KR840002072B1 - 2-치환-4-티아졸리돈의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

2-치환-4-티아졸리돈의 제조방법

본 발명은 항소화성궤양작용을 하는 하기 일반식(I)의 신규 2-치환-4-티아졸리돈을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

R은 메톡시, 에톡시, 하이드록실, 카복실, 메틸렌디옥시 또는 디메틸아미노그룹이고, n은 1 내지 3의 정수이며, 단, n 이 2또는 3일 경우 R은 메톡시 및/또는 하이드록실 그룹이지만, 하이드록실 그룹의 수는 하나를 초과하지 않는다.

상기 일반식(I)의 2-치환-4-티아졸리돈은 우수한 항소화성궤양 작용을 나타내며 약리학적으로 무독한 화합물이다. 본 발명에 의해 제조되는 일반식(I)의 2-치환-4-티아졸리돈(이후로는 본 발명 화합물로 약칭함)의 예를들면 하기와 같다 :

2-(2-메톡시페닐)-4-티아졸리돈, 2-(3-메톡시페닐)-4 -티아졸리돈, 2 -(4-메톡시피닐)-4-티아졸리돈, 2-(2-에톡시페닐)-4-티아졸리돈, 2-(3-에톡시페닐)-4-티아졸리돈, 2-(4-에톡시페닐)-4-티아졸리돈, 2-(2,3-디메톡시페닐)-4-티아졸리돈, 2-(2,4-디메톡시페닐)-4-티아졸리돈, 2-(2,5-디메톡시페닐)-4-티아졸리돈, 2-(3,4-디메톡시페닐)-4-티아졸리돈, 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-티아졸리돈, 2-(3,5-디메톡시-4-하이드록시페닐)-4-티아졸리돈, 2-(2-메톡시-4-하이드록시페닐)-4-티아졸리돈, 2-(4-디메틸아미노페닐)-4-티아졸리돈, 2-(2-카복시페닐)-4-티아졸리돈, 2-(4-하이드록시페닐)-4-티아졸리돈 및 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-티아졸리돈.

본 발명 화합물의 융점, 외관 및 원소분석조성을 하기 표 1에 나타내었다.

주의 : 원소분석에 의한 조정에 있어서 괄호안의 숫자는 각 화합물의 분자식에 의한 이론치를 나타낸 것이다.

본 발명의 화합물은 하기 방법으로 제조할 수 있다 :

의 알데히드 [여기에서 R 및 n은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같다]를 불활성 용매(예, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌) 내에서 동몰량 또는 약간 과량의 티오글리콜 산아미드와 반응시키는 방법 ;

상기 반응에서,

a) 온도는 50 내지 150℃, 통상적으로는 용매의 비점에서, 반응시에 형성되는 물을 제거하면서 반응물들을 1 내지 10시간 동안반응시키거나,

b) 반응 개시단계에서는 10 내지 50℃의 비교적 저온에서 1 내지 60분간, 바람직하게는 2 내지 10분간 반응시킨 다음 계속하여 50 내지 150℃에서 0.5 내지 10시간동안 반응시킨다. 상술한 방법(b)에서, 연속적인 두단계로 반응시키는데, 제1단계에서는 하기 일반식의 중간생성물이 형성되며,

(상기 일반식에서, R 및 n은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.) 제2단계에서는, 상기 중간생성물을 폐환시키므로써 어떠한 부산물도 생성됨이 없이 목적한 티아졸리돈이 형성된다. 따라서, 본 발명 화합물은 상기 방법(b)를 사용하면, 상술한 중간화합물의 높은 생성율로 인해 고수율로 제조할 수 있기 때문에, 상기방법(a)에 비해 공업적으로 상당히 유익하다. 참고로 상기방법(a) 및 (b)에 의한 반응식을 하기와 같이 나타내었다 :

방법(a) :

방법(b) :

상기 반응식에서,

R 및 n은 상기 일반식(I)에서 정의한바와 같다.

방법(b)에서의 중간화합물의 생성율은 반응온도가 상승됨과 따라 감소되기 때문에, 반응의 개시 단계에서 온도는 상술한 범위내로 가능한한 낮게 유지시키는 것이 바람직하다.

