CS245799B2

CS245799B2 - Production method of ergoline derivatives

Info

Publication number: CS245799B2
Application number: CS849612A
Authority: CS
Inventors: Luigi Bernardi; Laura Chiodini; Sergio Mantegani; Daniela Ruggieri; Aldemio Temperilli; Patricia Salvati
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1983-05-27
Filing date: 1984-04-26
Publication date: 1986-10-16
Also published as: CS961284A2

Description

Vynález popisuje způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce IThe invention provides a process for the preparation of ergoline derivatives of the general formula I

ve kterémin which

Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R1 represents a hydrogen atom or a methyl group,

R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylthioskupinu,R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a cyano group, a C1-C4 alkylthio group or a phenylthio group,

R7 a Re znamenají atomy vodíku a R3 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, neboR 7 and R 6 are hydrogen and R 3 is hydrogen or methoxy, or

R7 znamená atom vodíku a R3 a Ra společně tvoří vazbu, neboR7 represents a hydrogen atom and R3 and Ra together form a bond, or

R3 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a R7 a Rs společně tvoří vazbu,R3 is hydrogen or methoxy and R7 and R8 together form a bond,

R4 představuje uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,R4 represents a hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms,

Rs znamená atom vodíku, uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 hydrocarbon radical or a phenyl group,

X představuje atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu,X represents an oxygen atom, a sulfur atom or an imino group,

B znamená kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu,B is cyano, C 2 -C 5 alkoxycarbonyl or carbamoyl,

A představuje zbytek vzorce CHRe, CH2-CHRs nebo CH = CR6, kde R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2.A represents a radical of the formula CHR 6, CH 2 -CHR 5 or CH = CR 6, wherein R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group and n is 0, 1 or 2.

Vynález zahrnuje rovněž přípravu farmaceuticky upotřebitelných solí těchto derivátů ergolinu.The invention also encompasses the preparation of pharmaceutically acceptable salts of these ergoline derivatives.

Výraz „halogen“ ve významu symbolu R2 zahrnuje s výhodou chlor a brom, znamená však rovněž fluor. Uhlovodíkovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolů R4 a Rs jsou příslušné alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a nenasycené skupiny, které mohou obsahovat jak dvojnou tak trojnou vazbu. Jako příklady těchto zbytků lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, butylovou, terc.butylovou, isobutylovou, cyklopropylovou, methylcyklopropylovou, vinylovou, allylovou a propargylovou.The term " halogen " for R2 preferably includes chlorine and bromine, but is also fluorine. The C 1 -C 4 hydrocarbon radicals R 4 and R 5 are the corresponding alkyl groups, cycloalkyl groups and unsaturated groups, which may contain both a double and a triple bond. Examples of such radicals include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, cyclopropyl, methylcyclopropyl, vinyl, allyl and propargyl.

Farmaceuticky upotřebitelnými solemi se míní takové soli, které uchovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí. Tyto soli se tvoří s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, a s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina salicylová.By pharmaceutically acceptable salts is meant those salts which retain the biological activity and properties of the free bases and which are not biologically or otherwise undesirable. These salts are formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, and with organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, acid malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and salicylic acid.

Symboly Ri, Rž, R3, R7, Rs a Rs představují s výhodou atomy vodíku. R<t znamená výhodně methylovou skupinu a n má hodnotu 1.R 1, R 2, R 3, R 7, R 5 and R 5 are preferably hydrogen. R @ 1 is preferably methyl and n is 1.

S výhodou představuje X atom kyslíku a A znamená zbytek -CH2- nebo -CH2-CH2-, nejvýhodněji -CH2-.....Preferably X is O and A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -, most preferably -CH 2 -.

Předmětem vynálezu je způsob výroby shora popsaných sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se ergolinový derivát obecného vzorce IIThe present invention provides a process for the preparation of the compounds of the formula I as described above, characterized in that the ergoline derivative of the formula II is used

Ri, R2, R3, R4, R7, Rs, A, B a n mají shora uvedený význam, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce IIIR 1, R 2, R 3, R 4, R 7, R 8, A, B and n are as defined above, condenses with a compound of formula III

X = C = N = R5 (III) ve kterémX = C = N = R 5 (III) wherein

Rs a X mají shora uvedený význam.R 5 and X are as defined above.

