CN1130863A - 含磷酸酯或盐衍生物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明包括含有一种或多种磷酸酯或盐衍生物、载体物质及最好安全和有效量的一种或多种活性物质的，适于口服或局部使用的组合物。

Description

含磷酸酯或盐衍生物的组合物
发明的背景技术
本发明涉及含一种或多种磷酸酯或盐衍生物和载体物质的组合物，这类组合物可制成口服或局部使用的形式。这类组合物最好含有安全和有效量的一种或多种活性物质，如产生营养作用、治疗作用、抗菌作用、药物作用、医疗作用和/或美化作用的物质以及常用于卫生保健的物质。
现在许多增香剂、清凉剂和甜味剂用于消费品和卫生保健产品中。这些组合物的感官质量如味觉、嗅觉、口感、回味对消费者的可接受性来说是很重要的。香味、回味或其它美感性差的产品可能会限制开始时或一段时间以后消费者的接受，因而限制了消费者的使用和对治疗方式的依从。
消费者的可接受性和依从的另一个方面是消费者的功效感觉。如有某种感觉信号使消费者想起服用产品或吐出痰后有一定效果，消费者对产品的满意程度可能会提高。
现已发现，可将含有香味剂、清凉剂和/或甜味剂组份的磷酸酯或盐衍生物加入口服或局部使用的组合物中，以提供令人愉快的美感性和高的消费者可接受性。也已发现，可以配制这些包括安全和有效量的一种或多种活性物质的用于口服或局部使用的组合物。这些组合物视所使用的具体衍生物可提供持久的清凉剂、香味剂和/或甜味剂作用。这些磷酸酯或盐衍生物也可用以提高组合物的美感性，并给使用者提供感觉信号。
因此，本发明的目的是提供使消费者感觉愉快的组合物。本发明的另一个目的是提供能使使用者产生感觉信号，且最好含有安全和有效量的一种或多种活性物质的组合物。
通过阅读如下的详细说明，本发明的这些和那些目的将变得易于理解。
如果没有其它说明，本文所用的所有百分数都是重量百分数，所有测量都在25℃下进行。发明的概述
本发明涉及含有如下组份的组合物：
(a)0.001-25％的一种或多种有如下通式的磷酸酯或盐衍生物：式中R选自清凉剂组份、甜味剂组份和香味剂组份；R′和R″分别选自R、粘合剂组份、M+、M++、C+和氢；X、X′和X″分别选自氧、氮和硫；n是一个1-3之间的整数；以及
(b)75-99.99％载体物质；另外，组合物制成适于口服或局部使用的形式。本发明的详细描述
本发明涉及含有一种或多种磷酸酯或盐衍生物和载体物质的适于口服或局部使用的组合物。这些组合物也最好含有安全和有效量的一种或多种活性物质。
本文所用的术语“活性”是提供比赋形剂如产生营养作用、治疗作用、抗菌作用、药物作用、医疗作用和/或美化作用的物质以及常用于卫生保健的物质更大效果的物质。
本文所用的短语“适于口服或局部使用”是指任何适于方便服用组合物的配合物，用这种配合物将组合物有意吞下、嚼、咽下、任意长时间含在口腔中、经直接或间接使用或吸入鼻道中使其与身体的内粘膜如鼻、嘴或咽喉的内粘膜接触、或是出于治疗原因或化妆以外的其它原因将其涂在皮肤的表面。
本文所用的短语“安全和有效量”是指足以产生所需效果而没有过度有害副作用(如毒性、刺激性或过敏性)的，与按本发明方法使用时适当的效果/风险比相当的物质量。具体的安全和有效量随多种因素如治疗的具体条件、情况的严重性、疗程、病人的身体条件、目前治疗的性质(如有的话)和所用的配合物和优选的组份而变化。
以下详细描述用于本发明组合物中的组份和优选的用量。磷酸酯或盐衍生物
本发明组合物含有一种或多种磷酸酯或盐衍生物。这些化合物可由至少一种清凉剂组份、甜味剂组份或香味剂组份的磷酸化制成。这些化合物也包括经磷酸酯桥使至少一种清凉剂组份、甜味剂组份或香味剂组份连接到粘合剂组份。另外，用焦磷酸酯和三磷酸酯基团也可代替磷酸酯基团。清凉剂组份、甜味剂组份或香味剂组份也可经二个官能团或连接位置连接到磷上。还有，上述的磷酸酯或盐衍生物也可经库仑作用连接到包括聚合物的带电化合物或物质上。
本发明组合物可通过磷酸酯或盐衍生物自身的作用产生所需清凉剂、甜味剂或香味剂的特性。本发明组合物也可在磷酸酶的作用下使磷酸酯与清凉剂、甜味剂和/或香味剂分解后通过释放清凉剂、甜味剂和/或香味剂组份而提供持久的效果。磷酸酶包括，但不限于酸性、碱性和焦磷酸酶。
本文所用的术语“清凉剂组份”是指含有能与磷(V)原子形成酯、酰胺或硫酯键的羟基、氨基或硫羟基官能团的清凉剂化合物。优选的清凉剂组份选自薄荷醇、3-1-氧基-1，2-丙二醇(3-1-menthoxypropane-1，2-diol)(“TK-10”)、薄荷酮甘油缩醛(menthone glycerol acetal)(“MGA”)、乳酸酯。本文所用的术语“薄荷醇”和“基”包括这些化合物的右旋和左旋异构体及其外消旋混合物。
