PT94656A

PT94656A - Processo para a preparacao de composicoes anti-septicas que contem hexa-hidro-5-pirimidinaminas e um agente tensio-activo anfoterico

Info

Publication number: PT94656A
Application number: PT94656A
Authority: PT
Inventors: Steven S Dills; Deborah A Nooman
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1989-07-12
Filing date: 1990-07-11
Publication date: 1991-03-20
Also published as: AU639934B2; JPH0348622A; AU5882790A; NZ234441A; EP0408174A1; IE902529A1; CA2020891A1

Description

Descrição referente â patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPA-NY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Ta-bor Road, Morris Plains, New Jer-sey 07950, Estados Unidos da America, (inventores: Steven S. Dills e Deborah A. Nooman, residentes nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES ANTI-SÊPTICAS QUE CONTÊM HEXA-HIDRO-5--PIRIMIDINAMINAS E UM AGENTE TEN-SIO-ACTIVO ANFOTÉRICO".

DESCRIÇÃO ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. Domínio da invenção A presente invenção refere-se a novas composições anti-sêpticas uteis para utilização em cuidados de higiene. As novas composições tõpicas contêm uma quantidade terapeutica-mente eficaz de uma composição anti-sêptica sinergística que con tem um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina e um agente ten-sio-activo anfotêrico num veículo tópico ou numa substância veicular farmaceuticamente aceitável. As composições anti-sêpticas sinergísticas podem ser utilizadas numa ampla gama de produtos anti-sêpticos e de produtos farmacêuticos tópicos aquosos. A pre sente invenção refere-se igualmente aos processos de preparação destes produtos antisêpticos e farmacêuticos tópicos. t 2. Descrição da técnica anterior , Os compostos de hexa-hidro-5-pirimidinamina 1 f i

cr

(5-amino-hexa-hidropirimidina), como por exemplo a hexetidina, que também é conhecida por 1,3-bis-(2-etil-hexil)-hexa-hidro-5--metil-5-pirimidinamina. São bem conhecidas na técnica pela sua actividade anyimicrobiana de amplo espectro. Estes compostos de hexa-hidro-5-pirimidinamina são usados em composições tópicas aquosas para o tratamento de infecções tópicas, em especial de infecções orais, como por exemplo gengivite, ulceras orais e doença periodontal e para o combate do mau hálito. A hexetidina ê um derivado saturado de pirimi-dina que ê solúvel na maior parte dos solventes orgânicos e práticamente insolúvel em água. A utilização de agentes tensio-acti vos para solubilizar as composições de hexetidina não tem tido bons resultados porque os agentes tensio-activos aniónicos inac-tivam, como se sabe, a hexetidina e os agentes tensio-activos jnão aniónicos dão resultados variáveis. A hexetidina ê compatível com os agentes tensio-activos catiõnicos, mas estes agentes são com frequência irritantes e podem causar manchas nos tecidos duros e moles. Para além disso, a utilização da hexetidina a níveis terapêuticos sob a forma da base livre ou do ácido livre tem muitas desvantagens organolêticas. Estas desvantagens incluem, por exemplo, a coloração castanha do esmalte dentário e o gosto amargo. Deste modo, tem sido efectuados esforços significa tivos a fim de evitar estes efeitos secundários indesejáveis. A Patente dos Estados Unidos N9 4 141 968, cujos inventores são Kunz et al. e que foi depositada por Doll GmbH, da Alemanha Ocidental, descreve a preparação de alguns sais de hexetidina, em particular os sais do ácido tereftãlico e do ácido 4-sulfamilbenzóico. Estes sais são conhecidos por ter uma actividada bacteriostãtica útil. 0 componente constituido por sal do ácido benzóico pode ser monosubstituido ou dissubstituido. Os grupos substituintes no ácido benzóico são seleccionados do grupo constituido por -COOH, -OH, -NH2, -SO^H e -S02NH. Quando o grupo substituinte ê -COOH ou -OH, o grupo deve estar localizado na posição 4 (para) na fracção do ácido benzóico. Quando o componente sal de ácido benzóico é dissubstituido, os grupos substitu- * intes devem ser diferentes um do outro, são especialmente prefe- • • ridos os grupos substituintes localizados na posição 4 do anel dc 2

