JPH0348622A - 局所用防腐性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、衛生増進に有用な新規な局所用゛防腐性組成
物に関する。この新規な局所用組成物は局所用ビヒクル
または製薬上許容し得る担体中にヘキサヒドロ−５−ピ
リミジンアミン化合物および両性界面活性剤を含有する
治療上有効な量の共力的な防腐性組成物からなっている
。

この共力的な防腐性組成物は、広い範囲の水性の局所用
防腐性製品および薬剤製品に利用することができる。ま
た、本発明はこれらの局所用の防腐性製品及び薬剤製品
を製造する方法にも関する。

〔従来技術〕

１．３−ビス（２−エチルへキシルヘキサヒドロ−５−
メチル−５−ピリミジンアミンとしても知られるヘキセ
チジンのようなヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化
合物（５−アミノ−へキサヒドロピリミジン）は、その
広範囲の抗菌活性から当該技術においてよく知られてい
る。

これらのヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物は
、水性局所用組成物として局所感染、特に、歯肉炎、口
部潰瘍、歯周囲疾患のような口部感染の治療および口臭
防止のために用いられる。

ヘキゼチジンは、はとんどの有機溶媒に可溶であり、ま
た実質的には水に不溶な飽和ピリミジン誘導体である。

陰イオン性界面活性剤はへキセチジンを不活性にし、ま
た非イオン性界面活性剤は変化しやすい結果をひきおこ
すということが知られているために、界面活性剤を使用
してヘキセチジン組成物を可溶化することはうまくいか
なかった。ヘキセチジンは、陽イオン性界面活性剤と相
溶性があるがこれらの界面活性剤は、しばしば刺激があ
り、また、硬組織や柔組織を変色させる可能性がある。

さらに、ヘキセチジンを遊離塩基または塩として治療濃
度で使用すると、器官感覚受容性へ悪影響をもたらす。

これらの影響としては、例えば、歯のエナメル質の茶色
の変色や苦味等が挙げられる。

従って、これまでにこれらの望ましくない副作用を克服
することに注目すべき努力が費やされてきた。

米国特許第４，１４１，９６８号はへキセチジンの置換
安息香酸塩、特にテレフタル酸塩と４−スルファミル安
息香酸塩の製造を開示している。これらの塩は、有用な
静菌作用を有していると言われている。安息香酸塩の成
分はモノまたはジ置換されていてもよい。安息香酸の置
換基は、−Ｃｏｏ）！、　　−ＯＨ，−ＮＪ、−Ｓｏ　
、　Ｈおよび−Ｓｏ、ＮＨからなる群から構成される装
置換基が一〇〇ＯＨまたは一〇）１の時は、その基は、
安息香酸部分の４位（パラ）に位置していなければなら
ない。安息香酸塩成分がジ置換されている時は、置換基
は互いに異なるものでなければならない。安息香酸環の
４位の置換基は特に好ましい。ヘキセチジンの好適な置
換安息香酸塩の例としては、下記のものがある。

１３−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５−
メチル−５−ピリミジンアミンテレフタレート、 １．３−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５
−メチル−５−ピリミジンアミン４−スルファミルベン
ゾエート、 １．３−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５
−メチル−５−ピリミジンアミン４−ヒドロキシベンゾ
エート、 １．３−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５
−メチル−５−ピリミジンアミン２−アミノベンゾエー
ト、 １．３−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５
−メチル−５−ピリミジンアミン４−アミノベンゾエー
ト、 １．３−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５
−メチル−５−ピリミジンアミン４−アミノサリチレー
ト、 １．３−ビス（２−エチルヘキシル）ｔ＼キサヒドロ−
５−メチル−５−ピリミジンアミン５−スルホサリチレ
ート。

米国特許第４ｉ４９０．３５３号は、歯垢防止アンモニ
ウム化合物、泡立ちを良くするためのベタイン界面活性
剤、湿潤剤、非イオン性ゲル化剤、フルオライド含有化
合物、及びグリセリンを、歯研磨剤を含有する水性ビヒ
クル中に含有する歯垢防止歯みがきを開示している。歯
垢防止化合物は、ヘキセチジンであってもよくそして泡
立ちのために必要なベタイン界面活性剤の量は、約１．
５〜２重量％の範囲でなければならない。

米国特許第４，５７４，０８１号は、歯垢防止化合物（
ヘキセチジンであってもよい）、少なくとも１５％のア
ネトール、４６％までのメントール、及び３９％までの
ペパーミントから本質的になる香味剤および甘味料を歯
研磨剤含有歯科用、ビヒクル中に含有する、香味の向上
した歯垢防止歯みがきを開示している。この歯みがきは
、場合により約１．５〜５重量％のベタイン界面活性剤
を含有する。

米国特許第４．２０６，１９８号は、泡立ちのため必要
な量の非イオン性界面活性剤と、陽イオン性むし歯防止
剤を含有する歯みがき組成物を開示している。非イオン
性界面活性剤は、炭素数１５または炭素数１６の脂肪ア
ルコールのエトキンル化付加物である。陽イオン性むし
歯防止剤は、ヘキセチジンであってもよく、歯みがき組
成物は、場合によりユーカリやメチルサリチル酸ナトリ
ウムのような香味用添加物を含有することもできる。

米国特許第４．３２３，５５２号は、抗菌剤と相溶しう
る高起泡性の歯みがき用ゲル組成物を開示している。こ
のゲル組成物は、非イオン性界面活性剤と陽イオン性む
し歯防止剤を含有する。非イオン性界面活性剤は、混合
物中の平均分子量が少なくとも５００となる、共役ポリ
オキシブチレンーポリオキシエチレン重合体化合物とポ
リオキンブチレン重合体との混合物である。陽イオン性
むし歯隙止剤は、ヘキセチジンであってもよく、場合に
よりユーカリやメチルサリチル酸ナトリウムのような香
味用付加物をこの高起泡性歯みがきゲル組成物に含有す
ることもできる。

米国特許第４，３４３，７８５号は、低温でもそのゲル
特性を保持できるといわれるゲル歯みがき組成物を開示
している。このゲル歯みがきは、共役ポリオキンブチレ
ンーポリオキシエチレンブロノク共重合体の混合物の約
１５％と、必須添加剤の有効量と、約８０％以下の水と
を含有する。

混合物・中のポリオキシブチレン重合体の平均分子量は
、最低１２００である。ポリオキシブチレン−ポリオキ
シエチレンブロック共重合体の疎水性の分子量とポリエ
チレンの最小含有量及びブロック重合体の最小含有量と
の関係づけが更に要求されている。ゲル歯みがき組成物
中の必須添加剤はへキセチジンであってもよく、場合に
よりユーカリやメチルサリチル酸ナトリウムのような香
味剤をゲル中に含有することもできる。

米国特許第４．５２２，８０６号は、水不溶性のピリミ
ジ、ン塩基としてのへキセチジンと１つあるいはそれ以
上の亜鉛陽イオン性塩との組み合わせを含有する、歯垢
防止組成物を開示している。

この歯垢防止組成物は歯を変色させないといわれている
。

米国特許第４．６２４，８４９号は、製薬上許容しうる
担体中に、陽イオン性抗菌剤と非イオン性潤滑剤を含有
する非う食性の治療用ロゼンジを開示している。抗菌剤
はへキセチジンであってもよく、潤滑剤はポリエチレン
グリコ一ル、水添牛脂および水添植物油からなる群から
選択される。

米国特許第４，６６６．５１７号は、ヘキセチジンとト
リデカノール−１が各々ｌ：１〜５：ｌの重量比である
共力的な防腐性化合物を含有する、口内の歯垢防止及び
抗歯肉炎組成物を開示している。

英国特許第１，４６８，５５７号は、ヘキセチジンの抗
菌効果を長期持続させるといわれる薬剤組成物を開示し
ている。この組成物は、ヘキセチジン、コリンサリチレ
ート、及びクロロブタノールを製薬上許容しうる溶媒中
に含有している。

上述のへキセチジン含有局所用防腐性組成物は、ある程
度改良された局所用防腐性活性を有するがこれらの組成
物はいずれもヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合
物に特有の不都合な点を伴うことなく高水準の効力を維
持することはできない。従って、ヘキセチジンのような
ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物の防腐活性
を強化することができるようにすることは、商業的に有
利であろう。ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合
物の防腐活性を増大することによって、防腐性局所用製
品中の防腐活性のある化合物の含有量をより少なくする
ことが可能になり、また、従って、治療上の利益を減少
させることなく、副作用を減らすことができるであろう
。本発明は、このような共力的な防腐性組成物および、
従来知られている製品の欠点をなくした改良された局所
用防腐性組成物を提供することである。本発明は、また
、これらの共力的な防腐性組成物および改良された局所
用防腐性組成物を製造する方法を提供するものである。

本発明は、防腐性のヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミ
ン化合物と両性界面活性剤を、局所用ビヒクルまたは製
薬上許容しうる担体中に含有する治療上有効な量の共力
的な防腐性組成物からなる局所用防腐性組成物に関する
。共力的な防腐性組成物は、広範囲の水性局所用防腐性
製品と薬剤製品に利用することができる。また、本発明
はこれらの局所用防腐性製品及び薬剤製品を製造する方
法にも関する。

本発明は、改良された局所用防腐性組成物および衛生増
進方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、局所用ビ
ヒクルまたは製薬上許容しうる担体中に、ヘキサヒドロ
ピリミジンアミン化合物と両性界面活性剤とを含有する
治療上有効な量の共力的な防腐性組成物からなる衛生増
進に有用な新規な局所用防腐性組成物に関する。

この共力的な防腐性組成物は種々の水性局所用防腐性製
品および医薬品に利用することができる。また、本発明
はこれらの局所用防腐性製品及び薬剤製品を製造する方
法にも関する。

無毒の防腐性ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合
物またはその製薬上許容しうる塩ならどれでも本発明に
使用することができる。適当な無毒の防腐性ヘキサヒド
ロ−５−ピリミジンアミン化合物およびその製薬上許容
しうる塩は、米国特許第２，８３７．４６３号及び同第
４，１４１，９６８号に開示されている。好ましい防腐
性ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物は、ヘキ
セチジンおよび、その製薬上許容しうる酸付加塩である
。ヘキセチジンの製薬上許容しうる好適な塩は、テレフ
タール酸塩、４−スルファミル安息香酸塩、４−ヒドロ
キシ安息香酸塩、２−アミン安息香酸塩、４−アミン安
息香酸塩、４−アミノサリチル酸塩、及び５−スルホサ
リチル酸塩等およびそれらの混合物である。ヘキサチジ
ンは次の化学式で表わされる。

界面活性剤は、液体間の表面張力を減少し、皮虜表面や
、口腔の全体にわたって組成物の分散を助ける化合物で
ある。本発明に有用な界面活性剤は、分極化合物であっ
て酸または塩基のいずれかとして作用する能力を有する
両性（双性イオン）界面活性剤である。両性界面活性剤
は、一般に非刺激性で変色を生じない。好ましい態様と
しては、両性界面活性剤は一般に次に示す化学式を有す
るベタイン界面活性剤である。

Ｒ】 式中、Ｒ１は約１０〜約２０．好ましくは約１２〜約１
６の炭素原子を有するアルキル基であるか、あるいはＲ
１は、一般式Ｒ−Ｃｏ−Ｎ）Ｉ−（Ｃ）Ｉｔ）ｘ−を有
するアミド基である。

上お式中、Ｒは、約ｌＯ〜約２０好ましくは約１２〜約
１６の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｘは１〜３
の整数であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ約１〜約３、
好ましくはｌの炭素原子を有するアルキル基でありモし
てＲ６は、約１〜約４の炭素原子および場合により１個
の水酸基を有するアルキレン基またはヒドロキシアルキ
レン基である。

本発明において有用な両性界面活性剤としては、ココア
ミドプロピルジメチルスルタイン（ＬｏｎｚａからＬＯ
ＮＺＡＩＮＥ　Ｃ５の商品名で商業的に入手できる）、
ココスルタイン、及びそれらの混合物が挙げられるがこ
れらに限定されるものではない。好ましい両性界面活性
剤は、ココアミドプロピルジメチルスルタインである。

本発明において有用なベタイン界面活性剤としては、２
−（Ｎ−デシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモニオ）アセテ
ートとしても知られるデシルベタインのようなアルキル
ジメチルベタイン、ココベタイン（Ｌｏｎｚａから商品
名ＬＯＮＺＡＩＮＥ　１２ｃの商品名で商業的に入手で
きる）としても知られるココジメチルベタイン、ミリス
チルベタイン、パルミチルベタイン、ラウリルベタイン
、セチルベタイン、ステアリルベタイン等及びそれらの
混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。その他の有用なベタイン界面活性剤としてはココベ
タイン／ココアミンオキシド（Ｈｕｎｔｅｒｄｏｎより
商品名Ｃ３１Ｇとして入手可能）及びその混合物がある
。好ましいベタイン界面活性剤は、ココベタイン、ラウ
リルベタイン、及びそれらの混合物である。さらに好ま
しいベタイン界面活性剤は、ココベタインである。

