JPS6310950B2 - - Google Patents

Description

２ （式中R₁は水素原子もしくは炭素数１〜３個の
低級アルキル基を表わし、R₂は水素原子、炭素
数１〜３個の低級アルキル基、カルボキシル基も
しくはその低級アルコールエステル、アミド、ヒ
ドラジドを表わすか、もしくはアセチル基のカル
ボニル基をオキシム化、オキシムアセテート化、
セミカルバゾン化、チオセミカルバゾン化ならび
にグアニルヒドラゾン化したものからなる群から
選択される基を表わす） で示される２−（３，４，５−トリメトキシフエ
ニル）−チアゾール誘導体を有効成分とする抗消
化性潰瘍剤。 ３ 式 で示される化合物を有効成分とする特許請求の範
囲第２項記載の抗消化性潰瘍剤。 ４ 式 で示される化合物を有効成分とする特許請求の範
囲第２項記載の抗消化性潰瘍剤。 ５ 経口投与形態にある特許請求の範囲第２項乃
至第４項のいずれかに記載の抗消化性潰瘍剤。 【発明の詳細な説明】 本発明は新規チアゾール誘導体及び該チアゾー
ル誘導体を有効成分とする抗消化性潰瘍剤に関す
る。 一般に消化性潰瘍は胃・腸粘膜の弱化部分が塩
酸、ペプシン等の攻撃因子の作用により崩壊し、
潰瘍を形成したものである。軽症なものでは入院
加療により３〜４ケ月で治瘉するが、重症なもの
では出血、穿孔を起し、慢性化する。 この病因としては肉体的・精神的ストレスによ
る自律神経系の異常、粘膜血流の異常などが考え
られているが、内臓自体が神経、ホルモンにより
複雑な支配を受けているものだけに病因を一元的
に解釈することは実際上不可能である。 従来、抗潰瘍剤としては、攻撃因子としての酸
を中和する意味で炭酸水素ナトリウム、アルミニ
ウム塩類、マグネシウム塩類等が古くから用いら
れてきた。しかし乍ら、これらのものは一時的に
酸を中和し疼痛を軽減するのみで、潰瘍の本質的
な治瘉を促進するものではない。 近年、いわゆる抗コリン剤といわれる自律神経
抑制剤や、組織修復剤、血流改善剤など、想定さ
れる潰瘍の成因に根拠を置いた抗潰瘍剤が多種開
発されてはいる。しかし、これらの抗潰剤のいず
れもその効力、あるいは副作用（例えば散瞳、口
渇など）の点で充分満足すべきものとは云い難い
状況にある。例えば現在市販されている抗潰瘍剤
のうち慢性潰瘍に対して効果があるとして汎用さ
れているゲフアルネートは400mg／Kg程度の投与
量で動物に肝障害を起す欠点を有し、またその抗
潰瘍作用も格別的でない。 一般に消化性潰瘍の治瘉には長期間を要し、抗
潰瘍剤の投与も平均して100〜150日間に及ぶ。 したがつて抗潰瘍剤は治瘉効果の高いものであ
ると同時に長時間投与のため安全性の高いもので
なくてはならない。 本発明者らは特定なチアゾール誘導体が極めて
優れた抗潰瘍作用を示し、一方長期間の服用によ
つても殆んど副作用を示さないことを見出し、本
発明に至つた。 したがつて、本発明の目的は、抗消化性潰瘍剤
として有用な新規チアゾール誘導体を提供するこ
とにある。 以下本発明を詳しく説明する。 本発明の特徴は、一般式 （式中R₁は水素原子もしくは炭素数１〜３個の
低級アルキル基を表わし、R₂は水素原子、炭素
数１〜３個の低級アルキル基、カルボキシル基も
しくはその低級アルコールエステル、アミド、ヒ
ドラジドを表わすか、もしくはアセチル基のカル
ボニル基をオキシム化、オキシムアセテート化、
セミカルバゾン化、チオセミカルバゾン化ならび
にグアニルヒドラゾン化したものからなる群から
選択される基を表わす） で示されるチアゾール誘導体にある。 本発明の他の特徴は、上記一般式（）で示さ
れるチアゾール誘導体を有効成分とする抗消化性
潰瘍剤にある。 本発明に係る上記一般式（）で示されるチア
ゾール誘導体（以下本化合物と称する）として下
記化合物を例示し得る。 【表】 【表】 【表】 上記構造式中のTMは【式】を 表わす。 上記例示の各化合物（番号１〜12）の融点、外
観的性状および元素分析値を下記表１に示す。 【表】 これらの本化合物は下記(A)乃至(D)に示す方法に
より合成し得る。 (A)の方法による合成は下記反応式により行われ
る。 （式中R₁は水素原子又はC₁〜C₃の低級アルキル
基を、R₂は水素原子、C₁〜C₃の低級アルキル基
又はカルボエトキシ基を、Ｘは塩素原子、臭素原
子のごときハロゲン原子を示す） この反応は、トリメトキシチオベンズアミドと
α−ハロケントとの縮合によりチアゾール環を生
成する反応である。 反応はベンゼン、キシレン、トルエンのごと
き、通常の有機反応に用いられる不活性溶媒中、
トリメトキシチオベンズアミドとこれに対しやゝ
過剰量のα−ハロケントとを20〜200℃、好まし
くは50〜150℃に１〜10時間加温することにより
