CS221924B2 - Method of making the ergopeptine derivatives - Google Patents
Method of making the ergopeptine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS221924B2 CS221924B2 CS413180A CS413180A CS221924B2 CS 221924 B2 CS221924 B2 CS 221924B2 CS 413180 A CS413180 A CS 413180A CS 413180 A CS413180 A CS 413180A CS 221924 B2 CS221924 B2 CS 221924B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- compounds
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZCQPDHIMSLIIDW-MEBBXXQBSA-N (6ar,9r)-5,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical class C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=C(C)NC3=C1 ZCQPDHIMSLIIDW-MEBBXXQBSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- -1 starch or gelatin Chemical class 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229950010031 beta-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003970 cerebral vascular damage Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940069063 dihydro-beta-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 229960004290 dihydroergocornine Drugs 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- AFFLEALSHYGOOD-NOURLPFCSA-N mergocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(C)NC3=C1 AFFLEALSHYGOOD-NOURLPFCSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález popisuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I (I) ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, Rj, R^ nezávisle na sobé znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R^ představuje atom vodíku a v případě, že Ry znamená atom vodíku, může představovat rov než atom bromu, a Rg a Ry společně tvoří jednoduchou vazbu nebo každý ze symbolů Rg a Ry znamená atom vodíku nebo Rg představuje metoxyskupinu a Ry znamená atom vodíku, a jejich adičních solí s kyselinami.The invention provides a process for the preparation of compounds of formula I (AND) in which R 1 is C 1 -C 4 alkyl, R 8 is C 1 -C 6 alkyl or benzyl; R1, R4 independently of one another are hydrogen or alkyl having 1 to 4 atoms carbon, R 1 represents a hydrogen atom and, when R a represents a hydrogen atom, it may be equal to or equal to than bromine, and Rg and Ry together form a single bond or each of Rg and Ry is a hydrogen atom or R 8 is methoxy and R y is hydrogen, and their acid addition salts.
Description
(54) Způsob výroby ergopeptinových derivátů(54) A method for producing ergopeptin derivatives
Vynález popisuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of compounds of formula I
(I) ve kterém(I) in which
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,R 8 represents a C 1 -C 6 alkyl group or a benzyl group,
Rj, R^ nezávisle na sobé znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R 1, R 2, independently of one another, are hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
R^ představuje atom vodíku a v případě, že Ry znamená atom vodíku, může představovat rov než atom bromu, aR 6 represents a hydrogen atom, and when R y represents a hydrogen atom, it may be equal to a bromine atom, and
Rg a Ry společně tvoří jednoduchou vazbu nebo každý ze symbolů Rg a Ry znamená atom vodíku nebo Rg představuje metoxyskupinu a Ry znamená atom vodíku, a jejich adičních solí s kyselinami.R g and R y together form a single bond or each of R g and R y is hydrogen or R g is methoxy and R y is hydrogen, and their acid addition salts.
V obecném vzorci I představuje R1 například metylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, R2 znamená například benzylovou skupinu nebo s výhodou rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, R^ představuje například n-propylovou nebo isopropylovou skupinu, a s výhodou pak metylovou skupinu. R^ a R^ představují s výhodou vždy atom vodíku a Rg a Ry tvoří účelně vazbu.In formula (I), R @ 1 is, for example, methyl or isopropyl, R @ 2 is, for example, benzyl or preferably branched alkyl having 3 or 4 carbon atoms, R @ 1 is, for example, n-propyl or isopropyl, and preferably methyl. R @ 1 and R @ 2 are each preferably hydrogen, and R @ 8 and R @ 7 form a bond.
Sloučeniny obecného vzorce X se mohou vyskytovat ve formě dvou isomerů, a to ve formě sloučenin s konfigurací 8R a sloučenin s konfigurací 8S. Sloučeniny obecného vzorce I s konfigurací 8R jsou výhodné.Compounds of formula X may exist in the form of two isomers in the form of compounds having the 8R configuration and compounds having the 8S configuration. Compounds of formula I having the 8R configuration are preferred.
