KR19990043995A

KR19990043995A - 발암억제를 위한 카르보스티릴 유도체의 용도

Info

Publication number: KR19990043995A
Application number: KR1019980701227A
Authority: KR
Inventors: 도시오 다까하시; 데쓰로 야마네
Original assignee: 오오쓰까 아끼히꼬; 오오쓰까 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1995-09-06
Filing date: 1996-08-20
Publication date: 1999-06-25
Also published as: JPH0971532A; CA2228898A1; AU705751B2; CN1195987A; AU6710096A; EP0848610A1; WO1997009045A1

Abstract

유효 성분으로서, 화학식 I 의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염을 함유하는 발암억제제 :

[화학식 I]

[상기 식에서, R 은 할로겐 원자이고 ; 카르보스티릴 골격 내의 치환기의 치환 위치는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4-위치이며 ; 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4- 위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다].

Description

발암억제를 위한 카르보스티릴 유도체의 용도

화학식 I 로 나타낸 카르보스티릴 유도체 및 이의 제법이 일본 특허공보 제 63-35623 호에 기재되어 있고, 항위궤양제로서의 카르보스티릴의 유용성이 일본 특허 출원 공개 제 3-74329 호에 기재되어 있으며, 최적의 활성을 갖는 상기 카르보스티릴 유도체의 제법이 일본 특허 출원 공개 제 3-145468 호에 기재되어 있다.

또한, 활성 산소 대사체에 대한 본 발명의 카르보스티릴 유도체의 억제 효과는 문헌[Japan. J. Pharmacol., Vol. 49, pp.441-448(1969)] 에 기재되어 있고, 본 발명의 카르보스티릴 유도체에 의한 위점막 보호는 문헌[Folia Pharmacol. Japon., Vol. 97, pp. 371-380 (1991)] 에 기재되어 있다.

또한, 당뇨병 치료제로서 카르보스티릴의 유용성이 국제 공보 제 WO 92/21342 호에 기재되어 있고, 장애로부터 장점막을 보호하는 제제로서 카르보스티릴의 유용성이 국제 공보 제 WO 94/12182 호에 기재되어 있으며, 소마토스타틴 분비 감소를 억제하는 제제로서 카르보스티릴 유도체의 유용성이 국제 공보 제 WO 93/24043 호에 기재되어 있다.

지금까지, 다양한 테르펜, 플라보노이드 및 스테로이드가 발암 억제 활성을 갖는 물질로 알려져 왔다. 그러나, 안정성 측면에서, 이러한 물질들이 발암억제제로서 아직까지 실질적으로 이용된 일은 없다. 이러한 상황에서, 안전하고 유용한 발암 억제 물질의 개발이 기대된다.

본 발명은 발암억제제, 특히 소화기암의 발암억제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 유효 성분으로서, 하기 화학식 I 로 표현되는 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염, 바람직하게는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 이의 염을 함유하는 발암억제제에 관한 것이다 :

[상기 식에서, R 은 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자)이고 ; 카르보스티릴 골격 내의 치환기의 치환 위치는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4-위치이며 ; 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다].

발명의 개시

본 발명자들은 효과적인 발암억제제를 찾기 위해 많은 연구를 해 왔다. 결과적으로, 본 발명자들은 화학식 I 의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염, 특히 이 중에서, 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 이의 염이 발암 억제에 우수한 약리학적 활성을 나타냄을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 상기 약리학적 발견에 의해 완성되었다.

본 명세서에서, "암"이라는 용어는 신체의 여러 부위의 상피에 발생한 암, 예컨데, 식도, 위, 십이지장, 소장 및 대장과 같은 소화기암 뿐만 아니라, 피부, 혀, 인두, 기관의 상피에 발생한 암을 의미한다.

본 발명의 발암억제제는 화학식 I 의 카르보스티릴 유도체 및 이의 염을 제조하는 통상적인 다양한 형태의 약제학적 제제로 제조될 수 있다.

약제학적 제제는, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제 등과 같은 통상적으로 사용되는 희석제 또는 부형제로 제형화됨으로서 제조된다. 약제학적 제제는, 치료 목적에 따라, 정제, 환제, 분말제, 액제, 현탁화제, 유화제, 과립제, 캅셀제, 좌제, 주사제(액제, 현탁화제 등의), 에어로졸제, 시럽제 및 외용제 등의 전형적인 형태의 다양한 예로 성형될 수 있다. 또한, 적절한 수지로 제형화 함으로서 서방성 제제를 제조할 수 있다.

