CN101883570A - β-核苷的新颖合成 - Google Patents

β-核苷的新颖合成 Download PDF

Info

Publication number
CN101883570A
CN101883570A CN2008801189598A CN200880118959A CN101883570A CN 101883570 A CN101883570 A CN 101883570A CN 2008801189598 A CN2008801189598 A CN 2008801189598A CN 200880118959 A CN200880118959 A CN 200880118959A CN 101883570 A CN101883570 A CN 101883570A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
alkyl
aryl
carbonyl
trityl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2008801189598A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101883570B (zh
Inventor
C-Y·朱
W-D·李
W·李
C·K·黄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PharmaEssentia Corp
Original Assignee
PharmaEssentia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PharmaEssentia Corp filed Critical PharmaEssentia Corp
Publication of CN101883570A publication Critical patent/CN101883570A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101883570B publication Critical patent/CN101883570B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种立体选择性地合成β-核苷(如2’-脱氧-2，2’-二氟胞苷)的方法。

Description

β-核苷的新颖合成
相关申请的交叉引用
本申请要求于2007年11月6日提出的美国临时申请60/985,754和于2008年1月25日提出的美国临时申请61/023,566的优先权。本文完整引入两件临时申请的内容作为参考。
背景技术
2’-脱氧核苷及其类似物是治疗上重要的药剂。例如，吉西他滨(gemcitabine)，即，2’-脱氧-2，2’-二氟胞苷，可用于治疗病毒感染和癌症。参见，例如，美国专利4,526,988和4,808,614。
一般而言，各个2’-脱氧核苷具有一个以上的手性中心并能以多种立体异构体出现。不是全部立体异构体都有治疗活性。已经开发了一些对于2-脱氧-β-核苷的立体选择性合成路线。其中并没有令人满意的。
需要开发针对立体选择性地合成2’-脱氧核苷的更有效的路线。
发明内容
本发明的一方面涉及一种合成式(Ⅰ)的β-核苷化合物的方法：
Figure GPA00001146396200011
其中，R1为H、烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、烷基羰基或芳基羰基；R2为RC(O)-、RR’NC(O)-、ROC(O)-、RC(S)-、RR’NC(S)-或ROC(S)-；R和R’各自独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；R3和R4各自独立地为H或氟；及B为
Figure GPA00001146396200021
其中，R5为H、烷基或芳基；R6为H、烷基、烯基、卤素或芳基；X为N或C-R”，R”为H、烷基、烯基、卤素或芳基；及Y为氨基保护基。该方法包括在过渡金属盐存在下，使式(Ⅱ)的四氢呋喃化合物：
Figure GPA00001146396200022
其中，R1、R2、R3和R4如上述定义；L为氟、氯、溴或碘，与下式的核碱基衍生物反应：
Figure GPA00001146396200023
其中，R5、R6和Y如上述定义，且Z为羟基保护基。上述反应可在25-100℃下进行。
关于式(Ⅰ)，此式的β-核苷化合物的子集(subset)具有一个或更多的下列特征：R1为三苯甲基、(CH3)3C、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，R2为烷基-C(O)-或芳基-C(O)(例如，PhC(O)-)，而R3和R4各自为氟。关于式(Ⅱ)，此式的四氢呋喃化合物的子集具有一个或更多的下列特征：L为I，且R1为三苯甲基、(CH3)3C、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，R2为烷基-C(O)-或芳基-C(O)(例如，苯甲酰基)，而R3和R4各自为氟。上述核碱基衍生物的特征可以在于R5和R6各自为三甲基甲硅烷基(TMS)。
上述方法的一个例子为使在AgClO4、AgNO3或Ag2CO3存在下反应，以形成
Figure GPA00001146396200032
本发明的方法可进一步包括将β-核苷化合物转化成式(Ⅲ)的化合物：
Figure GPA00001146396200033
其中，R3、R4和B如上述定义。
在上述方法中，式(Ⅱ)的化合物四氢呋喃衍生物的制备可通过使下式(Ⅳ)的内酯化合物：
Figure GPA00001146396200034
其中，R3、R4和B如上述定义，还原成下式的呋喃糖化合物：
Figure GPA00001146396200035
其中，R3、R4和B如上述定义，再将该呋喃糖化合物转化成式(Ⅱ)的四氢呋喃化合物。式(Ⅳ)的化合物的制备，可通过先用酸处理下式的化合物：
Figure GPA00001146396200036