Ve švýcarském patentním spisu č. 588485 je již popsána příprava široké skupiny produktů, zahrnující mimo jiné i sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu s konfigurací 8R, kde Rj znamená metylovou skupinu a R^, Rg a Bj představují vždy atom vodíku. V tomto patentním spisu není však konkrétně jmenován ani jeden peptidický námelový alkaloid substituovaný v poloze 2. Mimoto není pro tuto skupinu sloučenin uváděno žádné terapeutické použití.Swiss Patent No. 588485 already describes the preparation of a wide product group including, but not limited to, the compounds of formula I of the present invention in the 8R configuration, wherein R 1 is methyl and R 6, R 8 and B 8 are each hydrogen. However, no peptide ergot alkaloid substituted in position 2 is specifically mentioned in this patent. Furthermore, no therapeutic use is reported for this class of compounds.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami vyrábějí tak, že se adiční sůl s kyselinou sloučeniny obecného vzorce IIAccording to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are prepared by the acid addition salt of a compound of the formula II
ve kterémin which
R1 a Rg mají shora uvedený význam, kondenzuje s reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce IIIR 1 and R 8 are as defined above, condensed with a reactive acid derivative of the formula III
ve kterémin which
R-p R^, Rj, Rg a Bj mají shora uvedený význam, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami.R @ 1, R @ 1, R @ 1, R @ 8 and R @ 8 are as defined above, and the compounds obtained are optionally converted into their acid addition salts.
Reakci ve smyslu vynálezu je možno uskutečnit postupem analogickým známým metodám kondenzace, jimiž se připravují analogické peptidické námelové alkaloidy.The reaction according to the invention can be carried out in a manner analogous to known methods of condensation, by which analogous peptide ergot alkaloids are prepared.
Vhodnou adiční solí aminocyklolu s kyselinou je hydrochlorid.A suitable acid addition salt of aminocyclol is hydrochloride.
Jako reaktivní funkční deriváty 2-metyllysergové kyseliny je možno používat například chlorid této kyseliny, azid této kyseliny nebo její smíšený anhydrid s kyselinou sírovou nebo trifluoroctovou.As reactive functional derivatives of 2-methyllysergic acid, for example, the acid chloride, the acid azide or a mixed anhydride thereof with sulfuric or trifluoroacetic acid can be used.
Je však možno použít rovněž adiční produkt derivátu 2-metyllysergové kyseliny s dimetyl formamidem nebo acetamidem a thionylchloridem, s fosgenem nebo chloridem kyseliny šlavelové.However, it is also possible to use an addition product of a 2-methyllysergic acid derivative with dimethyl formamide or acetamide and thionyl chloride, with phosgene or scalic acid chloride.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti trietylamínu nebo pyridinu. Vhodnými rozpouštědly jsou například chloroform, metylénchlorid, dimetylformamid nebo acetonitril.The reaction is preferably carried out in the presence of triethylamine or pyridine. Suitable solvents are, for example, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile.
Reakci je možno uskutečnit při teplotě mezi -30 °C a +20 °C.The reaction may be carried out at a temperature between -30 ° C and +20 ° C.
Sloučeniny podle vynálezu je možno z reakční směsi izolovat a vyčistit o sobě známým způsobem.The compounds of the invention can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se.
Pokud popisované sloučeniny jsou nenasycené v poloze 9, 10, získávají se ve formě směsí isomerů s konfigurací 8R a 8S, které je možno dělit o sobě známým způsobem, například chromatograficky. 8R- a 8S-isomery je možno v případě potřeby o sobě známým způsobem epimerizovat, například působením kyselin.When the compounds described are unsaturated at the 9, 10 position, they are obtained in the form of mixtures of 8R and 8S isomers which can be separated in a manner known per se, for example by chromatography. The 8R- and 8S-isomers can be epimerized in a manner known per se, for example by treatment with acids.
