JPS6010031B2 - カルボスチリル誘導体の製造法 - Google Patents
カルボスチリル誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPS6010031B2 JPS6010031B2 JP58204601A JP20460183A JPS6010031B2 JP S6010031 B2 JPS6010031 B2 JP S6010031B2 JP 58204601 A JP58204601 A JP 58204601A JP 20460183 A JP20460183 A JP 20460183A JP S6010031 B2 JPS6010031 B2 JP S6010031B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はカルボスチリル誘導体の製造法に関るものでる
。
。
本発明のカルボスチリル誘導体は一般式
一般式
〔式中Ｒは低級アルキル基を示す。
〕で表わされる８ーアルコキシー５（１ーヒドロキシ−
２−モルホリノ）エチルカルボスチリル議導体であって
いずれも新規化合物に属し、３ーアドレナリン作働作用
、腸管・子宮筋の弛緩作用、降圧作用、脱コレステロー
ル作用、抗産れん作用、消炎作用、冠拡張作用、免疫抑
制作用、抗アレルギー作用、抗パーキンソン氏病作用、
利尿作用、肥満防止作用、８ーアドレナリン遮断作用、
制建作用、体重増加作用、抗ウイルス作用およびヒスタ
ミン比受容体阻止作用等を有し、医薬品として重要であ
る。本発明の一般式（１）で表わされるカルポスチリル
誘導体は次の方法によって製造される。
２−モルホリノ）エチルカルボスチリル議導体であって
いずれも新規化合物に属し、３ーアドレナリン作働作用
、腸管・子宮筋の弛緩作用、降圧作用、脱コレステロー
ル作用、抗産れん作用、消炎作用、冠拡張作用、免疫抑
制作用、抗アレルギー作用、抗パーキンソン氏病作用、
利尿作用、肥満防止作用、８ーアドレナリン遮断作用、
制建作用、体重増加作用、抗ウイルス作用およびヒスタ
ミン比受容体阻止作用等を有し、医薬品として重要であ
る。本発明の一般式（１）で表わされるカルポスチリル
誘導体は次の方法によって製造される。
すなわち、式で表わされる８−ヒドロキシ−５−モルホ
リノアセチルカルボスチリルを還元して式で表わされる
８−ヒドロキシ−５一（１ーヒドロキシ−２ーモルホリ
ノ）エチルカルボスチリルとし、次いでこれをアルキル
化することにより製造される。
リノアセチルカルボスチリルを還元して式で表わされる
８−ヒドロキシ−５一（１ーヒドロキシ−２ーモルホリ
ノ）エチルカルボスチリルとし、次いでこれをアルキル
化することにより製造される。
本発明の出発原料である式（ロ）の化合物も新規化合物
であって、たとえば次の方法で製造される。
であって、たとえば次の方法で製造される。
すなわち、公知の８ーヒドロキシカルボスチリルを原料
として、これにたとえばクロロアセチルクロラィド等の
ハロゲノアセチルハラィドを、たとえば塩化アルミニウ
ムのような公知のルイス酸の存在下、二硫化炭素、ニト
ロベンゼン、エチルエーテル、ジオキサン等の溶媒中で
−１０午０なし、し溶媒の沸点範囲で反応させて５−ハ
ロアセチルカルポスチリル議導体を得、次にこの５一（
Ｑ−ハロアルカノィル）カルボスチリル誘導体に、たと
えばモルホリンを反応させて得られる。
として、これにたとえばクロロアセチルクロラィド等の
ハロゲノアセチルハラィドを、たとえば塩化アルミニウ
ムのような公知のルイス酸の存在下、二硫化炭素、ニト
ロベンゼン、エチルエーテル、ジオキサン等の溶媒中で
−１０午０なし、し溶媒の沸点範囲で反応させて５−ハ
ロアセチルカルポスチリル議導体を得、次にこの５一（
Ｑ−ハロアルカノィル）カルボスチリル誘導体に、たと
えばモルホリンを反応させて得られる。
上記５−（Ｑ−ハロアルカノイル）カルボスチリル譲導
体とモルホリンの反応は、等モルないし大過剰量のアミ
ン類を室温ないし１００ｑｏで１〜１０気圧下、一般に
は、メタノール、エタノール、ジオキサンまたはベンゼ
ン等の溶媒中で行なわれる。
体とモルホリンの反応は、等モルないし大過剰量のアミ
ン類を室温ないし１００ｑｏで１〜１０気圧下、一般に
は、メタノール、エタノール、ジオキサンまたはベンゼ
ン等の溶媒中で行なわれる。
上記還元反応は、水素化還元剤を用いる還元法あるいは
接触還元法によって行なわれる。
接触還元法によって行なわれる。
本還元反応を水素化還元剤を用いて行なうには水素化還
元剤としてたとえば水素化ほう素ナトリウム、水素化ア
ルミニウムリチウム等が用いられ、これら水素化還元剤
の使用量は式（ロ）の化合物に対して等モルないし５倍
モルとするのがよい。
元剤としてたとえば水素化ほう素ナトリウム、水素化ア