同様に、アミドベタインとしてはココアミドエチルベタ
イン、ココアミドプロピルベタイン（Ｇｏｌｄｓｃｈｍ
ｉｄｔから商品名ＴＥＧＯ−ＢＥＴＡＩＮＥ　Ｃでまた
ＬＱｎＺａから商品名ＬＯＮＺＡＩＮＥ　ＣＯで商業的
に入手できる）、リシノール酸アミドベタイン（５ｈｅ
ｒｅｘ力ラ商品名ＶＡＲＩＡＮ　ＡＭＲ−４０として入
手できる）、ラウリルアミドプロピルベタイン等、及び
それらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。好ましいアミドベタイン界面活性剤は、コ
コアミドプロピルベタイン、リシノール酸アミドベタイ
ン、ココアミドプロピルヒドロキシスルタイン、及びそ
れらの混合物である。さらに好ましいアミドベタイン界
面活性剤は、ココアミドプロピルベタインである。

本発明のベタイン界面活性剤には、また、ベタインに構
造が似ているが、カルボキシレート基の代りにスルホネ
ート基を有するスルホベタインがありそしてこれらには
アルキルスルホベタイン キルアミノスルホベタイン等及びそれらの混合物が挙げ
られる。

好ましい態様では、本発明の共力的な防腐性組成物はヘ
キサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物と両性界面活
性剤を各々重量比で約ｌ：０、５〜約１　：　１．７、
さらに好ましくは重量比で約１：０．２〜約１　：　ｌ
，最も好ましくは重量比で約１　：　０．２〜約１＋０
．７で含有する。

本発明の共力的な防腐性組成物は治療上有効な量の防腐
性ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物と両性界
面活性剤を混合することによって製造される。

局所ビヒクル中に、防腐性ヘキサヒドロ−５−ピリミジ
ンアミン化合物と両性界面活性剤を含有する共力的な防
腐性組成物の治療上有効な量からなる局所用防腐性組成
物の有効量を、対象の皮膚に適用することからなる、皮
膚の衛生を改善する方法が提供される。また、通常口腔
中または特に歯に存在するＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｔｎｕｔａｎｓやＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｓａｎ
ｑｕｉｓのような細菌の成長を阻止するのに十分な量の
防腐性ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物と両
性界面活性剤とを、経口用ビヒクルまたは製薬上許容し
うる担体中に含有する治療上有効な量の共力的な防腐性
組成物からなる経口防腐性組成物の有効量を対象の口腔
に適用することからなる口腔衛生を改善する方法が提供
される。

本発明の本質は、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｍｕｔ
ａｎｓやＳＬｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　ｓａｎｑｕｉ
ｓのような細菌の成長を阻止する共力的な抗菌効果であ
り、それは適当な局所ビヒクル中の、ヘキサヒドロ−５
−ピリミジンアミン化合物と両性界面活性剤の共力的な
防腐性組成物を゛治療上有効な量で使用する時に、達成
される。本発明の組成物のすぐれた防腐性は、共力的な
組成物中の成分の単なる組み合わせによって期待される
よりも著しく大きい。

従って、ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物の
使用に付随しておこる、変色や他の不都合な点は軽減さ
れるかあるいは排除される。

いったん製造された共力的な防腐性組成物は、将来の使
用のｔ；めに貯蔵されてもよく、あるいは、菓子類用増
量剤のような無毒の局所用ビヒクルや製薬上許容しうる
担体等の慣用の添加剤と共に処方して適時に用いるため
の種々の局所用防腐性組成物を調製してもよい。本発明
の、局所用防腐性組成物は、非経口組成物、経口組成物
、及び摂取用組成物まで及ぶ。非経口組成物は、例えば
、スキンクリームや軟膏などのように皮膚に適用されて
口からは摂取されないような局所用ビヒクルを使用する
組成物がらなっている。経口局所用組成物は、例えば、
マウスウォッシュ、リンス、経ロスブレー　歯用ゲル等
のように、口から入れるが摂取するようには意図されて
いない経口ビヒクルを使用する組成物からなっている。

摂取用組成物は、例えば、ハード菓子およびソフト菓子
、ロゼンジ、錠剤、タフィー、ヌガー、懸濁液、チュー
イキャンディー、およびチューインガム等のように可食
性または一部可食性であり、飲み込むことのできる菓子
用増量剤のような製薬上許容しうる担体を使用している
組成物からなっている。

本発明の、共力的な防腐性組成物は、局所用防腐性組成
物中に、治療上有効な量で存在する。

これらの量は、過度の実験を必要としないで当業者によ
って、容易に決定される。好ましい態様では局所組成物
は、重量パーセントで、（１）ヘキサヒドロ−５−ピリ
ミジンアミン化合物を約０．０１％〜約０．３％及び（
２）両性界面活性剤を約０．０５％〜約０．５％含有す
るものである。さらに好ましい態様では、局所用組成物
は、重量パーセントで（１）ヘキサヒドロ−５−ピリミ
ジンアミン化合物を約０．０５％〜約０．２５％、及び
（２）両性界面活性剤を約０．０１％〜約０．３％含有
し、また、最も好ましくは、（１）ヘキサヒドロ−５−
ピリミジンアミン化合物を約０．１％〜約ｏ、２５％、
及び（２）両性界面活性剤を約０．０２％〜０．２％含
有する。

本発明の１つの態様では、局所用防腐性組成物は、スキ
ンクリームあるいは軟膏の形態であってもよい局所用ビ
ヒクルを含む非経口組成物である。この局所用非経口防
腐性組成物は、クリーム状及び軟膏状の防腐性ｍ酸物中
に普通に用いられる慣用の添加剤を含有してもよい。こ
れらの添加剤がヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化
合物の防腐性を妨げないならばこれらの添加剤きしては
２次界面活性剤、湿潤剤、刺激緩和剤、潤滑剤、安定剤
、染料、香料、及び防・腐剤をあげることができる。

製薬技術において知られる代表的な無毒の局所用ビヒク
ルを、本発明において用いることができる。好ましいビ
ヒクルは、水ならびにエチルアルコール、イソプロピル
アルコール、プロピレングリコール、グリセリン等、及
びそれらの混合物のような製薬上許容しうる、水混和性
の有機溶媒である。水−アルコール混合物は特に好まし
く、一般に重量比で約ｌ：１〜約２０・１、好ましくは
約３：ｌ〜約２ｏ：ｉ、最も好ましくは約３：ｌ〜約ｌ
Ｏ：１でそれぞれ使用される。

製薬上許容しうる緩衝剤もまた、この局所用ビヒクル中
に、ｐＨを維持するために使用することができる。適当
な緩衝剤としては、くえん酸−くえん酸ナトリウム、り
ん酸−りん酸ナトリウム及び酢酸−酢酸ナトリウムがあ
り、防腐性組成物の重量で約１％まで、好ましくは約０
．０５％〜約０，５％の量含有される。

本発明において有用な２次界面活性剤としては、非イオ
ン性、両性、及び陽イオン性界面活性剤があり、好まし
いものは、非イオン性界面活性剤である。本発明の非経
口局所用防腐性組成物は、２次界面活性剤を防腐性組成
物の重量で約５％まで、好ましくは約０．０５％〜約２
％の量含有することができる。

本発明における２次界面活性剤として有用な、非イオン
性界面活性剤として適するものには、ポリ（オキシエチ
レン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロック共重合体が
ある。これらの共重合体はポロキサマー（ｐｏｌｏｘａ
ｍｅｒ）の名で一般に知られているが商標名ではなく、
その名称は、各々の共重合体がそれぞれ同一であること
を示す末尾数字と共に用いられている。ボロキサマーは
、エチレンオキシドとプロピレンオキシドを様々な量で
含有し、その結果として広範囲の化学構造と分子量を有
する。本発明の非イオン性ポロキサマー界面活性剤は、
無毒であり食品直接添加物として受容され、安定で、水
性の系に容易に分散でき、また本発明組成物に用いられ
る種々の処方成分と相溶できる。

本発明におけるポロキサマー界面活性剤は、親木性−親
油性比（ＨＬＢ）が約１．０から約３０の間でなければ
ならず、好ましくは、約１０から約２５の間でなければ
ならない。本発明の適当なボロキサマーとしては、ボロ
キサマー１０５．１０８．１２３、！２４．１８３．１
８４．１８５．１８８．２１５．２１７．２３４．２３
５．２３７．２３８．２８４．２８８．３３４．３３５
．３３８及び４０７がある。特に好ましいボロキサマー
は、ボロキサマー４０７であり、これはＨＬＢが約２２
であり、ＢＡＳＦ−ＷｙａｎｄｏＬＬｅ　（Ｐａｒｓｉ
ｐｐａｎｙ、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）により、Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃ　Ｆ−１２７という商品名で販売されている
。局所用防腐性組成物中に２次界面活性剤として含有さ
れる際には、ボロキサマーは防腐性組成物の全容積に対
する重量で（Ｗ／Ｖ）約０．２％〜約２％、好ましくは
約０．５％〜約１％の成分比でなければならない。

本発明における２次界面活性剤として有用な他の非イオ
ン性界面活性剤としては、エトキシル化水素添加ひまし
油が挙げられる。これらの界面活性剤は、ひまし油に水
素添加し、その水素添加製品を約１０〜約２００モルの
エチレンゲルコールで処理することにより製造される。

これらのエトキシル化水素添加ひまし油は、コスメテイ
ック辞典（Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ　　ａｎｄ　　Ｆｒａ
ｇｒａｎｃｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）第３版によりＰ
ＥＧ水素添加ひまし油の名（非商標名）で知られ、この
名称は水素添加ひまし油製品のエトキシル化の程度、す
なわち水素添加ひまし油製品に付加されたエチレンオキ
シドのモル数を示す末尾数字と共に用いられる。適当な
ＰＥＧ水素添加ひまし油としては、ＰＥＧ　１６．２０
．２５．３０．４０．５０．６０．８０．１００及び２
００が挙げられる。好ましい態様では、ＰＥＧ水素添加
ひまし油界面活性剤は、ＢＡＳＦ−Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ
（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）か
ら商業的に入手できる製品Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＲＨ４
０である。エトキシル化水素添加ひまし油界面活性剤は
、２次界面活性剤として防腐性組成物中に含有される際
には、該組成物の全容量に対する重量（ｗ／ｖ）で約０
．２％〜約２％、好ましくは約０．５％〜約１％の成分
比でなければならない。

本発明における２次界面活性剤として有用なその他の非
イオン性界面活性剤としては、エチレンオキシドのモル
数が約２０〜約６０のソルビタンモノ−オレエート（例
えば、ＩｃＩ　　ＬｌｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ社の商品
名”Ｔｗｅｅｎｓ”　）のような、脂肪酸のソルビトー
ルエステルとエチレンオキシドの縮合物（ポリソルベー
ト）が挙げられる。特に好ましいポリソルベートは、ポ
リソルベート２０（ポリオキシエチレン２０ソルビタン
モノラウレート、Ｔｗｅｅｎ　２０）と、ポリソルベー
ト８０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノ−オレ
エート、Ｔｗｅｅｎ　８０）である。

本発明において有用な２次界面活性剤としての更に適当
な非イオン性界面活性剤は、１０〜２０の炭素原子を有
するアルファーオレフィンオキシド、２〜ｌＯの炭素原
子及び２〜６の水酸基を有する多価アルコール、及びエ
チレンオキシドかエチレンオキシドとプロピレンオキシ
ドの混合物のいずれかとからなる縮合生成物である。

得られる界面活性剤は、約４００〜約１６００の範囲の
分子量を有し、重量で約４０％から約８０％のエチレン
オキシドを含有し、アルファーオレフィンオキシドと多
価アルコールのモル比がそれぞれ約ｌ：ｌ〜約ｌ：３の
範囲である。

本発明における、２次界面活性剤として有用なその他の
非イオン性界面活性剤としては、ソルビタンジイソステ
アレートとポリエチレングリフールとの縮合物のような
脂肪酸のソルビタンエステルとポリエチレングリコール
との縮合物が挙げられる。特に好ましいジイソステアレ
ートツルベートエステルのポリエチレングリコール縮合
物は、Ｅ＋ｎ５ｏｒｂ　２７２６であり、これは、Ｅｍ
ｅｒｙ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社（Ｌｉｎｄｅｎ、　Ｎ
ｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）によって製造されている商業的に
入手できる製品である。

陽イオン性界面活性剤は、プラスに帯電している界面活
性剤である。２次界面活性剤として有用な未発　つ陽イ
オン性界面活性剤としては、セチルピリ　　−ラムクロ
ライドがあげられる。

本発明て　当な湿潤剤としては、グリセリン、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン及
びフラクトース等並びにそれらの混合物が挙げられる。

これらが使用される際には、防腐性組成物の重量で、約
４００〜約２０％の量で存在してもよい。

本発明における適当な防腐剤としては、ブチル化ヒドロ
キシアニソール（Ｂ）ＩＡ）　、ブチル化ヒドロキシト
ルエン（ＢＨＴ）　、安息香酸、アスコルビン酸、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン、トコフェロール等及び
それらの混合物が挙げられる。防腐剤を用いる場合は、
一般に、防腐性組成物の重量で約１．０％まで、好まし
くは、約４００〜約１．０％の量で存在する。