Volné báze je možno převádět na adiční soli s kyselinami a naopak. Kyselinami vhodnými pro přípravu solí jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina vinná.The free bases can be converted into acid addition salts and vice versa. Acids suitable for the preparation of salts are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, maleic acid, fumaric acid and tartaric acid.
Pokud není popsána příprava výchozích látek, jsou tyto látky buS známé nebo je lze připravit o sobě známými postupy, popřípadě postupy analogickými postupům zde popsaným.If the preparation of the starting materials is not described, they are either known or can be prepared by methods known per se or by processes analogous to those described herein.
Sloučeniny podle vynálezu nebyly dosud popsány v literatuře. Tyto látky vykazují při pokusech na zvířatech zajímavé farmakologické vlastnosti a lze je proto použít jako léčiva.The compounds of the invention have not been previously described in the literature. These substances have interesting pharmacological properties in animal experiments and can therefore be used as medicaments.
Sloučeniny podle vynálezu zejména vykazují stimulační účinek na receptory dopaminu.In particular, the compounds of the invention show a stimulating effect on dopamine receptors.
Nové sloučeniny je možno na základě jejich dopaminergních vlastností používat k léčbě parkinsonismu.Due to their dopaminergic properties, the novel compounds can be used to treat parkinsonism.
Dále vykazují sloučeniny podle vynálezu zbrzňující účinek na sekreci prolaktinu a lze je proto používat k léčbě akromegalie.Furthermore, the compounds of the invention exhibit a prolactin secretion inhibiting effect and can therefore be used to treat acromegaly.
Popisované sloučeniny dále zvyšují bdělost a vykazují psychostimulační účinky. Zmíněné látky je proto možno používat při poškození mozkových cév, při mozkové skleróze, při mozkové nedostatečnosti nebo při poruchách jasného vědomí v důsledku lebečních traumat.The disclosed compounds further increase alertness and exhibit psychostimulatory effects. They can therefore be used in cerebral vascular damage, cerebral sclerosis, cerebral insufficiency or in clear consciousness disorders due to cranial trauma.
Mimoto vykazují sloučeniny podle vynálezu antidepresivní účinnost a lze je proto používat jako antidepresiva.In addition, the compounds of the invention have antidepressant activity and can therefore be used as antidepressants.
Konečně pak tyto látky mají tonisační účinky na cévy a ovlivňují jak periferní, tak i centrální oběh. Sloučeniny podle vynálezu je proto možno používat k léčbě migrény a ortho statických poruch, popřípadě k profylaxi thrombosy.Finally, these substances have vascular toning effects and affect both peripheral and central circulation. The compounds according to the invention can therefore be used for the treatment of migraine and ortho-static disorders or for the prophylaxis of thrombosis.
Sloučeniny podle vynálezu je možno mísit s běžnými farmaceuticky upotřebitelnými ředidly nebo nosiči a popřípadě jinými pomocnými látkami, a aplikovat například orálně nebo parenterálně., Popisované látky je možno orálně aplikovat ve formě tablet, dispergovatelného prášku, granulátu, kapslí, sirupů, suspenzí, roztoků a elixírů, a parenterálně ve formě roztoků či suspenzí, například ve formě sterilních injekčních vodných roztoků. K dosažerif dobrého vzhledu a dobrých organoleptických vlastností mohou prostředky k orálnímu podání obsahovat jednu nebo několik přísad, jako sladidel, příchutí, barviv a konzervačních činidel. Tablety je možno získat smísením účinné látky s obvyklými, farmaceuticky upotřebitelnými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza a mastek, granulační činidla a činidla způsobující rozpad tablet, jako škrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, jako stearót hořečnatý, kyselina stearová a mastek. Tablety je možno známými metodami povlékat, aby se tak zpomalil jejich rozpad a resorpce v gastrointestinálním traktu a prodloužila se doba působení.The compounds of the invention may be mixed with conventional pharmaceutically acceptable diluents or carriers and optionally other excipients and administered, for example, orally or parenterally. The compounds may be orally administered in the form of tablets, dispersible powder, granules, capsules, syrups, suspensions, solutions and elixirs, and parenterally in the form of solutions or suspensions, for example in the form of sterile injectable aqueous solutions. To achieve good appearance and good organoleptic properties, the oral compositions may contain one or more ingredients such as sweetening, flavoring, coloring, and preservative agents. Tablets may be obtained by mixing the active ingredient with customary, pharmaceutically acceptable excipients such as inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating and disintegrating agents such as starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, glidants such as magnesium stearate, stearic acid and talc. The tablets may be coated by known methods to slow disintegration and resorption in the gastrointestinal tract and to prolong the duration of action.