ルミニウムリチウム等が用いられ、これら水素化還元剤
の使用量は式（ロ）の化合物に対して等モルないし５倍
モルとするのがよい。
水素化還元剤による還元反応は水、メタノール、エタノ
ール、イソプロ／ゞ／ール、テトラヒドロフラン、エチ
ルエーテル等の適宜の溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点で
反応させるのがよい。なお水素化アルミニウムリチウム
を還元剤として用いる場合はエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン等の無水溶媒を用いるのがよい。また式（０
）の化合物を接触還元法によって還元するには、還元触
媒としてたとえば酸化白金、パラジウム黒、パラジウム
炭素、ラネーニッケル等の通常用いられる接触還元用触
媒が用いられる。使用される触媒の量は式（ｎ）の化合
物に対し０．２〜０．針音重量とするのがよい。本接触
還元は、水、メタノール、エタノール、イソプロ／ぐノ
ール、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等の溶媒中
、１〜１偽気圧の水素ふん囲気中でよくふりまぜて反応
させるのがよい。反応は一般に０００ないし溶媒の沸点
範囲で行なわれる。上記還元反応において０℃ないし室
温程度の低温域で接触還元する場合、および水素化還元
剤を用いて還元する場合、３，４一位炭素間２重結合は
還元されることなく、５位のカルボニル基のみが還元さ
れた５一（２−アミノ−１ーヒドロキシアルキル）−８
−アルコキシーカルボスチリル譲導体を得る。
ール、イソプロ／ゞ／ール、テトラヒドロフラン、エチ
ルエーテル等の適宜の溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点で
反応させるのがよい。なお水素化アルミニウムリチウム
を還元剤として用いる場合はエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン等の無水溶媒を用いるのがよい。また式（０
）の化合物を接触還元法によって還元するには、還元触
媒としてたとえば酸化白金、パラジウム黒、パラジウム
炭素、ラネーニッケル等の通常用いられる接触還元用触
媒が用いられる。使用される触媒の量は式（ｎ）の化合
物に対し０．２〜０．針音重量とするのがよい。本接触
還元は、水、メタノール、エタノール、イソプロ／ぐノ
ール、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等の溶媒中
、１〜１偽気圧の水素ふん囲気中でよくふりまぜて反応
させるのがよい。反応は一般に０００ないし溶媒の沸点
範囲で行なわれる。上記還元反応において０℃ないし室
温程度の低温域で接触還元する場合、および水素化還元
剤を用いて還元する場合、３，４一位炭素間２重結合は
還元されることなく、５位のカルボニル基のみが還元さ
れた５一（２−アミノ−１ーヒドロキシアルキル）−８
−アルコキシーカルボスチリル譲導体を得る。
該カルボスチリル誘導体は４ｙｏ以上の温城での接触還
元によって３，４−位炭素結合が還元されて３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル誘導体を得る。次に式（ｍ）のカ
ルポスチリル誘導体について一般式ＲＸ 〔式中Ｒは低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を
示す。
元によって３，４−位炭素結合が還元されて３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル誘導体を得る。次に式（ｍ）のカ
ルポスチリル誘導体について一般式ＲＸ 〔式中Ｒは低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を
示す。
〕で表わされるアルキル化剤を使用するか、あるいは一
般式（ＲＯ）２Ｓ０２ （Ｖ） 〔式中Ｒは前記に同じ〕で表わされるアルキル化剤を使
用してアルキル化を行なう。
般式（ＲＯ）２Ｓ０２ （Ｖ） 〔式中Ｒは前記に同じ〕で表わされるアルキル化剤を使
用してアルキル化を行なう。
これらアルキル化剤の例としてはメチルョーダィド、エ
チルクロライド、ｔｅ九−ブチルブロマィド等の低級ア
ルキルハィラィドあるいは硫酸ジメチル、硫酸ジェチル
等が挙げられ、その他ジアゾメタン等のアルキル化剤を
使用すこともできる。該アルキル化反応はアセトン、ベ
ンゼン、トルェン、ピリジン等の適宜の溶媒中氷冷ない
し溶媒の沸点範囲で塩基性の下、上記ァルキル化剤を式
（ｍ）の化合物に対して、その等モル量ないし３倍モル
量を反応させて行なわれる。一般式（１）の化合物は、