進行する。 この反応は脱水、脱塩酸反応であるため、反応
を使用溶媒の沸点で行い、副生する水を共沸によ
り留去し、あるいは炭酸ナトリウム、酸化マグネ
シウムのごとき脱塩酸剤を予め反応系中に添加す
ることにより反応速度及び収率が増大する。 更に、原料とするトリメトキシチオベンズアミ
ドが高価なものであるため、反応に際してトリメ
トキシベンズアミドと五二硫化リンとを反応系中
に加えて50〜150℃に加熱し先ずトリメトキシチ
オベンズアミドを生成せしめ、次いでα−ハロケ
ントを加えて反応を進めてもよい。 反応終了後、反応液を冷却すると生成したチア
ゾールが結晶として析出するのでこれを取し、
通常再結晶に使用される溶媒、例えば水、メタノ
ール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、ベン
ゼン、あるいはこれらの混合溶媒により再結晶精
製すればよい。 (B)の方法による合成は下記反応式により行われ
る。 〔式中R₂は−OH、【式】 【式】又は【式】（Ｘ は酸を示す）を示し、R₁はＨ、又はC₁〜C₃の低
級アルキル基を示す〕 この反応は、エタノールもしくは含水エタノー
ル中で１〜10時間、50〜100℃に加熱することに
より容易に進行する。 反応液の液性は酸性、中性、アルカリ性のいづ
れでもよい。 (C)の方法による合成は下記反応式により行われ
る。 （式中R₂は−OH、−NH₂、−NH・NH₂を示し、
R₁はＨ又はC₁〜C₃の低級アルキル基を示す） この反応では上記(A)の方法により得られる２−
（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４−ヒド
ロ（又はC_1〜3のアルキル）−チアゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステルを出発原料として用い、
これを含水エタノール中で苛性ソーダで加水分解
することにより相当するチアゾール−５−カルボ
ン酸を、また、上記出発原料を含水エタノール中
でアンモニアと反応させることにより相当するチ
アゾール−５−カルボン酸アミドを、さらに又上
記出発原料を含水エタノール中でヒドラジンヒド
ラートと反応させることにより相当するチアゾー
ル−５−カルボン酸ヒドラジドをそれぞれ合成し
得る。 (D)の方法による合成は下記反応式に行われる。 この反応では上記(B)の方法により得られる２−
（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４−ヒド
ロ（又はC_1〜3のアルキル）−５−アセチルチアゾ
ールオキシムを無水酢酸によりアセチル化するこ
とにより２−（３，４，５−トリメトキシフエニ
ル）−４−ヒドロ（又はC_1〜3のアルキル）−５−ア
セチルチアゾールオキシムアセテートを合成し得
る。 次に本化合物の薬理学的特性ならびに毒物学的
特性について説明する。 抗潰瘍剤の開発上の第一の問題点はそのスクリ
ーニングシステムにある。 従来の抗潰瘍剤の評価は幽門結紮潰瘍、アスピ
リン潰瘍、インドメサシン潰瘍等の急性潰瘍に対
する予防効果により行われることが多かつた。し
かし乍ら、これらの潰瘍モデルによる評価結果が
人の潰瘍治療効果にどれ程反映するかについて
は、その根拠は未だ充分に与えられていない。 本発明者等はこれらの点にかんがみ、人の潰瘍
に最も近いと考えられる酢酸潰瘍（岡部1971）を
ラツトの十二脂腸に作成し、その後評価すべき本
化合物を経口的に投与して潰瘍の治瘉促進効果を
判定することによりその抗潰瘍作用を評価した。 この評価方法によると、従来抗潰瘍剤として用
いられていた制酸剤および抗コリン剤では有効性
が認められず、いわゆる組織修復剤といわれるゲ
フアルネートにわずかに有効性が認められたにす
ぎないが、これに対し、本化合物投与群では顕著
な治瘉効果が認められ、潰瘍部分の組織学的所見
でも、ほゞ完治といえる状態になることが確認さ
れた。以下に本化合物の薬理効果を具体的に示
す。 本化合物の抗潰瘍作用 本化合物の抗潰瘍作用の幾つかを要約して示す
と、たとえばShay等（1945）の方法により幽門
を結紮したラツトによる試験では腹腔内投与100
mg／Kgで本化合物の潰瘍発生の抑制率は60〜90％
であり、これに対し対照として用いた市販の抗潰
瘍剤ゲフアルネートの上記抑制率は同投与量にお
いて約11％にすぎない。 さらに人の消化性潰瘍に最も類似した実験モデ
ルとされる上記ラツト酢酸潰瘍法（岡部、1971）
においても本化合物は100mg／Kg投与において潰
瘍治瘉率50〜90％を示したのに対して、上記市販
抗潰瘍剤ゲフアルネートの上記治瘉率は同投与量
