KR840001932B1

KR840001932B1 - 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-이치환된 티아졸의 제조방법

Info

Publication number: KR840001932B1
Application number: KR1019840004519A
Authority: KR
Inventors: 다까오 가와사끼; 요시아끼 오오사까; 다다시 쯔치야
Original assignee: 구레하 가가꾸 고교 가부시기 가이샤; 이또오 히로지
Priority date: 1980-05-23
Filing date: 1984-07-30
Publication date: 1984-10-25
Also published as: KR850001462A; KR840001950B1; KR830003455A

Abstract

내용 없음.

Description

2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-이치환된 티아졸의 제조방법

본 발명은 소화성 궤양치료제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-이치환된 티아졸의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R¹은 탄소수 1 내지 3의 알킬구룹을 나타내고;

R²는 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹, 아세틸그룹, 카바모일그룹, 하이드라지노카보닐그룹, 카복실그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급알코올에 의해 에스테르화된 카복실그룹, 또는 카보닐 그룹이 C=NOH C=NOCOCH₃, C=N-NHCONH₂, C=N-NHCSNH₂또는 C=NHC(NH)NH₂그룹으로 전환된 아세틸 그룹을 나타내며, 단 R¹및 R²는 둘다 수소가 아니다.

본 발명은 특히 일반식(Ⅰ-B)의 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-이치환된 티

상기식에서

R¹은 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹을 나타내고;

R⁵는 하이드록시, 아미노 또는 하이드라지노그룹을 나타낸다.

본 발명에 따르는 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-이치환된 티아졸에는 다음 화합물들이 포함된다 : 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸-5-아세틸티아졸, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐-4-메틸-5-아세틸티아졸-옥심, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸-5-아세틸티아졸-옥심아세테이트, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸-5-아세틸티아졸-티오세미카바존, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸-5-아세틸티아졸-구아닐하이드라존, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산 하이드라지드, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐(-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸티아졸, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카복실산아미드, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디메틸티아졸 및 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-에틸-5-메틸티아졸.

본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ-B)의 화합물은 다음의 반응도식에 따라 수득할수 있다 :

상기 반응도식에서,

R⁵는 -OH, -NH₂또는 -NHNH₂를 나타내며;

R¹은 탄소수 1 내지 3의 알킬을 나타낸다.

상기 반응도식에 있어서, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(C_1-3) 알킬-티아졸-5-카복실산 에스테르를 출발물질로 사용하여 에탄올성 수용액중에서 수산화나트륨으로 가수분해시켜 상응하는 티아졸-5-카복실산을 제조하거나, 상기 출발물질을 에탄올성 수용액중에서 암모니아와 반응시켜 상응하는 티아졸-5-카복실산 아미드를 수득하거나, 상기출발 물질을 에탄올성 수용액중에서 하이드라진 수화물과 반응시켜 상응하는 티아졸-5-카복실산 하이드라지드를 수득한다.

본 발명에서 출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ)의 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(C_1-3)알킬-티아졸-5-카복실산 에스테르는 트리메톡시티오벤즈 아미드와 α-할로게노케톤을 불활성 유기용매중에서 다음 반응도식에 따라 반응시켜 수득할 수 있다.

반응도식

상기 반응도식에서,

R¹은 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹을 나타내고;

X는 할로겐원자(예, 염소 및 브롬)을 나타낸다.

본 발명에 따르는 신규의 화합물은 공지의 소화성궤양 치료제에 비해 탁월한 소화성궤양치료 작용을 나타내는 한편, 독성도 극히 낮으므로 본 발명 화합물은 소화성 궤양 치료제의 유효성분으로서 유용하다.

다음은 본 발명화합물의 약물학적 특성 및 독물학적 특성을 설명하는 것이다:

신규한 소화성 궤양 치료제를 개발하는데 있어서 중요한 문제점은 시험용 소화성궤양 치료제를 선별하는 방법에 있다. 종래의 시험용 소화성 궤양치료제에 대한 종래의 평가는 샤이(shay)궤양 및 아스피린 또는 인도메타신에 의해 인위적으로 유도된 소화성궤양과 같은 급성 소화성 궤양에 대한 예방 효과를 기준으로 행해졌다.