정제로 성형하기 위해서는, 통상적으로 사용되는 담체, 예컨데, 락토오스, 백당, 소듐 클로라이드, 글루코오스, 요소, 전분, 칼슘 카르보네이트, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제 ; 물, 에탄올, 프로판올, 단미시럽, 글루코오스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 쉘락, 메틸 셀룰로오스, 포타슘 포스페이트, 폴리비닐 피롤리돈 등의 결합제 ; 건조 분말, 소듐 알지네이트, 한천 분말, 라미나린 분말, 소듐 수소-카르보네이트, 칼슘카르보네이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산의 모노글리세라이드, 전분, 락토오스 등의 붕해제 ; 백당, 스테아린, 카카오지, 경화유 등의 붕해 저해제 ; 4급 암모늄염, 소듐 라우릴 술페이트 등의 흡수 촉진제 ; 글리세린, 전분 등의 습윤제 ; 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이달 규산 등의 흡수제 ; 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등의 윤활제 등이 사용된다. 필요한 경우에, 정제는 통상의 코팅 정제, 예컨데, 당의정, 젤라틴 필름제피정, 장용정, 필름 제피정, 또는 이중정, 다층정 등의 형태로 제조할 수 있다.

환제로 성형하기 위하여는, 통상적으로 사용되는 담체, 예칸데, 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오지, 경화 식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제 ; 아라비아검 분말, 트래거캔스검 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제 ; 라미나린, 한천-한천 등의 붕해제를 사용할 수 있다.

좌제로 성형하기 위해서는, 통상적으로 사용되는 담체, 예컨데, 폴리에틸렌 글리콜, 카카오지, 고급알콜, 고급알콜의 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 사용할 수 있다.

주사제로 제조하기 위하여는, 용제, 유화제 또는 현탁화제로 제조할 수 있다. 일반적으로, 이들은 살균되고, 혈액과 등장인 것이 바람직하다. 용제, 유화제 또는 현탁화제 형태의 주사제를 제조하기 위하여는, 통상적으로 사용하는 담체를 사용할 수 있다. 예컨데, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비탄의 지방산 에스테르 등을 들수 있다. 주사제를 혈액과 등장으로 할 경우에는, 소듐 클로라이드, 글루코오스 또는 글리세린을 충분한 양으로 함유할 수 있다. 따라서, 통상적으로 사용되는 용해보조제, 완충 용액, 진통제 등을 함유할 수 있다. 필요한 경우에, 발색제, 보존제, 향료, 향미제, 감미제 및 다른 약제를 함유할 수 있다.

외용제는 통상적인 외용제의 형태로 제조한다. 외용제의 통상적인 제형은, 예컨데, 외용 액제, 약용 오일, 로션, 리니멘트제, 유지성 연고, 유화제 형 연고, O/W 형 친수성 연고 및/또는 W/O 형 물흡수 연고 등, 수용성 연고, 파스타제, 반창고, 패치제, 크림, 유화제 등이며, 이러한 외용제의 범주는 이 예시에 국한되지 않는다. 이러한 통상적인 외용제는 통상적인 방법으로 제조된다.