Kondenzační reakci je možno provádět v rozpouštědle, jako je voda, ethanol, kyselina octová nebo pyridin, popřípadě za přídavku kyseliny, jako chlorovodíku, při teplotě od 50 do 100 °C.The condensation reaction may be carried out in a solvent such as water, ethanol, acetic acid or pyridine, optionally with the addition of an acid such as hydrogen chloride, at a temperature of from 50 to 100 ° C.

Po ukončení reakce je možno surový produkt vyčistit krystalizací nebo chromatografií.After completion of the reaction, the crude product can be purified by crystallization or chromatography.

Ergolinové deriváty obecného vzorce II, používané při práci způsobem podle vynálezu jako výchozí látky, jsou bud známé nebo je lze připravit ze známých sloučenin běžnými postupy. Podle jedné z výhodných metod lze sloučeniny obecného vzorce II, v němž A znamená zbytek CH2-CHR6 získat reakcí příslušného primárního aminoderivátu ergolinu s akrylderivátem obecného vzorceThe ergoline derivatives of the general formula (II) used as starting materials in the process according to the invention are either known or can be prepared from known compounds by conventional methods. In one preferred method, compounds of formula II wherein A is CH2-CHR6 may be obtained by reacting the corresponding ergoline primary amino derivative with an acrylderivative of formula

ReRe

IAND

CH2=C—B ve kterémCH 2 = C-B wherein

Rs a B mají shora uvedený význam.R 5 and B are as defined above.

Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorceAlternatively, a compound of formula (I) may be used

RsRs

Br(CH2)_m-CH—B ve kterémBr (CH 2) _m -CH-B wherein

Rs a B mají shora uvedený význam a ni má hodnotu 0 nebo 1, podrobit reakci s příslušným primárním aminoderivátem ergolinu za vzniku sloučenin obecného vzorce II.R 5 and B, as defined above, and having a value of 0 or 1, are reacted with an appropriate primary amino derivative of ergoline to form compounds of formula II.

Sloučeniny obecného vzorce III, které se používají jako další výchozí látky při práci způsobem podle vynálezu, jsou známé a lze je vyrobit in sítu reakcí příslušné soli této látky s kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou.The compounds of formula III which are used as further starting materials in the process according to the invention are known and can be prepared in situ by reacting the corresponding salt thereof with an acid, such as hydrochloric acid.

Volné bazické formy sloučenin obecného vzorce I je možno běžným způsobem převádět na adiční soli s kyselinami a naopak.The free base forms of the compounds of formula (I) may be converted in conventional manner into acid addition salts and vice versa.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli vykazují farmokologickou účinnost.The compounds produced by the process of the invention and their pharmaceutically acceptable salts show pharmacological activity.

Tak například tyto sloučeniny inhibují sekreci prolaktinu, jak vyplývá z inhibice implantace oplodněných vajíček v děloze krysích samic pátý den po inseminaci (postu viz E. Fluckiger a spol., Handb. Exp. Pharmac., 49, 615,1987).For example, these compounds inhibit prolactin secretion as evidenced by inhibition of fertilized egg implantation in the uterus of female rats on the fifth day after insemination (see, for example, E. Fluckiger et al., Handb. Exp. Pharmac., 49, 615, 1987).

Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli jsou zejména účinné jako antihypertenzívní prostředky.The compounds of the invention and their salts are particularly effective as antihypertensive agents.

Testy antihypertenzívní účinnostiAntihypertensive efficacy tests

Nepřímá měření sysíolického krevního tlaku se provádí na skupinách vždy čtyř spontánně hypertenzívních krys (SHR, Kyoto, Charles River, Itálie) ve stáří 8 až 10 týdnů.Indirect sysolic blood pressure measurements are performed on groups of four spontaneously hypertensive rats (SHR, Kyoto, Charles River, Italy) aged 8 to 10 weeks.