で20％にとどまる。 因みに、この実験モデルは消化性潰瘍治瘉剤の
スクリーニング法として繁用される焼灼潰瘍法
（Skoryna.1958）及びクランピングコーチゾン法
（梅原、1965）に比して潰瘍が難治化し、自然治
瘉しないこと、潰瘍部の病理組織学的変化が人の
慢性潰瘍に類似していることにかんがみ、世界的
な評価をうけているものである。 本発明においては更に、上記評価法に加えてス
トレス潰瘍法、アスピリン潰瘍法など、従来臨床
的に有効な抗潰瘍剤のスクリーニング法として汎
用されてきた方法を用いて本化合物の評価を行な
つたところ、いずれの方法においても本化合物は
市販抗潰瘍剤に優る効果が認められる。 本化合物の毒物学的特性 ラツト、マウスを用いた急性毒性試験では本化
合物の経口投与時のLD₅₀はいずれも５ｇ／Kg以
上、静脈内投与時のLD₅₀はいずれも1.5ｇ／Kg以
上である。 さらに、本化合物を含有する飼料でマウスを３
ケ月間飼育し、その間、一般症状、体重変化、飼
料摂取量を観察したところ、そのときの本化合物
の摂取量は400mg／Kgであり、すべての検査項目
において対照群との差異は認められない。 飼育終了後、マウスを屠殺し、肝臓、腎臓、心
臓、脾臓などを含む主要臓器を観察し、組織標本
を作成、検鏡し、また屠殺時に血液、尿を採取
し、生化学的検査を行なつたところ、これらの諸
検査においても本化合物による異常所見はまつた
く認められない。 このように本化合物は極めて安全性が高く、人
の抗消化性潰瘍剤として安全に使用出来ることが
確認される。 次に本化合物の抗消化性潰瘍剤としての製剤化
について説明する。 本化合物の製剤化 本化合物の臨床的な投与量は１人１日当り60mg
ないし6000mg／60Kgであり、好ましくは100mgな
いし3000mg／60Kgである。 投与方法は経口、注射のいずれでもよいが長期
間投薬の可能性を考えると経口投与が好ましい。 本化合物は医薬上許容される担体との組成物と
して製剤化に用いられる。 その形態は錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤
などを包含する。 担体として次のようなものが例示し得る。 乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、馬
鈴薯でんぷん、とうもろこしでんぷん、アミロペ
クチン、その他の各種デンプン、セルローズ誘導
体（例えばカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ポリビニルアル
コール、ポリエチレングリコールワツクス、アラ
ビアゴム、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、
ピーナツ油、ゴマ油のごとき植物油、パラフイン
油、中性脂肪基剤、エタノール、生理食塩水、滅
菌水、グリセロール、着色剤、調味剤、濃厚剤、
安定剤、等張剤、緩衝剤等。 本化合物はその製剤中に0.1から90Wt％、好ま
しくは１〜60Wt％含有することができる。 なお、本化合物は上述した抗消化性潰瘍作用に
加えて胃酸分泌抑制作用、末稍血管及び気管支の
拡張作用、血圧降下作用、抗不整脈作用、抗炎症
作用などを有する。 以下に実施例を例示して本化合物の製造法およ
びその薬理作用を具体的に説明する。 実施例 １ ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチルチアゾールの合成 ３，４，５−トリメトキシチオベンズアミド
22.7ｇ（0.1モル）とモノクロルアセトン11.1ｇ
（0.12モル）とを200mlのベンゼンに溶解し、５時
間加熱還流する。常温に冷却後、析出する結晶を
取して、メタノールより再結晶すると、目的物
の淡黄色針状結晶が16.5ｇ（収率62％）得られ
る。融点105〜106.5℃ 〔元素分析値〕C₁₃H₁₅NO₃S（265.328）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 58.85(%) 5.70(%) 5.28(%) 実測値 58.86 5.68 5.26 Ｓ 理論値 12.08(%) 実測値 12.06 実施例 ２ ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステルの合成 ３，４，５−トリメトキシベンズアミド21.1ｇ
（0.1モル）及び五二硫化リン4.4ｇ（0.02モル）、
メチルクロロホルム250mlを加えて２時間還流す
る。次いでこの中にα−クロルアセト酢酸エチル
エステル19.8ｇ（0.12モル）添加し、５時間還流
を続ける。熱時に過して液を濃縮乾固する。