顔料のような適当な着色剤を防腐性組成物の重量で、約
６％まで、混合してもよい。好ましい顔料である二酸化
チタンを、防腐性組成物の重量で約２％まで、好ましく
は約１％までの量で混合してもよい。着色剤としてはま
た天然の食物色素、及び食品、薬剤及び化粧品用染料を
挙げることもできる。これらの着色剤はＦ、Ｄ、＆Ｃ染
料及びレーキとして知られている。前述の使用に適する
物質は水溶性である方がよい。これらの染料は、一般に
、防腐性組成物の重量で約０．２５％まで、好ましくは
約０．０５％〜約０．２％の量で存在する。

本発明によれば、本発明の共力的な防腐性組成物の治療
上有効な量を局所非経口用製品に混入することができる
。これらの混入量は、当業者であれば過度な実験を必要
とせずに容易に決定できる。好ましい態様では、局所非
経口用組成物は重量パーセントで（１）ヘキサヒドロ−
５−ピリミジンアミン化合物を約０，０１％〜約０．５
％の量、（２）両性界面活性剤を約０．００５％〜約０
．５％の量で含有する。さらに好ましくは、局所非経口
用組成物は重量パーセントで（１）ヘキサヒドロ−５−
ピリミジンアミン化合物を約０．０５％〜約０．２５％
の量、（２）両性界面活性剤を約０．０１％〜約０．２
％の量で含有し、また最も好ましくは、（１）ヘキサヒ
ドロ−５−ピリミジンアミン化合物を約０．１％〜約０
．２％の量、（２）両性界面活性剤を約０．０２％〜約
０．１％の量で含有する。局所ビヒクルは、組成物の全
量が１００％になる量で存在する。

本発明は、改良された防腐性組成物の製造方法にも関す
る。このような方法において、局所用防腐性組成物は、
防腐性へギザヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物と両
性界面活性剤を、局所用ビヒクル中に含有している共力
的な防腐性組成物の治療上有効な量を混入することによ
って得られる。最終組成物は、当該製薬技術者に一般的
に知られている標準的な方法及び装置を用いて容易に製
造される。本発明の有用な装置には、当該製薬技術によ
く知られた混合用装置があり、それゆえに特定な装置の
選択は当該技術者にとっては明白なことである。

本発明の別の態様では、局所用防腐性組成物は経口組成
物であり、これにはマウスウォッシュ、リンス、経口ス
プレーのような液状でもよい経口ビヒクルがある。この
液体経口防腐性組成物は、通常マウスウォッシュや経ロ
スブレーに使用される慣用の添加剤を含有していてもよ
い。これらの添加剤としては、ソルビトール溶液、２次
界面活性剤、フッ素付与化合物、甘味料、香味剤、着色
剤、湿潤剤、及び緩衝剤が挙げられるが、ただしこれら
がヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物の防腐性
を妨げない場合に限る。

製薬技術において知られる代表的な無毒の液体経口ビヒ
クルを本発明に用いてもよい。好ましい経口ビヒクルは
、水及び水−アルコール混合物である。水−アルコール
混合物は、−船釣に約１：ｌ〜約２０１１．好ましくは
約３：ｌ〜約２０：１．最も好ましくは、約３：Ｉ〜約
ｌＯ：ｌの重量比でそれぞれ使用される。経口ビヒクル
のｐＩ（値は通常約４〜約７であり、好ましくは約５〜
約６．５である。ｐｔｔ値が約４以下の経口ビヒクルは
一般に口腔に刺激があり、ｐｏ値が約７以上の経口ビヒ
クルは一般に口に不快感を与える。

本発明の経口用液体防腐性組成物は、ソルビトールまた
はソルビトール溶液を重ｉ／容積比（Ｗ／Ｖ）で高濃度
すなわち、水中に全固型物として７０％含有する米国薬
局法に基づくソルビトール溶液を約２５％〜約７５％１
ハ、好ましくは約５０％〜約６０％Ｗハ含有してもよい
。ソルビトール溶液は、甘味とこくを組成物に供与し、
また、口当りを良くする。ソルビトール溶液は、また、
香味を高め、ざらざらした風味をなくし、口内に新鮮で
されやかな感覚を与える。

非経口用組成物において有用であると上述した２次界面
活性剤は、経口用液体組成物においてもまた用いること
ができる。この経口用液体防腐性組成物は、２次界面活
性剤を、該組成物の重量で約５％まで、好ましくは約０
．０５％〜約２％の量で含有してもよい。

フッ素付与化合物は、完全にかまたは、わずかに水溶性
であってよく、水中にフッ素イオンまたはイオン含有フ
ッ化物を放出する能力を持つということと、組成物中の
他の構成成分と反応しないということによって特徴づけ
られる。

代表的なフッ素付与化合物は、アルカリ金属、アルカリ
土類金属、及び重金属の水溶性塩であり、例えば、７ツ
化ナトリウム、７・ノ化カリウム、７フ化アンモニウム
、７ツ化第−ｍ、フン化亜鉛、フッ化第二スズ、フッ化
第−スズ、フッ化バリウム、フルオロ珪酸ナトリウム、
フルオロ珪酸アンモニウム、７ツ化ジルコニウムナトリ
ウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、モアー及びジ−
フッ化リン酸アルミニウム及びフッ素化ビロリン酸カル
シウムナトリウムが挙げられる。７ツ化ナトリウム、フ
ッ化第−スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、及びそ
れらの混合物等のアルカリ金属フッ化物、フッ化スズ及
びモノフルオロリン酸−が好ましい。

本発明の経口用液体防腐性組成物中のフ・ノ素付与化合
物の量は、使用されるフッ素付与化合物のタイプ、フッ
素化合物の溶解度、及び最終の経口用液体防腐性組成物
の性質に依存する。

使用されるフッ素付与化合物の量は無毒な量でなければ
ならない。一般に、用いられる際のフッ素付与化合物は
、経口用液体防腐性組成物の重量で約１％まで、好まし
くは約０．００１％〜約０．１％、最も好ましくは約０
．００１％〜約０４０５％の量で存在する。

甘味剤（甘味料）を用いる場合には、天然及び人工の甘
味料の両方を含む、当該技術においてよく知られる甘味
料を使用してもよい。用いられる甘味剤は、水溶性甘味
剤、水溶性人工甘味剤、天然に存在する水溶性甘味剤か
ら誘導される水溶性甘味剤、ジペプチドをペースとした
甘味剤、蛋白質をベースとした甘味剤、及びそれらの混
合物を含む広範囲な物質から選択することができる。特
定の甘味剤に限定されるものではないが、代表的な種類
及び例としては、（ａ）モノサツカリド、ジサッカリド
、ポリサツカリドのような水溶性甘味剤で、キシロース
、リポース、グルコース（デキストロース）、マンノー
ス、ガラクトース、アルク１−−ス（レブロース）、ス
クロース（砂糖）、マルトース、転化糖（フラクトース
と、しょ糖から誘導されるグルコースとの混合物）、部
分的に加水分解された澱粉、固型のコーンシロップ、ジ
ヒドロカルコン、モネリン、ステビオサイド、グリセル
リジン、及びソルビトール、マンニトール、マルチトー
ル等のしょ糖アルコール、並びに水添澱粉加水分解物と
その混合物等； （ｂ）可溶性サッカリン塩のような水溶性人工甘味料、
すなわち、サッカリンナトリウム塩あるいはサッカリン
カルシウム塩、シクラメート塩、３，４−ジヒドロ−６
−メチル−１，２，３−才キサチアジン−４−オン−２
，２−ジオキシドのナトリウム塩、アンモニウム塩また
はカルシウム塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，
２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシ
ドのカリウム塩（Ａｃｅｓｕｌｆａ＋ｎｅ−Ｋ）　、サ
ッカリンの遊離酸型等； （ｃ）　Ｌ−アスパラギン酸誘導甘味料のような、ジペ
プチドベースの甘味料で、Ｌ−アルパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル（Ａｓｐａｒｔａｍｅ）　
、米国特許第３．４９２．１３１号で詳述された物質で
あるし一アルファーアルパルチルーＮ　−（２，２，４
，４−テトラメチル−３−チェタニル）−Ｄ−アラニン
−アミド水和物（八ｌ＋ｔａｍｅ）　、Ｌ−アルパルチ
ル−ルグリセリンとＬ−アルパルチル−Ｌ−２．５−ジ
ヒドロフェニル−グリシンのメチルエステル、Ｌ−アス
パルチル−２．５−ジヒドロ−し−７エニルアラニン、
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（１−シクロヘキセン）−アラ
ニン等：（ｄ）通常の砂糖（しょ糖）を塩素で処理した
誘導体すなわち、例えばＳｕｃｒａｌｏｓｅの製品名で
知られるクロロデオキシスクロースまたはクロロデオキ
シガラクトスクロースの誘導体のようなりロロデオキシ
シュガー誘導体を塩素で処理した誘導体のような天然に
存在する水溶性甘味料。クロロデオキシスクロースとク
ロロデオキシガラクトスクロースの誘導体の例としては
、限定されるものではないが、Ｉークロロ−１′−デオ
キシスクロース；４−クロロ−４−デオキシ−アルファ
ーＤーガラクトピラノシル−アル７７−Ｄ−７ラクトフ
ラノンド、または４−クロロ−４−デオキ，ガラクトス
クロース；４ークロロ−４−デオキシ−アルファー〇ー
ガラクトピラノシル−Ｉ−クロロ−１−デオキシ−ベー
ターＤーフラクトフラノシド、または４，１′−ジクロ
ロ−４、１′−ジデオキシガラクトスクロース。

１’，６’−ジクロロ−１’．６’−ジデオキシスクロ
ース；４−クロｏ−４−デオキシ−アルファーＤーガラ
クトピラノシル−１．６−ジクロロ−１．６−シデオキ
シーベーターＤーフラクトフラノシド、または４．１’
，６’−トリクロロ−４．１’、６’−トリデオキシガ
ラクトスクロース；４．６−ジクロロ−４，６−ゾオキ
シーアルフアーＤ−ガラクト−ピラノシル−６−クロロ
−６−デオキシ−ベーターＤ−７ラクトフラノシド、ま
たは４．６．６’−トリクロロ−４，６，６’トリデオ
キシガラクトスクロース； ６．１’、６’−トリクロロ−６，１’、６’−）リデ
ロキンスクロース：４．６−ジクロロ−４，６−シデオ
キシーアルフアーＤ−ガラクトピラノシル−１，６−ジ
クロロ−１，６−シデオキシーベーターＤ−フラクトフ
ラノシド、または４，６．１’、６’−テトラク口ロー
４．６．１’、６’−テトラゾオキ／ガラクトスクロー
ス；及び４．６．１’、６’−テトラクロロ−４，６１
’、６’−テトラデオキシスクロース等： （ｅ）夕、ウマトコッ力スダニエリ（ｔｈａｕｍａ　Ｌ
ｏｃｃｏｕｓｄａｎｉｅｌｌｉ）　　（タウマチンＩ及
び■）のような蛋白質ベースの甘味料 が挙げられる。

一般に、特定の経口用液体防腐性組成物に所望の甘味レ
ベルを与えるために甘味剤の有効量が利用されるが、こ
の量は選択される甘味料や、求められる最終の経口用防
腐性製品によって異なる。含有される甘味料の通常の含
有量は、用いられる甘味料によって異なるが、経口用防
腐性組成物の重量で約０．００２５％〜約９０％の範囲
である。各々の甘味料に対する厳密な使用量範囲は当該
技術においてよく知られており、本発明の対象ではない
。

用いることのできる香味剤（香味料、調味料）としては
、天然及び人工香味料等の当業者に知られる香味料が挙
げられる。適当な香味剤としては、ペパーミントのよう
なミント、オレンジやレモンのようなかんきつ類香味料
、人工バニラ、シナモン、種々の果物の香味料がありこ
れらは単独でも混合したものでもよい。

本発明で用いられる香味剤の量は、最終の経口用液体防
腐性組成物のタイプ、使用される個個のフレーバー、及
び所望の香味程度等の要素による好みの問題である。従
って香味剤の量は、最終製品に望まれる結果を得るため
に変えることができ、また、このような変化は、過度な
実験の必要なしに当業者の能力の範囲内で行われうる。

