CN1195987A

CN1195987A - 喹诺酮衍生物用于抑制癌症的用途

Info

Publication number: CN1195987A
Application number: CN96196805A
Authority: CN
Inventors: 高桥俊雄; 山根哲郎
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-09-06
Filing date: 1996-08-20
Publication date: 1998-10-14
Also published as: CA2228898A1; JPH0971532A; EP0848610A1; AU6710096A; WO1997009045A1; KR19990043995A; AU705751B2

Abstract

本发明提供了一种抑制癌症的药物,它包括通式(Ⅰ)(其中R是一个卤原子)表示的喹诺酮衍生物或其盐作活性成分。

Description

喹诺酮衍生物用于抑制癌症的用途

本发明涉及抑制癌症的药物，具体地说，它是涉及一种抑制消化道癌的癌症的药物。更具体地说，本发明涉及一种抑制癌症的药物，它含有通式(I)表示的喹诺酮衍生物或其盐作活性成分，其中R是卤原子(氟，氯，溴或碘原子)；在喹诺酮骨架中R取代基的取代位置是在喹诺酮的3-或4-位；在喹诺酮骨架中3-和4-位之间的碳-碳键是单键或双键；优选2-(4-氯代苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸或其盐。

在日本专利公开号63-35623中描述了用通式(I)表示的喹诺酮衍生物和它的制备方法，在日本专利特许公开(公开未审)号3-74329中描述了用该喹诺酮衍生物作抗胃溃疡药物和在日本专利特许公开(公开未审)号3-145468中描述了生产那些具有理想活性的喹诺酮衍生物的方法。

而且，在Japan.J.Pharmacol.，第49卷第441-448页(1969)中描述了本发明喹诺酮衍生物对反应性氧代谢的抑制作用，在FoliaPharmacol.Japon.，第97卷第371-380页(1991)中又描述了本发明喹诺酮衍生物对胃粘膜的保护性。

在国际公开号WO 92/21342中也描述了用喹诺酮衍生物作治疗糖尿病的药物，在国际公开号WO 91/12182中也描述了用喹诺酮衍生物作保护肠道粘膜不受疾病的损害的药物，而且在国际公开号WO 93/24043中也描述了用喹诺酮衍生物作抑制抑生长素分泌减少的药物。

到目前为止，人们已经发现各种萜类、黄酮类和甾类化合物用作具有抑制癌症的物质。但是，从安全角度考虑，这些物质还不能在实际中用作抑制癌症的药物。在这种情况下，人们期望开发抑制癌症的安全而且有效的物质。

本发明人经过广泛研究发现了抑制癌症的有效药物。结果，本发明人发现通式(I)表示的喹诺酮衍生物或其盐，特别是其中的2-(4-氯代苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸或其盐，具有抑制癌症的优良药效活性。所以，通过该药理的发现得以完成了本发明。

在本申请说明书中，术语“癌症”是指从存在于身体不同部位的上皮发生的癌症，例如，从皮肤、舌、咽、气管的上皮发生的癌症，以及消化道如食管、胃、十二指肠、小肠和大肠的癌症。

通过配制通式(I)表示的喹诺酮衍生物或其盐能够把本发明抑制癌症的药物制成各种常用药物制剂。

通过用常用稀释剂或赋型剂如填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等配制来制备药物制剂。根据治疗目的，能够把该药物制剂制成各种形式。这样，典型的剂型例子有片剂、丸剂、粉剂、液体药物、悬浮液、乳剂、粒剂、胶囊、栓剂、注射剂(液体、悬浮液等)、气雾剂、糖浆和外用制剂等。用适当树脂配制也能够制成持续释放制剂。

对制成片剂而言，能够使用该领域中广泛应用的任何已知载体，例如，赋型剂如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、白陶土、结晶纤维素、硅酸等；粘合剂如水、乙醇、丙醇、简单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂如无水淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布素粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等；崩解抑制剂如白糖、甘油三硬脂酸酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂如季铵碱、十二烷基硫酸钠等；湿润剂如甘油、淀粉等；吸附剂如淀粉、乳糖、白陶土、皂土、胶体硅酸等；润滑剂如精细滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等。在必要时，把片剂制成通常包衣片形式，如糖包衣片、明胶膜包衣片、肠道膜包衣片、膜包衣片或双层片和多层片形式等。

对制成丸剂而言，能够使用该领域中广泛应用的任何已知载体，例如，赋型剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、白陶土、滑石等；粘合剂如阿拉伯胶粉、黄耆胶粉、明胶、乙醇等；和崩解剂如昆布素、琼脂-琼脂等。

对制成栓剂而言，能够使用该领域中广泛应用的任何已知载体，例如，聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成的甘油酯等举例。