本文所用的术语“香味剂组份”是指含有能与磷(V)原子形成酯、酰胺或硫酯键的羟基、氨基或硫羟基官能团的香味剂化合物。优选的香味剂化合物选自水杨酸甲酯、丁子香酚、香草醛、百里酚、肉桂醛甘油缩醛(“CGA”)和里哪醇。
本文所用的术语“甜味剂组份”是指含有能与磷(V)原子形成酯、酰胺或硫酯键的羟基、氨基或硫羟基官能团的甜味剂化合物。优选的甜味剂化合物选自糖精、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖和新橙皮苷二氢查耳酮(neohesperidin dihydrochalcone)。
本文所用的术语“粘合剂组份”是指含有能与磷(V)原子形成酯、酰胺或硫酯键的羟基、氨基或硫羟基官能团的单体、低聚物或聚合物。这些单体、低聚物或聚合物也可有未取代的或经酯键、酰胺键或硫酯键与也和清凉剂、香味剂或活性部分相连接的磷(V)原子键合的另外的羟基、氨基或硫羟基。优选的化合物C12-C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、纤维素、几丁质、葡萄糖、葡糖胺、硅胶、甘油和低级烷基乙烯醚-马来酸(lower alkyl vinylether-maleic acids)。
本文所用的术语“M+”和“M++”是指生理上相关的金属阳离子。本文所用的短语“生理上相关的金属阳离子”是指对人类或低级动物的器官或身体过程重要的金属阳离子。优选的“M+”阳离子是钠和钾。优选的“M++”阳离子是钙、锌、镁、锰、铜和亚锡。
本文所用的术语“C+”是指“有机”阳离子。本文所用的“有机”阳离子是指含有带正电荷的氮原子、磷原子、氧原子或硫原子的阳离子。这些阳离子可能含有一个以上的带正电荷的部位，在含有氮、磷、氧或硫原子的低聚物或聚合物的情况下可能有许多带正电荷的中心。优选的“有机”阳离子包括铵、质子化的胺如质子化的葡糖胺、部分或全部质子化的含氨基聚合物如质子化的聚氨基葡糖。
本发明的磷酸酯或盐衍生物用如下通式表示：
Figure A9419339600101
在上述通式中：
R选自清凉剂组份、甜味剂组份和香味剂组份；
R′和R″分别选自R、粘合剂组份、M+、M++、C+和氢；
X、X′和X″分别选自氧、氮和硫；
n是一个1-3之间的整数。
另外，R′可能等于R″，R′和R″最好选自钙、锌、镁、锰、铜和亚锡。
优选的磷酸酯或盐衍生物有如下通式：在上述通式中：
R选自薄荷醇、TK-10、MGA、乳酸酯、水杨酸甲酯、糖精、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、新橙皮苷二氢查耳酮、丁子香酚、香草醛、百里酚、肉桂醛甘油缩醛(“CGA”)和里哪醇；
R′和R″分别选自R、C12-C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、纤维素、几丁质、葡糖胺、硅胶、甘油和低级烷基乙烯醚-马来酸、钠、钾、钙、锌、镁、锰、铜和亚锡、铵、质子化的胺、部分或全部质子化的含氨基聚合物和氢；
X、X′和X″分别选自氧、氮和硫；
n是一个1-3之间的整数。
另外，R′可能等于R″，R′和R″最好选自钙、锌、镁、锰、铜和亚锡。
最优选的磷酸酯或盐衍生物是单磷酸酯、单磷酸丁子香酚酯、单磷酸百里酚酯、二磷酸1-酯、焦磷酸二(1-)酯和三磷酸1-酯。本发明磷酸酯或盐衍生物的用量为占组合物重量的0.001％-25％，最好占组合物重量的0.01-15％。载体物质
在配制本发明组合物过程中，将磷酸酯或盐衍生物掺入载体中。这种载体可能是完全惰性的或可能含有其它活性成分。本文所用的术语“载体物质”是指一种或多种适于人类或低级动物服用的相容物质。本文所用的术语“相容”是指组合物的组份能与磷酸酯或盐衍生物、活性物质相互混合，并不产生相互作用，因而会使本发明组合物在正常使用条件下功效降低。载体物质也必须有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其能适于待治疗病人和低级动物服用。
视本发明组合物的最终用途，有许多载体是适用的。磷酸酯或盐衍生物可掺入一系列组合物中，这些组合物一般分为口服组合物和局部使用组合物。所述的二个术语都可以在尽可能广的意义上加以理解。口服组合物不仅包括吃在嘴里或吞服的食物或饮料，而且包括其它出于维持生计以外的原因吃在嘴里的口服组合物。这种组合物包括(但不限于)固体口服剂形式如片剂、片剂包衣、胶囊(caplet)、水凝胶以及液体口服剂形式如糖浆、乳化剂和悬浮剂。口服组合物也包括那些吃在嘴里但不必吞下的组合物如口香糖。