V suspenzích, sirupech a elixírech může být rovněž účinná látka obsažena ve směsi s pomocnými látkami, obvykle používanými k přípravě takovýchto prostředků, jako jsou například suspendační činidla, jako metylcelulóze, tragant a alginát sodný, smáčedla, jako lecithin, polyoxyetylénstearát a polyoxyetylénsorbitanmonooleát, a konzervační činidla, jako etyl-p-hydroxybenzoát. Kapsle mohou obsahovat jako účinnou složku buS samotnou účinnou látku podle vynálezu nebo směa této látky s pevným ředidlem, jako uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem.In suspensions, syrups and elixirs, the active ingredient may also be present in admixture with excipients usually used in the preparation of such compositions, such as suspending agents such as methylcellulose, tragacanth and sodium alginate, wetting agents such as lecithin, polyoxyethylene stearate and polyoxyethylene sorbitan monooleate, and preservatives. agents such as ethyl p-hydroxybenzoate. The capsules may contain as the active ingredient either the active ingredient according to the invention alone or a mixture thereof with a solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin.
Injekční prostředky se rovněž připravují obvyklým způsobem.Injectables are also prepared in conventional manner.
Farmaceutické preparáty obsahují zhruba až do 90 % účinné látky, přičemž zbytek tvoří nosič nebo/a přísady. Vzhledem k přípravě a aplikaci jsou výhodné pevné lékové formy, jako tablety nebo kapsle.The pharmaceutical preparations contain up to about 90% of the active ingredient, the remainder being the carrier and / or additives. Because of their preparation and administration, solid dosage forms such as tablets or capsules are preferred.
V následující části je uvedeno složení farmaceutických prostředků, které se vyrábějí o sobě známým způsobem.The following is a composition of pharmaceutical compositions which are manufactured in a manner known per se.
Tablety složka hmotnostTablets ingredient weight
Kapsle složka hmotnost sloučenina obecného vzorce I, například 2-metyl-9,10-dihydroergotamin ředidlo (škrob apod.)Capsule ingredient weight compound of formula I, for example 2-methyl-9,10-dihydroergotamine diluent (starch, etc.)
299 mg mg299 mg mg
Kapalné prostředkyLiquid formulations
SložkaComponent
Hmotnost (mg)Weight (mg)
Sterilní Kapalná suspenze suspenze k orálnímu podáníSterile Liquid suspension suspension for oral administration
221934 pokračování221934 continued
Hmotnost (mg)Weight (mg)
Pro shora uvedené aplikace se používaná dávka pochopitelně mění v závislosti na podávané látce, na způsobu aplikace a na požadovaném oěetření. Obecně se věak dosahuje příznivých výsledků při aplikaci dávek zhruba od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Příslušnou dávku je možno aplikovat jednou dennš nébo popřípadě v několika dílčích dávkách. Pro větší savce se denní dávka pohybuje v rozmezí zhruba od 0,5 do 100 mg účinné látky. Vhodné dávkovači formy například pro orální podání obsahují vedle pevných nebo kapalných nosných látek obecně cca 0,1 až 50 mg účinné látky.For the above applications, the dosage employed will, of course, vary depending upon the agent to be administered, the mode of administration and the desired treatment. In general, however, favorable results are obtained at dosages of about 0.01 to 10 mg / kg body weight. The appropriate dose may be administered once daily or optionally in several divided doses. For larger mammals, the daily dose ranges from about 0.5 to 100 mg of active ingredient. Suitable dosage forms for oral administration contain, in addition to solid or liquid carriers, generally from about 0.1 to 50 mg of active ingredient.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezů v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou teplotní údaje uváděny ve stupních Celsia a nejsou korigovány.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. In these examples, the temperature data is given in degrees Celsius and is not corrected.