其中，R3和R4各自独立地为H或卤素；R7为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基或杂芳基；及R8和R9各自独立地为H或羟基保护基，或R8和R9一起为C1-3亚烷基，然后使从上述处理产生的产物与下式的化合物反应：
R1-L’，
其中，R1为烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、烷基羰基或芳基羰基；及L’为离去基团，以产生式(Ⅴ)的化合物：
Figure GPA00001146396200041
其中，R1、R3和R4如上述定义，最后用R2来保护式(Ⅴ)化合物中的游离OH基。在直接取代或离子化时，离去基团可自其多个共价键中的一个带着电子对脱离(参见，例如，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，第3版，Plenum出版社，1990)。离去基团的例子包括但不限于，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、碘根、溴根、氯根和三氟乙酸根。
本发明的另一方面涉及用于上述方法的中间产物。该中间产物中的一种具有如下所示的式(Ⅵ)：
Figure GPA00001146396200042
在此式中，R1为大体积的羟基保护基，例如三苯甲基(即，三苯基甲基)、(CH3)3C、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基；R2为H、烷基羰基或芳基羰基；及R3和R4各自独立地为H或卤素。
关于上述式(Ⅵ)，此式所涵盖的化合物的一个子集的特征在于R1为三苯甲基，R2为H或苯甲酰基，或R3和R4各自为氟。一个例子如化合物1所示：
Figure GPA00001146396200051
其它中间产物具有如下所示的式(Ⅶ)：
在此式中，R2’为烷基羰基或芳基羰基，R3和R4各自独立地为H或卤素，而B为
Figure GPA00001146396200053
其中，R5为H、烷基或芳基；R6为H、烷基、烯基、卤素或芳基；X为N或C-R’，R’为H、烷基、烯基、卤素或芳基；及Y为氨基保护基。
关于上述式(Ⅱ)，此式所涵盖的化合物的一个子集的特征在于R2’为苯甲酰基或乙酰基，R3和R4各自为氟，或B为
Figure GPA00001146396200054
一个例子如下面化合物2所示：
Figure GPA00001146396200055
术语“烷基”指包含1-6个碳原子的直链或支链烃。烷基的例子包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“烷氧基”指O-烷基基团。烷氧基的例子包括但不限于，甲氧基、乙氧基和丁氧基。术语“亚烷基”指烷基二基基团。“亚烷基”的例子包括但不限于，亚甲基和亚乙基。
术语“烯基”指具有一个或更多碳-碳双键的直链或支链烃。烯基的例子包括但不限于，乙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
术语“芳基烷基”指具有一个或更多芳基取代基的烷基部分。芳基烷基的例子包括但不限于，苯甲基和三苯甲基(即，Ph3C)。
术语“芳基”指6-碳单环、10-碳双环、14-碳三环芳环系统。芳基的例子包括但不限于，苯基、萘基和蒽基。
术语“烷氧基羰基”指烷基-O-羰基基团。烷氧基羰基的例子包括但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。术语“芳氧基羰基”指芳基-O-羰基基团。芳氧基羰基的例子包括但不限于，苯氧基羰基和1-萘氧基羰基。术语“氨基羰基”指(R)(R’)N-羰基基团，其中，R和R’各自独立地为H、烷基或芳基。氨基羰基的例子包括但不限于，二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基和苯基氨基羰基。
本文中提及的烷基、芳基、烯基和烷氧基包括经取代和未经取代的部分。取代基的例子包括但不限于，卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、烷氧基羰基、酰氨基、羧基、烷基磺酰基、烷基羰基、脲基、氨基甲酰基、羧基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基和杂环基，其中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基和杂环基可经进一步取代。
术语“呋喃糖”指糖的五元环缩醛形式。
本发明的其它的特征、目标和优点从下述详细的说明书和权利要求是明显的。
具体实施方式
本发明涉及一种立体选择性地合成2’-脱氧核苷的有效方法，更具体地说，吉西他滨，以及此方法中产生的新颖中间产物。
常规的化学转换可用于实施本发明。本领域的技术人员可以决定用于这些化学转换的适当的化学剂、溶剂、保护基和反应条件。相关信息描述于，例如，R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH出版商(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；及L.Paquette编辑的Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1995)及其后来的版本。为了示例说明的目的，本文描述了本发明方法的具体实施例。
如下述路线图1中所概略说明，本发明的化合物1可从化合物3(其可通过已知方法制备)合成。参见，例如，L.W.Hertel US 4,526,988或T.S.Chou，等人，Synthesis，1992，565-570。化合物3中的丙酮化合物(acetonide)的去除可在适当有机溶剂和水的混合物中用三氟乙酸在高温下进行，以产生三羟基-戊酸酯4、3，5-二羟基内酯5和三羟基-戊酸6的混合物。该混合物接着在低于100℃的温度下用三苯甲基氯处理而以高产率提供5-经保护的内酯1。该内酯1可未经纯化用于接下来的反应步骤中。
路线图1
Figure GPA00001146396200071
下述路线图2显示一种由化合物1合成β-核苷化合物的路线。
路线图2
Figure GPA00001146396200081
