JPS6010033B2 - カルボスチリル誘導体の製造法 - Google Patents
カルボスチリル誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPS6010033B2 JPS6010033B2 JP58204603A JP20460383A JPS6010033B2 JP S6010033 B2 JPS6010033 B2 JP S6010033B2 JP 58204603 A JP58204603 A JP 58204603A JP 20460383 A JP20460383 A JP 20460383A JP S6010033 B2 JPS6010033 B2 JP S6010033B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はカルボスチリル誘導体の製造法に関するもので
る。
る。
本発明のカルボスチリル誘導体は一般式
〔式中ＲＩは水素原子を示し、Ｒ２は水素原子または低
級アルキル基を示し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｒ
４およびＲ５は炭素数１〜５個のアルキル基を示す。
級アルキル基を示し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｒ
４およびＲ５は炭素数１〜５個のアルキル基を示す。
なおＲ４とＲ５は互に結合してピベリジノ基またはモル
ホリ／基を形成してもよい。３，４位炭素間結合は１重
または２重結合を示す。
ホリ／基を形成してもよい。３，４位炭素間結合は１重
または２重結合を示す。
〕で表わされる５−（２−アミノ−１−ヒドロキシアル
キル）−カルボスチリル誘導体であっていずれも新規化
合物に属し、８ーアドレナリン作働作用、腸管・子宮筋
の弛緩作用、降圧作用、脱コレステロール作用、抗津れ
ん作用、消炎作用、冠拡張作用、免疫抑制作用、抗アレ
ルギー作用、抗パーキンソン氏病作用、利尿作用、肥満
防止作用、８ーアドレナリン遮断作用、制塵作用、体重
増加作用、抗ウイルス作用およびヒスタミンＱ受容体阻
止作用等を有し、医薬品として重要である。本発明の一
般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体は次の方
法によって製造される。
キル）−カルボスチリル誘導体であっていずれも新規化
合物に属し、８ーアドレナリン作働作用、腸管・子宮筋
の弛緩作用、降圧作用、脱コレステロール作用、抗津れ
ん作用、消炎作用、冠拡張作用、免疫抑制作用、抗アレ
ルギー作用、抗パーキンソン氏病作用、利尿作用、肥満
防止作用、８ーアドレナリン遮断作用、制塵作用、体重
増加作用、抗ウイルス作用およびヒスタミンＱ受容体阻
止作用等を有し、医薬品として重要である。本発明の一
般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体は次の方
法によって製造される。
すなわち、一般式〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５
および３，４位炭素間結合は前記に同じ。
および３，４位炭素間結合は前記に同じ。
Ｒ３は低級アルキル基を示す。〕だ表わされるカルポス
チリル誘導体を加水分解して一般式（１）で表わされる
５一（２−アミノ−１−ヒドロキシアルキル）力ルボス
チリル議導体とする。本発明の出発原料である一般式（
０）化合物も新規化合物であって、たとえば次の方法で
製造される。
チリル誘導体を加水分解して一般式（１）で表わされる
５一（２−アミノ−１−ヒドロキシアルキル）力ルボス
チリル議導体とする。本発明の出発原料である一般式（
０）化合物も新規化合物であって、たとえば次の方法で
製造される。
すなわち、公知の８ーヒドロキシカルボスチリルまたは
８−ヒドロキシー３，４ージヒドロカルボスチリルを常
法により、それらの８位の水酸基をアルキル化して得ら
れる一般式〔式中ＲＩおよびＲ３は前記に同じ〕で表わ
されるカルボスチリル誘導体を原料として、これにたと
えばクロロアセチルクロライド、ば一クロロプロピオニ
ルヨ−ダイド、Ｑ−プロモブチリルプロマィド等の炭素
数２〜４個の脂肪酸残基のＱ位炭素およびカルポニル基
に塩素、臭素または沃素等のハロゲン原子の結合したＱ
ーハロゲノアルカノイルハラィドを、たとなば塩化アル
ミニウムのような公知のルイス酸の存在下、ニ酸化炭素
、ニトロベンゼン、エチルエーテル、ジオキサン等の溶
媒中で−１ｏｏ○ないし溶媒の沸点範囲で反応させて５
一（Ｑ−ハロアルカノイル）カルボスチリル誘導体を得
、次にこの５−（Ｑ−ハロアルカノィル）カルボスチリ
ル誘導体に、たとえばジメチルアミン、モルホリン、ピ
ベリジン等のアミン類を反応させて得られる。
８−ヒドロキシー３，４ージヒドロカルボスチリルを常
法により、それらの８位の水酸基をアルキル化して得ら
れる一般式〔式中ＲＩおよびＲ３は前記に同じ〕で表わ
されるカルボスチリル誘導体を原料として、これにたと