외용제를 제조할 때, 통상적으로 사용되는 다양한 기재 물질을 사용할 수 있다. 예컨데, 하나 이상의 유지성 기재가 단독 또는 2 이상의 혼합으로 사용될 수 있고 ; 하나 이상의 수용성 연고 기재가 단독 또는 2 이상의 혼합으로 사용될 수 있다. 이러한 연고기재의 구체적인 예는, 땅콩유, 참깨유, 대두유, 홍화유, 아보가도유, 해바라기유, 옥수수유, 평지종유, 면실유, 피마자유, 카멜리아유, 코코넛유, 올리브유, 양귀비유, 카카오지, 수지, 라드, 모지방 등의 지방 및 오일 ; 이러한 지방 및 오일을 경화 등의 화학적인 변화를 준 개질 기재 ; 석유, 파라핀, 실리콘유, 스쿠알렌 등의 광유 ; 이소프로필 미리스테이트, n-부틸 미리스테이트, 이소프로필 리놀레이트, 아세틸 리시놀레이트, 스테아릴 리시놀레이트, 프로필 리시놀레이트, 이소프로필 리시놀레이트, 이소부틸 리시놀레이트, 헵틸 리시놀레이트, 디에틸 세바케이트 및 디이소프로필 아디페이트와 같은 고급 지방산 에스테르 ; 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜과 같은 고급 지방족 알콜 ; 표백 밀납, 경납, 일본 왁스, 라놀린, 카르나우바 납, 쉘락 왁스 등의 왁스 ; 스테아르산, 올레산, 팔미트산 등의 고급 지방산 ; 탄소수 12 내지 18 의 포화 또는 불포화 지방산의 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드의 혼합물 ; 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세린, 바틸 알콜, 펜타에리트리톨, 솔비톨, 만니톨 등의 폴리히드릭 알콜 ; 아리비아 검, 벤조인 검, 구아이아쿰, 트래거캔스 검 등의 검상 물질 ; 젤라틴, 전분, 카제인, 덱스트린, 펙틴, 소듐 펙테이트, 소듐 알지네이트, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 니트로셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등의 수용성 천연 고분자 화합물 ; 폴리비닐 알콜, 폴리(비닐 메틸 에테르), 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 폴리아크릴레이트, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌이민 등의 수용성 합성 고분자 화합물 ; 비이온성, 음이온성, 양쪽성 및 양이온성 계면활성제 ; 에탄올, 이소프로판올 및 물을 들 수 있다.

외용제의 약제학적 제제에 있어서, 겔화제, 보존제, 항산화제, 완충 용액, pH 조절제, 습윤제, 부식 방지제, 발색제, 향미제, 염료, 증점제, 금속 킬레이트제 등과 같은 통상적인 첨가제를 가할 수 있다.

에어로졸제는 일반적으로 화학식 I 의 카르보스티릴 유도체의 살균 용액 또는 현탁액과 추진제로 제형화 함으로서 제조할 수 있다. 용액 또는 현탁액을 만드는 경우에, 통상적으로 사용되는 희석제를 또한 사용할 수 있고, 주사제를 제조하는 데 사용되는 희석제를 사용할 수 있다. 추진제로는, 통상적으로 사용되는 추진제를 또한 사용할 수 있으며, 따라서, Flon-12(일반적으로는, 클로로디플루오로메탄) 또는 Flon-123(일반적으로는, 트리플루오로디클로로에탄) 등의 클로로플루오로카본과 같은 액화 가스 추진제 ; 질소가스, 이산화탄소 가스 등의 압축 가스 추진제를 예로 들 수 있다. 에어로졸제는 통상적인 용해보조제, 완충제 등을 추가로 함유할 수 있고, 만약 필요하다면, 발색제, 보존제, 향료, 향미제, 감미제 등을 가할 수 있다.

본 발명에 따른 발암억제제 내에 함유하는 화학식 I 의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염의 양은, 특별히 제한되지는 않으며, 넓은 범위에서 선택될 수 있고, 그 양은 일반적으로 1 내지 70 중량 %, 바람직하게는 5 내지 50 중량 %이다.

본 발명의 제제의 투여 방법은, 특정 처치 목적인 경우를 제외하고는 특별히 제한되지는 않는다. 투여법은, 제형, 환자의 나이, 성별 및 다른 조건의 차이, 환자의 병세 등에 따라 결정된다. 예컨데, 정제, 환제, 액제, 현탁화제, 유화제, 과립제, 시럽제 및 캅셀제는 경구 투여된다. 주사제는, 단독 또는 글루코오스 용액 및/또는 아미노산 용액과 같은 통상의 보조 용액과의 조합으로 정맥 주사하며, 필요한 경우에는, 근육내주사, 피내주사, 피하주사 또는 복강주사로 투여할 수 있다. 좌제는 직장으로 투여된다. 외용제는 질병 부위에 도포된다.

본 발명의 발암억제제의 용량은 환자의 연령, 성별 및 다른 조건의 차이, 환자의 병세 및 다른 관련 요인들에 따라 적절하게 선택될 수 있으며, 일반적으로 화학식 I 의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염의 용량은 1 일 체중 1 kg 당 0.6 내지 50 mg 이다. 투여 형태 각 단위에 있어서 유료 성분의 바람직한 함량은 10 내지 1000 mg 이다.

본 발명은 하기의 제조 실시예 및 약리학적 시험으로 더욱 상세하게 설명될 것이다.