PřikladlHe did
2-metyl-alfa-ergokryptinin a 2-metyl-alfa-ergokryptin (postup a)2-methyl-alpha-ergocryptinin and 2-methyl-alpha-ergocryptin (procedure a)
2,82 g (10 mmol) bezvodé 2-metyllysergové kyseliny se rozpustí ve 25 ml absolutního dimetylformamidu přidáním 2,28 g (20 mmol) trifluoroctové kyseliny a roztok se za míchání ochladí na -10 °C. Při této teplotě se k roztoku během 5 minut přikape směs 2,52 g (12 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové ve 12 ml absolutního acetonitrilu, vzniklý čirý roztok se míchá ještě 10 minut, pak se k němu za silného chlazení přidá 12 ml pyridinu a 1,81 g (5 mmol) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-isobutyl-1 0b-hydroxy-2-isopropyloktahydro-3,6-dioxo-8H-oxazolo [3,2-aJpyrrolo [2,1-c] pyrazin-hydrochloridu a reakční směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě -10 °C až 0 °C.2.82 g (10 mmol) of anhydrous 2-methyllysergic acid was dissolved in 25 ml of absolute dimethylformamide by adding 2.28 g (20 mmol) of trifluoroacetic acid and the solution was cooled to -10 ° C with stirring. At this temperature, a solution of 2.52 g (12 mmol) of trifluoroacetic anhydride in 12 ml of absolute acetonitrile was added dropwise to the solution over 5 minutes, the resulting clear solution was stirred for a further 10 minutes. 81 g (5 mmol) of (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-amino-5-isobutyl-10b-hydroxy-2-isopropyl-octahydro-3,6-dioxo-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [ The reaction mixture was stirred at -10 ° C to 0 ° C for 1 h.
K zpracování se reakční směs zředí 200 ml metylénchloridu a důkladně se vytřepe 100 ml 2N roztoku uhličitanu sodného. Vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 100 ml metylénchlo ridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na padesátinásobném množství silikagelu, přičemž se za použití 2% metanolu v metylénchloridu vymyje čistý 2-metyl-alfa-ergokryptinin, který se krystaluje ze směsi metylénchloridu a éteru. Produkt taje za rozkladu při 225 až 227 ^C.For working-up, the reaction mixture was diluted with 200 ml of methylene chloride and thoroughly shaken with 100 ml of 2N sodium carbonate solution. The aqueous phase is extracted three more times with 100 ml of methylene chloride each time. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on a 50-fold amount of silica gel, eluting with 2% methanol in methylene chloride to afford pure 2-methyl-alpha-ergocryptinine, which is crystallized from a mixture of methylene chloride and ether. The product melts at 225-227 ° C with decomposition.
3% metanolem v metylénchloridu se vymyjí nejprve směsné frakce a pak čistý 2-metyl-alfa-ergokryptin, který po přidání 1 ekvivalentu kyseliny fumarové krystaluje z absolutního etanolu jako hydrogenfumarát tající za rozkladu při 181 až 184 °C, o optické rotaci = +25,0° (c = 0,2 v etanolu).3% methanol in methylene chloride was eluted first with the mixed fractions and then with pure 2-methyl-alpha-ergocryptine, which upon addition of 1 equivalent of fumaric acid crystallized from absolute ethanol as the hydrogen fumarate melting at 181-184 ° C with optical rotation = +25 0 ° (c = 0.2 in ethanol).