对制成注射制剂而言，能够把它们制成溶液、悬浮液或乳剂。一般把它们灭菌并最好调节到与血液等渗。在制备溶液、悬浮液或乳剂注射剂时，本领域广泛使用的任何已知稀释剂都能使用。例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。在使注射制剂与血液等渗时，其中可以包含有足量的氯化钠、葡萄糖或甘油。此外，其中也可以包含常用的助溶剂、缓冲溶液、止痛剂等。在必要时，其中还可以包含着色剂、防腐剂、调味剂、矫味剂、甜味剂和其他药物。

外用制剂可制成一般外用药物制剂形式。一般外用药物制剂包括例如，液体药物、药油、洗剂、搽剂、油膏剂、乳液型膏剂，如O/W型亲水膏剂和W/O型吸水性膏剂、水溶性膏剂、糊剂、斑贴剂、硬膏剂、霜剂、乳剂等，和那些没有限制在这些例子中的外用药物制剂形式。用常规方法能够制备这些外用药物制剂形式的任何一种。

在这些外用制剂成型中，也能使用各种本领域常用的基质。例如，至少单独使用一种油性基质，或常用两种或多种油性基质；或者至少单独使用一种水溶性基质或常用两种或多种水溶性基质。这些油性基质的具体例子有脂肪类和油类如花生油、芝麻油、豆油、红花油、鳄梨油、向日葵油、玉米油、菜籽油、棉花籽油、蓖麻油、山茶油、椰子油、橄榄油、罂粟籽油、可可脂、牛油、豚脂、羊毛脂等；改良的基质通过使这些脂肪和油类经过化学变化如氢化而得到；矿物油如凡士林、石蜡、硅油、角鲨烷等；高级脂肪酸酯如十四酸异丙酯、十四酸正丁酯、亚油酸异丙酯、顺蓖麻酸乙酰酯、顺蓖麻酸十八烷酯、顺蓖麻酸丙酯、顺蓖麻酸异丙酯、顺蓖麻酸异丁酯、顺蓖麻酸庚酯、癸二酸二乙酯和己二酸二异丙酯；高级脂肪醇如鲸蜡醇和十八烷醇；蜡类如漂白的蜂蜡、鲸蜡、野漆树蜡、羊毛脂、巴西棕榈蜡、虫蜡等；高级脂肪酸如硬脂酸、油酸、棕榈酸等；具有12到18个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的单-、二-或三甘油酯的混合物；多元醇如乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、鲨肝醇、季戊四醇、山梨醇、甘露糖醇等；胶类物质如阿拉伯胶、安息香胶、愈创树脂、黄耆胶等；水溶性天然高分子化合物如明胶、淀粉、酪蛋白、糊精、果胶、果胶酸钠、藻酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、硝基纤维素、结晶纤维素等；水溶性合成高分子化合物如聚乙二醇、聚(乙烯基甲基醚)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、羧乙烯基聚合物、聚乙烯亚胺等；非离子型、阴离子型、两性和阳离子型表面活性剂；乙醇、异丙醇和水。

对外用药物制剂而言，能够加入常用添加剂如胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲溶液、pH控制剂、湿润剂、抗菌剂、着色剂、矫味剂、颜料、增稠剂、金属鳌合剂等。

把通式(I)的喹诺酮衍生物的灭菌溶液或悬浮液与抛射剂配制一般能够制备气雾型制剂。在制成溶液或悬浮液形式时，也能够使用本领域常用的任何已知的稀释剂，所以，在配制注射液制剂中能够使用举例的稀释剂。对抛射剂而言，也能够使用本领域常用的任何一种抛射剂。这样，液化的气体抛射剂如氯氟碳类象Flon-12(二氯二氟甲烷的一般俗称)或Flon-123(三氟二氯乙烷的一般俗称)；压缩的气体抛射剂如氮气、二氧化碳气等能够作为例子。气雾剂还可以包括常用的溶解促进剂、缓冲剂等，并且如果必要的话，可以向其中加入着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂。

根据本发明，抑制癌症的药物中所含的通式(I)的喹诺酮衍生物或其盐的量没有特别的限定并且能够在较宽的范围内选择，该用量一般可以在1-70％优选5-50％重量百分比的范围内选择。

除了选择的特殊治疗目的的情况，本发明药物的给药方法没有特殊的限定。该方法取决于制剂剂型、患者的年龄、性别和其他条件的区别、患者疾病状况的程度等。例如，片剂、丸剂、液体药物、悬浮液、乳剂、颗粒剂、糖浆和胶囊可口服给药。注射剂可单独给药或与常用的辅剂溶液如葡萄糖溶液和/或氨基酸溶液一起给药。在必要时，它可肌肉内、皮内、皮下或腹膜内单独给药。栓剂可直肠内给药。外用制剂可在疾病部位涂敷给药。