ácido benzõico. De entre os exemplos dos sais de ácido benzõico substituído preferidos podem referir-se: tereftalato de 1,3-bis-(2-etil-hexil)-hexa-hidro-5~metil--5-pirimidinamina 4-sulfamilbenzoato de 1,3-bis-(2-etil-hexil)-hexa-hidro-5--metil-5-pirimidinamina 4-hidroxibenzoato de 1,3-bis-(2-etil-hexil)-hexa-hidro-5--meti1-5-pirimidinamina 2-aminobenzoato de 1,3-bis-(2-etil-hexil)-hexa-hidro-5--metil-5-pirimidinamina 4-aminobenzoato de 1,3-bis-(2-etil-hexil)-hexa-hidro-5--metil-5-pirimidinamina 4- aminossalicilato de 1,3-bis-(2-etil-hexil)-hexa-hidro-5- j -metil-5-pirimidinamina 5- sulfossalicilato de 1,3-bis-(2-etil-hexil)-hexa-hidro-5- -raetil-5-pirimidinamina A Patente dos Estados Unidos N9 4 490 353, cujos inventores são Crawford et al. e gue foi depositada por Colgate-Palmolive Company, descreve um dentífrico anti-tãrtaro gue contêm um composto de amõnio guaternãrio anti-tãrtaro, vim agente tensio-activo de betaína para melhorar a formação de espuma, um humidificador, um agente gelante não iônico, um composto gue contêm iam abrasivo dental. 0 composto anti-tãrtaro pode ser hexeti-dina e a guantidade de agente tensio-activo de betaína necessário para a formação de espuma deve situar-se entre os limites de 1,5 e 2% em peso. A Patente dos Estados Unidos N9 4 574 081, cujo inventor ê Shymon e gue foi depositada por Colgate-Palmolive Company, descreve um dentífrico anti-tãrtaro com um aroma melhorado gue contêm um composto anti-tãrtaro, gue pode ser hexetidi-na, um aroma constituído essencialmente por pelo menos 15% de a-netol, atê 46% de mentol, atê 39% de aroma de menta e um edulco-• rante num veículo dental gue contêm um abrasivo dental. O dentí-. frico pode conter opcionalmente um agente tensio-activo de betai 3 f í

na numa quantidade entre 1,5 e 5% em peso. A Patente dos Estados Unidos N9 4 206 198, cujo inventor ê Schmolka e que foi depositada por BASF Wyandotte Corporation, descreve uma composição dentífrica que contêm uma quantidade apropriada para a formação de espuma de um agente ten sio-activo não iónico e um agente catiónico anti-cãrie. 0 agente tensio-activo não iõnico ê um aducto etoxilado de um álcool gordo C-15 ou C-16. 0 agente catiónico anti-cãrie pode ser hexeti-dina e a composição dentífrica pode conter opcionalmente aromas adicionados como eucalipto e metilsalicilato de sódio. A Patente dos Estados Unidos N9 4 323 552, cujo inventor ê Schmolka e que foi depositada por BASF Wyandotte Corporation, descreve uma composição dentífrica em gel com alto poder de formação de espuma que ê compatível, de acordo com a memória descritiva, com agentes anti-microbianos. A composição iem gel contêm um agente tensio-activo não iõnico e um agente catiónico anti-cãrie. 0 agente tensio-activo não iõnico ê uma mistura cogenêrica de compostos polimêricos polioxibutileno-polioxi. etileno conjugados, tendo os polímeros de polioxibutileno na mis tura de um peso molecular médio de pelo menos 500. 0 agente catiónico anti-cãrie pode ser hexetidina e a composição dentífrica com alto poder de formação de espuma pode conter opcionalmente aromas adicionados como eucalipto e metilsalicilato de sódio. A Patente dos Estados Unidos N9 4 343 785, cujo inventor ê Schmolka e que foi depositada por BASF Wyandotte Corporation, descreve uma composição dentífrica em gel e afirma que esta composição mantêm as suas propriedades de gel a baixas temperaturas. O dentífrico em gel contêm cerca de 15% de uma mis tura cogenêrica de polímeros em bloco de polioxibutileno-polioxi etileno conjugados, uma quantidade eficaz de um aditivo essenci-jal e menos de cerca de 85% de ãgua. 0 peso molecular médio dos I polímeros de polioxibutileno na mistura ê de pelo menos 1200. Outras características relacionam o peso molecular hidrofõbico dos copolímeros em bloco de polioxibutileno-polioxietileno com o conteúdo mínimo em polietileno e o conteúdo mínimo de copolímero em bloco. O aditivo essencial na composição de dentífrico em gel pode ser hexetidina e podem incluir-se no gel opcionalmente agen 4 f