要すれば医薬として許容される酸付加塩としてもよい。
チルクロライド、ｔｅ九−ブチルブロマィド等の低級ア
ルキルハィラィドあるいは硫酸ジメチル、硫酸ジェチル
等が挙げられ、その他ジアゾメタン等のアルキル化剤を
使用すこともできる。該アルキル化反応はアセトン、ベ
ンゼン、トルェン、ピリジン等の適宜の溶媒中氷冷ない
し溶媒の沸点範囲で塩基性の下、上記ァルキル化剤を式
（ｍ）の化合物に対して、その等モル量ないし３倍モル
量を反応させて行なわれる。一般式（１）の化合物は、
要すれば医薬として許容される酸付加塩としてもよい。
以下本発明の出発原料化合物の製造例を示す参考例およ
び本発明の実施例を示す。
び本発明の実施例を示す。
参考例 １
８ーヒドロキシカルボスチリル２０夕にはーブロモブチ
リルブロマイド５０夕、無水塩化アルミニウム５０夕、
二硫化炭素４００の‘を加えて５０ｑｏで１錨時間加熱
反応させる。
リルブロマイド５０夕、無水塩化アルミニウム５０夕、
二硫化炭素４００の‘を加えて５０ｑｏで１錨時間加熱
反応させる。
反応後二硫化炭素層を後斜して除去し、残留物に砕氷を
加えて結晶化する。次いでこれを炉取水洗したのちメタ
ノールから再結晶してｍｐ２１８〜２１９℃（着色分解
）、無色無定形の５−（Ｑ−ブロモブチリル）一８ーヒ
ドロキシカルボスチリル２７夕を得る。上記５一（Ｑ−
ブロモブチリル）−８−ヒドロキシカルボスチリル５夕
にシクロヘキシルアミン１００の‘を加えて５ぴ０で４
時間加熱後、反応液を濃縮し、ィソプロパノールを加え
塩酸でｐＨ２〜３に調製する。
加えて結晶化する。次いでこれを炉取水洗したのちメタ
ノールから再結晶してｍｐ２１８〜２１９℃（着色分解
）、無色無定形の５−（Ｑ−ブロモブチリル）一８ーヒ
ドロキシカルボスチリル２７夕を得る。上記５一（Ｑ−
ブロモブチリル）−８−ヒドロキシカルボスチリル５夕
にシクロヘキシルアミン１００の‘を加えて５ぴ０で４
時間加熱後、反応液を濃縮し、ィソプロパノールを加え
塩酸でｐＨ２〜３に調製する。
その後冷却して析出する結晶を炉取する。次いでこの結
晶をエタノールーェーテルから再結晶してｍｐ２２５〜
２２げ○の８ーヒドロキシ−５一（Ｑーシクロヘキシル
アミノブチリル）カルポスチリル１塩酸塩２．１夕を得
る。参考例 ２ ８ーヒドロキシー５−（Ｑーシクロヘキシルアミノブチ
リル）カルボスチリル１．０夕をメタノール５０叫に溶
解し氷冷下縄拝しながら、水素化ほう素ナトリウム０．
６夕を少量づつ加える。
晶をエタノールーェーテルから再結晶してｍｐ２２５〜
２２げ○の８ーヒドロキシ−５一（Ｑーシクロヘキシル
アミノブチリル）カルポスチリル１塩酸塩２．１夕を得
る。参考例 ２ ８ーヒドロキシー５−（Ｑーシクロヘキシルアミノブチ
リル）カルボスチリル１．０夕をメタノール５０叫に溶
解し氷冷下縄拝しながら、水素化ほう素ナトリウム０．
６夕を少量づつ加える。
添加終了後なお１時間蝿洋をつづけ、次いで反応液を濃
塩酸でｐＨ２〜３とし、析出物を炉去する。この炉液を
濃縮乾固して得られた残澄をアセトンで洗浄し次いでェ
タノ−ルから再結晶してｍｐ２０５〜２０７℃の５一（
１−ヒドロキシ−２ーシクロヘキシルアミ／）ブチルー
ヒドロキシカルポスチリル塩酸塩１水和物０．８夕を得
る。製造例 ８−ヒドロキシー５一（１ーヒドロキシー２ーイソプロ
ピルアミノ）エチルカルボスチリル塩酸塩３女を水２０
の‘に溶解し、水酸化ナトリウム０．９夕を加えて水冷
下蝿拝しながら硫酸ジメチル１．３夕を１時間で滴下し
、さらに４０〜５０ｑｏで２時間燈拝して反応させる。
塩酸でｐＨ２〜３とし、析出物を炉去する。この炉液を
濃縮乾固して得られた残澄をアセトンで洗浄し次いでェ
タノ−ルから再結晶してｍｐ２０５〜２０７℃の５一（
１−ヒドロキシ−２ーシクロヘキシルアミ／）ブチルー
ヒドロキシカルポスチリル塩酸塩１水和物０．８夕を得
る。製造例 ８−ヒドロキシー５一（１ーヒドロキシー２ーイソプロ
ピルアミノ）エチルカルボスチリル塩酸塩３女を水２０
の‘に溶解し、水酸化ナトリウム０．９夕を加えて水冷
下蝿拝しながら硫酸ジメチル１．３夕を１時間で滴下し
、さらに４０〜５０ｑｏで２時間燈拝して反応させる。
次いで反応液をクロロホルムで抽出して、クロロホルム
層を水洗乾燥後、乾燥塩酸ガスを導入して析出結晶を炉
取し、エタノールーアセトンから再結晶してｍｐ２３５
〜２３７０（分解）、無色無定形の５一（１ーヒドロキ
シー２−イソブロピルアミノ）エチル８ーメトキシカル
ボスチリル塩酸塩１水和物２．３夕を得る。実施例 ８ーヒドロキシ−５一（１ーヒドロキシー２ーモルホリ
／）エチルカルボスチリル塩酸塩を用い、上記製造例と
同様にして８ーメトキシー５−（１ーヒドロキシー２ー
モルホリノ）エチルカルボスチリル塩酸塩を得る。
層を水洗乾燥後、乾燥塩酸ガスを導入して析出結晶を炉