Analogickým postupem jako v příkladu 1 je možno získat následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I:The following compounds corresponding to formula I can be obtained in an analogous manner to Example 1:
Příklad 2Example 2
Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze smSsi metylenchloridu a éteru za rozkladu při 219 až 221°.The above compound melts after 219 DEG-221 DEG C. after crystallization from a mixture of methylene chloride and ether.
Příklad 3Example 3
2-metylergotamin2-methylergotamine
Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze smSsi metylenchloridu a benzenu za rozkladu při 169 až 171° a má optickou rotaci = -100° (c = 1,0 v chloroformu).The above compound melts after crystallization from a mixture of methylene chloride and benzene with decomposition at 169-171 ° and has an optical rotation = -100 ° (c = 1.0 in chloroform).
Příklad 4Example 4
1,2-dimetylergotamin1,2-dimethylergotamine
Shora uvedená sloučenina krystaluje jako hydrogentartrát z absolutního etanolu. Produkt má teplotu tání 178 až 179° a optickou rotaci [α]^° = +44° (c = 1,0 v dimetylformamidu). Příklad 5The above compound crystallizes as the hydrogen tartrate from absolute ethanol. The product has a melting point of 178-179 ° and an optical rotation of [α] D = + 44 ° (c = 1.0 in dimethylformamide). Example 5
2-metyl-6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydroergotamin , t2-methyl-6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydroergotamine, m.p.
Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci z metanolu za rozkladu při 172° a má optickou rotaci [“]p° = -60,2° (c = 1,3 v metylenchloridu).The above compound melts after crystallization from methanol with decomposition at 172 ° and has an optical rotation of [α] p ° = -60.2 ° (c = 1.3 in methylene chloride).
Příklad 6Example 6
2-metyl-9,1O-dihydro-bete-ergokryptin2-methyl-9,1O-dihydro-beta-ergocryptine
Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze smSsi metylenchloridu a éteru za rozkladu při 187 až 190° a má optickou rotaci Μρθ = -3,8° (c = 0,4 v chloroformu). Příklad 7The above compound melts after crystallization from a mixture of methylene chloride and ether with decomposition at 187-190 ° and has an optical rotation Μρθ = -3.8 ° (c = 0.4 in chloroform). Example 7
2-metyl-9,10-dihydroergotamin2-methyl-9,10-dihydroergotamine
Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci za smSsi metylenchloridu a etylacetátu za rozkladu při 185 až 186° a má optickou rotaci [β]ρθ = -77,5° (c = 1,0 v pyridinu). PříkladeThe above compound melts after crystallization with a mixture of methylene chloride and ethyl acetate with decomposition at 185-186 ° and has an optical rotation of [α] D = -77.5 ° (c = 1.0 in pyridine). Example
2-metyl-9,10-dihydroergokristin2-methyl-9,10-dihydroergocristine
Shora uvedená sloučenina krystaluje jako hydrogenfumarát ze směsi metylenchloridu a etylacetátu. Produkt taje při 191 až 192° a má optickou rotaci = -'3,9° (c = 0,6 v metanolu).The above compound crystallizes as hydrogen fumarate from a mixture of methylene chloride and ethyl acetate. The product melts at 191-192 ° and has an optical rotation = -3.9 ° (c = 0.6 in methanol).
22,92422,924
Příklad 9Example 9
2-mety1-9,1O-dihydroergonin2-methyl-9,1O-dihydroergonine
Produkt taje po krystalizaci ze směsi metylenchloridu a benzenu za rozkladu při ,74 až 176° a má optickou rotaci Μρθ = -57° (c = 1,0 v pyridinu).The product melts after crystallization from methylene chloride / benzene with decomposition at 74 DEG-176 DEG and has an optical rotation of Μρθ = -57 ° (c = 1.0 in pyridine).