局部使用的组合物包括直接或间接地涂在或以正常剂量与身体的内粘膜如鼻、嘴或咽喉的内粘膜接触的组合物。这些组合物包括(但不限于)喷鼻剂、洁齿剂、嗽口剂、锭剂、泡沫、凝胶和喷喉剂。局部使用的组合物也可以是出于治疗原因或其它非化妆原因涂在身体外表面上的组合物。这类组合物包括软膏、洗液、凝胶和乳剂。优选的本发明组合物是卫生保健组合物如洁齿剂、嗽口剂、液体口服剂形式和喷鼻剂。
按组合物的重量计算，本发明组合物宜包括75-99.999％、最好包括85-99.99％的载体物质。视拟定的最终用途，合适的载体物质选自溶剂、悬浮剂、增溶剂、稀释剂、表面活性剂、缓冲剂、润滑剂、增稠剂、乳化剂、香味剂、着色剂、湿润剂、甜味剂、共溶剂、粘合剂、崩解剂、流动诱导剂、清凉剂、增塑剂、润湿剂、抗氧化剂、稳定剂和压片剂(tableting agents)。洁齿剂
洁齿剂组合物可以是液体的、膏状的、粉状的或凝胶状的组合物。这些组合物通常包括粉碎的磨料或抛光物质，如沉淀的白垩、一氧化硅、硅酸镁、聚偏磷酸钙、氢氧化铝或其它本行业中熟知的类似物质。磨料物质更全面地描述于1962年12月25日公布的属于Cooley等的美国专利3,070,510中。该专利在本发明中参考地加以引用。牙膏组合物还包括表面活性剂和起泡剂。合适的表面活性剂是那些在宽的pH范围内相当稳定且能起泡的表面活性剂。这些表面活性剂包括无皂阴离子洗涤剂、非离子洗涤剂、阳离子洗涤剂、两性离子洗涤剂和两性有机合成洗涤剂。这些表面活性剂由Gieske等公开在1977年9月27日公布的美国专利4,051,234中，该专利同样在本发明中参考地加以引用。
水也存在于洁齿剂组合物中。所用的水最好是去离子和无有机杂质的水。水一般占组合物重量的约10-50％，最好占其重量的20-40％。这种水量包括加入的游离水和被其它物质如山梨糖醇带入的水。
洁齿剂组合物中的任选组份包括香味剂、着色剂、缓冲剂、润滑剂、增稠剂、乳化剂或增塑剂和湿润剂。洁齿剂载体物质一般占洁齿剂组合物重量的约50-94％，最好占其重量的约60-80％。嗽口剂
嗽口剂通常包括防腐剂的水溶液、醇溶液或醇-水溶液，这种防腐剂常被着色或调味，使其变得可口些。任选的组份包括湿润剂、表面活性剂、甜味剂、乳化剂、氟离子源、酒石酸氢钾控制剂(tartarcontral)和抗斑剂(anti-plaque agents)。嗽口剂产品也可通过在使用前将含葡糖酸亚锡的粉末或片剂溶解于水中而制成。
嗽口剂一般基于水：酒精比为20∶1-2∶1的水/酒精溶液。通常加入湿润剂如甘油和山梨糖醇，以产生口中的湿润感。按组合物的重量计算，常用的嗽口剂组合物一般包括约0-60％乙醇、0-20％湿润剂、0-2％乳化剂、0-0.5％甜味剂、0-0.3％香味剂和余量的水。液体口服剂形式
液体口服剂形式包括水溶液和非水溶液、乳化液、假乳化液、悬浮液、非泡腾颗粒剂(noneffervescent granules)重新构成的溶液和/或悬浮液。这种口服剂形式也含有合适的溶剂、乳化剂、缓冲剂、悬浮剂、稀释剂、天然或人造甜味剂、着色剂和香味剂。也可加入抗氧化剂如丁基化羟基茴香醚或丁基化羟基甲苯以及防腐剂如羟苯甲酸甲酯(methyl paraben)或羟苯甲酸丙酯或苯甲酸钠。可用以配制口服剂形式的载体和赋形剂的具体例子由Roberts描述于1975年9月2日公布的美国专利3,903,297中，该专利参考引用于本发明。
因为许多活性物质一般以溶于水的盐的形式加以使用，所以它们易于被混合到常用水基配合物中。不溶于水或难溶于水的活性物质，通常为碱式，也可被分别用合适的分散剂、悬浮剂或乳化剂掺入水基口服载体如分散体、悬浮液或水包油乳化液中。这些方法对配合物行业中的熟练技术人员来说是易理解的。
在制备液体口服剂量形式过程中，按常规方法将活性组份掺入水基口服载体中。“水基口服载体”是一种所有或主要溶剂含量为水的载体。典型的载体包括简单的水溶液、糖浆、分散液和悬浮液、水基乳化液如水包油型乳化液。最优选的载体是磷酸酯或盐衍生物和活性物质在含合适悬浮剂或增溶剂的水载体中的悬浮液或溶液。合适的悬浮剂包括纤维素、羧甲基纤维素及其盐、瓜耳树胶等。合适的增溶剂包括蔗糖溶液、乙醇和表面活性剂如山梨糖醇酐的脂肪酸偏酯的聚氧乙烯衍生物(polyoxyethylene derivatives of fatty acid par-tial esters of sorbitol anhydrides)(如多乙氧基醚)。悬浮液体系、悬浮剂、增溶剂及其使用方法描述于M.Pernarowski所著的“溶液、乳化液及悬浮液”Remington′s Pharmaceutical Sciences(A.Osol编辑，15版，1975年)，该专著参考引用于本发明中。虽然本发明组合物中含水量可视必要组份和其它任选组份的总重量和总体积而在相当大的范围内变化，但总的含水量一般占组合物重量的约20-75％，最好占其重量的20-40％。