그러나 인체의 소화성 궤양에서 시험약물의 치료효과를 어느정도 반영하는

본 발명자들은 이러한 점을 고려하여 상기 평가 방법 외에도, 인위적으로 형성시킨 인체의 소화성 궤양과 가장 유사한, 아세트산으로 유도된 십이지장 궤양이 있는 래트(참조:Okabe, Amer.J. Dig. Dis, Vol 16, P 277)에게 본 발명의 화합물과 시판용 소화성 치료 약물을 각각 경구투여하여 소화성 궤양의 치료를 가속화하는 효과를 평가한다.

상기 평가방법에 따르면 여태까지 소화성 치료 약물로 사용되어 왔던 제산제 및 항-염소 약물에서는 유효성이 나타나지 않았으며 조직회복제로 불리우던 게파네이트(gefarnate)에서만이 유효성이 약간 나타났다.

한편, 본 발명의 화합물을 투여한 실험동물군에서는 주목할만한 치료효과가 나타났으며, 소화성 궤양 부위상의 조직이 거의 완전히 치유된 상태임이 확인되었다. 다음은 본 발명 화합물의 약물학적 효과를 구체적으로 설명한 것이다.

소화성 궤양 치료 작용의 일부를 요약하면 다음과 같다 :

샤이등의 방법 [참조 : Shay et al., Gastroenterology Vol 5, P 43, 1945]에 따라 유문을 결찰시킨 쥐에 대해 시험한 결과, 본 발명 화합물은 체중 ㎏당 100㎎을 복강내 투여함으로써 소화성 궤양의 발생을 70 내지 90% 억제시킨 반면, 시판용 소화성 궤양 치료제인 게파네이트는 동일한 용량으로 약 11%만을 억제시켰다.

또한 인체의 소화성 궤양과 가장 유사한, 아세트산으로 유도한 궤양이 있는 래트(참조 : Okabe, Amer. J.Dig., Dis., Vol16, p277, 1971)를 사용한 다른 시험

이와 관련하여, 상기의 소화성 궤양을 인위적으로 유도한 래트에 대해 수행한 시험은 부식에 의한 궤양 형성방법(Skoryna Gastroenterology, Vol 34, p1, 1958 참조) 및 죄여진 기관에 코티존을 투여하여 궤양을 형성하는 방법(참조 : Umehara, CHIRYO, Vol. 47, p397, 1965)에 비하여 소화성 궤양치료제의 선별시험 방법으로서 국제적으로 높이 평가된다. 그 이유는 이렇게 형성시킨 궤양은 자연적으로 치료되기 어려우며, 궤양부위에서 일어나는 조직병리학적 변화가 인체의 만성 소화성 궤양과 매우 유사하기 때문이다.

또한, 본 발명의 화합물은 종래에 널리 사용되었던 임상적 소화성궤양치료제 선별방법(예를들면, 긴장을 주어 궤양을 유도하는 방법)이나 아스피린으로 궤양을 유도한 방법에 의한 평가에서도 시판용인 소화성 궤양치료제에 비하여 월등한 효과를 나타내었다.

래트와 마우스를 사용한 급성 독성시험결과에 따르면 경구투여시 본 발명 화합물의 LD₅₀은 5g/㎏이상이었으며, 정맥주사시의 LD₅₀은 1.5g/㎏이상이었다.

또한, 마우스의 그룹을 본 발명의 화합물중 하나를 함유한 사료로 3개월간 사육하여 이 기간동안의 일반적 증상, 체중의 변화 및 마우스의 사료섭취량 등을 관찰한다. 본 발명 화합물의 평균 섭취량은 400㎎/㎏일로서 큰 차이가 없었다. 각

상술된 바와 같이 사육한 후 마우스들을 희생시켜 간, 신장, 심장, 비장등의 주요 기관을 육안으로 검사한 뒤, 현미경 검사를 위한 조직샘플로 만든다. 마우스를 희생시킬 때 혈액과 뇨 샘플을 수집하여 생화학적으로 검사한다. 이러한 실험에서 비정상적인 점들이 발견되지 않았다.

상기의 설명 및 실시예 6에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명 화합물의 안전도는 항소화성 궤양치료제로서 인체에 투여하기에 아주 충분하다.

다음은 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 항 소화성 궤양치료제의 제조방법을 설명한다.

본 발명 화합물의 임상적 용량은 체중이 60㎏인 경우 1일에 60 내지 6000㎎, 바람직하게는 100 내지 3000㎎이다. 1일 용량은 셋으로 나누어 1회에 한 부분씩 1일 3회 투여한다. 본 발명 화합물은 경구로 투여하거나 주사로 할 수 있지만, 장기투여시에는 경구투여가 바람직하다.