2. 상술한 일반식

(여기서 R 및 n은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)의 알데히드를 불활성 용매내에서 동몰량이나 약간 과량의 티오글리콜산이나 이의 에스테르 및 암모늄 화합물, 바람직하게는 탄산 암모늄과 반응시키는 방법 ; 이방법에서는 50 내지 150℃에서 1 내지 10시간동안 반응시키면 목적한 티아졸리돈이 수득된다.

상기 반응이 진행되는 동안 격심한 돌비현상이 일어나기 때문에, 돌비를 피하기 위해 미분한 무기염, 예를들면 황산마그네슘을 반응계에 가하는 것이 바람직하다.

이제, 본 화합물의 항소화성궤양 작용에 대해 설명하고자 한다. 본 화합물은 심장혈관계에 거의 영향을 미치지 않으면서 급성 및 만성 독성이 낮은 강력한 항소화성궤양 작용을 나타내기 때문에 본 화합물을 소화성궤양치료제로서 사용할 수 있다.

원래, 소화성궤양은 위액내에 있는 염산 및 펩신과 같은 응집인자의 작용에 의해 위 또는 장점막의 일부가 쇠약해진 것인데, 소화성궤양이 경미한 경우에는 3 내지 4개월의 입원가료로 회복될 수 있으나, 궤양이 심한 경우에는 출혈 및 동공이 수반되어 만성으로 된다.

신체적 및 정신적 스트레스를 일으키는 자율 신경계와 점막 혈류가 비정상으로 되는 것이 소화성궤양의 병인으로 간주되고 있으나, 내부기관 자체가 신경 및 호르몬의 복합적인 조절하에 있기 때문에 실제로 소화성궤앙의 병인을 단적으로 규명할 수는 없다.

현재까지는 소화성 궤양치료제로서, 탄산 수소나트륨, 알루미늄염 및 마그네슘 염을 상기 염산을 중화시키기 위한 수단으로 투여하였었다. 그러나 이러한 약품은 일시적으로 산을 중화시켜 고통을 경감시켰을뿐 궤양의 사실상의 치료를 촉진하지는 못했다.

궤양의 가상 원인을 근거로 하는 여러종류의 궤양치료제 및 자율신경을 억압하는 약제, 즉 소의 항콜린제, 손상된 조직을 재생시키는 약제 및 혈류증진제가 개발되어 왔으나, 이러한 약제는 효과면이나 부작용의 견지에서 볼 때, 아직까지 충분히 개발된 것이 아니다.

예를들면, 소화성 궤양치료제로서 현재 시판되고 있는 카벤옥소론 나트륨은 궤양치료에 탁월한 촉진효과가 있기 때문에 광범위하게 사용되어 왔다. 그러나 이 물질은 알도스테른성 부작용을 일으키기 때문에 계속하여 복용할 경우 고혈압증 및 근육의 기능을 약화시킨다. 또한, 상기 항콜린제는 산동 및 갈증과 같은 증후의 원인이 되는 부교감신경계를 차단하는 심한 부작용을 일으키므로 궤양치료릍 촉진하는 효과가 낮은 것으로 보고되어있다.

일반적으로, 소화성궤양을 치료하는데에는 장기간을 요하기 때문에 소화성 궤양치료제를 평균 100 내지 150일간 계속해서 투여한다. 따라서 소화성 궤양 치료제는 치료에 있어서 고도의 효과가 있는 반면 고도의 안정성이 필요하다.

새로운 소화성 궤양치료제를 개발함에 있어서, 중요한 문제는 소화성 궤양치료제를 선별하는 일이다. 현재까지 소화성 궤양치료제의 평가는 아스피린 또는 인도메타신에 기인하는 세이(Shay)의 궤양 및 소화성 궤양과 같은 급성 소화성궤양에 대한 이들의 예방효과를 근거로하고 있다. 그러나 지정된 약품으로 인체의 소화성궤양의 치료효과를 반영시키는 그러한 형태의 소화성 궤양에 대한 선별 시험결과는 충분히 설명되어 있지 못하다.