X’＝OH、Cl、Br、O-烷基磺酰基或O-芳基磺酰基
Figure GPA00001146396200082
化合物1的羟基首先被保护而形成对应的苯甲酸酯7，其被还原剂转化成呋喃糖8。化合物8至碘化物10的转化可以以两种方式进行。一种为使呋喃糖8与I2在三烷基膦或三烷基亚磷酸酯和碱的存在下反应。另一种为将呋喃糖8转化成对应的氯化物、溴化物、烷基磺酸酯和芳基磺酸酯9，随后于高温下在产生的甲烷磺酸酯和碘化物(例如碘化钠、碘化锂、碘化钾或碘化四烷基铵)之间进行反应。然后，碘化物10可用于通过与核碱基反应制备核苷。例如，如上所示，碘化物10与TMS-保护的核碱基反应而产生β-核苷11，该β-核苷11被选择性地去保护而产生3-苯甲酰基-吉西他滨2。化合物11的选择性去保护可进一步富集β-端基异构体(即，化合物2)。用碱对化合物2的皂化作用可产生吉西他滨。
本发明的特征在于由碘化物10的端基异构混合物(即，α-端基异构体∶β-端基异构体的比例为大约1∶1)来制备β-核苷11作为主要产物。没有受到理论的限制，此反应可进行路线图3中所示的SN1机制而获得β-核苷11的立体化学。如下所示，碘原子，一种好的离去基团，从化合物10脱离，结果，化合物变成阳离子中间产物。该脱离由过渡金属离子(例如Ag+)促进。该阳离子中间产物通过形成六元环状氧鎓而由四氢呋喃环的C-3位的酯基稳定。因为该酯基位于四氢呋喃环的底部，所以六元环状氧鎓也是位于底部。结果，核碱基部分从四氢呋喃环的顶端攻击氧鎓，以使位阻最小化，由此提供β-核苷11。
路线图3
Figure GPA00001146396200091
为了实施本发明，需要保护和去保护技术。例如，路线图显示在合成吉西他滨中使用羟基和氨基保护基。即，上文所示的呋喃糖包含两个羟基保护基，而上文所示的核碱基则包含氨基保护基。保护基指那些一旦连接活性部分(例如，羟基或氨基)，防止这些部分被后来的反应干扰并可在反应后通过常规的方法去除的基团。羟基保护基的例子包括但不限于，烷基、苯甲基、烯丙基、三苯甲基(即，三苯基甲基)、酰基(例如，苯甲酰基、乙酰基或HOOC-X”-CO-，X”为亚烷基、亚链烯基、亚环烷基或亚芳基)、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、烷氧基羰基、氨基羰基(例如，二甲基氨基羰基、甲基乙氨基羰基和苯基氨基羰基)、烷氧甲基、苯甲氧甲基和烷基巯甲基。氨基保护基的例子包括但不限于，烷基、酰基和甲硅烷基。羟基和氨基保护基已在T.W.Greene和P.G..M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，JohnWiley and Sons(1991)中讨论。羟基和氨基保护基都可在反应后通过常规的方法去除。
对于上述合成方法，反应的完成可通过任何常规的方法监测，例如，紫外线光谱、红外线光谱、核磁共振、薄层色谱法、气相色谱法和高效液相色谱法。反应完成后，产物由于其产率高而可以未经纯化容易地使用，或产物可以通过一种或更多常规的分离方法(例如色谱、重结晶、萃取或蒸馏)从反应混合物分离。该产物可通过文献中已知的方法进一步纯化以产生较高的对映体纯度。参见，例如，美国专利5,223,608。本发明的化合物可在没有纯化下使用或可被纯化，例如通过使用有机溶剂的再结晶或色谱。
下面特定的例子解释为只当作示例说明，并不以任何方式限制本公开内容的其余部分。在没有进一步阐述的情况下，可以认为：本领域的技术人员可以根据本文的说明书，利用本发明至最完全的程度。本文完整引入所有本文中列举的出版物，作为参考。
吉西他滨的合成
(1)3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二氟-3-羟基戊酸乙酯的纯化。
Figure GPA00001146396200101
R＝甲基或乙基
根据美国专利申请11/416,380中所述方法，制备粗制的3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二氟-3-羟基戊酸乙酯12(8克)。在使用前，其通过用己烷/CH2Cl2/EtOAc洗脱的硅胶色谱法纯化，以产生4.6克的(3R)-醇13、0.9克的(3S)-醇14和0.5克的二者的混合物。
(2)5-三苯甲基-(3R)-羟基-δ-内酯(化合物1)的制备
Figure GPA00001146396200111
将纯的(3R)-羟基戊酸酯3(216克，850毫摩尔)、乙腈(1200毫升)、水(60毫升)和三氟乙酸(16毫升)装入2升二颈圆底烧瓶中，然后搅拌下加热至70～75℃经3-4小时。将该溶液冷却至环境温度。除去溶剂后，残余物与甲苯(2x100毫升)共沸。
将产生的残余物置于真空下。在环境温度下向其(包括4、5和6)顺序加入三苯基甲基氯(三苯甲基氯，250.5克，1.06当量，901毫摩尔)、无水EtOAc(600毫升)、DMAP(1.0克，0.01当量，8.5毫摩尔)和吡啶(72.9毫升，1.06当量，901毫摩尔)。将悬浮液加热至55℃(内温)大约6至16小时，然后冷却至0℃1小时。混合物接着经过硅藻土垫过滤，并用冷EtOAc冲洗该垫。具有化合物1的合并的滤液用于下面的步骤。
5-三苯甲基-(3R)-羟基-2，2-二氟δ-内酯：H1 NMR(CDCl3)：δ3.41-3.45(dd，1H)，3.63-3.3.66(dd，1H)，4.45(m，1H)，4.53(m，1H)，7.25-7.55(m，15H)。
(3)5-三苯甲基-3-苯甲酰基-δ-内酯的制备。
Figure GPA00001146396200112
将5-三苯甲基-δ-内酯1于EtOAc的溶液冷却至5-10℃。将DMAP(1.0克，0.01当量，8.5毫摩尔)和吡啶(78.6毫升，1.1当量，935毫摩尔)顺序加入此溶液，接着逐滴加入苯甲酰基氯。在加入过程中，内温保持低于8℃。去除冷却浴，并在环境温度下搅拌混合物16小时，然后将混合物冷却至0℃。产生的混合物经过硅藻土垫过滤，并用冷EtOAc冲洗该垫。浓缩合并的滤液以产生405.35克的5-三苯甲基-3-苯甲酰基-δ-内酯7。H1NMR(CDCl3)：δ3.49-3.53(dd，1H)，3.67-3.3.71(dd，1H)，4.74(m，1H)，5.81(m，1H)，7.25-7.55(m，20H)。