약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 그의 약제학적으로 무독한 담체를 함유한다. 약제의 형태로는 정제, 당의정, 환제, 캅셀제, 산제, 입제, 트르키제, 액제, 좌제 및 주사제가 있다.

이들의 담체로는 락토즈, 슈크로즈, 소르비톨, 만니톨, 감자전분, 옥수수전분, 아미로펙틴, 기타각종전분, 셀룰로오즈 유도체(예를들면, 카복시메틸 셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈), 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜 왁스, 아라비아고무, 탈크, 이산화티탄, 식물유(예를들면, 올리브유, 낙화생유, 호마유, 피마자유), 파라핀유, 중성지방족 염기, 에탄올, 생리적 식염수, 멸균수, 글리세롤, 착색제, 감미제, 농조화제, 안정화제, 동장제 및 완충용액 등이 있다.

상기 약제중의 본 발명 화합물의 함량은 제제의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 1 내지 60중량%이다.

본 발명에 따르는 화합물은 상술된 소화성 궤양치료 작용외에도 산과다억제작용, 말초혈관 및 기관지확장 작용 및 혈압강하, 항부정맥 및 소염 작용을 나타낸다.

다음 실시예는 본 발명을 설명하며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸티아졸-카복실레이트 10.1g (0.03몰), 에탄올 150㎖ 및 10% 수산화나트륨 수용액 50㎖를 환류하에 1.5시간동안 가열한다.

융점 : 205 내지 207℃ 수율 : 90%

원소분석(%) : C₁₄H₁₅NO₅S

C H N S

계산치 : 54.36 4.89 4.53 10.36

실측치 : 54.39 4.87 4.52 10.39

[실시예 2]

실시예 1에서 제조된 에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카복실레이트 6.2g(0.02몰), 순도 82%의 하이드라진 수화물 6.1g(0.1몰) 및 에탄올 150㎖를 90℃에서 6시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 냉각시킨 후 분리된 결정을 95%의 에탄올성 수용액으로부터 재결정화하여 담황색의 비늘상 결정의 생성물 3.8g을 수득한다.

융점 : 179.5내지 181℃ 수율 : 59%

원소분석(%) : C₁₄H₁₇N₃O₄S

C H N S

계산치 : 52.00 5.29 13.00 9.91

실측치 : 52.03 5.28 13.02 9.95

[실시예 3]

2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르 16.9g (0.05몰)을 메탄올 200㎖에 용해시키고, 28% 암모니아 수용액 25㎖를 가한다. 혼합물을 실온에서 7일간 방치한 후 응축건고시킨다. 건조된 잔사를 메탄올과 물의 혼합물로부터 재결정화하면 융점이 196내지 197℃인 목적 생성물 10.9g(수율 71%)이 무색의 침상결정으로 수득된다.

원소분석(%) : C₁₄H₁₆N₂O₄S

C H N S

계산치 : 54.54 5.23 9.08 10.40

실측치 : 54.52 5.22 9.10 10.44

[실시예 4]

10마리의 래트(수컷)로 구성된 각 그룹을 48시간 동안 굶긴 후 에테르로 마취하여 샤이의 방법 [참조 : Shay et. al., Gastroenterology 5,43,1945]에 따라 유문을 결찰시킨다.

유문을 결찰시킨 직후 래트 각각에게 생리적 식염수중의 본 발명화합물의 현탁액을 복강내주사하고, 대조군에 대해서는 생리적 식염수만을 주사한다. 래트들을 물을 공급하지 않은채로 15시간 동안 굶긴 후, 모두 에테르로 희생시키고, 각 래트의 위를 적출하여 현미경으로 검시한다. 궤양이 형성되었으면, 각 궤양의 길이와 폭을 ㎜로 측정하여 곱한 값을 ㎟로 기록하고, 15마리에 대한 궤양면적의 총합을 15로 나눈 값은 그 그룹의 궤양 계수로서 래트 그룹의 소화성 궤양 발생도를 표시한다. 결과를 표 1에 나타내었다.