香味剤が用いられる際には、通常は、例えば、経口用液
体防腐性組成物の重量で約０．０５％〜約６％の範囲で
利用することができる。

本発明において有用な着色剤（色素、着色剤）は、所望
の色を生ずるのに有効な量で用いられる。これらの着色
剤としては、液体局所用防腐性組成物の重量で約６％ま
で混合してもよい顔料が挙げられる。好ましい顔料であ
る二酸化チタ、ンは、組成物の重量で約２％まで、好ま
しくは約１％未満の量で混合してもよい。着色料として
は、また、天然食物色素、食品、薬剤及び化粧品用の染
料を挙げることもできる。これらの着色剤はＦ、Ｄ、　
＆　Ｃ，染料およびレーキとして知られでいる。前述の
使用に好適な物質は、水溶性である方がよい。例えばＦ
、Ｄ、　＆　Ｃ，青色２号として知られるインジゴイド
染料が挙げられルカ、これは５，５−インジゴチンジス
ルホン酸のナトリウム塩である。同様に、Ｆ、Ｄ、　＆
　Ｃ，緑色１号として知られる染料は、トリフェニルメ
タン染料からなり、これは、４−　（４−（Ｎ−エチル
−ｐ−スルホニウムベンジルアミノ）ジフェニルメチレ
ン）−［：１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホニウムベ
ンジル）−デルタ−２，５−シクロへキサジエンイミン
〕である。すべてのＦ、Ｄ、　＆　Ｃ，染料とそれらの
該当する化学構造についての十分な詳説は、Ｋ　ｉｒｋ
−Ｏｔｈｍｅｒ化学技術百科辞典、第３版、第５巻８５
７〜８８４ページにあり、その本文は本明細書中にも引
用されている。

本発明における適当な湿潤剤としては１．グリセリン、
フロピレンゲリコール、ポリエチレングリコール、ソル
ビタン、フラクトース等、及びそれらの混合物が挙げら
れる。湿潤剤は、使用される際には、経口用液体防腐性
組成物の重１で、約ｌＯ％〜約２０％の量でよい。

本発明における適当な緩衝剤としては、くえん酸−くえ
ん酸ナトリウム、りん酸−りん酸ナトリウム及び酢酸−
酢酸ナトリウムが挙げられ、経口用液体防腐性組成物の
重量で約１％まで、好ましくは約０．０５％〜約０，５
％の量で含有される。

本発明に従って、本発明の共力的な防腐性組成物の治療
上有効な量を、経口用液体組成物中に混合することがで
きる。これらの量は、過度の実験を行う必要なく、当業
者によって容易に決定される。

好ましい態様では、マウスウォッシュまたはリンス経口
組成物は、重量パーセントで、（１）ヘキサヒドロ−５
−ピリミジンアミン化合物を約０’、０１％〜約０．３
％、及び（２）両性界面活性剤を約０．００５％〜約０
．５％含有する。さらに好ましい態様では、マウスウォ
ッシュまたはリンス経口組成物は、重量パーセントで、
（１）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物を約
００５％〜約０．２％、及び（２）両性界面活性剤を約
０．０１％〜約０．２％含有し、また最も好ましくは、
（１）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物を約
０．１％〜約０．１５％、及び（２）両性界面活性剤を
約０．０２％〜約０９１％含有する。経口ビヒクルは、
組成物の全量を１００％にするのに十分な量で存在する
。

好ましい態様では、経口スプレー組成物は、重量パーセ
ントで、（１）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化
合物を約０．０１％〜約０．３％、及び（２）両性界面
活性剤を約０．０−０５％〜約０．５％含有する。さら
に好ましい態様では、経口スプレー組成物は、重量パー
セントで、（１）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン
化合物を約０．０５％〜約０．２５％、及び（２）両性
界面活性剤を約０．０１％〜約０．３％含有し、また、
最も好ましくは、（１）ヘキサヒドロ−５−ピリミジン
アミン化合物を約０．１％〜約０．２５％、及び（２）
両性界面活性剤を約０．０２％〜約０．２％含有する。

経口ビヒクルは、組成物の全量が１００％になる量で含
有される。

本発明は、改良された経口用液体防腐性組成物の製造法
にも関する。最終組成物は、製薬技術者によく知られた
標準的な方法と装置を用いて容易に製造される。本発明
に有用な装置は、製薬技術における既知の混合装置を含
むため、特定の装置の選択は当業者に明白である。

このような方法では、経口用防腐性組成物は、最初に２
次界面活性剤を水に溶かし、次いで、ソルビトールまた
はソルビトール溶液をソルビトールが溶解するまでこの
界面活性剤溶液に混ぜ合わせることによって作られる。

着色剤、付加甘味剤、及び同様な添加剤は、ソルビ１、
−ルが加えられる時に同時に混入される。次いで、ヘキ
サヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物と両性界面活性
剤が、２次界面活性剤／ソルビトール溶液に溶解するま
で混ぜ合わされる。溶液のｐＨ値は、ｌＮ塩酸またはＩ
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使って５〜６に調整される。

次いで、十分な量の水またはアルコール、あるいはそれ
らの混合物が最終の溶液容量に達するまで溶液に混ぜな
がら加えられる。好ましい態様では、ヘキサヒドロ−５
−ピリミジンアミン化合物と両性界面活性剤は、最終成
分として溶液に加えられる。最終防腐性組成物は、製薬
技術において一般的に知られる方法を用いて容易に製造
される。

本発明の他の態様では、局所用防腐性組成物は、歯用ゲ
ルの形状であってもよい経口ビヒクルを含有する経口防
腐性組成物である。本明細書中に用いられる「ゲル」と
いう用語は、かなりの量の水を含む固型または半固型の
コロイドを意味する。ゲル中のコロイド粒子は、凝集性
の網状に互いに連接していて、この網の内部の水は動か
ないように固定されている。

本発明の歯用ゲル組成物は、前述したマウスウオソンユ
及びスプレー防腐性組成物用の慣用の添加剤を含有して
もよく、また、その他に／暦き剤、減感剤等の追加の添
加剤をその添加剤がヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミ
ン化合物の防腐性を妨げない限り、含有していてもよい
。

歯用ゲル組成物において、経口ビヒクルは通常、水を歯
用ゲル組成物の重量で、典型的には約１０％〜約９０％
含有している。ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、グリセリン、ソルビトールまたはそれらの混
合物もまた、ビヒクル中に湿潤剤またはバインダーとし
て歯用ゲル組成物の重量で約１８％〜約３０％の量で含
有される。特に好ましい経口ビヒクルは、水とポリエチ
レングリコール、または水とグリセリン及びプレプロピ
レングリコールとの混合物を包含する。

本発明の歯用ゲルは、天然ゴムまたは合成ゴムのような
ゲル化剤（濃化剤）を含有する。ゲル化剤としては、ヒ
ドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びそ
れらの混合物等を用いてもよい、好ましいゲル化剤は、
ヒドロキシエチルセルロースである。ゲル化剤は、歯用
ゲル組成物の重量で約０．５％〜約５％、好ましくは約
０．５〜約２％の量で用いてもよい。

本発明の歯用ゲル組成物は、また、若き剤を含有しても
よい。透明なゲルには、コロイダルシリカ及び／または
アルミノシリコンのアルカリ金属塩錯体の磨き剤が好ま
しいが、それはこれらの物質の屈折率が歯用ゲルに通例
用いられるゲル系の屈折率に接近しているからである。

非透明ゲルには、炭酸カルシウムまたはカルシウムシバ
イドレートを用いてもよい。これらの唐き剤は、歯用ゲ
ル組成物の重量で約７５％まで、好ましくは約５０％ま
での量で用いてもよい。

また、歯用ゲルはくえん酸とくえん酸ナトリウムとの化
合物のような減感剤を含有してもよい。くえん酸は歯用
ゲル組成物の重量で約０．１％〜約３％好ましくは約０
．２％〜約１％の量で用いてもよくそしてくえん酸ナト
リウムは歯用ゲル組成物の重量で約０．３％〜約９％好
ましくは約０６％〜約３％の量で用いてもよい。

本発明における適当な防腐剤としては、ブチル化ヒドロ
キシアニソール（ＢＨＡ）　、ブチル化ヒドロキントル
エン（ＢＩＴ）　、安息香酸、アスコルビン酸、メチル
パラベン、プロピルパラベン、トコフェロール等、並び
にそれらの混合物が挙げられる。防腐剤は用いられる際
には、通例、歯用ゲル組成物の重量で約１．０％まで、
好ましくは約０．１％〜約１．０％の量で存在する。

本発明によれば、歯用ゲル製品の中に、本発明の共力的
な防腐性組成物の治療上有効な量を混入することができ
る。これらの量は、過度の実験を行う必要なしに、当業
者により容易に決定される。好ましい態様では、歯用ゲ
ル組成物は、重量パーセントで、（１）ヘキサヒドロ−
５−ピリミジンアミン化合物を約０．０１％〜約０．３
％、及び（２）両性界面活性剤を約ｏ、ｏｏｓ％〜約０
．５％の量で含有する。さらに好ましい態様では、歯用
ゲル組成物は、重量パーセントで、（１）ヘキサヒドロ
−５−ピリミジンアミン化合物を約０．０５％〜約０．
２５％、及び（２）両性界面活性剤を約０．０１％〜１
％〜約０の量で含有し、また、最も好ましくは、（１）
ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物を約０．１
％〜約０．２５％、及び（２）両性界面活性剤を約０，
０２％〜約０．１％の量で含有する。経口ビヒクルは、
組成物の全量を１００％にするのに十分な量で存在する
。

本発明は、改良された防腐性歯用ゲル組成物の製造方法
にも関する。最終組成物は、歯科技工及び製薬の技術者
に周知の方法を用いて容易に製造される。本発明に有用
な装置には、製薬技術において周知の混合装置が包含さ
れているので、特定の装置の選択は当業者にとっては明
白であろう。

このような方法において、防腐性歯用ゲルは最初に液体
（湿潤剤及び／または水）の中にゲル化剤を分散させ、
次にその分散液にフッ素付与化合物、甘味剤のような水
溶性添加剤の水溶液を混合し、次いで麿き剤を加え最後
に、２次界面活性剤、香味剤、及びヘキサヒドロ−５−
ピリミジンアミン化合物と両性界面活性剤を含有する共
力的な防腐性組成物を混合することによって調製される
。次に、最終ゲル混合物は、チューブか、さもなければ
ノく・ノケージに収納される。ゲル製品中の液体及び固
体は、調和するように加減して加圧容器または折りたた
み可能なチューブから押し出すことのできるクリーム状
またはゲル状の塊状物を形成する。最終の防腐性組成物
は、製薬技術において周知の方法を用いて容易に製造さ
れる。

本発明の重要な局面として、本発明の共力的な防腐性組
成物を混入させたノ＼−ド菓子またはソフト菓子組成物
及びノλ−ド菓子またはソフト菓子の製造方法が挙げら
れる。本発明のこの態様では、局所用防腐性組成物は、
菓子用増量剤、本発明の共力的な防腐性組成物及び多様
な添加物のような製薬上許容しうる担体を含有する。

菓子類は、ロゼンジ、錠剤、タフィー、ヌカ−懸濁液、
チューイキャンディー　チューインガム等であってもよ
い。製薬上許容しうる担体は、広範囲の物質から調製さ
れる。そのような物質としては、希釈剤、結合剤及び粘
着剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、増量剤、香味剤、甘味
剤、及び特定の防腐性菓子を製造するための緩衝剤と吸
着剤のような種々の物質が挙げられるがこれらに限定さ
れることはない。

製菓法は歴史的によく知られており、長年にわたってほ
とんど変化していない。菓子類の品目はハード菓子また
はソフト菓子のどちらかに類別される。本発明の共力的
な防腐性組成物は本発明の組成物を伝統的なハード菓子
及びソフト菓子に混合することによって、菓子組成物に
混入させることができる。

本明細書中に用いられる「菓子物質」なる用語は、砂糖
やコーンシロップのような広範囲の物質から選択される
増量剤、そしてシュガーレス増量剤の場合は、ソルビト
ール、マンニトール、及びその混合物のようなシュガー
アルコールを含有する製品を意味するものである。菓子
物質としては、例えば、ロゼンジ、錠剤、タフィー、、
ヌガー、懸濁液、チューイキャンディーチューインガム
のような物を挙げることができる。増量剤は組成物の全
量を１００％にするのに十分な量で存在する。通例、増
量剤は、局所用防腐性組成物の重量で約９９．９８％ま
で、好ましくは約９９．９％まで、さらに好ましくは約
９９％までの量で含有される。

ロゼンジは、日中で保持して舐めることを意図しｔ；香
味をもつ医薬剤形である。ロゼンジは、平板形、円形、
入角形及び両凸形のような多様な形状であってもよい。

ロゼンジのベースは、通常、硬い加熱されたキャンデイ
−状ロゼンジと圧縮錠剤状ロゼンジの２つの形態に分け
られる。

硬い加熱されたキャンデイ−状ロゼンジは、慣用の手段
によって加工処理され、処方されることができる。通例
、硬い加熱されたキャンデイ−状ロゼンジは、砂糖と非
結晶質またはガラス状の状態の他の炭水化物増量剤との
混合物からなるベースを有している。この非結晶性また
はガラス状の形態は、一般に、約０．５％〜約１．５％
の水分を含有する砂糖の固体シロ・ノブと考えられる。

このような物質は、通常、最終組成物の重量で約９２％
までのコーンシロｙ　７’　、約５５％までの砂糖、約
０．１％〜約５％の量の水を含有する。Ｖロツブ戊分は
、通例、フラクトースの多いコーンシロ７プから調製さ
れるが、他の物質を含有してもよい。さらに香味剤、甘
味剤、酸味剤、着色剤等の成分を加えてもよい。