제조 실시예 1

2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 150 g

아비셀(마이크로결정 셀룰로오스의 상품명,

아사히 케미칼 인더스트리사 제품) 40 g

옥수수 전분 30 g

마그네슘 스테아레이트 2 g

히드록시프로필메틸 셀룰로오스 10 g

폴리에틸렌 글리콜 6000 3 g

피마자유 40 g

메탄올 40 g

2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산, 아비셀, 옥수수전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합 분쇄하고, 혼합물을 당의용 통상적인 파운더(R 10 mm)를 이용하여 정제로 성형한다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 프로필렌 글리콜 6000, 피마자유 및 메탄올로 구성되는 필름 제피로 정제를 코팅하여 필름 제피정을 제조한다.

제조 실시예 2

2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 150.0 g

시트르산 1.0 g

락토오스 33.5 g

디칼슘 포스페이트 70.0 g

플루로닉 F-68 30.0 g

소듐 라우릴 술페이트 15.0 g

폴리비닐 피롤리돈 15.0 g

폴리에틸렌 글리콜(카르보왁스 1500) 4.5 g

폴리에틸렌 글리콜(카르보왁스 6000) 45.0 g

옥수수 전분 30.0 g

건조 소듐 라우릴 술페이트 3.0 g

건조 마그네슘 스테아레이트 3.0 g

에탄올 충분한 양

2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산, 시트르산, 락토오스, 디칼슘 포스페이트, 플루로닉 F-68 및 소듐 라우릴 술페이트를 함께 혼합한다.

혼합물을 60 호체를 통과시킨다. 생성된 체친 혼합물을 폴리비닐 피롤리돈, 카르보왁스 1500 및 카르보왁스 6000을 함유하는 에탄올 용액으로 습윤 과립화한다. 필요한 경우에는, 에탄올을 가하여 혼합물을 페이스트상으로 만든다. 옥수수 전분을 가하고, 균질한 입자를 얻을 때까지 혼합한다. 생성된 입자를 10 호체를 통과시키고, 트레이 위에 놓고, 100 ℃에서 12 내지 14 시간 동안 오븐에서 건조한다. 건조된 입자를 16 호체를 통과시킨다. 다음에, 건조 소듐 라우릴 술페이트 및 건조 마그네슘 스테아레이트를 생성된 입자에 가한다. 혼합물을 제형기로 목적하는 핵정으로 압출한다.

생성된 핵정을 광택제로 처리하고 탈크를 분사하여 습기를 흡수하지 못하도록 한다. 생성된 핵정의 표면에, 언더코우트 층을 코팅한다. 핵정에 수회 광택제로 코팅하여 내용하기에 적합하도록 한다. 완전한 구형의 부드러운 표면을 갖는 제피정을 만들기 위해서 언더코우트층과 스무드 코팅을 형성한다. 목적하는 색을 얻을 때까지 칼라 코팅을 한다. 건조 후에, 제피정을 광내어 균일한 광택을 갖는 정제를 완성한다.

제조 실시예 3

2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 5.0 g

폴리에틸렌 글리콜(몰중량 : 4000) 0.3 g

소듐 클로라이드 0.9 g

폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트 0.4 g

소듐 메타비술파이트 0.1 g

메틸파라벤 0.18 g

프로필파라벤 0.02 g

주사용 증류수 10.0 ml

파라벤, 소듐 메타비술파이트 및 소듐 클로라이드를, 상기 주사용 증류수의 반 가량의 부피에 80 ℃에서 교반하면서 용해시킨다. 생성된 용액을 40 ℃로 냉각하고, 이 용액에 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트를 가하고 용해시킨다. 다음에, 생성된 용액에 남은 반 가량 부피의 증류수를 가하여 용액을 최종 부피로 만든다. 생성된 용액을 적절한 여과지를 통과시킴으로서 살균하고, 목적하는 주사제를 제조한다.

약리학적 시험

ENNG로 십이지장 암을 유발시킨 마우스에서의 발암 억제 효과

8주령 C57/B16 계 마우스를 시험동물로 사용한다. 발암 물질로 알려진 N-에틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(ENNG)을 마우스에 투여하여 십이지장암을 유발시킨 후, 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산(일반명 : 레바미피드)를 시험 마우스에 투여하여 발암 억제 효과를 시험한다.