본 발명의 발명자는, 이러한 상황을 고려하여, 본 발명 화합물 및 시판용 항 소화성 약품을 각각 인체의 소화성 궤양과 가장 유사한 것으로 간주되는 아세트산에 의한 십이지장 소화성 궤양(참조 : Okabe, 1971)을 인공적으로 형성시킨 쥐에게 경구투여하여 소화성궤양의 치료를 촉진시키는 효과를 상술한 평가방법으로 측정하였다.

본 발명 화합물의 항소화성궤양효과

통상적 평가방법에 따라, 예를들어 유문이 결찰된 쥐에 대해 시험한 결과 [참조 : shay et al.(1945)], 본 화합물은 100mg/kg의 용량을 복강내투여하여 70 내지 90%의 소화성 궤양의 발생을 억제하는 것으로 나타났으나, 시판용 항소화성궤양 약품(예, 게파르네이트)은 동일한 투여량에서 11%만이 억제되는 것으로 나타났다.

더욱이, 인체의 소화성 궤양과 가장 유사한 아세트산에 의해 소화성궤양을 인공적으로 야기시킨 [참조 : Okabe, 1971] 쥐를 사용하는 상기 시험방법에서, 본 발명 화합물은 100mg/kg 용량의 투여시에 60 내지 90%의 치료율을 나타내었으나, 시판용 게파르네이트의 경우에는 동일 투여량에서 단지 23%만의 치료율을 나타내었다.

아세트산에 의해 인공적으로 소화성 궤양을 야기시킨 쥐를 사용하는 방법에 따른 상기 평가방법은 후술할 실시예 6에서 설명하고자 한다. 이에 관련하여 인공적으로 소화성궤양을 야기시킨 쥐를 사용하는 상기 실험방법은 국제적으로 높이 평가되고 있는데, 그 이유는 형성된 궤양이 자연적으로 치유되는 일이 거의 없고, 항소화성 궤양약품의 선별방법으로서 소작(燒灼)에 의한 궤양형성 방법 [참조 : Skoryna, 1958] 및 겸자기관(Clamped Organ)에 코르티존(Cortizone)을 투여하여 궤양을 형성시키는 방법 [참조 : Umehara, 1965]과 비교하여볼 때 인체의 만성 소화성 궤양과 가장 유사한 궤양에서 발생되는 조직병리학적 변화도 거의 없기 때문이다.

이밖에도, 본 발명 화합물은, 스트레스에 의해 궤양을 야기시키는 방법 및 아스피린에 의해 궤양을 야기시키는 방법과 같은 항 소화성궤양 약품을 임상적으로 선별하기 위해 최근까지 광범위하게 이용한 효과적인 방법으로 평가한 결과, 시판용 항소화성 궤양의 효과가 비해, 월등한 효과를 나타내었다. 본 발명 화합물의 항소화성 궤양 효과는 후술할 실시예 5 및 6에서 기술하고가 한다.

본 발명 화합물의 약제로서의 적용성을 확증하기위해, 실험동물을 사용하여 수행한 아급성독성 시험결과는 하기와 같다 :

아급성 독성 시험

실험동물 :

체중 110 내지 159g이 되는 생후 5주되는 스프라구에-도우레이(Sprague-Dowley)암, 숫쥐.

사육방법 :

암쥐 5마리와 숫쥐 5마리를 한그룹으로하여 각기 온도가 22 내지 24℃ 이고 습도가 60 내지 70%인 철망 우리안에서 3개월간 사육하는데 음식은 규정식으로주며 물은 임의로 준다.

본 발명 화합물의 투여 :

본 발명 화합물로서 대표적인 2-(3,4-디메톡시페닐)-4-티아졸리돈을 0.4중량%의 비율로 규정식(분말)에 혼합하여 임의로 3개월간 투여한다. 본 발명 화합물의 평균투여량은 400mg/kg/일이다.