えばクロロアセチルクロライド、ば一クロロプロピオニ
ルヨ−ダイド、Ｑ−プロモブチリルプロマィド等の炭素
数２〜４個の脂肪酸残基のＱ位炭素およびカルポニル基
に塩素、臭素または沃素等のハロゲン原子の結合したＱ
ーハロゲノアルカノイルハラィドを、たとなば塩化アル
ミニウムのような公知のルイス酸の存在下、ニ酸化炭素
、ニトロベンゼン、エチルエーテル、ジオキサン等の溶
媒中で−１ｏｏ○ないし溶媒の沸点範囲で反応させて５
一（Ｑ−ハロアルカノイル）カルボスチリル誘導体を得
、次にこの５−（Ｑ−ハロアルカノィル）カルボスチリ
ル誘導体に、たとえばジメチルアミン、モルホリン、ピ
ベリジン等のアミン類を反応させて得られる。
上記５一（Ｑーハロアルカノィル）カルボスチリル誘導
体とアミン類の反応は、等モルないし大過剰量のアミン
類を室温ないし１００℃で１〜１０気圧下、一般には、
メタノール、エタノール、ジオキサンまたはベンゼン等
の溶媒中で行なわれる。
体とアミン類の反応は、等モルないし大過剰量のアミン
類を室温ないし１００℃で１〜１０気圧下、一般には、
メタノール、エタノール、ジオキサンまたはベンゼン等
の溶媒中で行なわれる。
斯くして一般式〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５お
よび３，４位炭素間結合は前記に同じ。
よび３，４位炭素間結合は前記に同じ。
〕で表わされる５−（Ｑ−アミノアルカノィル）カルポ
スチリル誘導体が得られる。上記で得られる一般式（Ｗ
）の５−（Ｑ−アミノアルカノィル）カルボスチリル議
導体を還元すると本発明の出発原料である一般式（０）
の化合物が得られる。
スチリル誘導体が得られる。上記で得られる一般式（Ｗ
）の５−（Ｑ−アミノアルカノィル）カルボスチリル議
導体を還元すると本発明の出発原料である一般式（０）
の化合物が得られる。
この還元反応は、水素化還元剤を用いる還元法あるいは
接触還元法によって行なわれる。該還元反応を水素化還
元剤を用いて行なうには水素化還元剤としてたとえば水
素化ほう素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等
が用いられ、これら水素化還元剤の使用量は一般式（Ｎ
）の化合物に対して等モルないし５倍モルとするのがよ
い。
接触還元法によって行なわれる。該還元反応を水素化還
元剤を用いて行なうには水素化還元剤としてたとえば水
素化ほう素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等
が用いられ、これら水素化還元剤の使用量は一般式（Ｎ
）の化合物に対して等モルないし５倍モルとするのがよ
い。
水素化還元剤による還元反応は水、メタノール、エタノ
ール、イソプロ／ゞノール、テトラヒドロフラン、エチ
ルエーテル等の適宜の溶媒中、０００なし、し溶媒の沸
点で反応させるのがよい。なお水素化アルミニウムリチ
ウムを還元剤として用いる場合はエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等の無水溶媒を用いるのがよい。また一
般式（Ｗ）の化合物を接触還元法によって還元するには
、還元触媒としてたとえば酸化白金、パラジウム黒、パ
ラジウム炭素、ラネーニツケル等の通常用いられる接触
還元用触媒が用いられる。使用される触媒の量は一般式
（Ｗ）の化合物に対し０．２〜０．封音重量とするのが
よい。該接触還元は、水、メタノール、エタノール、イ
ソブロパノール、テトラヒドロフラン、エチルエーテル
等の触媒中、１〜１戊気圧の水素ふん図気中でよくふり
まぜて反応させるのがよい。反応は一般に０００ないし
溶媒の沸点範囲で行なわれる。上記還元反応において０
００なし、し室温程度の低温城で接触還元する場合、お
よび水素化還元剤を用いて還元する場合、３，４−位炭
素間２重結合は還元されることなく、５位のカルボニル
基のみが還元されたカルポスチリル誘導体を得る。
ール、イソプロ／ゞノール、テトラヒドロフラン、エチ
ルエーテル等の適宜の溶媒中、０００なし、し溶媒の沸
点で反応させるのがよい。なお水素化アルミニウムリチ
ウムを還元剤として用いる場合はエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等の無水溶媒を用いるのがよい。また一
般式（Ｗ）の化合物を接触還元法によって還元するには
、還元触媒としてたとえば酸化白金、パラジウム黒、パ
ラジウム炭素、ラネーニツケル等の通常用いられる接触
還元用触媒が用いられる。使用される触媒の量は一般式
（Ｗ）の化合物に対し０．２〜０．封音重量とするのが
よい。該接触還元は、水、メタノール、エタノール、イ
ソブロパノール、テトラヒドロフラン、エチルエーテル
等の触媒中、１〜１戊気圧の水素ふん図気中でよくふり
まぜて反応させるのがよい。反応は一般に０００ないし
溶媒の沸点範囲で行なわれる。上記還元反応において０
００なし、し室温程度の低温城で接触還元する場合、お
よび水素化還元剤を用いて還元する場合、３，４−位炭
素間２重結合は還元されることなく、５位のカルボニル