K ustálení tepového tlaku se zvířata 10 až 15 minut ponechají v prostředí o teplotě 36 stupňů Celsia, načež se nepřímým způsobem za použití manžety na ocasu pokusného zvířete měří systolický krevní tlak a srdeční frekvence (W +W, BP Recorder, model 8005). Testované látky se podávají orálně v suspenzi v 5% arabské gumě, a to jednou denněTo steady the pulse pressure, the animals are kept for 10-15 minutes in an environment of 36 degrees Celsius, and systolic blood pressure and heart rate (W + W, BP Recorder, model 8005) are indirectly measured using the cuff on the tail of the test animal. Test substances are administered orally in suspension in 5% gum arabic once daily

24S799 po 4 po sobě následující dny, přičemž měření se provádějí před ošetřením a pak první a čtvrtý den testu vždy za 1 až 5 hodin po podání testované látky. Dávky testovaných látek odpovídají dávkám volných bází. Kontrolní zvířata dostávají pouze nosné prostředí (0,2 ml/100 g tělesné hmotnosti).24S799 for 4 consecutive days, the measurements being taken before treatment and then on the first and fourth days of the test 1 to 5 hours after administration of the test substance. Doses of test substances correspond to those of the free bases. Control animals receive only vehicle (0.2 ml / 100 g body weight).

Jako standardní srovnávací látky se testují rovněž hydralazin (1 až 5 mg/kg, orálně) a «-methyldopa (30 až 100 mg/kg, orálně). Změny systolického krevního tlaku a srdeční frekvence, vyvolané testovanou látkou, se vypočítávají jako odchylky od hodnot zjištěných před ošetřením a uvádějí se vždy jako průměr hodnot získaných u 4 zvířat.Hydralazine (1-5 mg / kg, orally) and N-methyldopa (30-100 mg / kg, orally) were also tested as standard comparators. Changes in systolic blood pressure and heart rate induced by the test substance are calculated as deviations from pre-treatment values and are reported as an average of the values obtained in 4 animals.

Výsledky testů antihepertenzívní účinnostiResults of antihepertensive efficacy tests

V níže uvedených tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny výsledky dosažené při aplikaci sloučenin podle vynálezu, spolu s výsledky dosaženými u kontrolních zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí, a s výsledky dosaženými u zvířat, jimž byly podány dvě standardní srovnávací látky, tj. hydralazin a c-methyldopa. U krys ošetřených pouze nosným prostředím zůstávají v průběhu celého pokusu systolický krevní tlak (SKT) a srdeční frekvence (SF) stálé, zatímco všechny testované látky v orálně podaných dávkách od 1 do 20 mg/kg velmi účinně snižují SKT. Tento účinek není provázen reflexním zvýšením SF, naopak bylo pozorováno mírné snížení SF.Tables 1 and 2 below show the results obtained with the compounds of the invention, together with those obtained in vehicle-treated control animals and those obtained in animals treated with two standard comparatives, i.e. hydralazine and c-methyldopa. In vehicle-only treated rats, systolic blood pressure (SKT) and heart rate (SF) remain stable throughout the experiment, while all test substances reduce SKT very effectively at oral doses ranging from 1 to 20 mg / kg. This effect is not accompanied by a reflective increase in SF, but a slight decrease in SF was observed.

Antihypertenzívní účinnost všech sloučenin nastupuje rychle a zůstává po celou dobu pokusu velmi výrazná. Tyto účinky jsou podobné jak první, tak čtvrtý den testu, z čehož vyplývá, že v případě sloučenin podle vynálezu nedochází k tachyfylaxi.The antihypertensive activity of all compounds is rapid and remains very pronounced throughout the experiment. These effects are similar on both the first and fourth day of the test, indicating that the compounds of the invention are free of tachyphylaxis.

Ze srovnání se standardními srovnávacími látkami vyplývá, že sloučeniny z příkladů 2, 4 a 6 (testované v dávkách pohybujících se od 1 do 7,5 mg/kg per os) jsou účinnější než hydralazin (1 až 5 mg/kg per os) a a-methyldopa (30 až 100 mg/kg per os) bez vyvolávání reflexního zvýšení srdeční frekvence, které bylo pozorováno v případě posledně zmíněných standardních látek.Compared with standard comparators, the compounds of Examples 2, 4 and 6 (tested at doses ranging from 1 to 7.5 mg / kg orally) are more effective than hydralazine (1 to 5 mg / kg orally) and α-methyldopa (30 to 100 mg / kg orally) without inducing the reflexive increase in heart rate observed with the latter standard substances.