H1 NMR(CDCl3)：δ3.27(d，1H，OH)，3.44(m，2H)，4.58(m，1H)，5.50(m，1H)，5.89(m，1H)，7.2-8.1(m，20H)。
(4)苯甲酸(2R，3R)-4，4-二氟-5-羟基-2-(三苯甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基酯的制备
Figure GPA00001146396200121
在氮气氛下，通过叔丁基甲基醚(1970毫升)将5-三苯甲基-3-苯甲酰基-δ-内酯7(405.35克，788.6毫摩尔)转移至5升的二颈圆底烧瓶或三颈圆底烧瓶。连接到5升烧瓶的添加漏斗被装填有红铝(Red-Al)(238.83毫升，1.06当量，836毫摩尔)。在0℃下，于80分钟内将溶液逐滴加入上述内酯7的溶液，同时将内温保持于3-8℃。
加入完成后，将产生的溶液再搅拌20分钟。在此温度下，将异丙胺(75.5毫升，982.5毫摩尔)加至此溶液，接着逐滴加入20％的酒石酸二钠二水合物的水溶液(1360毫升)，同时将内温保持在低于8℃。加入完成后，搅拌混合物直到观察到两个分离的层。用EtOAc(2x500毫升)萃取水层。用盐水(2x100毫升)洗涤合并的有机层，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生395克(765.5毫摩尔)的苯甲酸(2R，3R)-4，4-二氟-5-羟基-2-(三苯甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基酯8。H1NMR(CDCl3)：δ3.27(d，1H，OH)，3.44(m，2H)，4.58(m，1H)，5.50(m，1H)，5.89(m，1H)，7.2-8.1(m，20H)。
(5)苯甲酸(2R，3R)-4，4-二氟-5-(甲磺酰氧基)-2-(三苯甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基酯的制备
在～0℃下，将5-三苯甲基-3-苯甲酰基乳醇8(220克，426.4毫摩尔)和二氯甲烷(880毫升)装入二颈圆底烧瓶。将Et3N(64.7克，639.6毫摩尔)加至产生的溶液，接着逐滴加入甲磺酰氯(73.2克，639.6毫摩尔)于二氯甲烷(88毫升)的溶液以维持内温低于10℃。将产生的溶液再搅拌1小时后，加入盐水(200毫升)。将层分离。将有机层经过MgSO4干燥，过滤，并浓缩以产生334.4克的粗制的甲烷磺酸酯9。H1NMR(CDCl3)：δ3.02(s，3H)，3.56(m，2H)，4.50(m，1H)，5.60(dd，1H)，6.03(d，1H)，7.21-8.15(m，20H)。
(6)苯甲酸(2R，3R)-4，4-二氟-5-碘-2-(三苯甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基酯的制备
采取两种方法从化合物8制备苯甲酸(2R，3R)-4，4-二氟-5-碘-2-(三苯甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基酯10。
方法1：
将苯甲酸(2R，3R)-4，4-二氟-5-(甲磺酰氧基)-2-(三苯甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基酯9(2克，3.37毫摩尔)、丙酮(20毫升)和NaI(5克，33.56毫摩尔)装入圆底烧瓶。将产生的混合物回流＞6小时。HPLC表明所有的起始原料9被消耗。将反应混合物冷却至环境温度并过滤。真空除去溶剂。将残余物分配在二氯甲烷(105毫升)和水(65毫升)之间。用二氯甲烷(30毫升)萃取水层。用5％的NaHSO3水溶液(2x30毫升)、水和盐水的1∶1混合物(20毫升)和盐水(2x20毫升)顺序洗涤合并的二氯甲烷层。溶液经过MgSO4干燥，过滤，并浓缩以产生1.68克的苯甲酸(2R，3R)-4，4-二氟-5-碘-2-(三苯甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基酯10。H1NMR(CDCl3)：δ3.44-3.57(dd，2H)，4.41(m，1H)，5.60-5.65(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.21-8.15(m，20H)。
方法2：
在黑暗中，将I2(0.524克)和二氯甲烷(8毫升)装入圆底烧瓶。在环境温度下，将Ph3P(0.634克)于二氯甲烷(8毫升)的溶液逐滴加至此溶液。在此温度下，搅拌产生的悬浮液30分钟，并加入咪唑(0.734克)。在室温下，将产生的悬浮液搅拌5分钟后，逐滴加入乳醇8(0.8克)于二氯甲烷(8毫升)的溶液，并在室温下搅拌产生的溶液过夜。加入己烷(30毫升)，然后搅拌悬浮液10分钟，过滤，并浓缩以产生1.1克的苯甲酸(2R，3R)-4，4-二氟-5-碘-2-(三苯甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基酯10。
(7)苯甲酸(2R，3R，5R)-5-(4-氨基2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4，4-二氟-2-(三苯甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基酯的制备
Figure GPA00001146396200141
Y′＝ClO4，NO3，CO3
在125-130℃下，将胞嘧啶(9.5克)、HMDS(26.3克)和(NH4)2SO4(250.2毫克)的混合物加热4小时。真空(60托，125℃)下除去过量的HMDS。用乙腈(30毫升)溶解残余物，接着加入Ag2CO3(4.6克，1.1当量)。在60℃下，搅拌产生的溶液30分钟。在60℃下，加入上述碘化物10(9.5克)于乙腈(10毫升)的溶液。48小时后，将反应混合物冷却至环境温度。处理后，获得9.8克的具有5.6∶1的β∶α比的粗制的标题化合物11。H1 NMR(CDCl3)：δ3.52-3.63(dd，2H)，4.33(m，1H)，5.74(m，1H)，5.78(d，1H)，6.40(bt，1H)，7.21-8.15(m，22H)。