加熱されたキャンデイ−状ロゼンジは、また、ソルビト
ール、マンニトール、及び水素添加コーンシロ７プのよ
うな非発酵性、の糖から製造することができる。代表的
な水素添加コーンシロソゲはＲｏｑｕｅＬｔｅ社によっ
て製造され、商業的に入手可能な製品であるＬｙｃａｓ
ｉｎｓ及びＬｏｎｚａ社によって製造され、商業的に入
手可能な製品である）ｌｙｓＬａｒである。キャンデイ
−状ロゼンジは、固体シロップ成分の！！量で、約９５
％までのソルビトール、ソルビトールとマンニトールの
比が約９．５　：　０．５から約７．５　：　２．５ま
での混合物、及び水素添加コーンシロップを約５５％ま
で含何してもよい。

加熱されたキャンデイ−状ロゼンジは、加熱調理器、真
空調理器、及び高速常圧調理器ともいわれるかきとり式
調理器を使った慣用の方法によって日常的に製造するこ
とができる。

加熱調理器は伝統的な、加熱されたキ六・ンディー状ロ
ゼンジのベースの製法に使われる。二の方法において所
望量の炭水化物増量剤は、増量剤が溶けるまでかまの中
で加熱すること（こよって水に溶解する。次に、追加の
増量剤を加えてもよく、調理は最終温度が１４５°０−
１５６°Ｃに達するまで続けられる。その後、−回分を
冷却し可塑性の塊状物として加工し香味料、着色料など
のような添加物を混合する。

高速常圧調理器は、熱交換器表面を使用していて、その
ためキャンデイ−は数分で１６５℃〜１７０°Ｃに加熱
され熱交換器表面上にキャンデイ−の薄膜を広げること
ができる。キャンデイ−は、次いで１００°Ｃ〜１２０
°Ｃまで急冷され、そして可塑性の塊状物として加工し
て香味料や着色料のような添加物を混入する。

真空調理器では炭水化物増量剤を１２５°Ｃから１３２
°Ｃに加熱し、真空状態にし、付加的な水を余分に加熱
することなく蒸散させる。調理の終了時には塊状物は半
固形であり、可塑性のコンンステンシーを有する。この
時点で、香味料、着色料、及び他の添加物が、慣例の機
械混合操作によって、この塊状物中に混合される。

加熱されたキャンデイ−状ロゼンジの慣用法による製造
中に香味剤、着色剤、及び他の添加剤を均質に混ぜ合わ
せるのに必要な最適混合は、物質が均質に分配されるの
に必要な時間によって決められる。通常、４分〜１０分
の混合時間が好適であるということがわかっている。

いったん適度に硬くされた加熱したギャンディー状ロゼ
ンジは、加工しやすい小部分に切りわ（ブるか、あるい
は所望の形状にすることができる。所望される最終製品
の形状と大きさに従って多様な成形技術を利用できる。

ハード菓子の組成物とその製造法についての一般的な論
述はＨ，Ａ、　Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ　ＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：　Ｔａｂｌ
ｅｔ、第１巻、　Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ社Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋの３３９ページから４６９ページにみられ゛
、その開示は本明細書中に引用されている。

本発明の有用な装置は、製薬技術においてよく知られた
調理器及び混合機を包含しているため、特定の装置の選
択は当業者にとっては明白であろう。

一方、圧縮錠剤の菓子は微粒子からなる物質を含有し、
圧縮下に造形される。これらの菓子類は一般に砂糖を組
成物の重量で約９５％まで含有し、また、香味剤、着色
剤等のみならず結合剤や潤滑剤のような代表的な錠剤用
賦形剤も含有する。

ハード菓子物質に加えて本発明のロゼンジは、メガ−中
に含まれるようなソフト菓子物質から作られてもよい。

ヌガーのようなソフト菓子の製造には慣用の方法が含ま
れており、例えば２種の主要な成分の組合せ、すなわち
、（１）コーンシロップ、水素添加澱粉加水分解物等の
ような高沸点シロップと（２）通常、卵黄、ゼラチン、
植物性蛋白質例えば大豆誘導化合物、ミルク蛋白のよう
なシュガーレスミルク誘導化合物、及びそれらの混合物
から製造される比較的軽い生地のフラ、７ペとの組み合
わせがある。フラッペは、通常、比較的軽く、例えば比
重が約０．５〜約Ｑ、７ｇ／ｃｃの範囲であってもよい
。

このソフト菓子における高沸点シロップすなわち、「ボ
ブシロップ」は、比較的粘り気があり、フラッペ成分よ
りも高比重であり、また、しばしば水素添加澱粉加水分
解物のようながなりの量の炭水化物増量剤を含有する。

普通、最終的なヌガー組成物は、ベースとなるヌガー混
合物を形成するために撹拌下に「ボブシロップ」を７ラ
ソペに添加することによって製造されている。さらに、
香味剤、付加的な炭水化物増量剤、着色剤、防腐剤、薬
剤、およびそれらの混合物のような成分を撹拌下に添加
してもよい。

ヌガー菓子の組成及び製造についての一般的な論述は、
Ｂ−Ｗ、　ＭｉｎｉＬｉｅ、　Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ、　
Ｃｏｃｏａ　ａｎｄ２版、　ＡＶＩ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ　Ｃｏ、、　Ｉｎｃ、、　Ｗｅｓ＋、ｐｏｒｔ。

Ｃｏｎｎ、（１９８０）の４２４−４２５ページにみら
れ、その開示は本明細書中に引用されている。

ソフト菓子の製造の手順は、周知の手順を含む。通例、
フラソベ成分が最初に作られ、次いで７口、プ成分が、
少なくとも約６５°Ｃ１好ましくは少なくとも約１００
　’Ｏで撹拌下に、徐々に添加される。この成分混合物
は均質な混合物を形成するために混合を続け、その後混
合物は８０°Ｃより低い温度に冷却され、その時点で香
味剤を添加してもよい。この混合物を更Ｉこ混合し続け
、これを移し変えて適当な菓子形に形作られるようにす
る。

局所用防腐性組成物は、また、薬剤懸濁液の形態であっ
てもよい。本発明の薬剤懸濁液は薬品配合の技術におい
て、長期にわたって確立した慣用法によって製造しても
よい。懸濁液は当該技術の懸濁液を処方するのに用いら
れる添加物を含有してもよい。本発明の懸濁液は以下の
ものからなる。

（ａ）防腐性、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール
（ＢＨＡ）　、フチル化ヒドロキシトルエン（ＢＩＴ）
　、安息香酸アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピ
ルパラベン、　　ｌ−コフェロール、及びそれらの混合
物。防腐剤は、通常、懸濁液のＩｌ量で約１％まで、好
ましくは約０．０５％〜約０．５％の量で存在する。

（ｂ）緩衝剤、例えば、くえん酸−くえん酸ナトリウム
、りん酸−りん酸ナトリウム、及び酢酸−酢酸ナトリウ
ム。懸濁液の重量で約１％まで、好ましくは約０．０５
％〜約０．５％の量で存在する。

（ｃ）懸濁剤または増粘剤、例えばメチルセルロースの
ようなセルロシックス、アルギン酸とその誘導体のよう
なカラギーナン、キサンタンガム、ゼラチン、アラビア
ゴム及び微晶性セルロース等。懸濁液の重量で約２０％
まで、好ましくは約１％〜約１５％の量で存在する。

（ｄ）消泡剤、例えばジメチルポリシロキサン。

懸濁液の重量で約０．２％まで、好ましくは約０、０１
％〜１％〜約０の量で存在する。

（ｅ）甘味剤、例えば天然及び人工の甘味料を含めて当
該技術においてよく知られた甘味剤。

モノサツカリド、ジサッカリド、及びポリサツカリドの
ような甘味剤、例えば、キシロース、リポース、グルコ
ース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、
フラクトース（レブロース）、スクロース（砂糖）、マ
ルトース、転化糖（フラクトースとスクロースから誘導
されるグルコースとの混合物）、部分的に加水分解され
た澱粉、固型のコーンシロップ、ジヒドロカルコン、モ
ネリン、ステビオシト（ＳＬｅｖｉ。

５ｉｄｅｓ）　、グリンリジン、並びに糖アルコール例
えばソルビトール、マルチトール、水素添加澱粉加水分
解物およびそれらの混合物は懸濁液の重量で約６０％ま
で、好ましくは約２０％〜約５０％の量で使用すること
ができる。水溶性の人工甘味料、例えば可溶性サッカリ
ン塩、即ち、サッカリンのナトリウム塩またはカルシウ
ム塩、シロップ−１・塩、３．４−ジヒドロ−６−）チ
ル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−
、ノオキンドのナトリウム塩、アンモニウム塩またはカ
ルシウム塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，
３−オキサチアジン−４−オン−２２−ジオキンドのカ
リウム塩（Ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ−Ｋ）　、す。

カリ２の遊離酸型等があり、このような人工甘味料は、
懸濁液の重量で約０，５％〜約５％の量で使用してもよ
い。

（ｆ）香味剤、例えば当業者にとってよく知られた天然
及び人工の香味料、ペパーミントのようなミント、メン
トール、オレンジやレモンのようなかんきつ系香味料、
人工バニラ、シナモン及び種々の果物の香味料等があり
、これらは単独でも混合されていてもよく、懸濁液の重
量で約０．５％〜約５％の量で使用してもよい。

（ｇ）着色剤、例えば顔料でこれは懸濁液の重量で約６
％まで混入してもよい。好ましい顔料である二酸化チタ
ンは、懸濁液の重量で、約２％まで１．好ましくは約１
％未満の量で含有させてもよい。着色剤としては、また
、天然食物色素及び食物、薬品及び化粧品用の染料も挙
げることができる。これらの着色剤はＦ、Ｄ、　＆　Ｃ
，染料、及びレーキとして知られている。前述の使用に
好適な物質は、好ましくは水溶性のものである。このよ
うな染料は、通例、懸濁液の重量で約０２５％まで、好
ましくは約０，０５％〜約０．２％の量で存在する。

（ｈ）脱色剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、アスコ
ルビン酸等を経時変色を紡出するために、混合してもよ
い。通例、脱色剤は、懸濁液の重量で約０．２５％まで
、好ましくは約０，０５％〜５％〜約０の量で用いるこ
とかできる。

（ｉ）可溶化剤、例えばアルコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール等は、香味剤を溶かすた
めに用いてもよい。通例、可溶化剤は懸濁液の重量で約
１０％まで、好ましくは約２％〜約５％の量で用いても
よい。

本発明の薬剤懸濁液は、次のようにして製造することが
できる。

（Ａ）増粘剤を、約４０°Ｃ〜約９０°Ｃ好ましくは約
４０°Ｃ〜約７０°Ｃに加熱した水と混合し、増粘剤が
水に不溶性のときは分散液を形成し、増粘剤が水に可溶
性のときは溶液を形成し、 （Ｂ）甘味剤と、水を混合して溶液を形成し、（Ｃ）共
力的な防腐性組成物と、増粘剤−水混合液とを混合して
、均質な増粘剤−共力的な防腐性組成物を形成し、 （Ｄ）甘味料溶液を増粘剤−共力的な防腐性組酸物と合
わせて均質になるまで混ぜ、そして（Ｅ）着色剤、香味
剤、漂白剤、可溶化剤、消泡剤、緩衝剤、及び添加水等
の任意の添加物質を上記工程ＣＤ）の混合物に混合し、
懸濁液を形成する。

本発明の局所用防腐性組成物は、また、咀しやく可能な
形にすることもできる。咀しやく可能な形の地方物にお
いて、味の良さと口内感触ばかりでなく、良好な安定性
と品質を得るためにいくつかの点を考慮することが重要
である。

考慮すべき点としては、錠当りの活性物質の量、使用さ
れる香味剤、錠剤の圧縮率及び組成物の器官感覚受容性
が挙げられる。

咀しやく可能な防腐性キャンデイ−は、ソフト菓子を作
るのに用いるのと同様の手順によって製造される。代表
的な手順として、加熱された砂糖−コーンシロップ混合
物が形成されそれにフラッペ混合物が添加される。この
加熱されたシュガーコーンシロップ混合物は、砂糖とコ
ーンシロップを、重量比で約９０＝１０〜約１０：９０
混合しで製造される。砂糖−コーンシロップ混合物を約
１２０　’Ｏ以上に加熱して水を除去し、溶融した塊状
物を形成する。フラッペは、通例、ゼラチン、卵黄、カ
ゼイン等のミルク蛋白質、大豆蛋白質等の食物性蛋白質
等から製造される。

フラッペはゼラチン溶液に加えられ周囲温度ですばやく
混ぜて空気を含んだスポンジ状のかたまりを形成する。

次いで、フラッペを溶融したキャンデイ−のかたまりに
加え約６５０°Ｃ〜約１２０℃の間の温度で均質になる
まで混ぜる。

次いで、本発明の共力的な防腐性組成物を前記の均質な
混合物の温度が約６５〜９５°Ｃに低下した時点でこれ
に加えることができる。この時点で香味剤及び着色剤の
ような添加成分も加えることができる。処方物をさらに
冷却し、所望の大きさの小片に形成する。