Tabulka 1Table 1

Účinek na systolický krevní tlak (SKT) krys (SHR); průměrné odchylky od stavu u neošetřených kontrolních zvířat skupiny po 4 krysách)Effect on systolic blood pressure (SKT) of rats (SHR); mean deviations from the condition in the untreated control group of 4 rats)

sloučenina compound dávka dose změny v SKT (Δ Pa) changes in SKT (Δ Pa) (mg/kg) (mg / kg) 1. 1. den day 4. den Day 4 per os per os 1 hodina 1 hour 5 hodin 5 hours 1 hodina 1 hour 5 hodin 5 hours po podání after administration po podání after administration po podání after administration po podání after administration nosné prostředí carrier environment — - + 333,3 + 333.3 — 999,8 - 999.8 — 853,2 - 853,2 — 666,5 - 666.5 z příkladu 2 from Example 2 20 20 May — 7 104,9 - 7,104.9 — 5 998,5 - 5,998.5 — 5 652,5 - 5 652.5 — 6 665,0 - 6 665.0 z příkladu 2 from Example 2 5 5 — 4 665,5 - 4,665.5 — 5 332,2 - 5 332.2 — 5 825,3 - 5 825.3 — 5 998,9 - 5 998.9 z příkladu 4 from Example 4 20 20 May — 3 999,0 - 3 999.0 — 1 333,0 - 1,333.0 — 4 825,5 - 4,825.5 — 4 998,8 - 4 998.8 z příkladu 6 from Example 6 7,5 7.5 — 6 998,3 - 6 998.3 — 5 158,8 - 5 158.8 — 4 998,8 - 4 998.8 — 5 492,0 - 5 492.0 hydralazin hydralazine 1 1 — 679,9 - 679,9 — 2 092,9 - 2 092.9 — 665,5 - 665.5 — 40,0 - 40.0 5 5 — 5 358,7 - 5 358.7 - 2 666,0 - 2 666.0 — 2 719,4 - 2 719.4 — 933,1 - 933.1 a-methyldopa α-methyldopa 30 30 — 1 386,4 - 1 386.4 — 2 679,4 - 2 679.4 — 1 333,0 - 1,333.0 + - 66,7 + - 66.7 100 100 ALIGN! — 1 333,0 - 1,333.0 — 3 385,9 - 3,385.9 — 2 692,7 - 2 692.7 — 3 332,5 - 3,332.5 — - Tabulka 2 Table 2 9· Účinek na srdeční 9 · Effect on the heart frekvenci (SF) frequency (SF) u krys (SHR); průměrné odchylky od stavu rats (SHR); average deviations from state u neošetřených kontrolních zvířat in untreated control animals (skupiny po 4 krysách) (groups of 4 rats) sloučenina compound dávka dose změrayv SF (tapy/min) change in SF (taps / min) (mg/kg) (mg / kg) 1. 1. den day 4. den Day 4 1 hodina 1 hour 5 hodin 5 hours 1 hodina 1 hour 5 hodin 5 hours po podání after administration po podání after administration po podání after administration po podáni after administration nosné prostředí carrier environment — - — 5,0 - 5,0 + 12,0 + 12.0 — 10,0 - 10,0 — 19,0 - 19,0 z příkladu 2 from Example 2 20 20 May + 13,0 + 13.0 + 23,0 + 23.0 — 11,0 - 11,0 — 40,0 - 40.0 z příkladu 2 from Example 2 5 5 — 15,0 - 15,0 — 30,0 - 30.0 — 40,0 - 40.0 — 23,0 - 23,0 z příkladu 4 from Example 4 20 20 May — 13,0 - 13,0 + 0,4 + 0.4 + 40,0 + 40.0 — 20,0 - 20,0 z příkladu 6 from Example 6 7,5 7.5 — 40,0 - 40.0 — 28,0 - 28,0 + 8,0 + 8.0 + 2,0 + 2,0 hydralazin hydralazine 1 1 + 30,0 + 30.0 + 35,0 + 35.0 + 25,0 + 25.0 + 15,0 + 15.0 5 5 + 40,0 + 40.0 + 45,0 + 45.0 + 18,0 + 18.0 + 15,0 + 15.0 a-methyldopa α-methyldopa 30 30 + 35,0 + 35.0 + 40,0 + 40.0 + 45,0 + 45.0 + 30,0 + 30.0 100 100 ALIGN! + 70,0 + 70.0 + 40,0 + 40.0 + 50,0 + 50.0 + 10,0 + 10,0