tes aromatizantes adicionados como eucalipto e metilsalicilato de sõdio. A Patente dos Estados Unidos N9 4 522 806, cujos inventores são Muhlemann et al. e que foi depositada por Le-ver Brothers Company, descreve uma composição anti-tãrtaro que contêm uma composição de hexetidina, como base de piridina insolúvel em agua, mais um ouyãriOS sais de zinco catiônicos. Afirma-se que a composição anti-tãrtaro não provoca manchas nos dentes . A Patente dos Estados Unidos N9 4 624 849, cujo inventor ê Toogoog e que foi depositada por The Procter & Gam ble Company, descreve uma pastilha terapêutica não cariogênica que contêm um agente antimicrobiano catiónico e um lubrificante não aniênico numa substância veicular farmaceuticamente aceitável. O agente antimicrobiano pode ser hexetidina e o lubrificante ê seleccionado do grupo constituido por polietileno-glicõis, talõleo hidrogenado e óleo vegetal hidrogenado. A Patente dos Estados Unidos N9 4 666 517, cujo inventor ê Bakar e que foi depositada por Colgate-Palmolive Company, descreve uma composição oral anti-tãrtaro e anti-gengi-vite que contêm uma combinação anti-siptica sinergistica de hexe tidina e tridecanol-1 numa proporção em peso de 1:1 a 5:1, res-pectivamente. A Patente Britânica N9 468 557, depositada por Sociêtê Norgan, descreve uma composição farmacêutica que se afir ma prolongar o efeito antibacteriano da hexetidina. A composição contêm hexetidina, salicilato de colina e clorobutanol num solvente farmaceuticamente aceitável.

Se bem que as composições anti-sêpticas tópicas que contêm hexetidina referidas proporcionem algum grau de actividade anti-sêptica tópica melhorada, nenhuma destas composições pode manter um alto nível de eficácia sem as desvantagens características dos compostos de hexa-hidro-5-pirimidinamina. Deste modo será comercialmente vantajoso conseguir intensificar • ou potenciar a actividade anti-sêptica dos compostos de hexa-hi-. dro-5-pirimidinamina, como por exemplo a hexetidina. Por aumento - 5 -

da actividade anti-sêptica do composto de hexa-hidro-5-pirimidi-namina/ um produto tópico anti-sêptico poderia conter uma menor quantidade do composto anti-sêptico e deste modo ter efeitos secundários reduzidos sem uma redução concomitante nos benefícios terapêuticos. A presente invenção proporciona composições anti--sêpticas sinergísticas com esta propriedade e composições anti--sépticas tópicas melhoradas sem as desvantagens características dos produtos anteriormente conhecidos. A presente invenção proporciona igualmente métodos para a preparação destas composições anti-sêpticas sinergísticas com esta propriedade e das composições anti-sêpticas tópicas melhoradas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO j A presente invenção refere-se a composições tópicas que contêm uma quantidade terapêuticamente eficaz de uma composição que contêm um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina anti-sêptico e um agente tensio-activo anfotêrico num veículo tó pico ou numa substância veicular farmacêuticamente aceitável. As composições anti-sêpticas sinergísticas podem ser utilizadas numa ampla variedade de produtos anti-sêpticos e produtos farmacêu 'ticos tópicos aquosos. A presente invenção refere-se ainda a métodos para a preparação destes produtos anti-sêpticos e farmacêu ticos tópicos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 representa sob forma gráfica dados da curva de morte que ilustram a actividade antimicrobiana de uma solução de hexetidina (0,01%), uma solução de cocobetaína (3,0 mM) (um agente tensio-activo de betaína), uma solução da combinação de hexetidina (0,01%) e cocobetaína (3,0 mM) e água (branco) no organismo Streptococcus mutans, A.T.C.C. com o numero de acesso 25175 (Exemplo 1). A Figura 2 apresenta sob forma gráfica dados . da curva de morte que ilustram a actividade antimicrobiana de u-* ma solução de hexetidina (0,01%), uma solução de cocobetaína 6 1

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(1,5 mM) (um agente tensio-activo de betaína) , uma solução da combinação de hexetidina (0,01%) e cocobetaína (1,5 mM) e água (branco) no organismo Streptococcus mutans, A.T.C.C. com o número de acesso 25175 (Exemplo 2).

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições tõpicas anti-sêpticos melhoradas e a um método para utilização das mesmas em cuidados de higiene. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a novas composições tõpicas anti-sépti-cas úteis para utilização em cuidados de higiene que contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição sinergísti-ca anti-sêptico que contem vim composto de hexa-hidro-5-pirimidi-namina e um agente tensio-activo anfotêrico num veículo tõpico ou numa substância veicular farmacêuticamente aceitável. As composições anti-srpticas sinergísticas podem ser utilizadas numa ampla variedade de produtos anti-sépticos e produtos farmacêuticos tõpicos aquosos. A presente invenção refere-se ainda a métodos para a preparação destes produtos anti-sêpticos e farmacêuticos tõpicos.