ロゼンジ及び咀しゃく型錠剤形菓子についての一般的な
論考は、Ｈ，Ａ、　Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ　ａｎｄ　Ｌ。

Ｌａｃｈｍａｎ、　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　
　Ｄｏｓａｇｅ　　Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ第１巻
、　Ｍａｒｃｅｌ　Ｄａｋｋｅｒ、　　Ｉｎｃ、、　Ｎ
ｅｗＹｏｒｋ、　Ｎ、Ｙ、の２８９−４６６ページに見
られるがその開示は本明細書中に引用されている。

本発明によれば、本発明の共力的な防腐性組成物の治療
上有効な量をハード菓子及びソフト菓子製品の中に混合
することができる。これらの量は、過度の実験の必要な
しに当業者によって容易に決定される。好ましい態様で
は、ハード菓子及びソフト菓子組成物は、重量パーセン
トで、（１）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合
物を約０、０１％〜約０．３％、及び（２）両性界面活
性剤を約０．００５％〜約０．５％の量で含有する。さ
らに好ましい態様では、ハード菓子及びソフト菓子組成
物は重量パーセントで、（１）ヘキサヒドロ−５−ピリ
ミジンアミン化合物を約０．０５％〜約０．２５％、及
び（２）両性界面活性剤を約０．０１％〜約０．２％の
量で含有し、最も好ましくは、（１）ヘキサヒドロ−５
−ピリミジンアミン化合物を約０．１％〜約０．２５％
、及び（２）両性界面活性剤を約０．０２％〜約０．１
％の量含有する。

製薬上許容しうる担体または菓子用増量剤は組成物の全
量を１００％にするのに必要なだけの量で存在する。

本発明は、改良された局所用防腐性のハード菓子及びソ
フト菓子組成物の製造方法にも関する。このような方法
において摂取できる防腐性組成物は、防腐性のヘキサヒ
ドロ−５−ピリミジンアミン化合物と、両性界面活性剤
を製薬上許容しうる担体中に含有する共力的な防腐性組
成物の治療上有効な量を混合することによって製造され
る。本発明の有用な装置は製菓技術において周知の混合
及び加熱装置を包含し、従って特定の装置の選択は当業
者にとって明白であろう。最終防腐性組成物は製菓技術
において通常知られる方法を用いて容易に製造される。

また、製菓上許容しうるビヒクル中に防腐性のヘキサヒ
ドロ−５−ピリミジンアミン化合物と両性界面活性剤を
含有している治療上有効な量の共力的な防腐性組成物か
らなる防腐性組成物の有効量を含有する摂取可能な防腐
性組成物を、対象に投与することからなる口腔衛生を改
善する方法が提供される。

本発明の他の重要な面としては、本発明の共力的な防腐
性組成物をとり入れた防腐性チューインガム組成物及び
チューインガムやバブルガムの調製物を含めた防腐性チ
ューインガム組成物の製法がある。本発明のこの態様で
は、チューインガム組成物はガムベースと本発明の共力
的な防腐性組成物及び種々の添加物を含有する。

使用されるガムベースは、所望のベースのタイプやガム
密度、及び最終のチューインガム製品を作るために組成
物中に用いられる他の成分のような多様な要因により大
きく異なる。ガムベースは、当該技術において知られる
どんな水不溶性ガムベースでもよく、チューインガムや
バブルガムに使用されるガムベースがある。ガムベース
中の適当なポリマーの例としては、天然及び合成のエラ
ストマーやゴムがあげられる。

例えばガムベースとして適当なポリマーには、限定され
るものではないが、植物由来の物質、例えばチクル、ク
ラウンガム、ニスベロ（ｎｉｓｐｅｒｏ）、ローザデン
ハ（ｒｏｓａｄｉｎｈａ）、ジェルトン、ベリ口（ｐｅ
ｒｉｌｌｏ）、ニガーゲッタ（ｎｉｇｅｒｇｕｔｔａ）
、ツヌ（ｔｕｎｕ）、バラタ（ｂａｌａｔａ）、グツタ
ペルカ、レキーカプシ（ｌｅｃｈｉ−ｃａｐｓｉ）　、
ソルボ（ｓｏｒｖａ）、ゲッタケイ（ｇｕＬｔａ　Ｋａ
ｙ）及びそれらの混合物等が挙げられる。ブタジエンー
スチＬ／７共重合体、ポリイソブチレン、インブチレン
−イソプレン共重合体、ポリエチレン、それらの混合物
等の合成エラストマーは、特に有用である。

ガムベースとしては、ポリビニルアセテートとその部分
加水分解物、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合
物等の無毒のビニル重合体を挙げることができる。使用
時のビニル重合体の分子量は、約２．０００から約９４
，０００以下の範囲内でありうる。

使用されるガムベースの量は、用いられるベースのタイ
７、所望されるガム密度、及び最終ガム製品を作るため
に組成物中に用いられるその他の成分等の多様な要因に
よって大きく変わる。通例、ガムベースは最終のチュー
インガム組成物の重量で約５％〜約９４％の量、好まし
くま約１５％〜約４５％、さらに好ましくは約１５％〜
約３５％、最も好ましくは約２０％〜約３０％の量で存
在する。

ガムベース組成物は、エラストマーベース成分を柔らか
くするのを助ける従来のエラストマー溶剤を含有しても
よい。このエラストマー溶剤Ｉ＋よ、アルファーピネン
またはベーターピネンの重合体のようなテルピネン樹脂
、ロジンまたは変性ロジンおよびゴム例えば水添、三量
化、及び重合化ロジンのメチル、グリセリンまたはペン
タエリトリトールエステル、またはその混合物等を含有
することができる。

本発明における使用に適当なエラストマー溶剤の例とし
ては、部分水添ウッドロジンまたはガムロジンのペンタ
エリトリトールエステル、ウッドロジンまたはガムロジ
ンのペンタエリトリトールエステル、ウッドロジンのグ
リセリンエステル、部分的二量化ウッドロジンまたはガ
ムロジンのグリセリンエステル、重合化ウッドロジンま
たはガムロジンのグリセリンエステル、トール油ロジン
のグリセリンエステル、ウッドロジンまたはガムロジン
及び部分水添ウッドロジンまたはガムロジンのグリセリ
ンエステル、及びウッドロジンまたはガムロジンの部分
水添メチルエステルとのグリセリンエステル、それらの
混合物が挙げられる。エラストマー溶剤は、ガムベース
の重量で約５％〜約７５％、好ましくはガムベースの重
量で約４５％〜約７０％の量で使用できる。

可塑剤または軟化剤例えばラノリン、バルミチン酸、オ
レイン酸、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ス
テアリン酸カリウム、グリセリルトリアセテート、グリ
セリルレシチン、グリセリルモノステアレート、プロピ
レングリコールモノステアレート、アセチル化モノグリ
セリド、グリセリン及びそれらの混合物、ａｃｅｔｙｔ
ａｔｅｄのような従来から使用される種々の成分の有効
量をガムベース中に含有して種々の所望のテクスチャー
やコンシスチンシー特性を得ることができる。ワックス
、例えば、天然及び合成のワックス、水添植物油脂、ポ
リウレタンワックスのような石油ワックス、ポリエチレ
７’７ツクス、パラフィンワックス、微晶性’７　ｙク
ス、脂肪ワックス、ソルビタンモノステアレート、木ろ
う、プロピレンゲルコール及びそれらの混合物をガムベ
ース中に混ぜて、種々の所望のテクスチャー及びフンシ
スチンシー特性を得ることができる。これらの慣用の添
加物質は、通例、ガムベースの重量で約３０％まで、好
ましくはガムベース中の重量で約３％〜約２０％の量を
使用される。

ガムベースは、炭酸力ルンウム、炭酸マグネシウム、ア
ルミナ、水酸化アルミニウム、ケイＭアルミニウム、タ
ルク、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、及び
それらの混合物のような無機補助剤の有効量を含有する
ことができる。これらの無機補助剤は、充てん剤やテク
スチャー剤として作用しうる。これらの充てん剤または
補助剤のガムベース中での量は、さまざまに異なってい
てもよい。用いられる際には充てん剤は好ましくはチュ
ーインガムベースの重量で約６０％までの量で存在する
。

チューインガムベースは、更に着色剤、酸化防止剤、防
腐剤等のような従来からの添加剤を含有することができ
る。例えば、二酸化チタン及びその他の、Ｆ、Ｄ、　＆
　Ｃ，染料として知られる食品用、薬品用及び化粧品用
の染料等が使用される。ブチル化ヒドロキシトルエン（
ＢＩＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）　
、没食子酸プロピル及びそれらの混合物のような酸化防
止剤を含有してもよい。その他、当業者に゛周知の従来
からのチューインガム添加剤をチューインガムベースに
用いてもよい。

ガム組成物は、甘味剤（甘味料）、可塑剤、軟化剤、乳
化剤、ワックス、充てん剤、増量剤、無機補助剤、香味
剤（香味料、調味料）、着色剤（着色料、色素）、酸化
防止剤、酸味剤、増粘剤及びそれらの混合物ａｃｉｄｕ
ｌａｎｔｓからなる群から選択される慣用の添加剤の有
効量を含有することができる。これらの添加剤の中には
用途が２つ以上あるものがある。例えば、シュガーレス
ガム組成物中の甘味料、例えばソルビトールや他の糖ア
ルコールまたはそれらの混合物はまた、増量剤としても
機能する。同様にシュガーレスガム組成物中のシュガー
甘味料は増量剤としても機能する。

ガムベース中に用いるのに好適であるとして上記に論じ
られた可塑剤、軟化剤、無機補助剤、着色剤、ワックス
、及び酸化防止剤は、またガム組成物中に用いられても
よい。使用可能なその他の慣用の添加剤としては、乳化
剤例えばレシチン及びグリセリルモノステアレート、単
独でかまたは他の軟化剤と組合わせて用いられる増粘剤
、例えば、メチルセルロース、アルキン酸塩、カラギー
ナン、キサンタンガム、ゼラチン、いなごまめ、トラガ
ント、及びカルボキシメチルセルロース、酸味剤、例え
ばマレイン酸、アジピン酸、くえん酸、酒石酸、フマル
酸及びそれらの混合物、充てん剤、例えば、無機添加剤
として上述したようなもの等を挙げることができる。

使用に適した増量剤（担体、エクステンダー）には、モ
ノサツカリド、ジサツカリド、ポリサツカリド、糖アル
コール、及びそれらの混合物からなる群から選ばれた甘
味剤、ポリデキシトロース：マルトデキストリン；ミネ
ラル例えば炭酸カルシウム、タルク、二酸化チタン及び
リン酸二カリ／ラム等がある。増量剤は、最終ガム組成
物の重量で約９０％まで、好ましくは約４０？４〜約７
０％、さらに好ましくは約５５％〜約６０％、及び最も
好ましくは約５５％〜約６０％の量で用いることができ
る。

用いる甘味剤は、水溶性甘味料、水溶性人工甘味料、天
然にある水溶性甘味料から誘導された水溶性甘味料、ジ
ペプチドベースの甘味料、蛋白質ベースの甘味料、及び
それらの混合物を含む広範囲の物質から選択される。特
定の甘味料に限定されるものではないが、代表的な種類
及び例としては： （ａ）水溶性甘味剤、例えばキシロース、リブロース、
グルコース（デキシトロース）、マンノース、ガラクト
ース、フラクトース（リブロース）、スクロース（砂糖
）、マルトース、転化糖（７ラクトースとスクロースか
ら誘導されたグルコースとの混合物）、部分的に加水分
解された澱粉、固型コーンシロップ、ジヒドロカルコン
、モネリン、ステビオシト、及びグリシリジン等のよう
なモノサツカリド、ジサッカリド及びポリサツカリド；
ソルビトール、マンニトール、及びマルチトール等ノ糖
アルコール、水素添加澱粉加水分解物、並びにそれらの
混合物等： （ｂ）水溶性人工甘味料、例えば、可溶性サッカリン塩
、すなわち、ナトリウムサッカリン塩またはカルシウム
サッカリン塩、シクラメート塩、３．４−ジヒドロ−６
−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２
，２−ジオキシドのナトリウム塩、アンモニウム塩及び
カルシウム塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２
，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシド
のカリウム塩（Ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ−Ｋ）　％サッカ
リンの遊離酸型等； （ｃ）ジペプチドベースの甘味料、例えば、アスパラギ
ン酸誘導の甘味料、例えば、Ｌ−アスパルチル−しフェ
ニルアラニンメチルエステル（＾ｓｐａｒｔａｍｅ）及
び、米国特許第３．４９２，１３１号に記載の物質、Ｌ
−アルファーアルパルチル−Ｎ　−（２，２，４，４−
テトラメチル−３−チェタニル）−Ｄ−アラニン−アミ
ド水和物 （Ａｌｉｔａｍｅ）、Ｌ−アルパルチル−１−−７ｘニ
ールグリセリン及びＬ−アルパルチル−Ｌ−２，５−ジ
ヒドロフェニル−グリシンのメチルエステル、Ｌ−アル
パルチル−２，５−ジヒドロ、＋　Ｌ　−フェニルアラ
ニン：Ｌ−アルパルチル−Ｌ−（１−シクロヘキセン）
−アラニン等； （ｄ）天然水溶性甘味料から誘導された水溶性甘味料、
例えば５ｕｃｒａ　１ｏｓｅの名称で知られる、通常の
砂糖（スクロース）の塩素旭理誘導体等；並びに、 （ｅ）蛋白質ベースの甘味料、例えば、タウマドコツカ
スダニエリ（ｔｈａｕｍａｏｃｃｏｕｓ　ｄａｎｉｅｌ
ｌｉ）（タウマチンＩ及び■）等 が挙げられる。