88

Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli ve směsi s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich netoxické farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami nebo směsi těchto látek je možno podávat buď parenterálně nebo orálně, s výhodou orálně.The invention further provides pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in admixture with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. The compounds of formula I and their non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts or mixtures thereof can be administered either parenterally or orally, preferably orally.

Shora použitým výrazem „účinné množství“ se míní takové množství, které poskytuje žádaný stupeň účinností bez vyvolání nežádoucích vedlejších účinků. Účinná dávka se zpravidla pohybuje v rozmezí zhruba od 0,001 do 0,5 mg/kg/den, s výhodou od 0,01 do 0,25 mg/kg/den.As used herein, the term "effective amount" refers to an amount that provides the desired degree of efficacy without causing undesirable side effects. The effective dose is generally in the range of about 0.001 to 0.5 mg / kg / day, preferably 0.01 to 0.25 mg / kg / day.

Farmaceutické nosiče, které se obvykle používají v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, mohou být pevné nebo kapalné a obecně se vybírají v závislosti na zamýšleném způsobu podání. Tak například mezi pevné nosiče náležejí laktóza, sacharóza, želatina, agar apod., mezi kapalné nosiče pak voda, sirup, podzemnicový olej, olivový olej apod.The pharmaceutical carriers that are usually used in combination with the compounds of the invention may be solid or liquid and generally selected depending on the intended route of administration. For example, solid carriers include lactose, sucrose, gelatin, agar, and the like; liquid carriers include water, syrup, peanut oil, olive oil, and the like.

Vybranou sloučeninu a nosič je možno zpracovávat na řadu lékových forem, jako jsou tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze, prášky a sirupy.The selected compound and carrier can be formulated into a variety of dosage forms, such as tablets, capsules, suppositories, solutions, emulsions, powders and syrups.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

Příprava APreparation

Směs 5,1 g 8;3-aniinoinethyl-6-methylergolinu .a 1,8 ml methyl-akrylátu ve 100 ml methanolu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z diethyletheru. Získá se 6 g 6-methyl-8,8- [ N- (2-methoxykarbonylethyl) aminomethyljergolinu (II: R = R2=R3 = R7 = Rs = H,A mixture of 5.1 g of 8,3-ainoinomethyl-6-methylergoline and 1.8 ml of methyl acrylate in 100 ml of methanol is refluxed for 4 hours, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is crystallized from diethyl ether. . 6 g of 6-methyl-8,8- [N- (2-methoxycarbonylethyl) aminomethyl] ergoline is obtained (II: R = R2 = R3 = R7 = R5 = H,

R4 = CH3, n = l, A = CH2-CHR₆, Rb = H,R4 = CH3, n = l, A = CH 2 CHR _6, R b = H,

B = COCH3) o teplotě tání 130 až 132 °C.M.p. 130-132 ° C.