反应也在相同的条件下进行，除了用1，4-二噁烷、甲苯、EA、THF、DCE、3-戊酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、苄腈、丙腈或环丁砜取代乙腈以外。在大部份的这些溶剂中，获得高β∶α比和/或更高产率的β-富集化的化合物7。
此外，针对反应，检查各种当量的Ag2CO3(0.3、0.6和0.9当量)、各种当量的胞嘧啶(3.5、7、10和15当量)和各种温度(50-80℃)。结果显示，在这些例子中，获得良好产率的β-富集化的化合物11。
更进一步，各种浓度和各种水含量全部产生需要的β-富集化的化合物11。
(8)苯甲酸(2R，3R，5R)-5-(4-氨基2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4，4-二氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基酯的制备
Figure GPA00001146396200151
将粗制的化合物11(16.3克)和乙腈(20毫升)装入圆底烧瓶。将浓HCl(6N，3毫升)加至此溶液，并将产生的悬浮液搅拌16小时。过滤反应混合物，然后在45℃下用EtOAc(30毫升)稀释。将悬浮液过滤并干燥以产生3.0克的具有良好β∶α比的苯甲酸(2R，3R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4，4-二氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基酯15。H1NMR(DMSO-d6)：δ3.73-3.84(dd，2H)，4.48(m，1H)，5.59(m，1H)，6.13(d，1H)，6.35(t，1H)，7.60(m，2H)，7.73(t，1H)，8.08(m，3H)，8.60(bs，1H)，9.60(bs，1H)。
(9)吉西他滨的制备
Figure GPA00001146396200152
使用两种方法将化合物15转化成化合物16。
方法1：
搅拌下，将化合物15(80.6克，200毫摩尔)和MeOH(146毫升)装入圆底烧瓶。将MeOH(285.7毫升，10当量)中的7N NH3缓慢地加至此悬浮液，并将产生的悬浮液搅拌过夜。真空中除去溶剂。加热下，将产生的残余物溶解在水(310毫升)中。用叔丁基甲基醚洗涤产生的水溶液，然后分离出多层。该方法重复几次，直到除去所有有机物。搅拌下，将木炭(7克)加至水溶液。在40℃下，加热悬浮液30分钟，并使悬浮液经过硅藻土垫过滤(没有冷却)。将体积减少至～45毫升，并在搅拌下，加入异丙胺(180毫升)。在环境温度下，搅拌下，将浓HCl(6N，105毫升)加至此混合物。然后，将搅拌的悬浮液冷却至0-4℃，并保持在0-4℃下过夜。过滤产生的悬浮液。用冷的异丙胺和水的4∶1混合物(2x10毫升)洗涤固体残余物，并干燥固体残余物以产生44.25克的吉西他滨16。H1 NMR(D2O)：δ3.79(dd，1H)，3.97(dd，1H)，4.05(m，1H)，4.30(m，1H)，6.16(m，1H)，6.22(d，1H)，7.95(d，1H)。
方法2：
搅拌下，将化合物15(8.3克，20毫摩尔)和MeOH(14毫升)装入圆底烧瓶。将CF3CH2OH(5毫升)和K2CO3(2.6克)加至此悬浮液。将产生的悬浮液搅拌过夜。在真空中除去溶剂后，加热下将产生的残余物溶解在水(310毫升)中，并用叔丁基甲基醚洗涤几次。分离水层，并在搅拌下用木炭(0.5克)处理水层。在40℃下，加热悬浮液30分钟，并使悬浮液经过硅藻土垫过滤(没有冷却)。将体积减少至大约5毫升，并在搅拌下加入异丙胺(2毫升)。在环境温度下，将浓HCl(6N，10毫升)加至此混合物。然后，将悬浮液冷却至0-4℃，并保持在0-4℃下过夜。过滤后，用冷的异丙胺和水的4∶1混合物(2x5毫升)洗涤固体残余物，并干燥固体残余物以产生4.5克的吉西他滨16。H1NMR(D2O)：δ3.79(dd，1H)，3.97(dd，1H)，4.05(m，1H)，4.30(m，1H)，6.16(m，1H)，6.22(d，1H)，7.95(d，1H)。
其它具体实施例
本说明书公开的所有特征可以以任何组合来组合。本说明书公开的各个特征可被用于相同、相当或相似的目的替代特征取代。因此，除非另外明白地指示，公开的每个特征只是相似特征的同等物的总称系列的例子。
从上述说明书，本领域的技术人员可以容易地确定本发明的本质特征，并在没有脱离其精神和范围下，可以进行本发明的各种变化和修正以使其适应各种用途和条件。因此，其它的具体实施例也是在权利要求的范围内。

Claims (33)

1.一种制备式(I)β-核苷化合物的方法，
Figure FPA00001146396100011
其中：
R1为H、烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、烷基羰基或芳基羰基；
R2为RC(O)-、RR’NC(O)-、ROC(O)-、RC(S)-、RR’NC(S)-或ROC(S)-；R和R’各自独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；R3和R4各自独立地为H或氟；及B为
Figure FPA00001146396100012
其中，R5为H、烷基或芳基；R6为H、烷基、烯基、卤素或芳基；X为N或C-R”，R”为H、烷基、烯基、卤素或芳基；及Y为氨基保护基；所述方法包括在过渡金属盐存在下，使式(II)的四氢呋喃化合物：
Figure FPA00001146396100013
其中，R1、R2、R3和R4如上述定义，而L为氟、氯、溴或碘，与下式的核碱基衍生物反应：
Figure FPA00001146396100021
其中，R5、R6和Y如上述定义，而Z为羟基保护基。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述过渡金属盐为银盐。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述过渡金属盐为AgClO4、AgNO3或Ag2CO3。
4.如权利要求1所述的方法，其中，R3和R4各自为氟。
