CN1038903C - 喹嗜酮化合物或其盐在制备增强生长激素释放抑制因子或抑制该因子减少的药剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)表示的喹喏酮化合物或其药学上可接受的盐在制备增强生长激素释放抑制因子分泌或抑制生长激素释放抑制因子分泌减少的药剂中的应用。它可用来治疗与生长激素释放抑制因子减少有关的疾病诸如食管炎、阿耳茨海默氏病等。式(Ⅰ)化合物结构如下，式中，R是卤原子，丙酸取代基位于喹喏酮核的3位或4位上，并且3位和4位间的键是单一键或双键。

Description

喹嗜酮化合物或其盐在制备增强生长激素释放抑制因子或抑制该因子减少的药剂中的应用
本发明涉及增强生物体内生长激素释放抑制因子分泌或抑制生长激素释放抑制因子分泌减少的药剂。更具体地讲，本发明涉及式(I)表示的喹喏酮化合物或其药学上可接受的盐在制备增强生长激素释放抑制因子分泌或抑制生长激素释放抑制因子分泌减少的药剂中的应用。式(I)化合物优选2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)丙酸或其药学上可接受的盐用于制备该药剂。
式(I)化合物结构如下：
Figure C9310604600031
式中R是卤原子，丙酸取代基取代在喹喏酮核的3位或4位上，并且3位和4位间的键是单键或双键。
人们知道，生长激素释放抑制因子是生物体内分泌的生长激素释放抑制因子，当生长激素释放抑制因子分泌减少时会导致各种疾病，例如食管炎，Zollinger-Ellison综合症，腹泻，兴奋增盛的结肠炎，多种癌症，肝炎，门静脉高血压。头痛，偏头痛，阿耳茨海默氏病，老年精神病态，胰腺炎，肢端巨大症。
本发明人深入细致地研究后发现了可用来治疗与生长激素释放抑制因子减少有关的疾病的新药，并发现上述式(I)喹喏酮化合物，具体讲是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)丙酸或其药学上可接受的盐可用作增强生长激素释放抑制因子分泌或抑制生长激素释放抑制因子分泌减少的药剂。
式(I)喹喏酮化合物及其制备方法已在日本专利第二次公告(Kokoku)第35623/1988号中公开，其中公开了喹喏酮化合物可用作抗溃疡药物。
本发明提供增强生长激素释放抑制因子分泌或抑制生长激素释放抑制因子分泌减少的药剂，它含有作为主要活性成分的式(I)喹喏酮化合物或其药学上可接受的盐；本发明提供用上述药剂治疗与生长激素释放抑制因子减少有关的疾病的方法并提供用于治疗与生长激素释放抑制因子减少有关的疾病的药剂的用途。
本发明药剂通常为常规药用制剂形式，例如适于口服给药的制剂象片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液混悬剂、乳剂以及适于肠道外给药的制剂象栓剂和注射剂(例如溶液、混悬液等)。这些制剂可以用常规方法用常规药学上可接受的载体或稀释剂象填充剂、增稠剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等来制备。
制成片剂所用常规药学上可接受的载体有例如赋形剂(例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等)，粘合剂(例如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解剂(例如干淀粉、精氨酸钠、琼脂粉、laminaran粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇解脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、甘油单硬脂酸酯、淀粉、乳糖等)，崩解抑制剂(例如白糖、甘油三硬脂酸酯、可可脂、氢化油等)，吸性促进剂(例如季铵碱、十二烷基硫酸钠等)，润湿剂(例如甘油、淀粉等)，吸收剂(淀粉、乳糖、高岭土、皂土、collidal硅酸盐等)，润滑剂(例如纯滑石粉、硬旨酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等)等。此外，片剂也可以是常规的包衣片剂形式，例如糖衣片，明胶衣片，肠溶衣片，薄膜包衣片，或双层或多层片。
用在丸剂中的载体包括赋形剂(例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石粉等)，粘合剂(例如阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇等)，崩解剂(例如laminaran，琼脂等)等。
用在栓剂中的载体包括例如聚乙二醇、可可脂、高碳醇、高碳醇酯、明胶、半合成甘油酯等。
胶囊剂可通过用常规方法将本发明化合物与上述载体的混合物装入硬胶囊或软胶囊来制备。
在注射剂中，溶液、乳状液或混悬液是灭菌的并且最好使其与血液等渗。用在这些溶液、乳状液加混悬液制剂中的常规稀释剂有例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异十八烷醇、多氧化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。这些药用制剂也可以与足以使它们等渗量的氯化钠、葡萄糖或甘油混合，并且也可以与常规增溶剂、缓冲剂、麻醉剂混合。此外，需要时，这些药用制剂还可与着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂、以及其它药物混合。