基のみが還元されたカルポスチリル誘導体を得る。
該カルボスチリル誘導体は４９０以上の温城での接触還
元によって３，４−＆炭素結合が還元されて３，４−ジ
ヒドロカルポスチリル誘導体を得る。本発明の一般式（
０）で表わされる化合物の８位にアルコキシ基を有する
化合物は、たとえば水、メタノール、エタ／ール、イソ
プロバノール等溶媒中、塩酸、臭化水素酸、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の酸性または塩基性触媒の存
在下室温ないし溶媒の沸点範囲で加水分解されて８位に
ヒドロキシル基を有するカルボスチリル誘導体とされる
。一般式（１）化合物は、要すれば医薬として許容され
る酸付加塩としてもよい。
元によって３，４−＆炭素結合が還元されて３，４−ジ
ヒドロカルポスチリル誘導体を得る。本発明の一般式（
０）で表わされる化合物の８位にアルコキシ基を有する
化合物は、たとえば水、メタノール、エタ／ール、イソ
プロバノール等溶媒中、塩酸、臭化水素酸、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の酸性または塩基性触媒の存
在下室温ないし溶媒の沸点範囲で加水分解されて８位に
ヒドロキシル基を有するカルボスチリル誘導体とされる
。一般式（１）化合物は、要すれば医薬として許容され
る酸付加塩としてもよい。
以下本発明の出発原料化合物の製造例を示す参考例およ
び本発明の実施例を示す。
び本発明の実施例を示す。
参考例 １
８ーメトキシカルボスチリル１７夕にクロロアセチルク
ロライド６６夕、ニトロベンゼン３０の【を加え、氷冷
下塩化アルミニウム１００夕を徐々に加えて３０分間室
温で燈拝し、なお３０分間放置する。
ロライド６６夕、ニトロベンゼン３０の【を加え、氷冷
下塩化アルミニウム１００夕を徐々に加えて３０分間室
温で燈拝し、なお３０分間放置する。
次にこの反応液を氷水７００必中に注加して得られる析
出物を炉取し、次いでエタノールで洗浄し、メタノール
から再結晶して５ークロロアセチル−８ーメトキシカル
ボスチリル１８夕を得る。上記５−クロロアセチル−８
−〆トキシカルボスチリル４夕をイソプロパ／ール６０
私に溶解し、６０ｏｏに加熱損梓下モルホリン２０汐を
２０分間滴下する。
出物を炉取し、次いでエタノールで洗浄し、メタノール
から再結晶して５ークロロアセチル−８ーメトキシカル
ボスチリル１８夕を得る。上記５−クロロアセチル−８
−〆トキシカルボスチリル４夕をイソプロパ／ール６０
私に溶解し、６０ｏｏに加熱損梓下モルホリン２０汐を
２０分間滴下する。
さらに４０分間加熱縄拝してのち、溶媒を蟹去して１／
幻影こ濃縮後濃塩酸を加えてｐＨＩ〜２とする。ここに
析出した析出物を炉取してメタノール、エタノール−ア
セトンから再結晶してｍｐ２３１〜２３４００（分解）
無色無定形の５ーモルホリノアセチル−８−〆トキシカ
ルボスチリル塩酸塩２．０夕を得る。参考例 ２ ５ーモルホリノアセチル−８−〆トキシカルボスチリル
２夕をメタノール７０羽に溶解し、氷水冷下ナトリウム
ボロンヒドリド１夕を徐々に加えた後室温で１時間蝿拝
する。
幻影こ濃縮後濃塩酸を加えてｐＨＩ〜２とする。ここに
析出した析出物を炉取してメタノール、エタノール−ア
セトンから再結晶してｍｐ２３１〜２３４００（分解）
無色無定形の５ーモルホリノアセチル−８−〆トキシカ
ルボスチリル塩酸塩２．０夕を得る。参考例 ２ ５ーモルホリノアセチル−８−〆トキシカルボスチリル
２夕をメタノール７０羽に溶解し、氷水冷下ナトリウム
ボロンヒドリド１夕を徐々に加えた後室温で１時間蝿拝
する。
反応液に濃塩酸を加えてｐＨＩとする。析出物を炉別し
、炉液を濃縮乾固した後残留物をェタ／−ルーェーテル
より再結晶し融点２４９〜２５０ｑｏ（分解）の物質１
．３夕を得る。このものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析に
よる分析結果から５−（２−モルホリノー１ーヒドロキ
シ）エチル−８ーメトキシカルボスチリル塩酸塩と確認
する。製造例 ５−（２−ｔｅれ−プチルアミノー１ーヒドロキシ）プ
ロピルー８ーメトキシ−３，４ージヒドロカルボスチリ
ル１．５のこ４７％臭化水素酸１５柵を加えて１虫時間
加熱還流したのち反応液を蒸発濃縮乾固し、残澄をアセ
トンで洗浄し、次いでエタノールーアセトンから再結晶
してｍｐｌ９８〜１９９℃（分解）、無色無定形の５−
（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノー１ーヒドロキシ）プロ
ピル−８ーヒドロキシ−３，４ージヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩１水和物１．４夕を得る。
、炉液を濃縮乾固した後残留物をェタ／−ルーェーテル
より再結晶し融点２４９〜２５０ｑｏ（分解）の物質１
．３夕を得る。このものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析に