측정 : 규정식은 2일에 한번씩, 체중은 1주에 한번씩, 당분, 단백질, pH및 잠복출혈등에 관한 뇨분석을 1개월에 한번씩 측정한다. 3개월간 사육하여 혈액검사를 한다음, 참수하여 기형의 정도(abnormality)를 검시한다. 각 기관을 포름알데히드에 담그고 파라핀으로 씌어서 조직을 헤마톡시린-에오신으로 염색하여 현미경으로 검사한다.

아급성 독성 시험결과는 하기와 같다 : 규정식의 섭취량 : 정상, 대조그룹과의 차이가 없음. 체중증가량 : 정상, 대조그룹과의 차이가 없음. 사망율 : 상기와 같음, 뇨분석결과 : 상기와 같음, 혈액검사결과 : 상기와 같음, 검시결과 및 조직검사 : 상기와 같음.

또한, 실험동물로서 쥐 및 새앙쥐를 사용한 급성독성 시험 결과에서, 경구투여에 의한 쥐 및 새앙 쥐의 LD₅₀은 5g/kg 이상이고, 정맥투여에 의한 쥐 및 새앙쥐의 LD₅₀은 1.5g/kg 이었다.

상술한 바와 같이 본 발명 화합물은 안전도가 아주 높기 때문에 항소화성 궤양 약품으로서 인체에 안전하게 투여할 수 있다. 본 발명 화합물은 무색, 무취이며 약간의 쓴맛이 있고, 실온에서 개방된 조건하에 저장하여도 아무런 변화가 없이 안정성이 높기 때문에 항소화성궤양 약품으로서의 적용성이 현저하게 높다.

본 발명 화합물은 의학적으로 허용 가능한 담체와 혼합한 약제로서 사용될 수 있다. 본 발명 화합물중의 한가지를 함유하고 있는 약제의 형태는 정제, 당의정, 환, 캅셀, 산세, 과립제, 트로우키(troche), 액제, 좌제, 주사제등이 가능하다.

이의 담체로는 락토오스, 슈크로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자전분, 옥수수전분, 아미로펙틴, 기타 각종 전분, 셀룰로오스 유도체(예, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜왁스, 아라비아껌, 탈크, 이산화티타늄, 식물성오일(예, 올리브오일, 땅콩오일 및 참기름), 파라핀오일, 중성 지방염기, 에탄올, 수용성 생리식염수, 멸균수, 글리세롤, 착색제, 감미제, 농조화제, 안정화제, 등장제 및 완충용액 등이 있다.

상술한 약제중에 함유되어 있는 본 발명화합물의 함량은 제제의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 1 내지 60중량% 정도이다.

본 발명 화합물의 임상 투여량은 체중 60kg 당하루에 60 내지 6,000mg 정도, 바람직하게는 600 내지3,000mg/60kg/일 정도이며, 통상적으로 1일 투여량을 3등분하여 1일에 3회 투여한다. 투여경로는 경구 또는 주사로 투여할 수 있으나, 장기간 투여시에는 경구투여가 바람직하다. 하기 실시예는 본 발명을 더욱 정확하게 설명한 것이며 이러한 실시예로 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다 :

본 발명 화합물의 합성 실시예

[실시예 1]

2-(2-메톡시페닐)-4-티아졸리돈의 합성

13.6g(0.1몰)의 0-아니스알데히드, 9.1g(0.1몰)의 티오글리콜 산아미드 및 150

ml의 벤젠의 혼합물을 45℃의 온도로 가열하면서 3분간 교반해준다음, 가열을 중지하고 혼합물의 온도가 실온으로 될 때까지 교반을 계속한다. 실온에서 2시간 더 교반한후, 혼합물을 환류냉각기하에 2시간 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 분리된 결정을 여과하여 모으고 벤젠으로 재결정화 한다. 무색의 미소한 침상결정19.4g을 수득한다. 수율 : 93%, 융점 174 내지 175℃. C₁₀H₁₁NO₂S를 원소분석하여 실측치 및 계산치를 하기 표 1에 기술하였다.