通例、甘味料の有効量を用いて所望の容積及び／または
甘味レベルを供給するがこの量は選択される甘味料によ
って異なるものである。この甘味料の量は、用いられる
甘味料により、通常、ガム組成物の重量で約０．００２
５％〜約９０％の量含有される。個々の甘味料について
の正確な有効量範囲は、当該技術においてよく知られて
おり、本発明の対象ではない。所望の甘味レベルを得る
のに通常必要な甘味料の量は、香味油から得られる香味
レベルとは無関係である。

好ましいシュガーレス甘味料は、砂糖（スクロース）、
コーンシロップ、及びそれらの混合物である。好ましい
シュガーレス甘味料は、糖アルコール、人工甘味料、ペ
プチドベースの甘味料、及びそれらの混合物である。糖
アルコールは、所望の甘味レベルだけでなく容量も付与
するのに十分な量で用いることができるので、これらの
甘味料は、好ましくはシュガーレス組成物に用いられる
。好ましい糖アルコールは、ソルビトール、キシリトー
ル、マルチトール、マンニトール、及びそれらの混合物
からなる群から選択される。さらに好ましくは、ソルビ
トールまたはソルビトールとマンニトールとの混合物が
使用される。ソルビトールのガンマ型カ好ましい。人工
甘味料またはジペプチドベースの甘味料は好ましくは、
糖アルコールを含有するガム組成物に添加される。

本発明に有用な着色剤は、所望の色を作るのに有効な量
が用いられる。これらの着色剤には、ガム組成物の重量
で約６％まで混合してもよい顔料が含まれる。好ましい
顔料の二酸化チタンは、組成物の重量で約２％まで、好
ましくは約１％未満混合することができる。着色料には
、まＩ；、天然食物色素及び食品用、薬品用及び化粧品
用染料が含まれる。これらの着色料は、Ｆ、Ｄ、　＆　
Ｃ，染料、及びレーキとして知られている。前述の使用
に好適な物質は、水溶性であるのが好ましい。−例とし
てＦ、Ｄ、　＆　Ｃ，青色２号として知られるインジゴ
イド染料があり、これは５．５−インジゴチンジスルホ
ン酸のジナトリウム塩である。同様に、Ｆ、Ｄ、　＆　
Ｃ，緑色１号として知られる染料は、トリフェニルメタ
ン染料から成り、４−（４−（Ｎ−エチル−ｐ−スルホ
ニウムベンジルアミン）ジフェニルメチレン〕［：１−
（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホニウムベンジル）−デル
タ−２，５−シクロへキサジエンイミン〕のモノナトリ
ウム塩である。すべてのＦ、Ｄ、　＆　Ｃ，着色剤とそ
れらの化学構造に関する完全な記載は、Ｋｉｒｋ−Ｏｔ
ｈｍｅｒ化学技術百科辞典、第３版、５巻８５７〜８８
４ページにあり、その本文は本明細書中に引用されてい
る。

ガム組成物に使用できる適当な油脂としては、例えばコ
コナツツ油、パーム核油、牛脂、ラード、等のような部
分的水素添加された植物性または動物性の脂肪が挙げら
れる。これらの成分は、使用の際には、通例、ガム組成
物の重量で約７％まで、好ましくは約３．５％までの量
で存在する） 本発明によれば、本発明の共力的な防腐性組成物の治療
上有効な量をチューインガム製品に混合することができ
る。これらの量は、過度な実験を行う必要なく、当業者
により容易に決定される。好ましい態様では、チューイ
ンガム組成物は重量パーセントで、（１）へキトヒドロ
−５−ピリミジンアミン化合物を約０．０１％〜約０．
３％、及び（２）両性界面活性剤を約０　、００５％〜
約０．５％含有する。さらに好ましい態様では、チュー
インガム組成物は、重量パーセントで（１）へキトヒド
ロ−５−ピリミジンアミン化合物を約０．０５％〜約０
．２５％、及び（２）両性界面活性剤を約００１％〜約
０．２％含有し、そして最も好ましくは、（１）へキト
ヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物を約０．１％〜約
０．２５％、及び（２）両性界面活性剤を約０．０２％
〜約０．１％含有する。

増量剤は組成物の全量を１００％にするのに十分な量で
存在する。

本発明は、改良された防腐性チューインガム組成物の製
造法にも関する。本発明の共力的な防腐性組成物を従来
のチューインガム組成物中に、当業者に知られている標
準的な専門技術や設備を用いて混入することができる。

本発明の有用な装置はチューインガム製造技術において
周知の混合及び加熱装置を包含しているので、特定の装
置の選択は当業者にとっては明白であろう。

例えば、ガムベースは、ベースの物理的及び化学的特性
を損うことなくベースを柔らかくするのに十分な温度ま
で加熱される。最適温度は、用いられるガムベースの組
成によって変化するが、このような温度は過度の実験を
行うことなく、当業者により容易に決定される。

ガムベースは、従来ベースが溶けるのに十分な時間、約
６０°Ｃ〜約１２０°Ｃの範囲の温度で溶融する。例え
ば、ガムベースを可塑剤、充てん剤、増量剤、及び／ま
たは甘味料、軟化剤、及び着色剤等のようなその他のベ
ース成分と増進的に混合する直前に、約３０分間これら
の条件下に加熱して混合物を可塑化しまた、ベースの硬
さ、粘弾性及び成形性を調整してもよい。次いで、チュ
ーインガムベースは、予め他の従来成分と混ぜ合わせて
あってもよい本発明の共力的な防腐性組成物と混合され
る。混合はガム組成物の均質な混合物が得られるまで統
けられる。次いでガム組成混合物を所望のチューインガ
ム形態に形成することができる。

さらに、防腐性ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化
合物と両性界面活性剤をチューインガムベース中に含有
している共力的な防腐性組成物の治療上有効な量からな
る防腐性組成物の有効量を有する殺菌性チューインガム
組成物を対象に投与することからなる、口腔衛生を改善
する方法が提供される。

本発明はさらに、以下の実施例によって説明されるが、
これらは請求の範囲を限定するものではない。実施例及
び前記請求の範囲中の全ての部、及びパーセントは、特
に示さなければ最終組成物の重量に基づいている。

実施例　１ 本実施例は、本発明の組成物の共力的な防腐性活性を例
証するものである。

以下の４種類の溶液を調製した。水（対照）；０．０１
％へキセチジン；　３．０ｍＭココベタイン；及ヒｏ、
ｏ＋％ヘキセチジンと３．０ｍＭココベタインとの混合
物。第１図は、水、ヘキセチジン溶液、ココベタイン界
面活性剤溶液、及びヘキセチジンとココベタイン界面活
性剤を含有する溶液のＡ、Ｔ、Ｃ，Ｃ受託番号第２５１
７５号の微生物５ｔｒｅｐＬｏ−ｃｏｃｃｕｓ　　ｍｕ
ｔａｎｓに対する抗菌活性を示す死滅曲線である。死滅
動態曲線は、上記の溶液についての外時間（分）のコロ
ニー形成単位で表わされる。

第１図における死滅曲線は、上述した濃度のへキセチジ
ンとココベタイン界面活性剤の組合わせを含有する溶液
が、強力な抗菌活性を有することを示している。これら
の濃度におけるココベタイン界面活性剤の単独溶液及び
ヘキセチジンの単独溶液は、注目すべき抗菌活性は示し
ていない。従って、ココベタイン界面活性剤とへキセチ
ジンとの組合わせが強力な共力的な抗菌活性を有する。

実施例　２ 本実施例は、本発明の組成物の共力的な防腐性活性をさ
らに例証するものである。

以下の４種類の溶液を調製した。水（対照）：０．０１
％へキセチジン；　１．５ｍＭココベタイン：及び０．
０１％へキセチジンと１．５ｍＭココベタインとの混合
物。第２図は水、ヘキセチジン溶液、ココベタイン界面
活性剤溶液、及びヘキセチジンとココベタイン界面活性
剤との組合わせを含有する溶液のＡ、Ｔ、Ｃ，Ｃ，受託
番号第２５１７５号の微生物５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ　ｍｕｔａｎｓに対する抗菌活性を示す死滅曲線であ
る。

第２図の死滅曲線は、ヘキセチジンとココベタイン界面
活性剤の上述の濃度での組合わせが、抗菌活性を有する
ことを示している。これらの濃度における、ココベタイ
ン界面活性剤単独溶液及びヘキセチジン単独溶液は、注
目すべき抗菌活性を示していない。従って、ココベタイ
ン界面活性剤とへキセチジンの組合わせが強力な共力的
な抗菌活性を有する。

第１図及び第２図に表わされている死滅曲線データは、
本質的には、Ｄ、Ｊ、　　ＫｒｏｇｓＬａｄ及びＲ，Ｃ
，Ｍ（＋６１１ｅｒｉｎｇによる’Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ　　１ｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
”第１１８”抗生物質の組合わせ、抗菌相互作用機構”
（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ　ｏｆＡｎｔｉｂｉＯｔｉ
ｃｓ、　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏ（Ｉｎｔｅｒａｃｔ
ｉｏｎＡｇａｉｎｓｔ　Ｂａｃｔｅｒｉａ）　（Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ　＆　Ｗｉｌｋｉｎｓ。

Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ／　Ｌｏｎｄｏｎ（１９８０））に
記載されている手順に従って計算されたものである。

実施例　３ 本実施例では、下記表１に示す組成を有する、本発明に
よるマウスウォッシュまたはリンスの形態の経口防腐性
組成物を製造する方法を説明する。

表　　　１ ヘキセチジン　　　　　　　　　　　　０１ココベタイ
ン界面活性剤　　　　　　０．０５非イオン性界面活性
剤　　　　　　　０．７ソルビトール溶液（固型物７０
％）　　　　５０．０エタノール（水中９５％）１０．
０ 着色剤　　　　　　　　　　　　　　０．０００４香味
剤　　　　　　　　　　　　　　　０．１５脱イオン水
　　　　　　　　ｑ、ｓ、　１００．００上記の成分を
混合して溶液を形成する。ヘキセチジンとココベタイン
界面活性剤を界面活性剤／ソルビトール溶液に最後に添
加し、溶解するまで混合する。ＩＮ塩酸またはＩＮ水酸
化ナトリウムを用いて溶液のｐＨ値を５〜６に調整する
。次いで、最終溶液容量に達するまで十分な水を混ぜな
がら加える（ｑ、ｓ、−全組成物を１００％にするのに
十分な量）。

実施例　４ 本実施例では、下記表２に示す組成を有する本発明によ
る口部スプレーの形態の経口防腐性製品を製造する方法
を説明する。

ヘキセチジン ココベタイン界面活性剤 非イオン性界面活性剤 くえん酸（含水） エタノール（水中９５％） グリセリン 甘味剤 香味剤 脱イオン水 ０．２ ０．１ １．２ ０．０７ １２．０ ００ ０．０１ ０．１ ｑ、ｓ、１００．００ 口部スプレー処方物は、本質的には、実施例１に記載の
手順に従って調製される。経ロスプレーは容器に詰める
工程で適当な噴射剤と組合本発明によるゲル状の経口防
腐性製品の製造力わされる。

実施例　５ 本実施例では、下記表３に示す共力的な防腐性組成を有
する本発明によるトローチ（ロゼンジ）の形態の経口防
腐性製品の製造方法を説明する。

ヘキセチジン ココベタイン界面活性剤 香味剤 増量剤 脱イオン水 ０．２ ０．０５ ０．２ ９９、Ｏ ｑ、ｓ、１００．００ 上記の各成分を混合する。

実施例　６ 本実施例では、 下記表４に示す組成を有する 法を説明する。

ヘキセチジン　　　　　　　　　　　　０．２ココベタ
イン界面活性剤　　　　　　　０．０５メチルセルロー
ス　　　　　　　　　　　２．０ソルビトール溶液（固
型物７０％）　　　　５０．０香味剤　　　　　　　　
　　　　　　　０．２脱イオン水　　　　　　　　　ｑ
、ｓ、　１００．００上記の成分を混合してゲルを形成
する。ヘギセチジンとココベタイン界面活性剤を最後に
ゲルに加え、溶解するまで混合する。ゲルのｐＨ値をＩ
Ｎ塩酸またはＩＮ水酸化ナトリウムを用いて５〜６に調
整する。次いで、十分な水を最終の溶液容量に達するま
で混ぜながら、ゲルに加える。次いで、最終ゲル混合物
をチューブ詰めするかあるいは他の方法で容器詰めする
。