取し、エタノールーアセトンから再結晶してｍｐ２３５
〜２３７０（分解）、無色無定形の５一（１ーヒドロキ
シー２−イソブロピルアミノ）エチル８ーメトキシカル
ボスチリル塩酸塩１水和物２．３夕を得る。実施例 ８ーヒドロキシ−５一（１ーヒドロキシー２ーモルホリ
／）エチルカルボスチリル塩酸塩を用い、上記製造例と
同様にして８ーメトキシー５−（１ーヒドロキシー２ー
モルホリノ）エチルカルボスチリル塩酸塩を得る。
ｍＰ２４９〜２５０ｑｏ（分解）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−
２−モルホリノ）エチルカルボスチリルに一般式ＲＸ 〔式中Ｒは低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子
を示す。 〕または一般式 （ＲＯ）＿２ＳＯ＿２ 〔式中Ｒは前記に同じ〕で表わされるアルキル化剤を
反応させて一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは前記に同じ〕で表わされる８−アルコキシ−
５−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノ）エチルカルボ
スチリル誘導体とすることを特徴とするカルボスチリル
誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58204601A JPS6010031B2 (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | カルボスチリル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58204601A JPS6010031B2 (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | カルボスチリル誘導体の製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50077770A Division JPS52283A (en) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | Process for preparation of carbostyril derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5993050A JPS5993050A (ja) | 1984-05-29 |
| JPS6010031B2 true JPS6010031B2 (ja) | 1985-03-14 |
Family
ID=16493157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58204601A Expired JPS6010031B2 (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | カルボスチリル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6010031B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02150327U (ja) * | 1989-05-25 | 1990-12-26 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4792561A (en) * | 1986-05-29 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors |
| JPH0971532A (ja) * | 1995-09-06 | 1997-03-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 発癌抑制剤 |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
-
1983
- 1983-10-31 JP JP58204601A patent/JPS6010031B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02150327U (ja) * | 1989-05-25 | 1990-12-26 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5993050A (ja) | 1984-05-29 |
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