Příklad 1Example 1

6-Methyl-8/3- [ N- (2-methoxykarbonylethyl) -N-karbamoylaminomethyl ] ergolin6-Methyl-8 / 3- [N- (2-methoxycarbonylethyl) -N-carbamoylaminomethyl] ergoline

I: Ri = R2=R3=R5 = H, R4 = CH3, n = l, a=ch₂chr_6i r₆=h, x=o, b=cooch,, r₇=r₈ = HI: Ri = R2 = R3 = R5 = H, R4 = CH3, n = l, A = CH ₂ CHR _{6 R} ₆ R = H, X = O, b = Cooch ,, R ₇ = R ₈ = H

Směs 8,5 g 6-methyl-8,ú-[N-(2-methoxykarbonylethyljaminomethyljergolinu (II: Ri = = R2=R3=H, R4 = CH3, n=l, A = CH2-CHR6, Rs = H, B = COOCH3; připraven postupem podle přípravy A] a 2,86 g kyanatanu draselného ve 120 ml vody a 35 ml IN kyseliny chlorovodíkové se 1 hod. zahřívá na 60 °C. Reakční roztok se neutralizuje 1N hydroxidem sodným a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 6,5 g sloučeniny uvedené v názvu.A mixture of 8.5 g of 6-methyl-8,8- [N- (2-methoxycarbonylethyl) aminomethyl ]ergoline (II: R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = CH 3, n = 1, A = CH 2 -CHR 6, R 5 = H, B = COOCH3, prepared according to Preparation A] and 2.86 g of potassium cyanate in 120 ml of water and 35 ml of 1N hydrochloric acid are heated at 60 DEG C. for 1 hour and the reaction solution is neutralized with 1N sodium hydroxide and extracted with chloroform. the layer was evaporated and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 6.5 g of the title compound.

R₍ (ethylacetát-dimethylformomid-n-butanol-pyridin 4:3:3:1 objemově) = 0,45.Rf ₍ (ethyl acetate-dimethylformomide-n-butanol-pyridine 4: 3: 3: 1 by volume) = 0.45.

Hmotnostní spektrum (desorpce polem):Mass spectrum (field desorption):

384 (M⁺j, 352 (M⁺— CHsOHj.384 (M ⁺ j, 352 (M ⁺ - CH 2 OH).

PřípravaBPreparationB

K teplému roztoku 6 g 8/i-aminoinethyl-6-methylergolinu v 90 ml dimethyíformamidu se přidá roztok 1,3 ml ethyl-bromacetátu ve 30 ml dimethyíformamidu. Po ukončení reakce se výsledný roztok zahustí odpařením ve vakuu, zbytek se vylije do vody s ledem a extrahuje se chloroformem.To a warm solution of 6 g of 8-amino-ethyl-6-methylergoline in 90 ml of dimethylformamide is added a solution of 1.3 ml of ethyl bromoacetate in 30 ml of dimethylformamide. After completion of the reaction, the resulting solution was concentrated by evaporation in vacuo, the residue was poured into ice water and extracted with chloroform.

Organická vrstva se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9:1 objemově), jako elučního činidla. Získá se 3,5 g 6-methyl-8(3-(N-ethoxykarbonylmethylaminomethyl) ergolinu (II: Ri = R₂ = R3=H, R4 = CH3, n = l, A=CHR₆, Rs = H, B = CO^C2H5), který po překrystalování z diethyletheru taje při 174 až 176 °C.The organic layer was evaporated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography using a 9: 1 by volume mixture of ethyl acetate and methanol as eluent. 3.5 g of 6-methyl-8 (3- (N-ethoxykarbonylmethylaminomethyl) ergoline (II: R = _R2 = R3 = H, R4 = CH3, n = l, A = CHR _6, R = H, B = CO (C2H5), which melts at 174-176 ° C after recrystallization from diethyl ether.

Příklad 2Example 2

6-Methy 1-8/3- [ N- (2-methoxykar bonyl) -N-methylkarbamoylaminomethyl ] ergolin6-Methyl 1-8 / 3- [N- (2-methoxycarbonyl) -N-methylcarbamoylaminomethyl] ergoline

I: Rt = R2—R3 = H, R4 = CH3, n = l,I: R 1 = R 2 - R 3 = H, R 4 = CH 3, n = 1,

A = CH₂CHRe, R6 = R7=Re = H, Rs = CH3,A = CH ₂ CHR e, R 6 = R 7 = Re = H, R 5 = CH 3,

B = COOCH3, X = OB = COOCH 3, X = O

Směs 8,5 g 6-methyl-8j3-[N-( 2-methoxykarbonylethyl ) aminoethyl ] ergolinu (připraven postupem popsaným v přípravě Aj a 2,95 ml methyl-isokyanátu ve 100 ml pyridinu se 1 hodinu zahřívá na 60 °C. Zbytek po odpaření rozpouštědla poskytne po krystalizaci z methanolu 8,5 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 140 až 142 °C.A mixture of 8.5 g of 6-methyl-8β- [N- (2-methoxycarbonylethyl) aminoethyl] ergoline (prepared as described in Preparation A 1) and 2.95 ml of methyl isocyanate in 100 ml of pyridine was heated at 60 ° C for 1 hour. The solvent was evaporated to give 8.5 g of the title compound, melting at 140-142 ° C.