시험 마우스를 A, B 및 C(각 군은 마우스 30 마리로 구성된다)의 세 군으로 분류한다. ENNG 가 100 mg/리터로 함유된 물을, 모든 시험 마우스가 4 주 동안 자유롭게 마실 수 있도록 한다. 그 후에, 레바미피드 시험 화합물의 양을 20 mg/kg/일의 비율로 제어한 고형 사료를, A 군의 마우스에 5 내지 16 주 동안 주고, 레바미피드 시험 화합물의 양을 50 mg/kg/일의 비율로 제어한 다른 고형 사료를, B 군의 마우스에 5 내지 16 주 동안 준다. A, B 및 C 군의 시험 마우스가 수돗물을 마음껏 마실 수 있게 해 주고, 시험 화합물 투여 약 16 주 후에 시험 마우스의 십이지장을 절제하여, 시험 화합물에 의한 발암 억제 효과를 검사한다.

결과적으로, 시험 화합물 레바미피드를 투여하지 않은 C 군의 발암률이 66.7 % 인 것과 비교하면, A 군 시험 마우스의 발암률은 58.1 % 및 B 군 시험 마우스의 발암률은 45.2 % 임을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 카르보스티릴 유도체(레바피미드)를 투여함으로서 발암을 억제할 수 있다고 말할 수 있다. 평균 발암률(평균 ± SD)은 A 군에서 0.84 ± 0.86, B 군에서 0.68 ± 0.87 및 C 군에서 1.21 ± 1.27 이고, 본 발명의 카르보스티릴 유도체를 투여한 A 및 B 군의 시험 마우스는 발암률이 억제되었다.

본 발명에 따르면, 유효 성분으로서, 화학식 I 의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염을 포함하는, 발암억제제를 얻을 수 있다 :

[화학식 I]

Claims

유효 성분으로서 화학식 I 의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염을 함유하는 발암억제제 :

[화학식 I]

[상기 식에서, R 은 할로겐 원자이고 ; 카르보스티릴 골격 내의 치환기의 치환 위치는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4-위치이며 ; 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4- 위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다].
유효 성분으로서 화학식 I 의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 소화기암의 발암억제제 :

[화학식 I]

[상기 식에서, R 은 할로겐 원자이고 ; 카르보스티릴 골격 내의 치환기의 치환 위치는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4-위치이며 ; 카르보스티릴 골격 내의 3- 및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다].
유효 성분으로서 화학식 I 의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염을 발암 억제 유효량으로 함유하는 발암억제제를, 이것이 요구되는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 발암억제 방법 :

[화학식 I]

[상기 식에서, R 은 할로겐 원자이고 ; 카르보스티릴 골격 내의 치환기의 치환 위치는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4-위치이며 ; 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4- 위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다].
유효 성분으로서 화학식 I 의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염을 발암 억제 유효량으로 함유하는 소화기암 발암억제제를, 이것이 요구되는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 소화기암의 발암억제 방법 :

[화학식 I]

[상기 식에서, R 은 할로겐 원자이고 ; 카르보스티릴 골격 내의 치환기의 치환 위치는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4-위치이며 ; 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4- 위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다].
유효 성분으로서 화학식 I 의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 발암억제 치료제 제조를 위한 화합물의 용도 :

[화학식 I]

[상기 식에서, R 은 할로겐 원자이고 ; 카르보스티릴 골격 내의 치환기의 치환 위치는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4-위치이며 ; 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4- 위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다].
유효 성분으로서 화학식 I 의 카르보스티릴 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 소화기암의 발암억제 치료제의 제조를 위한 화합물의 용도 :

[화학식 I]

[상기 식에서, R 은 할로겐 원자이고 ; 카르보스티릴 골격 내의 치환기의 치환 위치는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4-위치이며 ; 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4- 위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다].
제 1 항에 있어서, 유효 성분이 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 이의 염인 발암억제제.
제 2 항에 있어서, 유효 성분이 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 이의 염인 발암억제제.
제 3 항에 있어서, 유효 성분이 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 이의 염인 발암억제제를 투여하는 발암억제 방법.
제 4 항에 있어서, 유효 성분이 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 이의 염인 발암억제제를 투여하는 소화기암의 발암억제 방법.
제 5 항에 있어서, 유효 성분이 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 이의 염인 발암억제제의 제조를 위한 화합물의 용도.
제 6 항에 있어서, 유효 성분이 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 이의 염인 소화기암의 발암억제제의 제조를 위한 화합물의 용도.