本发明用于增强生长激素释放抑制因子分沁或抑制生长激素释放抑制因子分泌减少的药剂可用于治疗与生长激素释放抑制因子减少有关的疾病，例如食管炎、Zollnger-Ellison综合症、腹泻、兴奋增盛的结肠炎，多种癌症，肝炎、门静脉高血压、头痛、偏头痛、阿耳茨海默氏病、老年精神病态、碡腺炎、肢端巨大症。
制剂中混入的本发明喹喏酮化合物活性成分的含量没有规定但可以选自一个宽范围，通常在1-70％最好在5-50％(重量)范围内。
本发明增强生长激素释放抑制因子或抑制减少的药剂可以用任何方法来使用，可以根据制剂的各种类型，病人的年龄、性别和其它状况。疾病的严重程度等来决定适宜的用药方法。例如片剂、丸剂、溶液、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂口服。注射剂单独静注或与常规辅助液[例如葡萄糖、氨基酸溶液)一起静注，此外，需要时可任选单独肌肉注射、皮内注射、皮下注射或腹膜腔注射。栓剂采用直肠内途径给药。
本发明药剂的剂量可以根据用法，病人的年龄、性别和其它状况，疾病的严重程度等来选择，但通常在每天病人每公斤体重0.6-50mg本发明活性化合物这个范围内。药用制剂中活性化合物的含量最好为每剂量单位10-1000mg。
实施例
本发明增强生长激素释放抑制因子或抑制减少的药剂由下列制剂和药理实验来说明。
制剂1
薄膜片剂由下列成分制得。
成分                                    含量2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)-丙酸                                        150gAvicel(微晶纤维素的商品名，由日本
   Asahi化学工业公司制造)               40g玉米淀粉                                    30g硬脂酸镁                                    2g羟丙基甲基纤维素                            10g聚乙二醇-6000                               3g蓖麻油                                      40g乙醇                                        40g
将本发明活性成分、微晶纤维素、玉米淀粉和硬脂酸镁混合和揉制并将该混合物用常规杵(半径10mm)制成适于包糖衣的片剂。将如此得到的片剂用由羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇-6000、蓖麻油和乙醇组成薄膜包衣剂包衣，制得膜包衣片剂。
制剂2
片剂由下列成分制得：
成分                                    含量2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)-丙酸                                        150g柠檬酸                                      1.0g乳糖                                        33.5g磷酸二钙                                    70.0g普郎尼克F-68                                30.0g十二烷基硫酸钠                              15.0g聚乙烯吡咯烷酮                              15.0g聚乙二醇(Carbowax1500)                      4.5g聚乙二醇(Carbowax6000)                      45.0g玉米淀粉                                    30.0g无水十二烷基硫酸钠                          3.0g无水硬脂酸镁                                3.0g乙醇                                        适量
将本发明活性化合物、柠檬酸、乳糖、磷酸二钙、普郎尼克F-68和十二烷基硫酸钠混合。混合物过60号筛并在用含聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax1500和Carbowax6000的醇溶液润湿的情况下制粒、需要时可向其中加入醇，以使粉状混合物成为糊状块。将玉米淀粉加到混合物中并将该混合物继续混合制成均匀的颗粒。将得到的颗粒过10号筛并装入盘中，然后置烘箱中于100℃干燥12-14小时。将干燥颗粒用16号筛筛分并向其中加入无水十二烷基硫酸钠和无水硬脂酸镁，并将该混合物制成所需形状的片子。