Příklad 3Example 3

6-Methyl-8(3- (N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylkarbamoylaminomethyl) ergolin6-Methyl-8 (3- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylcarbamoylaminomethyl) ergoline)

I: Ri = R2=R3 = H, R4 = CH3, n = l, A = CHRe, r_s = r₇ = r₃ = h, Rs = CH3, B = COOC2H5,I: R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = CH 3, n = 1, A = CHR e, r _s = r ₇ = r ₃ = h, R 5 = CH 3, B = COOC 2 H 5,

X = OX = O

Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto 6-methyl-813- [ N- (2-methoxykarbonylethyl )aminomethyl] ergolinu použije 6-methyl-8/3- (N-ethoxykarbonylmethylaminomethyl ] ergolin připraven postupem popsaným v přípravě B). Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 165 až 167 °C.The procedure is analogous to Example 2 except that 6-methyl-8 / 3- (N-ethoxycarbonylmethylaminomethyl) ergoline prepared as described above is used instead of 6-methyl-813- [N- (2-methoxycarbonylethyl) aminomethyl] ergoline. in preparation B). 165-167 ° C.

1·1 ·

Ρ ř ί k 1 a d 4K k k 1 and d 4

6-Methyl-8/s- [ N- (2-methoxykarbonylethyl )-N-propylkarbamoylaminomethyl ] ergolin6-Methyl-8H- [N- (2-methoxycarbonylethyl) -N-propylcarbamoylaminomethyl] ergoline

I: Ri = R₂=R3 = H, R4 = CH3, R5 = CH2CH2CH3, n = l, A = CH2CHRe, Re = R7 = Re = H, X = O, B = COOCH3I: R 1 = R ₂ = R 3 = H, R 4 = CH 3, R 5 = CH 2 CH 2 CH 3, n = 1, A = CH 2 CHR 6, Re = R 7 = Re = H, X = O, B = COOCH 3

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto methyl-isokyanátu použije propyl-isokyanát.The title compound was prepared according to the procedure in Example 2, except that propyl isocyanate was used instead of methyl isocyanate.

Produkt rezultující ve výtěžku 85 °/o taje při 130 až 132 °C.The product resulting in a yield of 85% melts at 130-132 ° C.

Příklad 5Example 5

6-Methyl-8d- [ N- (2-methoxykarbonylethyl )-N-isoipiropylkairbamoyliaiminiomethyl ] ergoilin6-Methyl-8d- [N- (2-methoxycarbonylethyl) -N-isoipiropylcarbamoyliaiminiomethyl] ergoiline

I: R_l = R₂ = R₃ = H, R4 = CH3, n = l,I: R _l = R ₂ = R ₃ = H, R4 = CH3, n = l,

A = CH_iCHRe, Rs=CH(CH3)2, r.3 = r₇ = r₈ = H, B = COOCH3, X = OA = CH _and CHRe, R 5 = CH (CH 3) 2, r ₃ = r ₇ = r ₈ = H, B = COOCH 3, X = O

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto methyl-isokyanátu použije isopropyl-isokyanát. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 112 až 115 °C.The procedure is analogous to Example 2 except that isopropyl isocyanate is used instead of methyl isocyanate. The title compound is obtained, m.p. 112-115 ° C.