[실시예 2]

하기 구조식을 갖는 2-(4-에톡시페닐)-4-티아졸리돈의 합성 :

15.0g(0.1몰)의 p-에톡시벤즈알데히드, 11.0g(0.12몰)의 티오글리콜산, 5.8g(0.6몰)의 탄산암모늄 및 200ml의 벤젠 혼합물을 환류 냉각기하에서 80℃의 온도로 5시간동안 가열하는데, 이때 부착된 딘-스타크(Dean-stark) 장치에 의해 증류되는 물을 제거한다.

반응 혼합물을 뜨거울동안 여과한후, 활성탄으로 처리한 다음 처리된 혼합물을 100ml로 농축시키고 냉각하여 결정을 분리시킨다. 이 결정을 벤젠으로 재결정화하여 무색의 미소한 침상결정 11.6g을 수득한다.

수율 : 52%, 융점 : 163.5 내지 165℃.

C₁₁H₁₃NO₂S에 대한 원소분석을 하여 실측치 및 계산치를 각각 표 1에 기슬하였다.

[실시예 3]

하기 구조식을 갖는 2-(2,3-디메톡시페닐)-4-티아졸리돈의 합성 :

16.6g(0.1몰)의 2,3-디메톡시벤즈알데히드, 11.0g(0.12몰)의 티오글리콜산, 5.8

g(0.6몰)의 탄산 암모늄, 7g의 황산마그네슘 및 200ml의 벤젠 혼합물을 환류냉각기하에 7시간동안 가열한 후, 뜨거울동안 반응 혼합물을 여과하고 여액을 정상온도로 냉각시켜 결정을 분리한다. 여과하여 결정을 모은 후, 벤젠으로 재결정화하여 판상의 무색 결정 18. 8g을 수득한다. 수율 : 79%, 융점 : 133 내지 134.5℃.

C₁₁H₁₃NO₃S에 대해 원소분석하여 실측치 및 계산치를 각각 표 1에 기술하였다.

[실시예 4]

하기 구조식을 갖는 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-티아졸리돈의 합성 :

a) 12.5g의 3,4,5-트리메톡시벤스알데히드 및 6.4g의 티오글리콜 산아미드를 150ml의 벤젠에 첨가하여 만든 혼합물을 환류 냉각기하에서 5시간 동안 가열한 후, 이 반응 혼합물을 활성탄으로 처리한다. 이렇게하여 처리한 혼합물을 건조되도록 농축시킨 후, 잔류물을 뜨거운 벤젠으로 재결정화하여 무색 침상결정 13.5g을 수득한다. 수율 : 79%, 융점 159 내지 159.7℃.

b) 12.5g의 3,4,5-트리메톡시벤즈알데하이드, 6.5g의 티오글리콜산, 4g의 탄산암모늄 및 150ml의 벤젠 혼합물을 환류 냉각기하에 80℃의 온도에서 5시간 동안 가열하는데 이때 부착된 딘-스타크 장치에 의해 증류되는 물을 제거한다. 돌비현상이 가열하는 동안 일어난다. 반응 혼합물을 뜨거울동안 여과하여 활성탄으로 처리한 후, 여과액을 농축시켜 결정을 분리한다. 분리된 결정을 뜨거운 벤젠으로 재결정화하여,무색침상결정 9.6g을 수득한다. 수율 : 54%, 융점 : 159 내지 160℃.

c) 12.5g의 3, 4, 5-트리메톡시벤즈알데하이드, 6.5g의 티오글리콜산, 4g의 탄산암모늄, 5g의 황산마그네슘 및 150ml의 벤젠혼합물을 80℃의 온도에서 5시간 동안 환류 냉각기 하에 부착된 딘-스타크 장치에 의해 증류되는 물을 제거하면서 가열한다.

이 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고 활성탄으로 처리한 후, 여과액을 농축시켜 결정을 분리한다. 분리된 결정을 뜨거운 벤젠으로 재결정화하여 무색 침상 결정 14.6g을 수득한다. 수율 : 85%

본 발명 화합물의 항 소화성 궤양작용 :

[실시예 5]

쥐에 인위적으로 유문 결찰시켜 야기된 소화성 궤양에 대한 본 발명 화합물의 효과

체중이 180 내지 200g인 10마리의 쥐로 이루어진 그룹중의 숫컷쥐들을 48시간 절식시킨 후 에테르로 마취시킨다음 세이(shay) 등의 방법에 의해 유문을 결찰시킨다 [참조 : Gastroenterology Vol. 5, 43, 1945].