将如此制得的片芯用滑石粉完全覆盖以防潮。将内涂层用于片芯。为口服片剂，片芯被包裹数次。为得到圆形和表面光滑的片剂要用润滑剂进一步进行内涂覆如包衣。片剂进一步用着色包衣材料包衣直至得到所需颜色的片剂。干燥后，将包衣片抛光以得到需要的具均匀光泽的片剂。
制剂3
注射剂由下列成分制得：
成分                                 含量2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)-丙酸                                     5g聚乙二醇(分子量：4000)                   0.3g氯化钠                                   0.9g聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯               0.4g焦亚硫酸钠                               0.1g对羟苯甲酸甲酯                           0.18g对羟苯甲酸丙酯                           0.02g注射用蒸馏水                             10.0ml
将上述对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠和氯化钠于80℃搅拌下溶于上述一半体积的蒸馏水中。将得到的溶液冷却至40℃并将本发明活性化合物以及聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯溶于上述溶液中。将注射用蒸馏水加到该溶液中至需要的体积并将该溶液用适当的滤纸过滤灭菌，得到注射剂。
药理实验1
给雄性Wistar大鼠随意服用5mM牛磺胆酸钠和饮用水。6个月后停服牛磺胆酸钠，然后与饲料一起口服剂量为6mg/kg/天或60mg/kg/天的本发明活性化合物2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)丙酸(以下称“化合物A”)。服化合物A4周后将大鼠处死并将胃分出，用刮除术收采胃粘膜并用放射免疫测定法测定胃粘膜中生长激素释放抑制因子的含量。在空白组中，除未给予化合物A外，其余均重复上述步骤并同样测定胃粘膜中生长激素释放抑制因子的含量。此外，在正常的对照组中，未给予牛磺胆酸钠，同样测定生长激素释放抑制因子的含量。
结果见下表1。
  表1
处理组        剂量(mg/kg/天)  生长激素释放抑制因子(ng/g)
正常组         -         45.4
空白组         -         19.1
给化合物A组         660         28.140.7
上述结果清楚地表明，本发明化合物A抑制生长激素释放抑制因子含量减少与剂量有关。
药理实验2
正常大鼠用混有化合物A的固体饲料喂养4周，化合物A的用量为6mg/kg/天、60mg/Kg/天或100mg/kg/天，然后按上述实验1所述方法收采胃粘膜。也将脑分出。同样测定胃粘膜中和脑中的生长激素释放抑制固子的含量。在对照组中，未给予化合物A，同样测定生长激素释放抑制因子的含量。
结果见下表2。
  表2
   处理组     剂量(mg/kg/天)     胃粘膜中生长激系释放抑制因子的含量(ng/g组织湿重)   脑中生长激素释放抑制因子的含量(ng/g组织湿重)
   对照组       -        274±60(9)*        54±4(9)*
   给化合物A组-       660100        471±79(10)595±88(10)714±81(10)       101±13(10)98±13(10)128±11(9)
*)圆括号内的数字表示动物的数量
上述结果清楚地表明，服用剂量为6.60和100mg/kg/重量的本发明化合物A会增加胃粘膜中生长激素释放抑制因子的含量，与对照组的含量274±ng/g组织湿重相比较，其增加的比率分别为72、117、161％；并且也增加了脑中生长激素释放抑制因子的含量，与对照组的含量54±4ng/g组织湿重相比较，其增加的比率分别为87、81和137％。

Claims (2)

1.一种式(I)表示的喹喏酮化合物或其药学上可接受的盐在制备增强生长激素释放抑制因子分泌或抑制生长激素释放抑制因子分泌减少的药剂中的应用，所述式(I)化合物的结构如下：
Figure C9310604600021
式中，
R是卤原子，
丙酸取代基位于喹喏酮核的3位或4位上，并且3位和4位间的键是单一键或双键。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述式(I)表示的化合物是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)-丙酸。
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