5.如权利要求1所述的方法，其中，R1为三苯甲基，且L为I。
6.如权利要求1所述的方法，其中，R2为苯甲酰基。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述核碱基衍生物为
Figure FPA00001146396100022
8.如权利要求1所述的方法，其中，R1为三苯甲基、(CH3)3C、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基；R2为RC(O)-，R为烷基或芳基；及所述过渡金属盐为AgClO4、AgNO3或Ag2CO3。
9.如权利要求3所述的方法，其中，R1为三苯甲基，且L为I。
10.如权利要求9所述的方法，其中，R2为苯甲酰基。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述核碱基衍生物为
Figure FPA00001146396100023
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述四氢呋喃化合物为
Figure FPA00001146396100031
所述核碱基衍生物为
Figure FPA00001146396100032
所述过渡金属盐为AgClO4、AgNO3或Ag2CO3；及所述β-核苷化合物为
Figure FPA00001146396100033
13.如权利要求1所述的方法，进一步包括将所述β-核苷化合物转化成式(III)的化合物：
Figure FPA00001146396100034
其中，R3、R4和B如权利要求1定义。
14.如权利要求3所述的方法，进一步包括将所述β-核苷化合物转化成式(III)的化合物：
Figure FPA00001146396100035
其中，R3、R4和B如权利要求1定义。
15.如权利要求12所述的方法，进一步包括将所述β-核苷化合物转化成下示化合物：
Figure FPA00001146396100036
16.如权利要求1所述的方法，进一步包括，在反应前，将下式(IV)的内酯化合物：
Figure FPA00001146396100037
其中，R3、R4和B如权利要求1定义，还原成下式的呋喃糖化合物：
且
将该呋喃糖化合物转化成式(II)的四氢呋喃化合物。
17.如权利要求14所述的方法，进一步包括，在还原前，用酸处理下式的化合物：
Figure FPA00001146396100042
其中，R3和R4各自独立地为H或卤素；R7为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基或杂芳基；及R8和R9各自独立地为H或羟基保护基，或R8和R9一起为C1-3亚烷基；
使从上述处理产生的产物与下式的化合物反应：
R1-L’，
其中，R1为烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、烷基羰基或芳基羰基；及L’为离去基团，以产生式(V)的化合物：
其中，R1、R3和R4如上述定义；及
将式(V)的化合物转化成式(IV)的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中，R2为苯甲酰基，而L’为氯、溴或碘。
19.如权利要求18所述的方法，其中，R1为三苯甲基，R3和R4各自为氟，而B为
Figure FPA00001146396100044
20.如权利要求19所述的方法，进一步包括将所述β-核苷化合物转化成式(III)的化合物：
Figure FPA00001146396100051
其中，R3、R4和B如权利要求1定义。
21.一种式(VI)的化合物：
Figure FPA00001146396100052
其中，
R1为三苯甲基、苯甲基、(CH3)3C、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基；
R2为H、烷基羰基或芳基羰基；及
R3和R4各自独立地为H或卤素。
22.如权利要求21所述的化合物，其中，R3和R4各自为氟。
23.如权利要求22所述的化合物，其中，R1为三苯甲基，且R2为H。
24.如权利要求22所述的化合物，其中，R1为三苯甲基，且R2为苯甲酰基。
25.如权利要求22所述的化合物，其中，R2为H。
26.一种式(VII)的化合物：
Figure FPA00001146396100053
其中，
R2’为烷基羰基或芳基羰基；
R3和R4各自独立地为H或卤素；及
B为
Figure FPA00001146396100061
其中，R5为H、烷基或芳基，R6为H、烷基、烯基、卤素或芳基，X为N或C-R’，R’为H、烷基、烯基、卤素或芳基，而Y为氨基保护基或布朗斯台德酸。
27.如权利要求26所述的化合物，其中，R3和R4各自为氟。
28.如权利要求27所述的化合物，其中，R2’为苯甲酰基。
29.如权利要求28所述的化合物，其中，B为或
Figure FPA00001146396100063
30.如权利要求26所述的化合物，其中，所述化合物具有以下的立体化学：
Figure FPA00001146396100064
31.如权利要求30所述的化合物，其中，R3和R4各自为氟。
32.如权利要求31所述的化合物，其中，R2’为苯甲酰基。
33.如权利要求32的化合物，其中B为
Figure FPA00001146396100065
或
Figure FPA00001146396100066
CN2008801189598A 2007-11-06 2008-11-06 β-核苷的新颖合成 Active CN101883570B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98575407P 2007-11-06 2007-11-06
US60/985,754 2007-11-06
US2356608P 2008-01-25 2008-01-25
US61/023,566 2008-01-25
PCT/US2008/082597 WO2009061894A1 (en) 2007-11-06 2008-11-06 Novel synthesis of beta-nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101883570A true CN101883570A (zh) 2010-11-10