実施例　７ 本実施例では、下記表５に示す組成を有する本発明によ
る局所軟膏の形態の防腐性製品を製造する方法を説明す
る。

ヘキセチジン ココベタイン界面活性剤 プロピレングリコール ステアリルアルコール ホワイトペトロラタム 防腐剤 非イオン性界面活性剤 脱イオン水 ０．２ ０５ １２．０ ２５．０ ２５．０ ０．４ ５、Ｏ ｑ、ｓ、１００．００ 上記の成分を混合して軟膏を形成する。ヘキセチジンと
ココベタイン界面活性剤を最後に軟膏に加え、溶解する
まで混合する。次いで、十分な水を最終溶液容量に達す
るまで混合しながら軟膏にカロえる。次いで、最終の軟
膏混合物をチューブ詰めするか、あるいは他の方法で容
器詰めする。

実施例　８ 本実施例では、下記表６に示す組成を有する本発明によ
る局所クリームの形態の防腐性製品を製造する方法を説
明する。

ヘキセチジン ココベタイン界面活性剤 セチルエステルワックス ホワイトワックス ミネラルオイル 非イオン性界面活性剤 脱イオン水 ０．２ ０５ １２．５ １２．０ ５６．０ ５、Ｏ ｑ、ｓ、１００．００ 上記の成分を混合してクリームを形成する。

ヘキセチジンとココベタイン界面活性剤を最後にクリー
ムに加え、溶解するまで混合する。次いで、十分な水を
最終溶液容量に達するまで混合しながら加える。次いで
最終のクリーム混合物をチューブ詰めにするかまたは他
方法で容器詰めする。

上述した本発明を多様に変形させることが可能であるこ
とは明らかであろう。このような変形は本発明の真意及
び範囲から逸脱しているとはみなされず、全てのこのよ
うな変形は請求の範囲内に含まれるよう意図されている
。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ヘキセチジン（０，０１％）溶液、ココベタ
イン（３，Ｏｎ＋Ｍ）（ベタイン界面活性剤）溶液、ヘ
キセチジン（０，０１％）とココベタイン（３，０ｍＭ
）の混合溶液、及び水（対照）の、Ａ、Ｔ、Ｃ，Ｃ，受
託番号第２５１７５号の微生物５Ｌｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ｍｕＬａｎｓに対する抗菌活性（実施例１）を示
す死滅曲線である。 第２図は、ヘキセチジン（０，０１％）溶液、ココベタ
イン（１，５ｍＭ）（ベタイン界面活性剤）溶液、ヘキ
セチジン（０，０１％）トココベタイン（１，５ｍＭ）
の混合溶液、及び水（対照）の、Ａ、Ｔ、Ｃ，Ｃ，受託
番号第２５１７５号の微生物５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ　ｍｕｔａｎｓに対する抗菌活性（実施例２）を示す
死滅曲線である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）局所ビヒクル及び防腐性ヘキサヒドロ−５−ピリミ
   ジンアミン化合物と両性界面活性剤とを含有する共力的
   な防腐性組成物の治療上有効な量からなる局所用防腐性
   組成物。 ２）防腐性ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物
   が、ヘキセチジンその製薬上許容しうる塩及びそれらの
   混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の局
   所用防腐性組成物。 ３）両性界面活性剤が、ココアミドプロピルジメチルス
   ルタイン、ココスルタイン及びそれらの混合物である、
   請求項１に記載の局所用防腐性組成物。 ４）両性界面活性剤が、デシルベタイン、ココベタイン
   、ミリスチルベタイン、パルミチルベタイン、ラウリル
   ベタイン、セチルベタイン、ステアリルベタイン、ココ
   ベタイン／ココアミンオキシド、ココアミドエチルベタ
   イン、ココアミドプロピルベタイン、リシノール酸アミ
   ドベタイン、ラウルアミドプロピルベタイン、およびそ
   れらの混合物からなる群から選択されるベタイン界面活
   性剤である、請求項１に記載の局所用防腐性組成物。 ５）ベタイン界面活性剤が、ココベタイン、ラウリルベ
   タイン、ココアミドプロピルベタイン、リシノール酸ア
   ミドベタイン、ココアミドプロピルヒドロキシスルタイ
   ン及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求
   項４に記載の局所用防腐性組成物。 ６）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物が局所
   用防腐性組成物の重量で、約０．０１％〜約０．３％の
   量で存在する、請求項１に記載の局所用防腐性組成物。 ７）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物が、局
   所用防腐性組成物の重量で、約０．０５％〜約０．２５
   ％の量で存在する、請求項６に記載の局所用防腐性組成
   物。 ８）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物が、局
   所用防腐性組成物の重量で、約０．１％〜約０．２５％
   の量で存在する、請求項７に記載の局所用防腐性組成物
   。 ９）両性界面活性剤が、局所用防腐性組成物の重量で、
   約０．００５％〜約０．５％の量で存在する、請求項１
   に記載の局所用防腐性組成物。 １０）両性界面活性剤が、局所用防腐性組成物の重量で
   、約０．０１％〜約０．３％の量で存在する、請求項９
   に記載の局所用防腐性組成物。 １１）両性界面活性剤が、局所用防腐性組成物の重量で
   、約０．０２％〜約０．２％の量で存在する、請求項１
   ０に記載の局所用防腐性組成物。 １２）局所ビヒクルが、スキンクリーム及び軟膏からな
   る群から選択される、請求項１に記載の局所用防腐性組
   成物。 １３）局所ビヒクルが、マウスウォッシュ、経口スプレ
   ー及び歯用ゲルからなる群から選択される、請求項１に
   記載の局所用防腐性組成 物。 １４）局所ビヒクル中に防腐性ヘキサヒドロ−５−ピリ
   ミジンアミン化合物及び両性界面活性剤を含有する共力
   的な防腐性組成物の、治療上有効な量を混合することか
   らなる、局所用防腐性組成物の製造方法。 １５）局所ビヒクル中に防腐性ヘキサヒドロ−５−ピリ
   ミジンアミン化合物及び両性界面活性剤を含有する共力
   的な防腐性組成物の、治療上有効な量からなる局所用防
   腐性組成物の有効量を対象の皮膚に適用することからな
   る、皮膚の衛生を改善する方法。 １６）経口ビヒクル中に防腐性ヘキサヒドロ−５−ピリ
   ミジンアミン化合物及び両性界面活性剤を含有する共力
   的な防腐性組成物の、治療上有効な量からなる経口防腐
   性組成物の有効量を対象の口腔に適用することからなる
   口腔衛生を改善する方法。 １７）製薬上許容しうる担体中に防腐性ヘキサヒドロ−
   ５−ピリミジンアミン化合物及び両性界面活性剤を含有
   している共力的な防腐性組成物の、治療上有効な量から
   なる、摂取用防腐性組成物。 １８）防腐性ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合
   物が、ヘキセチジン、その製薬上許容しうる塩及びそれ
   らの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記
   載の摂取用防腐性組成物。 １９）両性界面活性剤が、ココアミドプロピルジメチル
   スルタイン、ココスルタイン及びそれらの混合物である
   、請求項１７に記載の摂取用防腐性組成物。 ２０）両性界面活性剤が、デシルベタイン、ココベタイ
   ン、ミリスチルベタイン、パルミチルベタイン、ラウリ
   ルベタイン、セチルベタイン、ステアリルベタイン、コ
   コベタイン／ココアミンオキシド、ココアミドエチルベ
   タイン、ココアミドプロピルベタイン、リシノール酸ア
   ミドベタイン、ラウルアミドプロピルベタイン及びそれ
   らの混合物からなる群より選択されるベタイン界面活性
   剤である、請求項１７に記載の摂取用防腐性組成物。 ２１）ベタイン界面活性剤が、ココベタイン、ラウリル
   ベタイン、ココアミドプロピルベタイン、リシノール酸
   アミドベタイン、ココアミドプロピルヒドロキシスルタ
   イン、及びそれらの混合物からなる群より選択される、
   請求項２０に記載の摂取用防腐性組成物。 ２２）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物が、
   摂取用、防腐性組成物の重量で、約０．０１％〜約０．
   ３％の量で存在する、請求項１７に記載の摂取用防腐性
   組成物。 ２３）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物が、
   摂取用防腐性組成物の重量で、約０．０５％〜約０．２
   ５％の量で存在する、請求項２２に記載の摂取用防腐性
   組成物。 ２４）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物が、
   摂取用防腐性組成物の重量で、約０．１％〜約０．２５
   ％の量で存在する、請求項２３に記載の摂取用防腐性組
   成物。 ２５）両性界面活性剤が、摂取用防腐性組成物の重量で
   、約０．００５％〜約０．５％の量で存在する、請求項
   １７に記載の摂取用防腐性組成物。 ２６）両性界面活性剤が、摂取用防腐性組成物の重量で
   約０．０１％〜約０．２％の量で存在する請求項２５に
   記載の摂取用防腐性組成物。 ２７）両性界面活性剤が、摂取用防腐性組成物の重量で
   、約０．０２％〜約０．１％の量で存在する請求項２６
   に記載の摂取用防腐性組成物。 ２８）製薬上許容しうる担体が、ロゼンジ、錠剤、タフ
   ィー、ヌガー、懸濁液及びチューィキャンデーからなる
   群より選択される、請求項１７に記載の摂取用防腐性組
   成物。 ２９）製薬上許容しうる担体中に防腐性ヘキサヒドロ−
   ５−ピリミジンアミン化合物及び両性界面活性剤を含有
   する共力的な防腐性組成物の治療上有効な量を混合する
   ことからなる、摂取用防腐性組成物の製造方法。 ３０）製薬上許容しうる担体中に防腐性ヘキサヒドロ−
   ５−ピリミジンアミン化合物及び両性界面活性剤を含有
   する共力的な防腐性組成物の治療上有効な量からなる防
   腐性組成物の有効量を含有する摂取用防腐性組成物を、
   対象に投与することからなる口腔衛生を改善する方法。 ３１）チューインガムベース及び防腐性ヘキサヒドロ−
   ５−ピリミジンアミン化合物と両性界面活性剤とを含有
   する共力的な防腐性組成物の治療上有効な量からなる防
   腐性チューインガム組成物。 ３２）防腐性ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合
   物が、ヘキセチジン、その製薬上許容しうる塩及びそれ
   らの混合物からなる群より選択される、請求項３１に記
   載の防腐性チューインガム組成物。 ３３）両性界面活性剤が、ココアミドプロピルジメチル
   スルタイン、ココスルタイン、及びそれらの混合物であ
   る、請求項３１に記載の防腐性チューインガム組成物。 ３４）両性界面活性剤が、デシルベタイン、ココベタイ
   ン、ミリスチルベタイン、パルミチルベタイン、ラウリ
   ルベタイン、セチルベタイン、ステアリルベタイン、コ
   コベタイン／ココアミンオキシド、ココアミドエチルベ
   タイン、ココアミドプロピルベタイン、リシノール酸ア
   ミドベタイン、ラウルアミドプロピルベタイン及びそれ
   らの混合物、からなる群より選択されるベタイン界面活
   性剤である、請求項３１に記載の防腐性チューインガム
   組成物。 ３５）ベタイン界面活性剤が、ココベタイン、ラウリル
   ベタイン、ココアミドプロピルベタイン、リシノール酸
   アミドベタイン、ココアミドプロピル、ヒドロキシスル
   タイン及びそれらの混合物からなる群より選択される、
   請求項３４に記載の防腐性チューインガム組成物。 ３６）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物が、
   防腐性チューインガム組成物の重量で約０．０１％〜約
   ０．３％の量で存在する、請求項３１に記載の防腐性チ
   ューインガム組成物。 ３７）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物が、
   防腐性チューインガム組成物の重量で約０．０５％〜約
   ０．２５％の量で存在する、請求項３６に記載の防腐性
   チューインガム組成物。 ３８）ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合物が、
   防腐性チューインガム組成物の重量で、約０．１％〜約
   ０．２５％の量で存在する、請求項３７に記載の防腐性
   チューインガム組成物。 ３９）両性界面活性剤が、防腐性チューインガム組成物
   の重量で、約０．００５％〜約０．５％の量で存在する
   請求項３１に記載の防腐性チューインガム組成物。 ４０）両性界面活性剤が、防腐性チューインガム組成物
   の重量で、約０．０１％〜約０．２％の量で存在する請
   求項３９に記載の防腐性チューインガム組成物。 ４１）両性界面活性剤が、防腐性チューインガム組成物
   の重量で、約０．０２％〜約０．１％の量で存在する請
   求項４０に記載の防腐性チューインガム組成物。 ４２）防腐性ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合
   物及び両性界面活性剤をチューインガムベース中に含有
   する共力的な防腐性組成物の治療上有効な量を混合する
   ことからなる防腐性チューインガム組成物の製造方法。 ４３）防腐性ヘキサヒドロ−５−ピリミジンアミン化合
   物及び両性界面活性剤をチューインガムベース中に含有
   する共力的な防腐性組成物の治療上有効な量からなる防
   腐性組成物の有効量を含有する防腐性チューインガム組
   成物を、対象に投与することからなる口腔衛生を改善す
   る方法。