よる分析結果から５−（２−モルホリノー１ーヒドロキ
シ）エチル−８ーメトキシカルボスチリル塩酸塩と確認
する。製造例 ５−（２−ｔｅれ−プチルアミノー１ーヒドロキシ）プ
ロピルー８ーメトキシ−３，４ージヒドロカルボスチリ
ル１．５のこ４７％臭化水素酸１５柵を加えて１虫時間
加熱還流したのち反応液を蒸発濃縮乾固し、残澄をアセ
トンで洗浄し、次いでエタノールーアセトンから再結晶
してｍｐｌ９８〜１９９℃（分解）、無色無定形の５−
（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノー１ーヒドロキシ）プロ
ピル−８ーヒドロキシ−３，４ージヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩１水和物１．４夕を得る。
上記製造例に準じて得られる化合物の例を表−１に示す
。
。
表−１
（※印は分解を示す）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子を示し、Ｒ＾２は水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、Ｒ＾３は低級アルキル基を
示し、Ｒ＾４およびＲ＾５は炭素数１〜５個のアルキル
基を示す。 なおＲ＾４とＲ＾５は互に結合してピペリジノ基または
モルホリノ基を形成してもよい。３，４位炭素間結合は
１重または２重結合を示す。 〕で表わされるカルボスチリル誘導体を加水分解して一
般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１
，Ｒ＾２，Ｒ＾４，Ｒ＾５および３，４位炭素間結合は
前記に同じ。 〕で表わされる５−（２−アミノ−１−ヒドロキシアル
キル）−８−ヒドロキシカルボスチリル誘導体とするこ
とを特徴とするカルボスチリル誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58204603A JPS6010033B2 (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | カルボスチリル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58204603A JPS6010033B2 (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | カルボスチリル誘導体の製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50077770A Division JPS52283A (en) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | Process for preparation of carbostyril derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5993052A JPS5993052A (ja) | 1984-05-29 |
| JPS6010033B2 true JPS6010033B2 (ja) | 1985-03-14 |
Family
ID=16493190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58204603A Expired JPS6010033B2 (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | カルボスチリル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6010033B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4792561A (en) * | 1986-05-29 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors |
| PT1613315E (pt) * | 2003-04-04 | 2009-04-22 | Novartis Ag | Derivados da quinolina-2-ona para o tratamento de doenças das vias aéreas respiratórias |
| US20150025085A1 (en) * | 2012-01-31 | 2015-01-22 | Varinel Inc. | Iron Chelators And Uses Thereof |
-
1983
- 1983-10-31 JP JP58204603A patent/JPS6010033B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5993052A (ja) | 1984-05-29 |
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