CN101883570B CN101883570B (zh) 2013-06-19

Family

ID=40624385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801189598A Active CN101883570B (zh) 2007-11-06 2008-11-06 β-核苷的新颖合成

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8193339B2 (zh)
EP (1) EP2217247A4 (zh)
JP (1) JP2011503093A (zh)
KR (1) KR20100102107A (zh)
CN (1) CN101883570B (zh)
AU (1) AU2008323923A1 (zh)
BR (1) BRPI0817364A2 (zh)
TW (1) TWI415858B (zh)
WO (1) WO2009061894A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102127135A (zh) * 2010-12-24 2011-07-20 中国科学院上海有机化学研究所 一种嘧啶类核苷化合物或嘌呤类核苷化合物的制备方法
CN103087132A (zh) * 2011-04-07 2013-05-08 药华医药股份有限公司 β-核苷的合成
CN106046089A (zh) * 2016-06-27 2016-10-26 青岛云天生物技术有限公司 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法
CN112574268A (zh) * 2020-11-24 2021-03-30 山东安弘制药有限公司 一种β构型盐酸吉西他滨中间体的制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
EP3746134A1 (en) 2018-02-02 2020-12-09 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2924613A (en) 1956-06-14 1960-02-09 Basf Ag Production of compounds of the vitamin-a series
US4668777A (en) * 1981-03-27 1987-05-26 University Patents, Inc. Phosphoramidite nucleoside compounds
US4415732A (en) * 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
US4760137A (en) 1984-08-06 1988-07-26 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
US4898936A (en) * 1984-09-24 1990-02-06 Pcr, Inc. 2-deoxyuridines and riboside precursors
IL77133A (en) 1984-12-04 1991-01-31 Lilly Co Eli Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation
US4751221A (en) 1985-10-18 1988-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides
US5223608A (en) 1987-08-28 1993-06-29 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US4965374A (en) * 1987-08-28 1990-10-23 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
CA1312599C (en) 1988-02-16 1993-01-12 Larry Wayne Hertel 2',3'dideoxy-2',2'difluoronucleosides
US5006646A (en) 1989-02-22 1991-04-09 Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. Process for preparing 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine
US4954623A (en) 1989-03-20 1990-09-04 Eli Lilly And Company Recovery of difluoro sugar
US5216145A (en) 1991-05-10 1993-06-01 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds
US5821357A (en) 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5401838A (en) 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5594124A (en) 1992-06-22 1997-01-14 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof
MX9303708A (es) * 1992-06-22 1994-05-31 Lilly Co Eli Proceso de glucosilacion anionica estereoselectiva para preparar 2'-desoxifluoro-beta nucleosidos.