PřikladloHe did
2-metyl-9,1O-dihydroergokornin2-methyl-9,1O-dihydroergocornine
Produkt taje po krystalizaci ze směsi metylenchloridu a benzenu za rozkladu při 172 až 174° a má optickou rotaci Μρθ = -58° (c = 1 ,0 v pyridinu).The product melts after crystallization from a mixture of methylene chloride and benzene with decomposition at 172-174 ° and has an optical rotation Μρθ = -58 ° (c = 1.0 in pyridine).
Příklad 11Example 11
2-mety1-9,10-dihydro-alfa-ergokryptin2-methyl-9,10-dihydro-alpha-ergocryptine
Produkt taje po krystalizaci ze směsi metylenchloridu a éteru za rozkladu při 179 až 182° a má optickou rotaci [a]p° = -2,4° (c = 0,55 v chloroformu).The product melts after crystallization from methylene chloride / ether with decomposition at 179-182 ° and has an optical rotation of [α] p = -2.4 ° (c = 0.55 in chloroform).
P ř í k 1 a d 12Example 1 a d 12
2-metyl-2'beta-isopropyl-5*alfa-n-butylérgopeptin2-Methyl-2'-beta-isopropyl-5'-alpha-n-butylenegopeptin
Produkt taje jako hydrogenfumarát po krystalizaci ze směsi etylacetátu a acetonu za rozkladu při 157 až 160° a má optickou rotaci f«]pC = +54,0° (c = 0,55 v dimetylformamidu). Příklad 13The product melts as the hydrogen fumarate after crystallization from a mixture of ethyl acetate and acetone with decomposition at 157-160 ° and has an optical rotation of [α] D = + 54.0 ° (c = 0.55 in dimethylformamide). Example 13
2-metylergokristin2-methylergocristine
Produkt taje po krystalizaci ze směsi metylenchloridu a isopropyléteru za rozkladu při 165 až '168° a má optickou rotaci [“]p° = +40,9° (c = 0,45 v dimetylformamidu). Příklad 14The product melts after crystallization from a mixture of methylene chloride and isopropyl ether with decomposition at 165-168 ° and has an optical rotation of [α] p = + 40.9 ° (c = 0.45 in dimethylformamide). Example 14
2-metyl-beta-ergokryptin2-methyl-beta-ergocryptine
Produkt taje po krystalizaci ze směsi metylenchloridu a isopropyléteru za rozkladu při 177 až ,80° a má optickou rotaci = +30,0° (c = 0,53 v dimetylformamidu).The product melts after crystallization from a mixture of methylene chloride and isopropyl ether with decomposition at 177 to 80 ° and has an optical rotation = + 30.0 ° (c = 0.53 in dimethylformamide).
Příklad 15Example 15
2-metylergokornln2-methylergocornine
Shora uvedená sloučenina krystaluje jako hydrogenfumarát ze směsi etylacetátu a etanolu. Produkt taje za rozkladu při 186 až 189° a má optickou rotaci [a]^° = +40,7° (c = 0,59 v dimetylformamidu).The above compound crystallizes as hydrogen fumarate from a mixture of ethyl acetate and ethanol. The product melts with decomposition at 186-189 ° and has an optical rotation of [α] D = + 40.7 ° (c = 0.59 in dimethylformamide).