残渣に活性炭を加えて、エタノールから再結晶す
ると、目的物の淡黄色の微針状結晶が28.2ｇ（収
率84％）得られる。融点118〜119℃ 〔元素分析値〕C₁₆H₁₉NO₅S（337.235）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 56.94(%) 5.64(%) 4.15(%) 実測値 56.95 5.66 4.15 Ｓ 理論値 9.51(%) 実測値 9.53 実施例 ３ ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸の合成 ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエス
テル10.1ｇ（0.03モル）をエタノール150mlおよ
び10％カセイソーダ水溶液50mlと共に1.5時間加
熱還流させる。その後、反応液を40mlに濃縮し
て、６規定塩酸で中和する。析出する沈殿物を水
洗し、50％エタノールから再結晶すると目的物の
微黄色の針状結晶が8.3ｇ（収率90％）得られる。
融点205〜207℃ 〔元素分析値〕C₁₄H₁₅NO₅S（309.326）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 54.36(%) 4.89(%) 4.53(%) 実測値 54.39 4.87 4.52 Ｓ 理論値 10.36(%) 実測値 10.39 実施例 ４ ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸ヒドラジ
ドの合成 ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエス
テル6.2ｇ（0.02モル）を82％のヒドラジンヒド
ラート6.1ｇ（0.1モル）及びエタノール150mlと
共に６時間、90℃に加熱する。冷後、析出する結
晶を95％エタノールから再結晶すると目的物の微
黄色薄片状結晶が3.8ｇ（収率59％）得られる。
融点179.5〜181℃ 〔元素分析値〕C₁₄H₁₇N₃O₄S（323.353）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 52.00(%) 5.29(%) 13.00(%) 実測値 52.03 5.28 13.02 Ｓ 理論値 9.91(%) 実測値 9.95 実施例 ５ ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−アセチルチアゾールオキシムの
合成 ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−アセチルチアゾール3.1ｇ（0.01
モル）をエタノール50mlに溶解し、この中に27ml
の２％カセイソーダ水溶液（0.013モル）及び塩
酸ヒロドキシルアミン0.93ｇ（0.013モル）を加
えて、３時間加熱還流する。冷後、反応物を氷水
800ml中に導入し、析出した沈殿を取し、80％
エタノールから再結晶すると目的物の淡黄色微針
状結晶が2.1ｇ（収率65％）得られる。融点161.5
〜163℃ 〔元素分析値〕C₁₅H₁₈N₂O₄S（322.38）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 55.89(%) 5.63(%) 8.69(%) 実測値 55.91 5.61 8.68 Ｓ 理論値 9.94(%) 実測値 9.90 実施例 ６ ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−アセチルチアゾールオキシムア
セテートの合成 ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−アセチルチアゾールオキシム1.6
ｇ（0.005モル）を酢酸30mlに溶解し、この中に
酢酸ソーダ0.8ｇ、無水酢酸２ｇ（0.02モル）を
加えて５時間90℃に加熱し、冷後、生成物を氷水
100ml中に入れ、放置すると沈殿が析出する。こ
の沈殿を取し、水洗後エタノールから再結晶す
ると、目的物の微黄色薄片状結晶が1.5ｇ（収率
83％）得られる。融点158〜159℃ 〔元素分析値〕C₁₇H₂₀N₂O₅S（364.418）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 56.03(%) 5.53(%) 7.69(%) 実測値 56.06 5.51 7.70 Ｓ 理論値 8.80(%) 実測値 8.76 実施例 ７ ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−アセチルチアゾールセミカルバ