표 1에서, 소화성 궤양 형성억제율은 다음 식으로 계산한다 :

[표 1]

궤양 계수 및 소화성 궤양 형성 억제율

주 : 게파네이트 : 화학식 3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐 5,9,13-트리메틸-4,8,12-테트라데카트리에노에이트의 시판용 소화성 궤양치료제.

[실시예 5]

1그룹당 래트(숫쥐) 15마리로 구성된 각 그룹을 에테르로 마취시키고 유문에서 5 내지 7㎜ 부분의 십이지장막에 원형의 금속편을 배치시키고 0.06㎖의 빙초산을 원형구경을 통해 장막 부위에 부어 넣는다. [참조 : Okabe et. al., Amer J. Dig. Dis 16,277,1971]. 30초후 아세트산 액과 금속편을 차례로 제거한다.

수술한지 3일후 부터 생리적 식염수중의 본 발명 화합물의 현탁액을 1일 3회씩 10일간 계속해서 경구 투여한다.

투여가 끝난 후 쥐들을 모두 에테르로 희생시켜 십이지장을 적출하여 현미경으로 검시한다. 각 소화성 궤양의 길이와 폭을 측정하여, 실시예 4에서와 같은 방법으로 궤양 계수를 구한다. 그 결과는 표 2에 나타내었다.

표 2에서 소화성 궤양에 대한 치료율은 다음 식으로 계산하였다 :

[표 2]

궤양계수 및 소화성 궤양의 치료율

[실시예 6]

본 실시예는 본 발명 화합물의 시험동물에 대한 아급성 독성 시험의 결과를 나타낸다.

시험동물 : 시험시작 당시 생후 5주된 체중 110내지 150g의, 스프래그-다울리종 래트(암, 수컷)

사육조건 : 각 그룹당 5마리의 숫쥐와 5마리의 암쥐로 구성하고, 각 숫쥐 5마리 또는 암쥐 5마리를 금속선으로 만든 우리내에서 실온 22 내지 24℃, 상대습도(RH)60 내지 70%의 조건하에 3개월동안 물과 사료를 자유로이 공급한다.

투여방법 : 본 발명의 화합물중 대표적 화합물인, 실시예 1의 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카복실산을 사용한다. 이 산을 곱게 분쇄하여, 사료에 대해 0.4중량% 정도로 시판용 래트 분말사료와 혼합한다.

관찰 및 검사 : 격일당 사료 섭취량, 주당 체중의 변화 및 매월 당분, 단백질, pH 및 잠복혈에 대한 뇨분석을 검사한다. 3개월동안 사육한 뒤 채혈한 후 쥐들을 모두 희생시키고 검시하여 비정상적인 점이 있는가를 알아본다. 이들의 기관을 포름알데히드로 고정시켜 헤마톡실린-에오신으로 염색된 조직의 절편을 파라핀으로 덮는다. 수집한 혈액과 제조된 절편에 대해 검사한다. 시험 결과는 다음과 같다.

사료 섭취량 : 대조군에서와 같이 비정상적인 점이 없었음.

체중증가 : 대조군에서와 같이 비정상적인 점이 없었음.

치사율 : 상기와 같음.

뇨분석결과 : 상기와 같음.

혈액검사결과 : 상기와 같음.

검시 및 조직학적 시험결과 : 상기와 같음.

상기 실험에서, 본 발명 화합물의 1일 평균 섭취량이 체중 ㎏ 당 400㎎이었으나, 독물성 부호가 양성으로 나타나는 최소용량은 얻을 수 없었으며, 독물성 부호가 전혀 나타나지 않는 최대용량도 구할 수가 없었다.

[실시예 7]

경구 투여에 적합한, 본 발명 화합물중 하나를 함유하는 입제는 다음과 같이 제조한다.

미세 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸티아졸-5-카복실산 200g과 옥수수 전분 800g을 혼합한후 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 3g의 수용액 80㎖를 가한다. 혼합물을 잘 반죽하여 압출성형기로 압출하여 입상으로 제조한다. 압출된 과립을 60내지 80℃에서 건조시켜 입제로 만든다.

Claims

일반식(Ⅱ)의 화합물을 수산화나트륨, 암모니아 및 하이드라진 수화물 중에서 선택된 화합물과 메탄올 또는 에탄올 중에서 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ-B)의 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-이치환된 티아졸을 제조하는 방법.

상기 식에서

R¹은 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹을 나타내고;

R⁵는 하이드록시, 아미노 또는 하이드라지노그룹을 나타낸다.