虽然水本身可以构成整个载体，但常用的口服配合物也可含有共溶剂，以有助于不溶于水的组份、香料油等在组合物中溶解和混合，所述的共溶剂包括，但不限于，酒精、丙二醇、甘油、山梨糖醇溶液等。一般来说，组合物较好地含有约5-25％(体积/体积)共溶剂，最好地含有约10-20％(体积/体积)共溶剂。
喷鼻剂
适于鼻用的载体提供了送入鼻通道的产品。举例来说，这类载体可以是水溶胶或气溶胶，且更详细地描述于Remington′s Pharma-ceutical Sciences(17版，1985年)，该专著参考引用于本发明。这种产品形式包括(但不限于)滴鼻或喷鼻溶液、鼻用悬浮液、鼻用软膏、鼻用凝胶或其它适于鼻用的载体。
优选的鼻用剂形式是溶液、悬浮液和凝胶，它们一般含有溶于大量水(最好是纯水)中的氯化钠。也可加入其它组份，这些组份包括，但不限于，pH调节剂如氢氧化钠；乳化剂或分散剂；缓冲剂如碳酸氢钠；防腐剂如苄醇、羟苯甲酸酯、氯化苯甲烃铵、葡糖酸双氯苯双胍己烷(洗必太)和乙二胺四乙酸二钠；等渗性调节剂如氯化钠、硼酸、磷酸钾和丙二醇；润滑剂；增稠剂如甲基纤维素、zanthan胶、羧甲基纤维素和carbomer；湿润剂如山梨糖醇、丙二醇和甘油；表面活性剂如山梨糖醇酐的脂肪酸偏酯的聚氧乙烯衍生物；以及它们的混合物。固体口服形式
本发明组合物也可采用固体口服剂形式。片剂可被压制、研制、冻干、涂糖衣、涂膜或复合压制。这些片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、香味剂、防腐剂和流动诱发剂。一般来说，适于制备口服单位剂量形式的载体物质在本行业中是熟知的。它们的选择次要考虑如味道、成本和储存稳定性，这些因素对本发明的目的来说不是主要的。本行业中熟练技术人员可以毫无困难地进行这种选择。用以制造固体口服剂量形式的技术和组合物描述于Mar-shall所著的“Solid Oral Dosage Forms″，Modern Pharmaceutics，第7卷，(Banker and Rhodes编辑)，359-427(1979)中，该专著参考引用于本发明中。用于制造片剂、胶囊和丸剂的技术和组合物描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol编辑)，1553-1593(1980)，该专著参考引用于本发明。
锭剂和口香糖
本发明的其它实施方案包括锭剂和口香糖。锭剂组合物包括锭剂载体(即糖果基)。糖果基描述于1984年9月18日公布的属于Ryan的美国专利4,472,373和1978年4月11日公布的属于Grabenstetter等美国专利4,083,955中。口香糖组合物包括口香糖载体如同样公开在这二个专利中口香糖载体。上述二个专利都参考引用于本发明。口香糖载体例如可包括胶基、香味剂和甜味剂。其它载体
除已揭示的载体外，本发明组合物可与许多载体物质进行配制。可用作载体物质的一些例子是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如谷物淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、粉末化的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；磷酸二钙；硫酸钙；矿物油和植物油如花生油、棉籽油、麻油、橄榄油、玉米油和可可油；硅氧烷(silicones)如硅氧烷(siloxanes)、硅油、硅流体、硅橡胶纯胶料和硅脂，以及1或2份室温可硫化物(RoomTemperature Vulcaninzable)；多元醇如丙二醇、甘油、山梨糖醇、薄荷醇、聚环氧乙烷和聚乙二醇；琼脂；刺梧桐树胶；藻酸；以及其它用在消费品或卫生保健配合物中的无性相容物质。
清凉剂物质也可算作本发明组合物中的载体物质。本发明组合物中优选的清凉剂是对烷羧酸酰胺剂(paramenthane car-boxyamide agents)N-乙基-对-烷-3-甲酰胺(商业上称为“WS-3”)和3-1-氧基1，2-丙二醇(商业上称为“TK-10”)及其混合物。这些清凉剂描述于1992年10月15日出版的属于Upson等的PCT专利申请公开说明书WO-17164中。TK-10也描述于1984年7月10日公布的属于Amano等美国专利4,459,425中。WS-3和其它对烷羧酸酰胺剂描述于1979年1月23日公布的属于Watson等美国专利4,136,163中。以上三个专利出版物中公开的内容都参考引用于本发明。
当需要或必要时，在组合物中也可加入合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、谷物甜味剂、天然和合成胶如阿位伯胶(acacia)、藻酸钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素聚乙二醇和蜡。润滑剂也可包括，例如，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、瓜耳胶等。也可加入十二烷基硫酸钠之类的润湿剂、着色剂、香味剂、甜味剂、赋形剂、压片剂(tableting agents)、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。活性物质
本发明组合物也可含有安全和有效量的一种或多种活性物质。对组合物有用的一些活性物质包括(但不限于)灭菌剂如碘、磺胺、汞化合物、二双胍(bisbiguanides)或酚类化合物；抗生素如四环素、新霉素、卡那霉素、2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇或氯林肯霉素；消炎药(anti-flammatory agents)如阿司匹灵、扑热息痛、萘普生、异丁苯丙酸、苯氟布洛芬、消炎痛、(indomethaein)、丁子香酚或氢化可的松；免疫抑制剂(immune-suppressive agents)或促进剂(stimulato-ry agents)如氨甲喋呤或左旋四咪唑(1evamasole)；牙齿脱敏剂如硝酸钾、氯化锶或氟化钠；恶臭掩蔽剂如薄荷油(peppermint oil)或叶绿素；免疫剂如免疫球蛋白或可溶抗原；局部麻醉剂如利多卡因或苯佐卡因；营养药如氨基酸、必需的脂肪、维他命和矿物质；抗氧化剂如百里酚、α生育酚和丁基化羟基甲苯；脂多糖；配位剂如多链丝霉素；季铵化合物如氯化苄烷铵和盐酸十六烷基吡啶；芳香物如樟脑、桉树油和醛衍生物如苯甲醛；补齿粘合剂如低级烷基乙烯基醚-马来酸或酸酐共聚物及其盐；有治疗功效的清凉剂如薄荷醇或过氧化物如过氧化脲。可以认为，在某些形式的治疗中将这些药剂结合在同一个给料体系中对获得最佳效果可能是有用的。因此，例如可将抗菌剂和消炎药结合在一个给料体系中，以产生综合作用。优选的活性物质是营养活性物质、治疗活性物质、医用活性物质、药用活性物质和常用于卫生保健产品中的活性物质。
优选的含有一种或多种活性物质的本发明组合物的配合物是牙齿保健制品如洁齿剂和嗽口剂、以及液体口服剂形式的咳嗽/感冒制剂。常用在咳嗽/感冒制剂中活性物质包括，但不限于，减充血剂如盐酸假麻黄碱、盐酸苯丙醇胺和盐酸麻黄素；镇咳药如美沙芬、敌退咳、咳必清、那可丁、可待因、氢可酮、二氢吗啡酮；镇痛药如扑热息痛和布洛芬；祛痰药或粘液剂溶解剂(mucolytics)如甘油愈创木酸酯、愈创木酸酯、水合萜品、氯化铵、N-乙酰基胱氨酸和溴环已胺醇；抗组胺药如扑尔敏、阿扎他定、琥珀酸多西拉敏、顺丁烯二酸溴苯胺和盐酸苯海拉明；以及非镇静剂的抗组胺药如息斯敏、阿伐斯汀、酮替芬和特非那定。这些和其它的组份描述于如下的专利中：1986年10月28日公布的属于Sunshine等的美国专利4,619,934和1988年11月8日公布的属于Sunshine等的美国专利4,783,465中，这二个专利都参考引用于本发明。同样有用的有：支气管扩张药如茶碱和舒喘宁；以及兴奋药如咖啡因。
咳嗽/感冒制剂的口服形式包括安全和有效量的一种或多种活性组份。固体口服剂形式较好地含有约5-95％、更好地含有约10-95％，最好地含有25-95％的活性组份。液体口服剂形式较好地含有约1-50％，更好地含有约1-25％，最好地含有约3-10％的活性组份。
牙齿保健制品一般含有用作活性物质之一的可溶氟离子源。可溶氟离子源的用量需足以产生约10-5000ppm的氟离子。优选的氟化物氟化钠、氟化亚锡、氟化铟和单氟磷酸钠。1960年7月26日公布的属于Norris等的美国专利2,946,735和1972年7月18日公布的属于Widder等的美国专利3,678,154揭示了这些和其它盐。这二个专利都全部参考引用于本发明。
各种聚合物及其混合物也在牙齿保健制品中有用的。这些聚合物可以是合成阴离子聚多羧酸盐及其配合物和/或羧乙烯基聚合物。用于本发明组合物中的聚合物描述于1990年3月6日公布的属于Gaffer等的美国专利4,906,456中，该专利全部参考引用于本发明。
焦磷酸盐是也可加入牙齿保健制品中药用活性物质。可以使用任何水合或未水合的焦磷酸碱金属盐。具体的盐包括焦磷酸四碱金属盐、焦磷酸二氢二碱金属盐、焦磷酸一氢三碱金属盐及其混合物，其中碱金属最好是钠或钾。焦磷酸盐更详细地描述于Kirk&Oth-mer，Encyclopedia of Chemical Technology，第二版，15卷，Inter-science Publishers(1968)，该专著全部参考引用于本发明。有用的焦磷酸盐的量是任何有效的量，且一般足以在组合物中产生至少1.0％，较好约1.5-6％，最好约0.5-6％的P2O7 -4。可以理解，P2O7 -4的值是能在组合物中产生的值(即在适当pH值时的理论值)，当制成最终产品时可以存在其它焦磷酸盐形式(如HP2O7 -3)。
抗噬菌斑和消龈炎药用活性物质也可加入牙齿保健制品中。这些活性物质包括季铵化合物或洗必太之类的二双胍和结合在氟化亚锡和葡糖酸亚锡中的亚锡离子。含亚锡离子的口服组合物详细地描述于1991年4月2日公布的属于Majeti等的美国专利5,004,597中，该专利全部参考引用于本发明。三氯生之类的消毒剂和百里酚之类的防腐剂也可加入牙齿保健制品中。
常用于肠胃道产品中药用活性物质是当治疗引起上肠胃道痛症状的上肠胃道疾病时安全而有效的口服制剂。用于缓解肠胃道痛苦的组合物可以包括抗酸药、防酸分泌药、其它药用活性物质及其混合物。
抗酸药包括碳酸铝、氢氧化铝、磷酸铝、碳酸氢铝、碳酸二氢氧化铝钠、甘氨酸铝镁、氨基乙酸(amino acetate)二氢氧化铝、氨基乙酸(aminoacetic acide)二氢氧化铝、碳酸钙、磷酸钙、水合硫酸铝镁、铝酸镁、硅铝酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、聚三硅酸镁、硫糖铝、碳酸氢钠及其混合物。防酸分泌药包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑及其混合物。其它有用的药用活性物质包括防肠胃气胀制剂如二甲基硅油和含铋药如碱式水杨酸铋、铝酸铋、柠檬酸铋、碱式柠檬酸铋、硝酸铋、碱式碳酸铋、碱式棓酸铋及其混合物。这些药用活性物质占组合物重量的约1-99％，最好占其重量的25-60％。
一种或多种活性物质在本发明组合物中的用量占组合物重量的0.001-99％，最好占其重量的0.01-90％。
下列实施例进一步描述和说明本发明范围内的实施方案。给出这些实施例仅是为了解释本发明，而不能认为它们会对本发明起限制作用，因为只要不偏离本发明的构思和范围，本发明还可能有许多其它实施方案。如果没有其它说明，百分数是重量百分数。
                实施例I牙膏组合物
制备有如下组份的本发明牙膏组合物：
组份                              ％(重量)
丁子香酚单磷酸酯                  0.300
纯水                              10.422
山梨糖醇                          60.565
氟化钠                            0.243
糖精                              0.130
着色剂                            0.500
二氧化硅                          20.000
薄荷香料                          0.500
聚羰乙烯(Carbopol)                0.300
苍耳烷胶(Xanthan gum)             0.475
磷酸三钠                        1.450
磷酸一钠                        0.590
烷基磺酸钠溶液(27.9％水溶液)    4.000
二氧化钛                        0.525
将山梨糖醇加入水中并进行混合。溶入盐、丁子香酚一磷酸酯、氟化钠、糖精、磷酸三钠、磷酸一钠，然后加入着色剂。将pH值调至7.0-8.5。另外将二氧化硅、聚羰乙烯和苍耳烷胶混合。然后在连续搅拌下将该混合物慢慢加入到组合物中。加入烷基磺酸钠。加入薄荷油香料。混合10分钟以上。
                实施例II嗽口剂组合物
制备含下列组份的本发明嗽口剂组合物：
组份                          ％(重量)
一磷酸百里酚酯                0.300
乙醇(190标准强度)             16.250
多乙氧基醚                    0.120
甘油                          10.000
纯水                          73.1218
苯甲酸                        0.0045
盐酸十六烷基吡啶              0.045
溴化杜灭芬                    0.005
糖精钠                        0.060
着色剂                        0.040
苯甲酸钠                      0.0537
除一磷酸百里酚酯外将所有组份加入乙醇中，并混合5分钟。最后加入一磷酸百里酚酯，并将组合物的pH值调至6.5-8.5。
              实施例III液体口服剂形
制备含如下组份的本发明液体口服剂形式组合物：
组份                            ％(重量)
三磷酸酯                      0.300
蔗糖(极细颗粒)                  51.000
多乙氧基醚                      0.020
甘油                            2.000
丙二醇                          15.000
二水合柠檬酸钠                  0.522
柠檬酸                          0.338
山梨酸钾                        0.100
氢溴酸美沙芬                    0.133
愈创木酚甘油醇                  1.333
    (Guaifenesin)
香料                            0.300
纯水                            18.954
酒精                            10.000
将蔗糖和约1/3量的水混合，并加热至约60℃，直至蔗糖溶解。混入多乙氧基醚和甘油。另外将丙二醇、二水合柠檬酸钠、一磷酸酯、柠檬酸和约1/3量的水混合。再另外将山梨酸钾和约1/3量的水混合。加入香料。将蔗糖溶液与丙二醇溶液混合。将所得溶液与山梨酸钾溶液混合。最后加入香料溶液。将水量调节至合适的批量值。将pH调节至约6.5-8.5。混合30-35分钟。
              实施例IV嘴嚼药片
制备有如下组份的本发明嘴嚼药片组合物：
组份                            ％(重量)
碳酸钙和甘露糖醇(重量比为50∶   88.0
50)
粉碎的甘露糖醇                  5.085
天冬酰胺(Aspartame)             0.178
糖精钠(sodium saccharin)        0.092
3-1氧基丙二醇                 0.300
N-乙基-对烷3-甲酰胺           0.025
一磷酸酯(a)                   0.300
薄荷香料                        0.400
香草属香料                      0.300
可乐果属香料                    0.070
蓝色小斑点(blue speckles)       0.750
滑石                            2.000
硬脂酸镁                        2.500
(a)按下述方法制备研磨N-乙基-对烷3-甲酰胺，以确保其成粉末状。除硬脂酸镁以外，将所有组份干混至均一为止。加入硬脂酸镁，混合1-2分钟。将所需的量压制成片(目标为550毫克/片)。一磷酸酯的制备