PříkladExample
2-metyl-6-dametyl-2'beta-isopropyl-5'alfa-isobutylergopeptin2-Methyl-6-damethyl-2'beta-isopropyl-5'alpha-isobutylergopeptin
Shora uvedená sloučenina taje po krystalizací ze směsi metylenchloridu a éteru za roz kladu při 172 až 175° a mé optickou rotaci [«Jρθ = +60,0° (c = 0,21 v dimetylformamldu). Příklad 17The above compound melts after crystallization from a mixture of methylene chloride and ether with decomposition at 172-175 ° and my optical rotation [α] D = + 60.0 ° (c = 0.21 in dimethylformamide). Example 17
2-metyl-6-demetyl-6-etyl-2'beta-isopropyl-5'alfa-isobutylergopeptin2-Methyl-6-demethyl-6-ethyl-2'beta-isopropyl-5'alpha-isobutylergopeptin
Shora uvedená sloučenin* krystaluje jako hydrogensulfát ze směsi etylacetátu a éteru. Produkt taje za rozkladu při 142 až 147° a má optickou rotaci = +43,2° (c = 0,45 v dimetylformamldu). «.The above compound * crystallizes as the hydrogen sulfate from a mixture of ethyl acetate and ether. The product melts with decomposition at 142-147 ° and has an optical rotation of + 43.2 ° (c = 0.45 in dimethylformamide). «.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH547779A CH643560A5 (en) | 1979-06-12 | 1979-06-12 | Ergopeptin derivatives, their preparation and use |
CH547679A CH642082A5 (en) | 1979-06-12 | 1979-06-12 | Ergopeptin derivatives, their preparation and use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS221924B2 true CS221924B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=25697798
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS945281A CS221925B2 (en) | 1979-06-12 | 1980-06-11 | Method of making the ergopeptine derivatives |
CS413180A CS221924B2 (en) | 1979-06-12 | 1980-06-11 | Method of making the ergopeptine derivatives |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS945281A CS221925B2 (en) | 1979-06-12 | 1980-06-11 | Method of making the ergopeptine derivatives |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT378534B (en) |
CS (2) | CS221925B2 (en) |
SU (1) | SU953984A3 (en) |
-
1980
- 1980-06-11 CS CS945281A patent/CS221925B2/en unknown
- 1980-06-11 CS CS413180A patent/CS221924B2/en unknown
- 1980-06-11 SU SU802937551A patent/SU953984A3/en active
- 1980-06-11 AT AT0306580A patent/AT378534B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU953984A3 (en) | 1982-08-23 |
ATA306580A (en) | 1985-01-15 |
CS221925B2 (en) | 1983-04-29 |
AT378534B (en) | 1985-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100191989B1 (en) | Novel 7-((1alpha, 5alpha, 6alpha) -6-amino-3-azabicyclo (3.1.0) hex-3-yl) -6-fluoro-1- (2,4) -Difluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid methanesulfonic acid salt | |
CS202600B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-one | |
CZ284336B6 (en) | Condensed pyrazole-3-oxo-propanenitrile derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
US4299836A (en) | Novel ergol-8-ene and ergolin compounds and process for preparing same | |
CS221924B2 (en) | Method of making the ergopeptine derivatives | |
CS200483B2 (en) | Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline | |
AU704115B2 (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin | |
CS208164B2 (en) | Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines | |
IL34747A (en) | Ergonorcornine,its 1-methyl derivative and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CS221926B2 (en) | Method of making the ergopeptine derivatives | |
AP639A (en) | Polymorphs of the pro drug 6-n-(L-Ala-L-Ala)-trovafloxacin. | |
HU195810B (en) | Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
FI71736B (en) | FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC TREATMENT OF THERAPEUTIC EQUIPMENT | |
CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid | |
HU184299B (en) | Process for producing ergopeptine derivatives | |
FI83869B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA ERGOLINDERIVAT. | |
EP0240986A2 (en) | D-Nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
KR800001630B1 (en) | Process for the preparation of benzylamines | |
KR800000413B1 (en) | Process for preparing 6-methyl-8-(substituted)methylergolines | |
PL131870B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of ergopeptin | |
HU195809B (en) | Process for preparing new ho-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
CS268687B2 (en) | Method of substituted imidazopyridine derivatives production | |
JPH06184153A (en) | New phenothiazine compound and salt thereof, their production and medicine for peptic ulcer using the same as active ingredient | |
IE58241B1 (en) | A novel 8 alpha -acylaminoergoline | |
GB2143233A (en) | Xanthine derivatives |