결착시킨 직후, 생리식염수에 현탁시킨 본발명의 화합물 각각을 100mg/체중 kg의 용량으로 각 쥐들의 복강에 투여하고 대조용 그룹에는 생리식염수를 투여한다. 이 쥐들을 15시간동안 절식(물의 공급도 중단한다)시킨 후 에테르로 마취시켜 참수한 다음, 위를 절제하여 현미경으로 검시한다. 형성된 소화성 궤양의 세로길이와 가로길이를 측정하여 ㎟로 나타내며 형성된 궤양의 총수가 궤양의 계수이다. 이결과를 하기표 2에 나타내었다.

소화성 궤양의 억제율(%)은 대조그룹의 소화성궤양의 계수와 처리그룹의 소화성궤양의 계수와의 차이와 대조그룹의 소화성궤양의 계수와의 비율에 100을 곱한수로 나타낸다.

표 2 : 소화성 궤양의 계수 및 본 발명 화합물에 의한 소화성 궤양의 치료율

* 게파르테이트 : 3,7-디멜틸-2,6-옥타디에닐 5,9,13-트리메틸-4,8,12-테트라데카트리에노에이트

표3 : 소화성 궤양의 게수 및 본 발명 화합물에 의한 소화성 궤양의 치료율

* 게파르네이트 : 3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐-5,9,13-트리메틸-4,8,12-테트라데카트리에노에이트

[실시예 6]

인공적으로 아세트산에 의해 야기시킨 소화성 궤앙에 대한 본 발명 화합물의 효과 :

오까베 등 [참조 Amer, J. Dig, Dis., Vol. 16, 277, I971]의 방법에 따라, 15마리를 한 그룹으로한 각 체중이 240 내지 260g인 숫쥐들을 에테르로 마취시켜 개복술한 다음, 금속원형틀을 십이지장 유문으로부터 5 내지 7mm 거리에 있는 장막 부위에 놓고 0.06ml의 빙초산을 상기 환상틀에 붓는다. 30초 후, 아세트산 액을 제거하고 틀도 제거한다. 0.5%CMC 용액에 현탁시킨 본 발명 화합물 각각을 개복술한지 3일후의 쥐에게 1일에 3회씩 개속하여 10일간 경구 투여하며, 대조 그룹의 쥐에게는 0.5% CMC 용액을 투여한다. 투여가 끝나면 쥐를 에테르로 마취시켜 참수시킨후, 십이지장을 제거하여 현미경으로 검시한다. 형성된 궤양의 가로길이 및 세로길이를 측정하여 mm²로 나타내어 소화성 궤양의 계수로서 기록한다. 이결과를 하기 표 3에 기술하였다. 본 실시예에서의 소화성 궤양의 치료율은 실시예 5에서의 소화성 궤양의 억제율과 동일한 방법으로 계산한다.

유효 성분으로서 본 발명 화합물중 한가지를 함유하고 있는 약제의 제조 :

[실시예 7]

경구투여용 과립제의 제조 :

미세하게 분쇄한 본 발명에 의한 화합물 200g에 800g의 옥수수전분을 혼합한 후, 80ml의 물에 3g의 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스를 용해시켜 상기 혼합물에 가한다. 이 혼합물 전체를 잘 혼합하여 압출과립기(extruding pelletizer)로 과립형태로 압출시킨 후, 이 성형 혼합물을 60 내지 80℃의 온도에서 건조시키고 선별하여 목적한 과립제를 수득한다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 티오글리콜산아미드와 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 2-치환-4-티아졸리돈을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서,

   R은 메톡시 또는 에톡시 그룹이고, n은 1 내지 3의 정수이고, 단, n이 2 또는 3인 경우, R은 메톡시그룹이다.