US5424416A (en) 1993-08-25 1995-06-13 Eli Lilly And Company Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides
US5637688A (en) 1994-12-13 1997-06-10 Eli Lilly And Company Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride
US5521294A (en) * 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
AU2005320374B2 (en) * 2004-12-30 2009-01-08 Hanmi Science Co., Ltd. Method for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine
US7485716B2 (en) 2005-05-02 2009-02-03 Pharmaessentia Corp. Stereoselective synthesis of β-nucleosides
PL216525B1 (pl) * 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KARL-HEINZ, JUNG UND RICHARD R. SCHMIDT*: "《Spezifische Synthese von Nucleosid-5′-carbonsure-Derivaten mit Pyrimidinen als heterocyclische Base》", 《CHEM.BER.》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102127135A (zh) * 2010-12-24 2011-07-20 中国科学院上海有机化学研究所 一种嘧啶类核苷化合物或嘌呤类核苷化合物的制备方法
CN102127135B (zh) * 2010-12-24 2013-12-11 中国科学院上海有机化学研究所 一种嘧啶类核苷化合物或嘌呤类核苷化合物的制备方法
CN103087132A (zh) * 2011-04-07 2013-05-08 药华医药股份有限公司 β-核苷的合成
CN103087132B (zh) * 2011-04-07 2016-05-11 药华医药股份有限公司 β-核苷的合成
CN106046089A (zh) * 2016-06-27 2016-10-26 青岛云天生物技术有限公司 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法
CN106046089B (zh) * 2016-06-27 2018-09-11 李颖 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法
CN112574268A (zh) * 2020-11-24 2021-03-30 山东安弘制药有限公司 一种β构型盐酸吉西他滨中间体的制备方法
CN112574268B (zh) * 2020-11-24 2021-11-30 山东安弘制药有限公司 一种β构型盐酸吉西他滨中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0817364A2 (pt) 2019-09-24
US20090124797A1 (en) 2009-05-14
CN101883570B (zh) 2013-06-19
TWI415858B (zh) 2013-11-21
WO2009061894A1 (en) 2009-05-14
EP2217247A4 (en) 2011-12-28
US8193339B2 (en) 2012-06-05
KR20100102107A (ko) 2010-09-20
AU2008323923A1 (en) 2009-05-14
EP2217247A1 (en) 2010-08-18
TW200932754A (en) 2009-08-01
JP2011503093A (ja) 2011-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101883570B (zh) β-核苷的新颖合成
ES2830784T3 (es) Proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alanil)]fosfato
US10774104B2 (en) Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives
EP2277878B1 (en) Process for production of ethynylthymidine compound using 5-methyluridine as starting raw material
JPH10501809A (ja) 分子内求核置換による公知および新規２′−ヌクレオシドの新規製造方法
CN101437524B (zh) 2＇-氟-2＇-烷基-取代的或其它任选取代的呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
JP2020523378A (ja) ホスフェート誘導体の合成
CN102933585B (zh) Carba-核苷合成及其中使用的新型中间体
CN101296934A (zh) 吉西他滨以及相关中间体的制备方法
CN106478747B (zh) 吉西他滨关键中间体磺化糖的工业制备工艺
Li et al. Synthesis and biological evaluation of a novel β-D-2′-deoxy-2′-α-fluoro-2′-β-C-(fluoromethyl) uridine phosphoramidate prodrug for the treatment of hepatitis C virus infection
TWI462931B (zh) β－核苷的合成技術
CN1982301B (zh) 2',2'-二氟核苷及其中间体的制备方法
WO2020029647A1 (zh) 核苷化合物与其中间体的合成方法
Choi et al. Stereoselective synthesis and anti-HCV activity of conformationally restricted 2′-C-substituted carbanucleosides
CN103172625A (zh) 卡巴他赛的中间体化合物
CN101356165A (zh) 吉西他滨的制备方法和相关的中间体
JP4211901B2 (ja) ４’−メチルヌクレオシド化合物
JP4830128B2 (ja) ペントスタチン並びにその前駆体、類縁体及び誘導体の合成及び製造
EP3016964A1 (en) Method for incorporating protecting acetal and acetal ester groups, and its application for the protection of hydroxyl function
CN1159331C (zh) 制备2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的新方法
Dentmon et al. Synthesis and Antiviral Evaluation of 2′, 3′-β-C-Disubstituted Nucleoside Analogue ProTides to Test a Conformational Model of Potency Against Hepatitis C
JPH02311491A (ja) ヌクレオシド誘導体の製造方法
Wang et al. Stereoselective Synthesis of β-L-2′, 3′-Dideoxy-and L-2′, 3′-Didehydro-2′, 3′-Dideoxy Purine Nucleosides
Leung A new methodology for the synthesis of carbofuranoses and related carbanucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant