JPH09502723A

JPH09502723A - 歯石コントロール用のピロリン酸ジエステル

Info

Publication number: JPH09502723A
Application number: JP7509278A
Authority: JP
Inventors: ジョージアンソニーネルソン，デニス; チャールズヘイズ，ジェフリー; ジーンスチュアート，ドロシー; ジョハニスイーズ，マイケル
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-09-07
Publication date: 1997-03-18
Also published as: BR9407545A; CA2171530A1; WO1995007684A1; EP0719129A1; TR27978A; CN1131388A

Abstract

(57)【要約】キャリヤ物質と、香味剤、冷却剤、甘味剤及び／又は抗菌剤成分を有したある１，２‐置換二水素ピロリン酸化合物を含有している歯石コントロール経口組成物が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】歯石コントロール用のピロリン酸ジエステル発明の背景本発明は１種以上のリン酸誘導体とキャリヤ物質を含有した組成物に関し、その組成物は経口又は局所投与用に適した形態をとる。これらの組成物は安全有効量の１種以上の活性物質、例えば栄養、治療、抗菌、薬学的、医薬及び／又は美的効果を与えるものと、ヘルスケア製品で常用されるものを含有していることが好ましい。様々なフレーバー、冷却剤及び甘味剤が消費及びヘルスケア製品で今日用いられている。味、香り、口内感及び後味のようなこれら組成物の美的性質は、消費者の容認にとり重要な関心事である。乏しいフレーバー、悪い後味又は他の否定的美点面のある製品は消費者の容認を当初又は長期間にわたり制限して、それにより処置に対する消費者の用法と承諾を制限するかもしれない。消費者の容認と承諾のもう１つの面は効力の消費者認識である。製品に対する消費者の満足感は、製品が摂取、投与又は吐出後も作用していることをあるタイプの知覚シグナルが消費者に知らせているならば、増加するらしい。フレーバー、冷却剤及び／又は甘味剤成分を含むリン酸誘導体は快い美点面と高い消費者容認性を付与する上で経口又は局所組成物中に配合できることが発見された。経口又は局所投与用のこれら組成物は安全有効量の１種以上の活性剤を含有するように処方してよいことも発見された。これらの組成物は、用いられている具体的誘導体に応じて、持続した冷却剤、フレーバー及び／又は甘味剤活性を示す。これらのリン酸誘導体は、組成物の美的面を改善して、ユーザーに知覚シグナルを発するようにも働くことがある。特定タイプのリン酸誘導体、１，２‐二置換二水素ピロリン酸及びその塩はいくつかの可能な効果：歯石コントロール、改善された味（冷却感及び／又はフレーバー感）及び／又は抗菌効果を示すために経口組成物で使用できることも発見された（本明細書で“経口組成物中のピロリン酸ジエステル”と題されたセクションと例Ｖ参照）。他で指摘されないかぎり、本明細書で用いられるすべてのパーセンテージ及び比率は重量により、すべての測定は２５℃で行われた。発明の要旨本発明は、組成物の重量％で：（ａ）下記式の１種以上の化合物約０．００１〜約２０％：（上記式中Ｒ及びＲ′は独立して冷却剤成分、甘味剤成分、抗菌剤及び香味剤成分からなる群より選択される；及びＲ又はＲ′は水素である；各Ｒ″は独立してＲ及びＲ′、付加基、Ｍ⁺、Ｍ⁺⁺、Ｃ⁺と水素からなる群より選択される；Ｘ、Ｘ′及びＸ″は独立して酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される；ｎは１以上の整数である；Ｍ⁺及びＭ⁺⁺は生理学的に関連した金属カチオンである；及びＣ⁺は有機カチオンである）、及び（ｂ）キャリヤ物質約８０〜約９９．９９９％を含んでなり、しかも組成物が経口投与に適した形態をとっている歯石コントロール経口組成物に関する。発明の具体的な説明本発明は１種以上のリン酸誘導体とキャリヤ物質を含有した組成物に関し、その組成物は経口又は局所投与用に適した形態をとる。これらの組成物は安全有効量の１種以上の活性剤も含有していることが好ましい。本明細書で用いられる“活性剤”という用語は、栄養、治療、医薬、抗菌及び／又は美的効果を与える剤と、ヘルスケア製品で常用されるもののような、賦形剤以外の効果を与える剤を意味する。本明細書で用いられる“経口又は局所投与用に適した”という語句は、組成物が故意に嚥下、咀嚼、摂取されるか、しばらく口腔に留められるか、鼻腔への直接又は間接適用又は吸入により鼻、口又は喉のような体の内部粘膜と接触されるか、あるいは治療理由から又は化粧効果以外の理由から皮膚の表面に適用されることによる、組成物の好都合な投与に適したあらゆる処方について意味する。本明細書で用いられる“安全有効量”という語句は、本発明のやり方で用いられたときに、妥当な利益／危険比で釣り合って、過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激又はアレルギー反応）なしに望ましい効果を与える上で十分な物質の量を意味する。具体的な安全有効量は、治療されている具体的症状、症状の重篤度、治療期間、患者の身体条件、（もしあれば）併用療法の性質と、用いられている具体的な処方及び任意成分のようなファクターに応じて異なる。本組成物で使用の成分と、利用される好ましい量は、以下で詳細に記載されている。リン酸誘導体：本発明の組成物は１種以上のリン酸誘導体を含有している。これらの化合物は少くとも１種の冷却剤、甘味剤又は香味剤成分をリン酸化することにより処方してもよい。これらの化合物では更に、リン酸架橋を介して、少くとも１種の冷却剤、甘味剤又は香味剤成分を付加成分に連結させている。加えて、ピロリン酸及びトリリン酸基もリン酸基の代わりに用いてよい。冷却剤、香味剤又は付加成分は２つの官能基又は付属部位を介してリンに連結させてもよい。更に、上記リン酸誘導体はポリマーを含めた荷電化合物又は物質とのクーロン相互作用を介して結合させてもよい。本組成物はリン酸誘導体自体の作用から望ましい冷却剤、香味剤及び／又は甘味剤性質を発揮する。組成物は、ホスファターゼ酵素による開裂後に、分子から冷却剤、香味剤及び／又は甘味剤成分の放出によって、持続的効果を可能性として与える。本明細書で用いられる“冷却剤成分”という用語は、リン（Ｖ）原子とエステル、アミド又はチオエステル結合鎖を形成することができるヒドロキシ、アミノ又はチオール官能基を有した冷却剤化合物に関する。好ましい冷却剤成分は１‐ メントール、ｄ‐メントール、３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール（“ＴＫ‐１０”）、メントングリセロールアセタール（“ＭＧＡ”）及びｌ‐ メンチルラクテートからなる群より選択される。本明細書で用いられる“香味剤成分”という用語は、リン（Ｖ）原子とエステル、アミド又はチオエステル結合鎖を形成することができるヒドロキシ、アミノ又はチオール官能基を有した香味剤化合物に関する。好ましい香味剤化合物はサリチル酸メチル、オイゲノール、バニリン、チモール、シンナムアルデヒドグリセロールアセタール（“ＣＧＡ”）及びリナロールからなる群より選択される。本明細書で用いられる“甘味剤成分”という用語は、リン（Ｖ）原子とエステル、アミド又はチオエステル結合鎖を形成することができるヒドロキシ、アミノ又はチオール官能基を有した甘味剤化合物に関する。好ましい甘味剤成分はサッカリン、マンニトール、ソルビトール、グルコース、スクロース、フルクトース及びネオヘスペリジンジヒドロカルコンである。本明細書で用いられる“付加成分”という用語は、リン（Ｖ）原子とエステル、アミド又はチオエステル結合鎖を形成することができるヒドロキシ、アミノ又はチオール官能基を有したモノマー、オリゴマー又はポリマーに関する。モノマー、オリゴマー又はポリマーは、非置換のままであるか、あるいは冷却剤、フレーバー又は活性部分にも結合されたリン（Ｖ）原子にエステル、アミド又はチオエステル結合鎖で連結されている、追加のヒドロキシ、アミノ又はチオール基を有していてもよい。好ましい化合物はＣ₁₂‐Ｃ₁₈ジアシルグリセロール、部分加水分解酢酸ビニル／エチレンコポリマー、セルロース、キチン、グルコース、グルコサミン、シリカゲル、グリセロール及びメチルビニルエーテル‐マレイン酸からなる群より選択される。本明細書で用いられる“Ｍ⁺”及び“Ｍ⁺⁺”という用語は、生理学的に関連した金属カチオンに関する。本明細書で用いられる“生理学的に関連した金属カチオン”という語句は、ヒト又はそれより下等の動物の有機又は体内プロセス上重要である金属カチオンに関する。好ましい“Ｍ⁺”カチオンはナトリウム及びカリウムである。好ましい“Ｍ⁺⁺”カチオンはカルシウム、亜鉛及びマグネシウムである。本明細書で用いられる“Ｃ⁺”という用語は“有機”カチオンに関する。本明細書で用いられる“有機”カチオンとは、正荷電窒素、リン、酸素又はイオウ原子を含むカチオンに関する。このようなカチオンは２以上の正荷電部位を有していてもよく、窒素、リン、酸素又はイオウ原子を含むオリゴマー又はポリマーの場合には多数の正荷電中心が存在していてもよい。好ましい“有機”カチオンにはアンモニウム、プロトン化アミン、例えばプロトン化グルコサミンと、一部又は完全プロトン化アミン含有ポリマー、例えばプロトン化キトサンがある。本発明のリン酸誘導体は下記式で表される：上記式中Ｒは冷却剤成分、甘味剤成分及び香味剤成分からなる群より選択される；Ｒ′及びＲ″は独立してＲ、付加成分、Ｍ⁺、Ｍ⁺⁺、Ｃ⁺及び水素からなる群より選択される；Ｘ、Ｘ′及びＸ″は独立して酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される；ｎは１〜３の整数である。加えて、Ｒ′はＲ″と同じでもよく、好ましくはＲ′及びＲ″はカルシウム、亜鉛、マンガン及びマグネシウムからなる群より選択される。好ましいリン酸誘導体は下記式を有する：上記式中Ｒはｌ‐メントール、ｄ‐メントール、ＴＫ‐１０、ＭＧＡ、ｌ‐メンチルラクテート、サリチル酸メチル、サッカリン、マンニトール、ソルビトール、グルコース、スクロース、フルクトース、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、オイゲノール、バニリン、チモール、ＣＧＡ及びリナロールからなる群より選択される；Ｒ′及びＲ″は独立してＲ、Ｃ₁₂‐Ｃ₁₈ジアシルグリセロール、部分加水分解酢酸ビニル‐エチレンコポリマー、セルロース、キチン、グルコサミン、シリカゲル、グリセロール、低級アルキルビニルエーテル‐マレイン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム、アンモニウム、プロトン化アミン、一部又は完全プロトン化アミン含有ポリマー及び水素からなる群より選択される；Ｘ、Ｘ′及びＸ″は独立して酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される；ｎは１〜３の整数である。加えて、Ｒ′はＲ″と同じでもよく、好ましくはＲ′及びＲ″は独立してカルシウム、亜鉛、マンガン及びマグネシウムからなる群より選択される。最も好ましいリン酸誘導体はメンチルモノホスフェート、オイゲニルモノホスフェート、チミルモノホスフェート、メンチルジホスフェート、ビスメンチルピロホスフェート及びメンチルトリホスフェートである。本明細書の“メントール ”及び“メンチル”とは、ｄ又はｌ（最も好ましい）、あるいはｄ及びｌのラセミ混合物に関する。リン酸誘導体は組成物の約０．００１〜約２５重量％、好ましくは約０．０１〜約１５％のレベルで本発明に用いられる。キャリヤ物質：本発明の組成物を処方する上で、リン酸誘導体はキャリヤ中に配合されるが、これは完全に不活性でも又は他の活性成分を含有していてもよい。本明細書で用いられる“キャリヤ物質”という用語は、ヒト又はそれより下等の動物への投与に適した１種以上の適合性物質を意味する。本明細書で用いられる“適合性”という用語は、通常の使用状況下で本組成物の効力を実質上減少させる相互作用がないように、組成物の諸成分がリン酸誘導体、活性剤と、更には互いに混合しうることを意味する。キャリヤ物質は、治療されるヒト又はそれより下等の動物への投与にそれらを適させるほど十分に高純度で、しかも十分に低毒性でなければならない。様々なキャリヤが組成物の最終用途に応じて適する。リン酸誘導体は通常経口及び局所組成物に分類されるある範囲の組成物中に配合できるが、双方の用語ともそれらについて可能な最広義で意味される。経口組成物には口内に入れて嚥下される食料品及び飲料だけでなく、滋養以外の理由で口内に入れられる他の経口摂取組成物も含む。このような組成物には（限定されないが）錠剤、錠剤コーティング、カプレット、ヒドロゲルのような固体経口剤形と、シロップ、エマルジョン及び懸濁液のような液体経口剤形がある。経口組成物には、口内に入れられるが、必ずしも嚥下されない組成物、例えばチューインガムも含む。局所組成物には、直接又は間接適用により鼻、口又は喉のような体の内膜に適用されるか、あるいは通常の用法でそれと接触する組成物がある。このような組成物には（限定されないが）鼻スプレー、歯磨剤、オーラルリンス、ロゼンジ、フォーム、ゲル及び喉スプレーがある。局所組成物は治療理由から又は化粧効果以外の理由から体の外部表面に適用される組成物であってもよい。このような組成物には軟膏、ローション、ゲル及びクリームがある。本発明の好ましい組成物は歯磨剤、オーラルリンス、液体経口剤形及び鼻スプレーのようなヘルスケア組成物である。本組成物は組成物の約０．１〜約９９重量％、好ましくは約１〜約９９％であることが好ましい。本発明で適切なキャリヤ物質は、意図された最終用途に応じて、溶媒、懸濁剤、溶解剤、希釈剤、界面活性剤、緩衝剤、滑沢剤、増粘剤、乳化剤、香味剤、着色剤、保湿剤、甘味剤、共溶媒、結合剤、崩壊剤、易流動化剤、冷却剤、湿潤剤、酸化防止剤、安定剤及び錠剤形成剤からなる群より選択される。歯磨剤歯磨組成物は液体、ペースト、粉末又はゲルタイプである。これらの組成物は通常微細な研磨剤又は磨き物質、例えば沈降チョーク、シリカ、ケイ酸マグネシウム、ポリメタリン酸カルシウム、水酸化アルミニウム又は当業界で周知の他の類似物質を含んでいる。研磨物質は、参考のため本明細書に組み込まれる、１９６２年１２月２５日付で発行されたCooleyらの米国特許第３，０７０，５１０号明細書で更に詳しく記載されている。練歯磨組成物は界面活性剤又は発泡剤を更に含有する。適切な界面活性剤は、非石鹸アニオン系、ノニオン系、カチオン系、双極性及び両性有機合成洗剤を含めて、広いｐＨ範囲にわたり妥当に安定で泡立つものである。これらの界面活性剤は、参考のため本明細書に組み込まれる、１９７７年９月２７日付で発行された米国特許第４，０５１，２３４号明細書で Gieskeらにより開示されている。歯磨組成物中の任意成分には香味剤、着色剤、緩衝剤、滑沢剤、増粘剤、乳化剤、可塑剤及び保湿剤がある。歯磨剤キャリヤ物質は、典型的には歯磨組成物の約５０〜約９４重量％、好ましくは約６０〜約８０％である。オーラルリンスオーラルリンスは、通常、嗜好上しばしば着色又は調味される、殺菌性のある水、アルコール又は水‐アルコール溶液である。任意成分には保湿剤、界面活性剤、甘味剤、乳化剤、フッ素イオン源、歯石コントロール剤及び抗歯垢剤がある。オーラルリンス製品は、使用直前にグルコン酸第一スズ含有粉末又は錠剤を水に溶解させることにより形成される。慣用的なオーラルリンス組成物は、通常エチルアルコール約０〜６０％、保湿剤０〜２０％、乳化剤０〜２％、甘味剤０〜０．５％、香味剤０〜０．３％及び残部の水からなる。液体経口剤形液体経口剤形には、水性及び非水性溶液、エマルジョン、偽エマルジョン、懸濁液と、非沸騰顆粒から再調製される溶液及び／又は懸濁液がある。これらの剤形は適切な溶媒、乳化剤、緩衝剤、懸濁剤、希釈剤、天然及び人工甘味剤、着色剤と香味剤も含有する。ブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエンのような酸化防止剤と、メチルもしくはプロピルパラベン又は安息香酸ナトリウムのような保存剤も含有させてよい。経口剤形を処方するために用いてもよいキャリヤ及び賦形剤の具体例は、参考のため本明細書に組み込まれる、１９７５年９月２日付で発行された米国特許第３，９０３，２９７号明細書でRobe rtsにより記載されている。活性剤の多くは通常水溶性塩の形で用いられるため、それらは慣用的な水性ベース処方物中に容易に配合させることができる。通常塩基形の非水溶性又は難溶性活性剤も、処方業者にとり容易に明らかな適切な分散、懸濁又は乳化剤により分散液、懸濁液、水中油型エマルジョン等のような水性ベースの経口上許容されるキャリヤ中に配合してよい。液体経口剤形を製造するに際して、活性成分は慣例的実務に従い水性ベースの経口上許容されるキャリヤ中に配合される。“水性ベースの経口上許容されるキャリヤ”とは、全又は主溶媒分が水であるものである。典型的キャリヤには単純な水溶液、シロップ、分散液及び懸濁液と、水中油型タイプのような水性ベースエマルジョンがある。最も好ましいキャリヤは、適切な懸濁又は溶解剤を含有した水性ビヒクル中における、リン酸誘導体及び活性剤の懸濁液又は溶液である。適切な懸濁剤にはセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩、グアーガム等がある。適切な溶解剤にはスクロース溶液、エタノールと界面活性剤、例えば無水ソルビトールの脂肪酸部分エステルのポリオキシエチレン誘導体（例えば、ポリソルベート８０）がある。懸濁系、懸濁液及び溶解剤とそれらの使用方法は、参考のため本明細書に組み込まれる、M.Pernarowski,″Solutions,Emulsi ons and Suspensions″,Remington′s Pharmaceutical Sciences（A.Osol,edito r,15th Edition,1975）で記載されている。本発明の組成物中における水の量は必須成分及び他の任意成分の総重量及び容量に応じてかなり広範囲にわたり変動しうるが、全水含有率は通常組成物の約２０〜約７５重量％、好ましくは約２０〜約４０％である。水自体で全キャリヤを構成していてもよいが、典型的経口処方物では組成物中への非水溶性成分、香油等の溶解及び配合を助けるために、限定されないがアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール溶液等を含めた共溶媒も含有する。一般的に、組成物は好ましくは約５〜約２５容量／容量％の共溶媒、最も好ましくは約１０〜約２０容量／容量％の共溶媒を含有する。鼻スプレー鼻投与に適したキャリヤは鼻腔にデリバリーされる製品を提供する。このようなキャリヤは例えば水性又はエアゾールであり、参考のため本明細書に組み込まれるRemington′s Pharmaceutical Sciences（17th Edition,1985）で更に詳細に記載されている。このような製品形態には（限定されないが）滴剤又はスプレーとしての鼻溶液、鼻懸濁液、鼻軟膏、鼻ゲルあるいは鼻投与に適した他のビヒクルがある。好ましい鼻剤形は、主量の水（好ましくは、精製水）中に通常塩化ナトリウムを含有した溶液、懸濁液及びゲルである。限定されないが、水酸化ナトリウムのようなｐＨ調節剤；乳化又は分散剤；炭酸水素ナトリウムのような緩衝剤；ベンジルアルコール、パラベン、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン及びＥＤＴＡ二ナトリウムのような保存剤；塩化ナトリウム、ホウ酸、リン酸カリウム及びプロピレングリコールのような等張性を調節する剤；湿潤剤；メチルセルロース、ザンタンガム、カルボキシメチルセルロース及びカルボマーのような増粘剤；ソルビトール、プロピレングリコール、ソルビトール及びグリセロールのような保湿剤；無水ソルビトールの脂肪酸部分エステルのポリオキシエチレン誘導体のような界面活性剤；それらの混合物を含めた他の成分も存在していてよい。固体経口剤形本組成物は固体経口剤形であってもよい。錠剤は圧縮、すりこみ、凍結乾燥、糖衣化、フィルムコーティング又はマルチ圧縮することができる。錠剤は適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、保存剤及び易流動化剤を含有していてもよい。一般的に、経口投与用の単位剤形の製造に適したキャリヤ物質は当業界で周知である。それらの選択は本発明の目的にとり重要でない味、コスト及び貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存しており、当業者であれば困難せずに行える。固体経口剤形を作るための技術及び組成は、参考のため本明細書に組み込まれるMarshall,″Solid Oral Dosage Forms″,Modern Pharmaceutic s,volume 7,(Banker and Rhodes,editors),359-427(1979)で記載されている。錠剤、カプセル及び丸剤を作るための技術及び組成は、参考のため本明細書に組み込まれるRemington′s Pharmaceutical Sciences（Arthur Osol,editor）1553-1 593（1980）で記載されている。ロゼンジ及びチューインガム本発明の他の態様にはロゼンジ及びチューインガムがある。ロゼンジ組成物はロゼンジキャリヤ（即ち、キャンディベース）を含む。キャンディベースは１９８４年９月１８日付で発行されたRyanの米国特許第４，４７２，３７３号及び１９７８年４月１１日付で発行されたGrabenstetterらの米国特許第４，０８３，９５５号明細書で開示されている。チューインガム組成物は、双方とも参考のため本明細書に組み込まれる、これら同特許明細書で開示されたようなチューインガムキャリヤを含む。チューインガムキャリヤは、例えばガムベース、香味剤及び甘味剤を含んでいてもよい。他のキャリヤ本発明組成物は、既に開示されたものに加えて、様々なキャリヤ物質で処方してもよい。キャリヤ物質として働く物質の一部例は、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；コーンスターチ及びポテトスターチのようなデンプン；セルロースと、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；リン酸二カルシウム；硫酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びテオブロマ油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール；寒天；アルギン酸；消費又はヘルスケア処方物で用いられる他の無毒性適合物質である。冷却剤物質も本組成物でキャリヤ物質として含有させてよい。本組成物で好ましい冷却剤はＮ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド（商業上“ＷＳ‐ ３”として知られる）、３‐ｌ‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール（商業上“ＴＫ‐１０”として知られる）及びそれらの混合物のようなパラメンタンカルボキシアミド剤である。これらの冷却剤は１９９２年１０月１５日付で公開されたUpsonらのＰＣＴ特許出願公開ＷＯ第９２‐１７１６４号明細書で記載されている。ＴＫ‐１０も１９８４年７月１０日付で発行されたAmanoらの米国特許第４，４５９，４２５号明細書で記載され、ＷＳ‐３及びパラメンタンカルボキシアミド剤も１９７９年１月２３日付で発行されたWatsonらの米国特許第４，１３６，１６３号明細書で記載されている。これら３つすべての特許公報の開示は、参考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる。所望又は必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤及び崩壊剤も組成物中に配合できる。適切な結合剤にはデンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味剤、アラビアガムのような天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、ポリエチレングリコールとワックスがある。滑沢剤には、例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアーガム等がある。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤と、着色剤、香味剤、甘味剤、賦形剤、錠剤形成剤、安定剤、酸化防止剤及び保存剤も存在できる。活性剤：本組成物は安全有効量の１種以上の活性剤も含有してよい。これらの組成物で有用な一部の活性剤には（限定されないが）ヨウ素、スルホンアミド類、水銀類、ビスビグアニド類又はフェノール類のような抗菌剤；テトラサイクリン、ネオマイシン、カナマイシン、メトロニダゾール又はクリンダマイシンのような抗生物質;アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、オイゲノール又はヒドロコルチゾンのような抗炎症剤；メトトレキセート又はレバマゾールのような免疫抑制又は賦活剤；硝酸カリウム、塩化ストロンチウム又はフッ化ナトリウムのような象牙質鈍麻剤；ペパーミント油又はクロロフィルのような臭気遮蔽剤；免疫グロブリン又は抗原のような免疫試薬；リドカイン又はベンゾカインのような局所麻酔剤；アミノ酸、必須脂肪、ビタミン及びミネラルのような栄養剤；チモール、α‐トコフェロール及びブチル化ヒドロキシトルエンのような酸化防止剤；リポ多糖；ポリミキシンのような錯体形成剤；塩化ベンザルコニウム及び塩化セチルピリジニウムのような四級アンモニウム化合物；カンファー、ユーカリ油及びアルデヒド誘導体、例えばベンズアルデヒドのような芳香剤；低級アルキルビニルエーテル‐マレイン酸又は無水コポリマーとそれらの塩のような義歯付着剤；メントールのような治療効力を有する冷却剤；過酸化尿素のような過酸化物がある。ある形の療法では、同一デリバリー系でこれら剤の組合せが最良の効果を得る上で有用かもしれないと認識されている。このため、例えば、抗菌剤及び抗炎症剤が組合せ効力を示すように同一デリバリー系で組み合わせられる。好ましい活性剤は栄養剤、治療剤、医薬、調剤と、ヘルスケア製品で常用されるものである。１種以上の活性剤を含む本発明の組成物で好ましい処方物は、歯磨剤及びオーラルリンスのようなデンタルケア製剤と、液体経口剤形の咳／感冒製剤である。咳／感冒製剤で常用される活性剤には塩酸プソイドエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン及び塩酸エフェドリンのようなうっ血除去剤；デキストロメトルファン、クロフェジアノール、カルベタペンタン、ノスカピン、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホンのような鎮咳剤；アセトアミノフェン及びイブプロフェンのような鎮痛剤；グアヤコール酸グリセリル、グアヤコレート、水和テルピン、塩化アンモニウム、Ｎ‐アセチルシステイン及びアンブロキソールのような去痰剤又は粘液溶解剤；マレイン酸クロルフェニラミン、アザタジン、コハク酸ドキシルアミン、マレイン酸ブロムフェニラミン及び塩酸ジフェンヒドラミンのような抗ヒスタミン剤；アステミゾール、アクリバスチン、ケトチフェン及びテルフェナジンのような非鎮静抗ヒスタミン剤があるが、それらに限定されない。これらの成分とその他は、以下の１９８６年１０月２８日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，６１９，９３４号及び１９８８年１１月８日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，７８３，４６５号明細書で記載されており、これらは参考のため本明細書に組み込まれる。テオフィリン及びアルブテロールのような気管支拡張剤と、カフェインのような興奮剤も有用である。経口形の咳／感冒製剤は安全有効量の１種以上の活性成分を含有する。固体経口剤形は、好ましくは約５〜約９５％、更に好ましくは約１０〜約９５％、最も好ましくは約２５〜約９５％の活性成分を含有する。液体経口剤形は、好ましくは約１〜約５０％、更に好ましくは約１〜約２５％、最も好ましくは約３〜約１０％の活性成分を含有する。デンタルケア製剤は、典型的には活性剤の１つとして可溶性フッ素イオン源を含有する。可溶性フッ素イオン源は、約１０〜約５０００ｐｐｍのフッ素イオンを供するために十分な量で用いられる。好ましいフッ化物はフッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、フッ化インジウム及びモノフルオロリン酸ナトリウムである。１９６０年７月２６日付で発行されたNorrisらの米国特許第２，９４６，７３５号及び１９７２年７月１８日付で発行されたWidderらの米国特許第３，６７８，１５４号明細書では、このような塩とその他について開示している。双方の特許が参考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる。様々なポリマーとその混合物もデンタルケア製剤で有用である。これらのポリマーは、合成アニオン系ポリマーポリカルボキシレートとそれらの複合体及び／又はカルボキシビニルポリマーである。本組成物で有用なポリマーは、参考のためその全体で本明細書に組み込まれる、１９９０年３月６日付で発行されたGaff erらの米国特許第４，９０６，４５６号明細書で開示されている。ピロリン酸塩はデンタルケア製剤に含有させてもよい医薬活性剤である。いかなるアルカリ金属ピロリン酸塩も水和又は非水和形のいずれかで用いられる。具体的な塩には四アルカリ金属ピロリン酸塩、二アルカリ金属二酸ピロリン酸塩、三アルカリ金属一酸ピロリン酸塩及びそれらの混合物があり、アルカリ金属は好ましくはナトリウム又はカリウムである。ピロリン酸塩は、参考のためその全体で本明細書に組み込まれる、Kirk & Othmer,Encyclopedia of Chemical Technol ogy,Second Edition,Volume 15,Interscience Publishers（1968）で更に詳細に記載されている。有用なピロリン酸塩の量は有効量であり、通常少くとも１．０％、好ましくは約１．５〜約６％、更に好ましくは約３．５〜約６％のＰ₂Ｏ₇ ^-4 を組成物に供する上で十分な量である。Ｐ₂Ｏ₇ ^-4のレベルが組成物に供することができるレベル（即ち、適切なｐＨで理論量）であり、他のピロリン酸形（例えば、ＨＰ₂Ｏ₇ ^-3）も最終製品が作られたときに存在してよいことは明らかであろう。抗歯垢及び抗歯肉炎医薬活性剤もデンタル製剤中に含有させてよい。これらの活性剤には、四級アンモニウム化合物、又はクロルヘキシジンのようなビスビグアニド類と、フッ化第一スズ及びグルコン酸第一スズの組合せの形の第一スズイオンがある。第一スズイオンを含んだ経口組成物は、参考のためその全体で本明細書に組み込まれる、１９９１年４月２日付で発行されたMajetiらの米国特許第５，００４，５９７号明細書で詳しく記載されている。トリクロサンのような消毒剤と、チモールのような殺菌剤もデンタル製剤中に含有させてよい。胃腸製剤で常用される医薬活性剤は、上部胃腸管苦悩の症状を起す上部胃腸管の障害を治療するために経口投与されたときに安全有効である剤である。胃腸苦悩を軽減させる組成物は、制酸剤、酸分泌防止剤、他の医薬活性剤及びそれらの混合物を含有していてもよい。制酸剤には炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、アルミニウムヒドロキシカーボネート、ジヒドロキシアルミニウムナトリウムカーボネート、アルミニウムマグネシウムグリシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ジヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルミニウムマグネシウム水和サルフェート、マグネシウムアルミネート、マグネシウムアルミノシリケート、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、スクラルフェート、炭酸水素ナトリウム及びそれらの混合物がある。酸分泌防止剤にはシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、オメプラゾール及びそれらの混合物がある。他の有用な医薬活性剤には、シメチコンのような抗鼓腸剤と、次サリチル酸ビスマス、アルミン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス及びそれらの混合物がある。医薬活性剤は組成物の約１〜約９９重量％、好ましくは約２５〜約６０％である。経口組成物中のピロリン酸ジエステル第二の発見は、キャリヤ物質と、下記式の特定タイプのピロリン酸化合物を含有した歯石コントロール経口組成物に関し、その組成物は経口投与に適した形態をとる。ピロリン酸化合物は下記式を有する：上記式中Ｒ及びＲ′は独立して冷却剤成分、甘味剤成分、抗菌剤及び香味剤成分からなる群より選択される；Ｒ又はＲ′は水素である；各Ｒ″は独立してＲ及びＲ′、付加基、Ｍ⁺、Ｍ⁺⁺、Ｃ⁺と水素からなる群より選択される；Ｘ、Ｘ′及びＸ″は独立して酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される；ｎは１以上の整数である；Ｍ⁺及びＭ⁺⁺は生理学的に関連した金属カチオンである；及びＣ⁺は有機カチオンである。これらの用語は前記のとおりである。好ましいピロリン酸誘導体は下記式を有する：上記式中Ｒ及びＲ′は独立してｌ‐メントール、ｄ‐メントール、ＴＫ‐１０、ＭＧＡ、ｌ‐メンチルラクテート、サリチル酸メチル、サッカリン、マンニトール、ソルビトール、グルコース、スクロース、フルクトース、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、オイゲノール、バニリン、チモール、ＣＧＡ及びリナロールからなる群より選択される；各Ｒ″はＲ及びＲ′、Ｃ₁₂‐Ｃ₁₈ジアシルグリセロール、部分加水分解酢酸ビニル‐エチレンコポリマー、セルロース、キチン、グルコサミン、シリカゲル、グリセロール、低級アルキルビニルエーテル‐マレイン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム、アンモニウム、プロトン化アミン、一部又は完全プロトン化アミン含有ポリマーと水素からなる群より選択される；Ｘ、Ｘ′及びＸ″は独立して酸素（好ましい）、窒素及びイオウからなる群より選択される；ｎは２（好ましい）〜３の整数である。本明細書の“メントール”及び“メンチル”とは、ｄ又はｌ（最も好ましい）、あるいはｄ及びｌのラセミ混合物に関する。Ｒ及びＲ′基は互いに同一でも又は（好ましくは）異なっていてもよい。Ｒ及びＲ′成分には、冷却、香味、甘味及び／又は抗菌効果が望まれるかどうかに応じて、様々な組合せがある。Ｒ又はＲ′はメントール、サリチル酸メチル、オイゲノール、バニリン、チモール、シンナムアルデヒドグリセロールアセタール及びリナロールからなる群より選択される香味剤成分であることが好ましい。Ｒ又はＲ′が香味剤、甘味剤又は抗菌剤であるとき、他のＲ又はＲ′はｌ‐メントール、ｄ‐メントール、３‐ｌ‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール（ “ＴＫ‐１０”）、メントングリセロールアセタール（“ＭＧＡ”）及びｌ‐メンチルラクテートからなる群より選択される冷却剤成分である。Ｒ又はＲ′が香味剤、冷却剤又は甘味剤であるとき、他のＲ又はＲ′は２，４，４′‐トリクロロ‐２′‐ヒドロキシジフェニルエーテル、２‐フェノキシエタノール、クロルヘキシジン及びチモールからなる群より選択される抗菌剤成分であることが好ましい。Ｒ又はＲ′が香味剤、冷却剤又は甘味剤であるとき、他のＲ又はＲ′は一方で２，４，４′‐トリクロロ‐２′‐ヒドロキシジフェニルエーテル、２‐フェノキシエタノール、１，１‐ヘキサメチレンビス〔５‐（ｐ‐クロロフェニル）ビグアニジン〕ジ‐Ｄ‐グルコネート及びチモールからなる群より選択される抗菌剤成分であることが好ましい。２，４，４′‐トリクロロ‐２′‐ヒドロキシジフェニルエーテルが最も好ましい。Ｒ又はＲ′が香味剤、抗菌剤又は冷却剤であるとき、他のＲ又はＲ′は一方でサッカリン、マンニトール、ソルビトール、グルコース、スクロース、フルクトース及びネオヘスペリジンジヒドロカルコンからなる群より選択される甘味剤成分である。本発明には、１つのＲ基が抗菌剤と香味剤又は冷却剤の双方として作用する場合も含む。混合ピロリン酸ジエステル、即ち化合物が冷却剤である１つのＲ基とフレーバーである１つのＲ基とを有する場合も、本発明に含まれる。混合ピロリン酸化合物は３つの効果：歯石コントロール、フレーバー及び冷却を与える。一方、１つのＲ基はフレーバー又は冷却剤であり、他のＲ基は安全なヒドロキシル含有抗菌基である。抗菌基が含まれるならば、３つの効果：良好な味（冷却剤／フレーバー）、歯石コントロール及び抗菌効果は、経口組成物中にこの１タイプだけの活性剤の含有で達成することができる。理論に拘束される意味ではなく、この化合物は歯における歯石形成の減少、及び／又は歯肉炎の頻度及び／又は重篤度の低下、及び／又は口臭の予防又は減少を起すと考えられる。更に理論に拘束される意味ではなく、歯石コントロール効果は親化合物によるか、又は親化合物が口腔内に存在するホスファターゼ酵素で開裂されたときに放出される無機ピロリン酸によって達成されると考えられる。チモールが特にＲ基の１つとして含まれるときには、フレーバー効果と低レベル抗菌効果の双方が歯石コントロールに加えて与えられる。他のＲ基が冷却剤であるならば、第四の効果（冷却味）が与えられると考えられる。このタイプの化合物は、不快な味を伴うことなく、抗歯石活性を与える。ピロリン酸を含有した経口組成物は苦味を呈することがある。歯石をコントロールして、同時に良い味を呈する（又は改善された味を有する）このようなピロリン酸は、意外でありかつ有益である。この化合物のもう１つの利点は、単一化合物が多数の効果：歯石コントロール、改善された味（冷却及び／又は香味及び／又は甘味）及び／又は抗菌効果を与えることができることである。これら４つの効果、冷却、フレーバー、抗菌及び歯石コントロールのうち１以上が意外にも持続的効果であることも考えられる。ここで“持続的”とは、これら効果のうち１以上が本ピロリン酸ジエステル含有経口組成物の投与又は使用後にしばらく続くことを意味する。このため、例えば歯垢自体又は歯に付着して口腔中に残留する化合物は、唾液及び歯垢中に通常存在するホスファターゼ酵素により開裂され続ける。化合物が分解されると、冷却、フレーバー、歯石コントロール及び／又は抗菌効果は、おそらく低いけれども顕著なレベルで続くようになる。それは“長期冷却”のように“長期”効果と称することもできる。ホスファターゼ酵素とは酸又はアルカリホスファターゼ及びピロホスファターゼを意味する。好ましくは組成物の約０．０１〜約１５重量％、更に好ましくは約０．０５〜約１０％、最も好ましくは約０．５〜約５％のピロリン酸化合物である。しかも、好ましくは組成物の約８５〜約９９．９９重量％、更に好ましくは約９０〜約９９．０５％、最も好ましくは約９５〜約９９．５％のキャリヤ物質である。本経口組成物は、練歯磨剤（最も好ましい）、マウスリンス又は液体歯磨剤であることが好ましい。フッ化ナトリウムが好ましくは本歯磨組成物に含有される。加えられる成分は経口使用上安全であるべきである。“安全”とは、本発明のやり方で用いられたときに、妥当な利益／危険比で釣り合って、過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激又はアレルギー反応）がないことを意味する。好ましいピロリン酸ジエステルは、１，２‐ビスメンチル二水素ピロホスフェート、１，２‐ビスチミル二水素ピロホスフェート、１，２‐ビスバニリル二水素ピロホスフェート、１，２‐ビスオイゲニル二水素ピロホスフェート、１，２ ‐ビスメチルサリチリル二水素ピロホスフェート及びそれらの混合物からなる群より選択される。１，２‐ビス〔３‐メチル‐６‐イソプロピルシクロヘキシル〕二水素ピロホスフェート（又は１，２‐ビスメンチル二水素ピロホスフェート）及び１，２‐ビスチミル二水素ピロホスフェートが更に好ましい。１，２‐ビス〔３‐メチル‐６‐イソプロピルシクロヘキシル〕二水素ピロホスフェートが最も好ましい。１‐チミル‐２‐メンチル二水素ピロホスフェート、１‐（３‐ｌ‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール）‐２‐チミル二水素ピロホスフェート、１‐（２，４，４′‐トリクロロ‐２′‐ヒドロキシジフェニルエーテル）‐２‐オイゲニル二水素ピロホスフェート、１‐オイゲニル‐２‐チミル二水素ピロホスフェート及び１‐メンチル‐２‐メチルサリチリル二水素ピロホスフェートを含有した“混合ピロリン酸ジエステル”も好ましい。それらの中では、１‐チミル‐ ２‐メンチル二水素ピロホスフェート及び１‐（３‐１‐メントキシプロパン‐ １，２‐ジオール）‐２‐チミル二水素ピロホスフェートが更に好ましい。経口組成物で使用に適した追加成分も本組成物に含有させることができる。これらは前記されている。本化合物の効果を妨げる又は阻止する成分は含まれないことが好ましい。本発明で使用上最も好ましい化合物は１，２‐ビス〔３‐メチル‐６‐イソプロピルシクロヘキシル〕二水素ピロホスフェート又は１，２‐ジ〔（１Ｒ）‐メンチル〕二水素ピロホスフェートＣ₂₀Ｈ₄₀Ｏ₇Ｐ₂（ここでは“ＢＭＰＰ”と呼ばれる）である。この化合物は、参考のため本明細書に組み込まれる、 Milobedzki及びJanczak,Roczniki Chem.,11（1931）840と、Jacobsohn,Comptes Rendu Soc.Biol.,104（1930）432；Biol.J.,230（1931）304に含まれている。メントール成分を有するＢＭＰＰは、例えばマウスリンスとして口腔に入れられたとき、甘い初期フレーバーと意外に長く続く（例えば、１時間以内、たぶんそれ以上）冷却効果を有することが、本発明でわかった。このフレーバーは、ピロリン酸及びメントールが不快な味を有すると知られているため、全く意外であった。ＢＭＰＰも歯石形成を減少及び／又は防止すると考えられる。ＢＭＰＰは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（“ＤＣＣ”）を用いた脱水反応でリン酸、一リン酸メンチル（“ＭＭＰ”）をカップリングさせることにより合成できる。本発明の他の化合物も脱水反応を用いて製造できる。一方、ＢＭＰＰはＭＭＰの製造で形成された中間体とＭＭＰを反応させることにより合成できる。上記経口組成物を歯エナメル質に適用することで歯石を減少させる方法も本発明に含まれる。上記組成物による経口組成物を歯エナメル質に適用することにより、口腔及び体の隣接領域で持続的冷却、甘味、香味又は抗菌効果を生じさせる方法も含まれる。上記組成物による経口組成物を歯エナメル質に適用することにより、歯垢、歯肉炎又は口臭を減少又は防止する方法も含まれる。下記例は、本発明の範囲内にある態様について更に記載及び説明している。これらの例は説明の目的で単に示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、その多くのバリエーションが本発明の精神及び範囲から逸脱せずに可能である。パーセンテージは、他で指摘されないかぎり重量による。例Ｉ練歯磨剤組成物下記成分を有する本発明による練歯磨剤組成物を製造する：成分重量％一リン酸オイゲノール 0.300 精製水 10.422 ソルビトール 60.565 フッ化ナトリウム 0.243 サッカリン 0.130 着色剤 0.500 シリカ 20.000 スペアミントフレーバー 0.500 カルボポール９３４ 0.300 キサンタンガム 0.475 リン酸三ナトリウム 1.450 リン酸一ナトリウム 0.590 アルキル硫酸ナトリウム溶液（Ｈ₂Ｏ中２７．９％） 4.000 二酸化チタン 0.525 ソルビトールを水に加えて、ミックスする。塩、一リン酸オイゲノール、フッ化ナトリウム、サッカリン、リン酸三ナトリウム、リン酸一ナトリウムを溶解し、その後着色剤を加える。ｐＨ７．０に調整する。別にシリカ、カルボポール及びキサンタンガムを混合して、その後ゆっくりこの混合物を組成物に加えながら、連続的にミックスする。アルキル硫酸ナトリウムを加える。スペアミントフレーバーを加える。更に1０分間ミックスする。例II 経口マウスリンス組成物下記成分を有する本発明による経口マウスリンス組成物を製造する：成分重量％一リン酸チモール 0.300 エタノール（１９０プルーフ） 16.250 ポリソルベート８０ 0.120 グリセリン 10.000 精製水 73.1218 安息香酸 0.0045 塩化セチルピリジニウム 0.045 臭化ドミフェン 0.005 サッカリンナトリウム 0.060 着色剤 0.040 安息香酸ナトリウム 0.0537 エタノールに一リン酸チモール以外の全成分を加えて、５分間ミックスする。一リン酸チモールを最後に加え、その後組成物のｐＨをｐＨ６．０に調整する。例III 液体経口剤形下記成分を有する本発明による液体経口剤形組成物を製造する：成分重量％三リン酸メンチル 0.300 スクロース（細顆粒） 51.000 ポリソルベート８０ 0.020 グリセリン 2.000 プロピレングリコール 15.000 クエン酸ナトリウム二水和物 0.522 クエン酸 0.338 ソルビン酸カリウム 0.100 臭化水素酸デキストロメトルファン 0.133 グアイフェネシン 1.333 フレーバー 0.300 蒸留水 18.954 アルコール 10.000 スクロースと約１／３量の水を一緒にミックスし、スクロースが溶解するまで約６０℃に加熱する。ポリソルベート８０及びグリセリンをミックスする。別にプロピレングリコール、クエン酸ナトリウム二水和物、一リン酸メンチル、クエン酸及び約１／３量の水を一緒にミックスする。別に、ソルビン酸カリウム及び約１／３量の水を一緒にミックスする。フレーバーを加える。スクロース溶液をプロピレングリコール溶液と一緒にミックスする。この溶液とソルビン酸カリウム溶液を一緒にミックスする。最後にフレーバー溶液を加える。水レベルを適正なバッチサイズに合うように調整する。ｐＨを約６．０に調整する。３０〜３５分間ミックスする。例IV 咀嚼錠剤下記成分を有する本発明による咀嚼錠剤組成物を製造する：成分重量％炭酸カルシウム及びマンニトール（５０：５０重量比） 88.0 粉末マンニトール 4.785 アスパルテーム 0.178 サッカリンナトリウム 0.092 プロスィート(Prosweet) 0.300 ３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール 0.300 Ｎ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド 0.025 一リン酸メンチル（ａ） 0.300 ペパーミントフレーバー 0.400 バニラフレーバー 0.300 コーラフレーバー 0.070 ブルースペクル(Blue speckles) 0.750 タルク 2.000 ステアリン酸マグネシウム 2.500 （ａ）下記のように製造するＮ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミドを粉砕して、それが粉末形であることを確実にする。ステアリン酸マグネシウム以外の全成分を均一にミックスされるまでドライミックスする。ステアリン酸マグネシウムを加え、１〜２分間ミックスする。望ましい量を錠剤に圧縮する（目標は５５０ｍｇ／錠剤である）。一リン酸メンチルの製造氷／水浴で冷却されて、機械スターラー及び滴下漏斗を備えた２ｌ三首丸底フラスコで、トリエチルアミン１５３mlをオキシ塩化リン１８６ml中メントール１５７ｇに加えた。撹拌懸濁液を室温まで１時間かけて加温した後、混合液を０℃ に再冷却し、エーテル５００mlを加え、混合液を水５００mlで慎重に加水分解する。０℃で１．５時間後、混合液を一夜かけて室温まで加温させる。次いで水層をエーテル（３×５００ml）で抽出し、合わせたエーテル層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４×１ｌ）で抽出する。合わせた塩基性抽出液を更にエーテル（２× ５００ml）で逆抽出した後、塩基性溶液を濃塩酸溶液でｐＨ０に酸性化する。黄色油状生成物を除去し、残留水層をエーテル１ｌずつで３回抽出する。油状物を合わせたエーテル抽出液に溶解し、エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、混合液をロ過し、溶液を真空下で濃縮して、粘稠シロップを得る。生成物を更に真空オーブンで乾燥させた後に白色粉末を得たが、これはアセトン／水混合液からの結晶化で精製することができる。例Ｖ練歯磨剤組成物下記成分を有する本発明ピロリン酸ジエステルによる練歯磨剤組成物を製造する：成分重量％ＢＭＰＰ^* 1.00 精製水残部ソルビトール 60.565 フッ化ナトリウム（１１００ｐｐｍＦ^-） 0.243 サッカリン 0.130 着色剤 0.500 シリカ 20.000 フレーバー 0.500 カルボキシメチルセルロース 0.300 キサンタンガム 0.475 リン酸三ナトリウム 1.450 リン酸一ナトリウム 0.590 アルキル硫酸ナトリウム溶液（Ｈ₂Ｏ中２７．９％） 4.000 二酸化チタン 0.525^* ＝１，２‐ビス〔３‐メチル‐６‐イソプロピルシクロヘキシル〕二水素ピロホスフェートソルビトールを水に加えて、ミックスする。塩、ＢＭＰＰ、フッ化ナトリウム、サッカリン、リン酸三ナトリウム及びリン酸一ナトリウムを溶解する。ｐＨを７．０に調整し、その後着色剤を加える。別にシリカ、カルボキシメチルセルロース及びキサンタンガムを混合して、その後ゆっくりこの混合物を組成物に加えながら、連続的にミックスする。アルキル硫酸ナトリウムを加える。フレーバー（例えば、スペアミント、ペパーミント、冬緑、フルーツ）を組成物に加えて、更に１０分間ミックスする。ＢＭＰＰの製造１モルの一リン酸メンチル（ＭＭＰ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中２モルのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と反応させる。過剰のＤＣＣを水で加水分解し、不溶性ジシクロヘキシル尿素副生成物を濾去する。ＴＨＦを真空下で除去し、生成物をエチルエーテル中に抽出する。エチルエーテルを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、混合液をロ過し、溶液を真空下で濃縮して、白色固体物を得る。生成物を湿潤酢酸エチルで再結晶化し、真空オーブンで乾燥し、その後残留ＭＭＰをアセトン洗液で除去する。例VI 経口マウスリンス組成物下記成分を有する本発明ピロリン酸ジエステルによる経口マウスリンス組成物を製造する：成分重量％ＢＭＰＰ^* 1.00 エタノール（１９０プルーフ） 16.250 ポリソルベート８０ 0.120 グリセリン 10.000 精製水残部安息香酸 0.0045 塩化セチルピリジニウム 0.045 臭化ドミフェン 0.005 サッカリンナトリウム 0.060 着色剤 0.040 安息香酸ナトリウム 0.537^* ＝１，２‐ビス〔３‐メチル‐６‐イソプロピルシクロヘキシル〕二水素ピロホスフェートエタノールにＢＭＰＰ以外の全成分を加えて、５分間ミックスする。ＢＭＰＰを最後に加え、その後組成物のｐＨをｐＨ６．０に調整する。１，２‐ビスチミル二水素ピロホスフェート、１，２‐ビスバニリル二水素ピロホスフェート、１，２‐ビスオイゲニル二水素ピロホスフェート及び１，２‐ ビスメチルサリチリル二水素ピロホスフェートのような本発明の他のピロリン酸ジエステル化合物も、上記ＢＭＰＰの代わりに使用できる。組成物で用いられるピロリン酸ジエステルの量は、本明細書で記載された制限内で変えることができる。例VII 経口マウスリンス組成物下記成分を有する本発明ピロリン酸ジエステルによる経口マウスリンス組成物を製造する：成分重量％混合ピロリン酸ジエステル^* 1.0 エタノール（１９０プルーフ） 16.250 ポリソルベート８０ 0.120 グリセリン 10.000 精製水残部安息香酸 0.0045 塩化セチルピリジニウム 0.045 臭化ドミフェン 0.005 サッカリンナトリウム 0.060 着色剤 0.040 安息香酸ナトリウム 0.537 ^* ＝１‐メンチル‐２‐（２，４，４′‐トリクロロ‐２′‐ヒドロキシジフェニルエーテル）二水素ピロホスフェートエタノールに混合リン酸エステル以外の全成分を加えて、５分間ミックスする。混合リン酸エステルを最後に加え、その後組成物のｐＨをｐＨ６．５に調整する。１‐チミル‐２‐メンチル二水素ピロホスフェート、１‐（３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール）‐２‐チミル二水素ピロホスフェート、１‐（２，４，４′‐トリクロロ‐２′‐ヒドロキシジフェニルエーテル）‐２‐オイゲニル二水素ピロホスフェート、１‐オイゲニル‐２‐チミルニ水素ピロホスフェート及び１‐メンチル‐２‐メチルサリチリル二水素ピロホスフェートのような本発明の他のピロリン酸ジエステル化合物も、上記化合物の代わりに使用できる。

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Claims

【特許請求の範囲】１．組成物の重量％で：（ａ）下記式の１種以上の化合物０．００１〜２０％：（上記式中Ｒ及びＲ′は独立して冷却剤成分、甘味剤成分、抗菌剤及び香味剤成分からなる群より選択される；Ｒ又はＲ′は水素である；各Ｒ″は独立してＲ及びＲ′、付加基、Ｍ⁺、Ｍ⁺⁺、Ｃ⁺と水素からなる群より選択される；Ｘ、Ｘ′及びＸ″は独立して酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される；ｎは２以上の整数である；Ｍ⁺及びＭ⁺⁺は生理学的に関連した金属カチオンである；及びＣ⁺は有機カチオンである）、及び（ｂ）キャリヤ物質８０〜９９．９９９％を含んでなり、しかも組成物が経口投与に適した形態をとる歯石コントロール経口組成物。２．ピロリン酸化合物が下記式を有する：（上記式中Ｒ及びＲ′はｌ‐メントール、ｄ‐メントール、３‐ｌ‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール、メントングリセロールアセタール、ｌ‐メンチルラクテート、サリチル酸メチル、サッカリン、マンニトール、ソルビトール、グルコース、スクロース、フルクトース、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、オイゲノール、バニリン、チモール、シンナムアルデヒドグリセロールアセタール及びリナロールからなる群より選択される；各Ｒ″はＲ及びＲ′、Ｃ₁₂‐Ｃ₁₈ジアシルグリセロール、部分加水分解酢酸ビニル‐エチレンコポリマー、セルロース、キチン、グルコサミン、シリカゲル、グリセロール、低級アルキルビニルエーテルマレイン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム、アンモニウム、プロトン化アミン、一部又は完全プロトン化アミン含有ポリマーと水素からなる群より選択される；Ｘ、Ｘ′及びＸ″は独立して酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される；ｎは２〜３の整数である）、請求項１に記載の組成物。３．Ｒ又はＲ′がサリチル酸メチル、オイゲノール、バニリン、チモール、シンナムアルデヒドグリセロールアセタール及びリナロールからなる群より選択される香味剤成分である、請求項１又は２に記載の組成物。４．ピロリン酸化合物が１，２‐ビス二水素ピロホスフェート；１，２‐ビスチミル二水素ピロホスフェート、１，２‐ビスバニリル二水素ピロホスフェート、１，２‐ビスオイゲニル二水素ピロホスフェート、１，２‐ビスメチルサリチリル二水素ピロホスフェート及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。５．ピロリン酸化合物が１，２‐ビスメンチル二水素ピロホスフェート又は１，２‐ビスチミル二水素ピロホスフェートである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。６．他のＲ又はＲ′が２，４，４′‐トリクロロ‐２′‐ヒドロキシジフェニルエーテル、２‐フェノキシエタノール、クロルヘキシジン及びチモールからなる群より選択される抗菌剤成分である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。７．０．０１〜１５％、好ましくは０．０５〜１０％のピロリン酸化合物と、８５〜９９．９９％、好ましくは９０〜９９．０５％のキャリヤ物質からなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。８．０．５〜５％の１，２‐ビスメンチル二水素ピロホスフェートを含んでいる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。９．ピロリン酸化合物のカルシウム又はナトリウム塩を含んでいる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。１０．他のＲ又はＲ′が２，４，４′‐トリクロロ‐２′‐ヒドロキシジフェニルエーテル、２‐フェノキシエタノール、１，１‐ヘキサメチレンビス〔５ ‐（ｐ‐クロロフェニル）ビグアニジン〕ジ‐Ｄ‐グルコネート及びチモールからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。１１．１‐チミル‐２‐メンチル二水素ピロホスフェート又は１‐（３‐ｌ ‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール）‐２‐チミル二水素ピロホスフェートを含んでいる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。１２．組成物が経口マウスリンス、練歯磨剤又は液体歯磨剤の形態をしている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。１３．他のＲ又はＲ′がｌ‐メントール、ｄ‐メントール、３‐ｌ‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール、メントングリセロールアセタール及び１‐メンチルラクテートからなる群より選択される冷却剤成分である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。１４．他のＲ又はＲ′がサッカリン、マンニトール、ソルビトール、グルコース、スクロース、フルクトース及びネオヘスペリジンジヒドロカルコンからなる群より選択される甘味剤成分である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。１５．請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経口組成物を歯エナメル質に適用することにより歯石を減少させる方法。１６．請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経口組成物を歯エナメル質に適用することにより歯垢、歯肉炎又は口臭を減少又は予防する方法。１７．請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経口組成物を歯エナメル質に適用することにより口腔と体の隣接領域で持続的冷却、甘味、香味又は抗菌効果を生じさせる方法。