ゾーンの合成 ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−アセチルチアゾール3.7ｇ（0.012
モル）をエタノール50mlに溶解し、この中に32ml
の２％カセイソーダ水溶液（0.013モル）及び塩
酸セミカルバジツト1.8ｇ（0.016モル）を加えて
５時間、加熱還流する。冷後、反応物を氷水１
中に入れ、析出する沈殿物を取する。沈殿を水
洗後、エタノールより再結晶すると目的物の黄色
針状結晶が3.0ｇ（収率69％）得られる。融点240
〜242℃ 〔元素分析値〕C₁₆H₂₀N₄O₄S（364.421）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 52.73(%) 5.53(%) 15.37(%) 実測値 52.71 5.53 15.35 Ｓ 理論値 8.80(%) 実測値 8.83 実施例 ８ ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−アセチルチアゾールチオセミカ
ルバゾールの合成 ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−アセチルチアゾール1.0ｇ
（0.0033mol）をエタノール30mlに溶解し、この
中に２％カセイソーダ水溶液8.6ml（0.0045mol）
及びチオセミカルバジド、0.4ｇ（0.0044mol）を
加え、３時間加熱還流する。冷後、反応混合液を
氷水300ml中に入れ、析出する沈殿物を取する。
沈殿を水洗後、エタノールより再結晶すれば、目
的物の黄色針状結晶が、0.82ｇ（収率65％）得ら
れる。分解点209〜212℃ 〔元素分析値〕C₁₆H₂₀N₄O₃S₂（380.479）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 50.51(%) 5.30(%) 14.73(%) 実験値 50.48 5.30 14.72 Ｓ 理論値 16.85(%) 実験値 16.87 実施例 ９ ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−アセチルチアゾールグアニルヒ
ドラゾールの合成 ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−アセチルチアゾール2.2ｇ（0.007
モル）と硫酸アミノグアニジン2.1ｇ（0.008モ
ル）及びエタノール200mlの混合物を６時間加熱
還流する。反応生成物を冷後、析出する沈殿を
取して、95％エタノールから再結晶すると、淡黄
色微針状結晶が1.2ｇ得られる。このものは目的
物の1/2硫酸塩である。 融点260℃以上 〔元素分析値〕C₁₆H₂₁N₅O₃S・1/2H₂SO₄
（412.473）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 46.59(%) 5.38(%) 16.98(%) 実測値 46.57 5.37 16.97 Ｓ 理論値 11.65(%) 実測値 11.69 実施例 10 モノクロルアセトンの代りに３−クロロ−２−
ブタノンを用いる他は実施例１に記載と同様の手
順で行う。２−（３，４，５−トリメトキシフエ
ニル）−４，５−ジメチルチアゾールが得られる。
収率65％ 融点93〜94℃、淡黄色薄片状結晶 〔元素分析値〕C₁₄H₁₇NO₃S（279.357）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 60.20(%) 6.13(%) 5.01(%) 実測値 60.22 6.12 5.01 Ｓ 理論値 11.48(%) 実測値 11.51 実施例 11 モノクロルアセトンの代りに４−クロロ−３−
ペンタノンを用いる他は実施例１に記載と同様の
手順で行う。２−（３，４，５−トリメトキシフ
エニル）−４−エチル−５−メチルチアゾールが
得られる。収率77％ 融点91〜92℃、淡黄色薄片状結晶 〔元素分析値〕C₁₅H₁₉NO₃S（293.384）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 61.41(%) 6.53(%) 4.77(%) 実測値 61.39 6.54 4.78 Ｓ 理論値 10.93(%) 実測値 10.90 実施例 12 ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−カルボン酸エチルエステル16.9ｇ
（0.05モル）を200mlのメタノールに溶解し、28％