本发明抑制癌症的药物的剂量可以根据患者的年龄、性别和其他条件的区别以及患者疾病的程度和其他相关因素进行适当的选择。一般通式(I)的喹诺酮衍生物或其盐的剂量可以是每天每kg体重0.6到50mg。在给药形式的每个单位中有效成分的理想含量可以是10到1,000mg。

实施例

本发明将通过给出的制备实施例和药理试验来作更详细地解释。制备实施例12-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸150gAvicel(由Asahi Chemical Industry Co.，Ltd生产的微晶纤维素的商品名) 40g玉米淀粉 30g硬脂酸镁 2g羟丙甲基纤维素 10g聚乙二醇6000 3g蓖麻油 40g甲醇 40g

把2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸镁混合在一起并研磨，然后用常规杵(R为10mm)把该混合物压成糖包衣的片剂。再把该片用一种膜包衣剂包衣制成膜包衣片，其中的膜包衣剂是由羟丙甲基纤维素、丙二醇6000、蓖麻油和甲醇组成。制备实施例22-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸 150.0g柠檬酸 1.0g乳糖 33.5g磷酸二钙 70.0gPluronic F-68 30.0g十二烷基硫酸钠 15.0g聚乙烯吡咯烷酮 15.0g聚乙二醇(Carbowax 1500) 4.5g聚乙二醇(Carbowax 6000) 45.0g玉米淀粉 30.0g无水十二烷基硫酸钠 3.0g无水硬脂酸镁 3.0g乙醇足量

把2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸、柠檬酸、乳糖、磷酸氢钙、Pluronic F-68和十二烷基硫酸钠混合在一起。

将该混合物过60号筛。用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax 1500和Carbowax 6000的乙醇溶液把筛选得到的混合物制成湿颗粒。如果必要的时候，加入乙醇将该混合物转化为膏状团块。加入玉米淀粉，并继续混合操作直到形成均匀的颗粒。用10号筛筛选所得到的颗粒，然后放在托盘中，在100℃的烘炉中干燥12-14小时。用16号筛筛选干燥颗粒。接下来，把干燥的十二烷基硫酸钠和干燥的硬脂酸镁加入所得到的颗粒中。用压片机把该混合物压制成所需形状的片芯。

用一种漆处理所得到的片芯，然后向片芯上喷洒防吸潮的滑石粉。在得到的片芯表面上包裹内涂层。向片芯上进行足够次数的漆包衣从而使它们适合肠道使用。进行内涂层和光滑包衣制得表面圆滑的包衣片。进行着色包衣直到得到所需的着色表面。干燥后，把包衣片打光得到均匀光泽的片。制备实施例32-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸 5.0g聚乙二醇(分子量：4000) 0.3g氯化钠 0.9g聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯 0.4g焦亚硫酸钠 0.1g羟苯甲酸甲酯 0.18g羟苯甲酸丙酯 0.02g注射用的蒸馏水 10.0g

在80℃搅拌下把羟苯甲酸酯类、焦亚硫酸钠和氯化钠溶于上述一半体积的注射用蒸馏水中。把所得到的溶液冷却到40℃，然后向溶液中加入2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸、聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。接下来，向所得到的溶液中加入剩余一半体积的蒸馏水制得最终体积的溶液。将这样得到的溶液通过一种适当的滤纸灭菌制得所需的注射制剂。药理试验

抑制由ENNG-诱发的鼠十二指肠癌的癌症的作用

用8周龄的C57/B16种的鼠作试验动物。N-乙基-N′-硝基-N-硝基-亚硝基胍(ENNG)这种已知的致癌物质对鼠给药从而使其产生十二指肠癌，然后把作为试验化合物的2-(4-氯代苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸(俗名：Rebamipide)对试验鼠给药来测定抑制癌症的活性。

将试验动物分成A、B和C三组(每组由30只鼠组成)。让所有试验鼠自由地饮用含有100mg/l的ENNG的水4周。之后，从第5到第16周给A组鼠一种固体饲料，并控制其中试验化合物Rebamipide的量保持20mg/kg/天的速率，从第5到第16周给B组鼠另一种固体饲料，并控制其中试验化合物Rebamipide的量保持50mg/kg/天的速率，对A、B和C组的每只鼠都随意给自来水，然后在给试验化合物第16周切除试验鼠的十二指肠并检查试验化合物所产生的抑制癌症的作用。

结果，与没有给试验化合物Rebamipide的C组试验鼠显示出66.7％的癌症率相比较，A组试验鼠显示出的癌症率为58.1％，B组试验鼠显示出的癌症率为45.2％。所以，可以清楚地肯定使用本发明喹诺酮衍生物(Rebapimide)能够抑制癌症。癌的平均发生率(平均±SD)分别是A组0.84±0.86，B组0.68±0.87和C组1.21±1.27，所以，在把本发明喹诺酮衍生物给药的A组和B组试验鼠中抑制了癌的发生。