirimidinacetilénica, C5-acilpirimidina, C5-hidroxialquilpurina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-nitropirimidina y C5-aminopirimidina .
  5. 5. El proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque la base de pirimidina se selecciona del grupo que consiste de: / y
  6. 6. El proceso según la reivindicación racterizado porque la Base es una base de purina.
  7. 7. El proceso según la reivindicación 6, caracterizado porque la base de purina se selecciona del grupo que consiste de N6-alquilpurinas N6-acilpurinas (en donde acilo es C(0) (alquilo, arilo, alquilarilo, o arilalquilo) , N6-bencilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, N5-purina acetilénica, N6-acilpurina, N6-hidroxialquilpurina, N6-tioalquilpurina , N2-alquilpurinas , N2-alquil-6-tiopurinas, N2-alquilpurinas , N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, guanina, adenina, hipoxantina, 2, 6-diaminopurina y 6-cloropurina.
  8. 8. El proceso según la reivindicación 6, caracterizado porque la base de purina se selecciona del grupo que consiste de:
  9. 9. El proceso según la reivindicación 6, caracterizado porque la Base es un pirrolopirimidina .
  10. 10. El proceso, según la reivindicación 6, caracterizado porque la Base es una triazolopiridina, una imidazolopiridina o un pirazolopirimidina.
  11. 11. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5 '-OH libre.
  12. 12. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 ' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5?? libre.
  13. 13. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  14. 14. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  15. 15. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 ' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  16. 16. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 '-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  17. 17. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: y en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  18. 18. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre; y en donde R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentxlo o neopentilo.
  19. 19. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 ' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' OH libre.
  20. 20. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 '-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: y en donde la reacción se presenta opcxonalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  21. 21. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 ' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2 ' - y/o 5' -OH libre.
  22. 22. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: y en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2' -y/o 5 '-0H libre.
  23. 23. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  24. 24. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  25. 25. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  26. 26. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 ' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección 2'- y/o 5' -OH libre.
  27. 27. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2' -e-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  28. 28. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2r-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  29. 29. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  30. 30. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre, en donde R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, xsopentilo o neopentilo.
  31. 31. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5?? libre.
  32. 32. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2 ' - y/o 5f-0H libre.
  33. 33. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5?? libre.
  34. 34. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es. en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  35. 35. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2r -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  36. 36. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5 '-0H libre.
  37. 37. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 ' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  38. 38. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5'-0H libre.
  39. 39. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 ' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  40. 40. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 '-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  41. 41. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 ' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es. en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  42. 42. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 '-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2 ' - y/o 5r0H libre.
  43. 43. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 ' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2 ' - y/o 5' -OH libre.
  44. 44. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2'-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  45. 45. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2' -C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es: en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  46. 46. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido 2 '-C-metilo ramificado que será esterificado selectivamente en la posición 3' es. en donde la reacción se presenta opcionalmente sin la protección del 2'- y/o 5' -OH libre.
  47. 47. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido orgánico protegido opcionalmente es un aminoácido protegido opcionalmente.
  48. 48. El proceso según la reivindicación Al, caracterizado porque el aminoácido protegido opcionalmente es un L-valinoilo protegido opcionalmente.
  49. 49. El proceso según la reivindicación 48, caracterizado porque el L-valinoilo protegido opcionalmente es Boc-L-valinoilo.
  50. 50. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste de: EDC (clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) -propil] -3-etil-carbodiimida) ; CDI (carbonildiimidazol) , reactivo BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) - fosfonio) , y reactivos Mitsunobu con trifenilfosfina .
  51. 51. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento una carbodiimida .
  52. 52. El proceso según la reivindicación 51, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento es CDI .
  53. 53. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de TEA (trietilamina) , diisopropiletilamina, y N-etilmorfolina .
  54. 54. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la base es una amina terciaria.
  55. 55. El proceso según la reivindicación 54, caracterizado porque la amina terciaria es trietilamina.
  56. 56. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador base es DMAP.
  57. 57. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción molar del ácido orgánico protegido opcionalmente y el nucleosido es 1.0 hasta 1.5.
  58. 58. El proceso según la reivindicación 57, caracterizado porque la proporción molar es de 1.0 hasta aproximadamente 1.2.
  59. 59. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción molar del agente acoplamiento y el nucleosido es de 1.0 hasta 1.5.
  60. 60. El proceso según la reivindicación 59, caracterizado porque la proporción molar es de 1.0 hasta
  61. 61. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se conduce a una temperatura de al menos 80°C durante al menos 20 minutos.
  62. 62. El proceso según la reivindicación 61, caracterizado porque la reacción se presenta bajo gas de argón .
  63. 63. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleosido de ribofuranosilo 2'-ramificado se solubiliza en un solvente.
  64. 64. Un proceso para esterificar selectivamente la posición 3 ' -hidroxilo de un nucleosido de ribofuranosilo 2' -ramificado caracterizado porque comprende: a) calentar una primera solución de un nucleosido de ribofuranosilo 2' -ramificados en un solvente orgánico a una temperatura y durante un tiempo suficiente para disolver el nucleosido; b) agregar una amina terciaria y un catalizador base a la primera solución; y c) agregar una segunda solución, que comprende un aminoácido protegido y un reactivo de acoplamiento con carbodiimida en un solvente orgánico, a la primera solución.
  65. 65. El proceso según la reivindicación 64, caracterizado porque en el paso a) la primera solución se calienta a al menos 80 °C durante al menos 20 minutos.
  66. 66. El proceso 3egún la reivindicación 64, caracterizado porque en el paso c) , la primera solución se mantiene a una temperatura de al menos 80 °C, y la segunda solución se agrega durante un periodo de tiempo de al menos una hora.
  67. 67. El proceso según la reivindicación 66, caracterizado además porque comprende calentar la primera y segunda soluciones combinadas a una temperatura de al menos 80 °C durante al menos aproximadamente una media hora.
  68. 68. El proceso según la reivindicación 64, caracterizado porque el solvente orgánico en la primera solución es DMF.
  69. 69. El proceso según la reivindicación 64, caracterizado porque el solvente orgánico en la segunda solución es THF o DMF.
  70. 70. El proceso según la reivindicación 64, caracterizado además porque comprende neutralizar la solución del producto con un ácido.
  71. 71. El proceso según la reivindicación 64, caracterizado porque la amina terciaria es trietilamina y el catalizador base es DMAP.
  72. 72. El proceso según la reivindicación 64, caracterizado porque el aminoácido protegido es un aminoácido L- valinoilo protegido.
  73. 73. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se presenta en un solvente o mezcla de solventes en donde el solvente o solventes son solventes apróticos polares.
  74. 74. El proceso según la reivindicación 73, caracterizado porque el solvente se selecciona del grupo que consiste de: acetona, acetato de etilo, ditianos, THF, dioxano, acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano, dietiléter, piridina, dimetilformamida (DMF) , DME, dimetilsulfóxido (D SO) , dimetilacetamida y combinaciones de los mismos.
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