アンモニア水25mlを加えて室温中で７日間放置す
る。生成する溶液を濃縮乾固し、得られる残渣を
メタノールと水の混液から再結晶すると、目的物
２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４−
メチル−チアゾール−５−カルボン酸アミドの無
色針状結晶が10.9ｇ（収率71％）得られる。融点
196〜197℃ 〔元素分析値〕C₁₄H₁₆N₂O₄S（308.355）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 54.54(%) 5.23(%) 9.08(%) 実測値 54.52 5.22 9.10 Ｓ 理論値 10.40(%) 実測値 10.44 実施例 13 幽門結紮潰瘍に対する本化合物の抗潰瘍効果： 体重180〜200ｇ、１群10匹の雄性ラツトを48hr
絶食させた後Shay et al；（Gastroenterology
５．43.1945）の方法に従つてエーテル麻酔下で
胃幽門部を結紮した。 結紮直後、本化合物（下記表２参照）を生理食
塩水に懸濁させて、腹腔内に注入した。対照群は
生理食塩水を注入した。絶食、絶水状態下で15hr
後、エーテル致死させ胃を取出し、解剖顕微鏡で
観察した。発生した潰瘍の縦と横の長さを測定し
その積（mm²）の総和を潰瘍係数として表した。結
果は表２のとおりである。 【表】 【表】 実施例 14 酢酸潰瘍に対する本発明化合物の抗潰瘍効果： 体重240〜260ｇ、１群15匹の雄性ラツトを使用
し、岡部ら（Amer.J.Dig.Dis.16.277.1977）の方
法に従い、エーテル麻酔下で十二指腸の幽門部か
ら５〜７mmの部分の漿膜上に金属製の円型枠を当
て、その中に氷酢酸0.06mlを注ぎ、30sec後に酢
酸液を取出し、枠を取除いた。供試化合物は生理
食塩水に懸濁させ、術後３日目から１日３回、10
日間連続して経口投与した。投与終了後、ラツト
をエーテル致死させ、十二指腸を取出し、解剖顕
微鏡で観察した。発生した潰瘍の縦と横の長さを
測定し、その積（mm²）を潰瘍係数として表した。
その結果は下記表３のとおりである。 【表】 実施例 15 本例は本化合物の亜急性毒性試験の結果を例示
したものである。 被験動物：Sprague Dowley系ラツト（日本クレ
ア）雌、雄、体重110〜150ｇ（５周令） 飼育方法：１群雌雄各10匹を５匹ずつ金網製ケー
ジに入れ、室温22〜４℃、湿度60〜70％の飼育
室中で３ケ月飼育した。 本化合物の投与法：２−（３，４，５−トリメト
キシフエニル）−４−メチル−５−チアゾール
カルボン酸を微粉砕し、ラツト用粉末飼料中に
0.4％（重量）添加し、自由摂取させた。 測定：飼料摂取量は隔日に、体重は週一回測定し
た。尿検査は尿糖、尿蛋白、PH、潜血について
月一回行つた。 飼育終了時、血液検査を行い、屠殺した動物
を解剖して異常の有無を観察し、臓器をホルマ
リン固定し、パラフイン包埋して組織切片を作
成し、ヘマトキシリン−エオジン染色後検鏡し
た。 結果：飼料摂取量−異常なし、対照群との差異は
認められない。 体重増加−異常なし、対照群との差は認め
られない 死亡率−異常なし、対照群との差は認めら
れない 尿検査−異常なし、対照群との差は認めら
れない 血液検査−異常なし、対照群との差は認め
られない 解剖および組織学的所見 異常なし、対照
群との差は認められない 実施例 16 本例は本化合物の経口投与形態の顆粒剤の調製
例を例示したものである。 ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸200ｇを微
粉砕し、これにトウモロコシでんぷん800ｇを加
えて撹拌したのち、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム３ｇを溶解した水80mlを加えて混練
し、押出造粒機により顆粒状に成型したのち60〜
80℃で乾燥し、整粒して顆粒剤を製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R₁は水素原子もしくは炭素数１〜３個の
   低級アルキル基を表わし、R₂は水素原子、炭素
   数１〜３個の低級アルキル基、カルボキシル基も
   しくはその低級アルコールエステル、アミド、ヒ
   ドラジドを表わすか、もしくはアセチル基のカル
   ボニル基をオキシム化、オキシムアセテート化、
   セミカルバゾン化、チオセミカルバゾン化ならび
   にグアニルヒドラゾン化したものからなる群から
   選択される基を表わす） で示される２−（３，４，５−トリメトキシフエ
   ニル）−チアゾール誘導体。