在一个用冰/水浴冷却并装有机械搅拌器和滴液漏斗的2升三颈圆底烧瓶中，将153毫升三乙胺加入到溶于186毫升三氯化氧磷的157克1-薄荷醇中。让不断搅拌的悬浮液在1小时内升温至室温后，将混合物再冷却至0℃，加入500毫升醚，混合物小心用500毫升水水解。将温度控制在0℃1小时后，让混合物放置过夜，并升温至室温。水层再用乙醚萃取(3×500毫升)，合并的醚层用1N氢氧化钠溶液进行萃取(4×1L)。在合并的碱性萃取液用更多的醚反萃取后(2×500毫升)，碱性溶液用浓盐酸溶液酸化至pH值为0。除去黄色油状产物后，余下的水层用三份，每份为1升的醚萃取。将油溶解于合并的醚萃取液中，醚溶液用硫酸钠干燥。过滤混合物，溶液在真空下进行浓缩，得到粘性糖浆。产物在真空干燥箱中进一步干燥后，得到白色粉末，该白色粉末可以用丙酮/水混合物结晶纯化。

Claims (16)

1.一种组合物，其特征在于它包括如下组份：
(a)0.001-25％的一种或多种有如下通式的磷酸酯或盐衍生物：
Figure A9419339600021
式中R选自清凉剂组份、甜味剂组份和香味剂组份；R′和R″分别选自R、粘合剂组份、M+、M++、C+和氢；X、X′和X″分别选自氧、氮和硫；n是一个1-3之间的整数；以及
(b)75-99.99％载体物质；另外，组合物制成适于口服或局部使用的形式。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于R′＝R″，R′和R″分别选自钙、锌、镁、锰、铜和亚锡。
3.一种组合物，其特征在于
(a)85-99.99％一种或多种有如下结构的磷酸酯或盐衍生物：在上述通式中：
R选自薄荷醇、3-1-氧基丙二醇、薄荷酮甘油缩醛、乳酸酯、水杨酸甲酯、糖精、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、新橙皮苷二氢查耳酮、丁子香酚、香草醛、百里酚、肉桂醛甘油缩醛和里哪醇；
R′和R″分别选自R、C12-C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、纤维素、几丁质、葡糖胺、硅胶、甘油和低级烷基乙烯基醚-马来酸、M+、M++、C+和氢；
X、X′和X″分别选自氧、氮和硫；
n是一个1-3之间的整数；以及
(b)1-99％载体物质；另外组合物还可制成适于口服或局部使用的形式。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于M+选自钠或钾，M++选自钙、锌、镁、锰、铜和亚锡，C+选自铵、质子化的胺、部分或全部质子化的含氨基聚合物。
5.如权利要求3或4所述的组合物，其特征在于R′＝R″，R′和R′’选自钙、锌、镁、锰、铜和亚锡。
6.一种适于口服的组合物，其特征在于它包括：
(a)85-99.99％一种或多种有如下结构的磷酸酯或盐衍生物：
Figure A9419339600031
在上述通式中：
R是选自薄荷醇、3-1-氧基丙二醇、薄荷酮甘油缩醛、乳酸酯的清凉剂；
R′和R″是氢；
X、X′和X″是氧；
n是一个1-3之间的整数；以及
(b)1-99％载体物质；另外组合物还可制成适于口服或局部使用的形式。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于R是薄荷醇，n等于1。
8.一种组合物，其特征在于它包括：
(a)85-99.99％一种或多种有如下结构的磷酸酯或盐衍生物：
Figure A9419339600041
在上述通式中：
R选自水杨酸甲酯、丁子香酚、香草醛、百里酚、肉桂醛甘油缩醛和里哪醇；
R′和R″是氢；
X、X′和X″是氧；
n是一个1-3之间的整数；以及
(b)1-99％载体物质；另外组合物还可制成适于口服或局部使用的形式。
9.如权利要求1-8中任何一个所述的组合物，其特征在于它还包括安全和有效量的一种或多种活性物质。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于R是百里酚，n等于1。
11.如权利要求9所述的组合物，其特征在于R是丁子香酚，n等于1。
12.如权利要求1-11中任何一个所述的组合物，其特征在于组合物是嗽口剂形式。
13.如权利要求1-11中任何一个所述的组合物，其特征在于组合物是洁齿剂形式。
14.如权利要求1-11中任何一个所述的组合物，其特征在于组合物是液体口服剂形式。
15.如权利要求1-11中任何一个所述的组合物，其特征在于组合物是嘴嚼药片形式。
16.如权利要求1-11中任何一个所述的组合物，其特征在于组合物是喷鼻剂形式。
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