Příklad 6Example 6

6-Methyl-8/2- (N-ethoxykarbonylmethyl-N -prcpylkarbamoylaminiamiethyl jergolin6-Methyl-8 / 2- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-propylcarbamoylamino) ethyl jergoline

I: Ri = R2 = R3=H, R4 = CH3, R5 = CH2CH2CH3, n = l, A = CHRe, R₅ = R7 = Re = H, X = O,I: R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = CH 3, R 5 = CH 2 CH 2 CH 3, n = 1, A = CHR 6, R ₅ = R 7 = Re = H, X = O,

B = COOCH2CH3B = COOCH 2 CH 3

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se namísto methyl isokyanátu použije propyl-isokyanát. Ve výtěžku 80 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 109 až 110 °C.The procedure is analogous to that in Example 3 except that propyl isocyanate is used instead of methyl isocyanate. The title compound is obtained in 80% yield, m.p. 109-110 ° C.

Příklad 7Example 7

O-Methyl-8,3- (N-ethoxykarbonylmethyl-N-isopropylkarbamoylaminomethyl) ergolinO-Methyl-8,3- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-isopropylcarbamoylaminomethyl) ergoline

I; Rt = R₂=R3 = H, R4=CH3, n = l, A = CHRe,AND; R 1 = R ₂ = R 3 = H, R 4 = CH 3, n = 1, A = CHR e,

R₃ = R7 = R₃=H, Rs= CH(CH3)2,R ₃ = R 7 = R ₃ = H, R 5 = CH (CH 3) 2,

B=COOC2H5, x=oB = COOC 2 H 5, x = o

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 3 s tím, že se namísto methyl-isokyanátu použije isopropyl-isokyanát. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající při 118 až 120 °C.The procedure is analogous to Example 3 except that isopropyl isocyanate is used instead of methyl isocyanate. The title compound is obtained, melting at 118-120 ° C.

Příklad 8Example 8

6-Methyl-8/2- [ N- (2-kyanethyl J -N-karbamoylaminomethyl ] ergolin6-Methyl-8 / 2- [N- (2-cyanethyl) -N-carbamoylaminomethyl] ergoline

I: Ri = Rz= R3 = Rs = Re = Rz=Re = H, R4 = CH3, n = l, A=CH2CHR6, X = 0, B = CNI: R 1 = R 2 = R 3 = R 5 = Re = R 2 = Re = H, R 4 = CH 3, n = 1, A = CH 2 CHR 6, X = 0, B = CN

Analogickým postupem jako v přípravě A se za použití akrylonitrilu namísto methyl-akrylátu získá 6-methy 1-9/2- [N-( 2-kyanethyl jaminomethyljergolin o teplotě tání 169 až 171 °C. Výtěžek činí 80 °/o.Analogous to Preparation A using 6-methyl 1-9 / 2- [N- (2-cyanethyl-aminomethyl) -ergoline, m.p. 169-171 ° C, using acrylonitrile instead of methyl acrylate, yields 80%.

Z tohoto meziproduktu se postupem podle příkladu 1 získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 252 až 254 °C.From this intermediate, the title compound melting at 252-254 ° C was obtained as in Example 1.

Claims

A process for the preparation of ergoline derivatives of the general formula I in which:

R1 represents a hydrogen atom or a methyl group,

R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a cyanoacid, a C 1 -C 4 alkylthio or a phenylthio group,

R 7 and R 8 are hydrogen and R 3 is hydrogen or methoxy, or

R 7 represents a hydrogen atom and R 3 and R 6 together form a bond, or

R3 represents a hydrogen atom or a methoxy group and R2 and Re together form a bond,

R4 represents a hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms,

R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 hydrocarbon radical or a phenyl group,

X represents an oxygen atom, a sulfur atom or an imino group,

B is cyano, C 2 -C 5 alkoxycarbonyl or carbamoyl,

A represents a radical of the formula CHRe, CH2-CHR6 or CH = CR6, wherein R5 represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group and n is a number of 0, 1 or 2, and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that is an ergoline derivative of the Formula II wherein:

R1, R2, R3, R6, R7, R6, A, B, and n are as defined above, condenses with a compound of formula III (II)

X = C = N = R 5 (III) wherein

R 5 and X are as defined above, in water, ethanol, acetic acid or pyridine, at a temperature of 50 to 100 ° C, and the resulting product is optionally converted to its pharmaceutically acceptable salt.