I I

Pode ser utilizado na presente invenção qualquer composto anti-sêptico não toxico de hexa-hidro-5-pirimidina mina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Nas Patentes dos Estados Unidos N9s 2 837 463 e 4 141 968, que se dão como aqui reproduzidas por referência, descrevem-se compostos anti-sêpticos nao tõxicos de hexa-hidro-5-pirimidinamina e sais farmaceuti camente aceitáveis destes compostos. O composto anti-sêptico de hexa-hidro-5-pirimidinamina preferido é a hexetidina e os seus sais de adição de acido farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da hexetidina preferidos são o te-jreftalato, o 4-sulfamilbenzoato, o 4-hidroxibenzoato, o 2-amino-jbenzoato, o 4-aminobenzoato, o 4-aminossalicilato e o 5-sulfossa licilato e semelhantes e as suas misturas. A hexetidina tem a formula química apresentada seqguidamente. 7 -

/CH2\

CHj (CH2) 3CH(C2Hs)CH2-N N7CH2CH(G.2H5) (CH2) 3CH CH2 ch2 \ / c / \ h2n ch3

Os agentes tensio-activos (surfactantes) são compostos que reduzem a tensão superficial entre os líquidos e facilitam a dispersão de uma composição na pele e na cavidade o-ral. Os agentes tensio-activos úteis na presente invenção são a-gentes tensio-activos anfotéricos (Zwitterionen = iões internos) os quais são compostos polares e possuem a capacidade de actuar como ácido ou como base. Os agentes tensio-activos anfotéricos em geral não são irritantes e não provocam manchas. Numa forma de concretização preferida, o agente tensio-activo anfotêrico é um derivado tensio-activo da betaína com a fórmula geral apresen tada seguidamente. R2

I 1 + 4

R-N-R-COO !3 em que R ê um grupo alquilo que tem de cerca de 10 a cerca de 20 átomos de carbono e de preferência de cerca de 12 a cerca de 16 átomos de carbono, ou R^ ê um grupo amida que tem a fórmula geral: R-CO-NH-(CEL) -2 x em que R ê um grupo alquilo que tem de cerca de 10 a cerca de 20 átomos de carbono e de preferência de cerca de 12 a cerca de 16 2 3 átomos de carbono e x ê um número inteiro de 1 a 3; R e R são, cada um, um grupo alquilo que tem de cerca de 1 a cerca de 3 ã- 4 tomos de carbono e de preferência 1 átomo de carbono; e R ê um [ grupo alquileno ou um grupo hidroxialquileno que tem de cerca de *_ 1 a cerca de 4 átomos de carbono e opcionalmente um grupo hidro-xi lo. 8 .1 f São exemplos de agentes tensio-activos anfotê-ricos úteis na presente invenção, sem que a referência a estes exemplos constitua qualquer limitação a cocoamidopropil-dimetil-sultaína (comercializada por Lonza sob a marca registada LONZAINE CS), a cocosultaína e as suas misturas. 0 agente tensio-acti-vo anfotárico preferido ê a cocoamidopropil-dimetilsultaína. São exemplos de agentes tensio-activos de be-taína úteis na presente invenção, sem que a referência a estes exemplos constitua qualquer limitação, as alquil-dimetil-betaí-nas, como por exemplo a decilbetaína, também conhecida por 2-(N--decil-N,N-dimetilamênio)-acetato, a cocodimetilbetaína, também conhecida como cocobetaína (comercializada por Lonza sob a marca registada LONZAINE 12C), a miristilbetaína, a palmitilbetaína, a laurilbetaína, a cetilbetaína, a estearilbetaína e semelhantes e as suas misturas. Outros agentes tensio-activos de betaína ú-teis incluem o oxido de cocobetaína/cocoamina (comercializada por Hunterdon sob a marca registada C31G) e as suas misturas. Os agentes tensio-activos de betaína preferidos são a cocobetaína, a laurilbetaína e as suas misturas. 0 agente tensio-activo de betaína especialmente preferido ê a cocobetaína.

De modo semelhante são exemplos de amidobetaí-na, sem que a referência a estes exemplos constitua qualquer limitação, a cocoamidoetil-betaína, a cocoamidopropilbetaína (comercializada por Goldschmidt sob a marca registada TEGO-BETAINE C e por Lonza sob a marca registada LONZAINE CO), a ricinoleica-midobetaína (comercializada por Sherex sob a marca registada VA-RIAN AMR-40), a lauriamidopropilbetaína e semelhantes e as suas misturas. Os agentes tensio-activos de amidobetaína preferidos são a cocoamidopropilbetaína, a ricinoleicamidobetaína, a cocoa-midopropil-hidroxi-sultaína e as suas misturas. 0 agente tensio--activo de amidobetaína especialmente' preferido ê a cocoamidopro pilbetaína.

Os agentes tensio-activos de betaxna da presen te invenção incluem também as sulfobetaínas que são semelhantes em estrutura âs betaínas mas possuem um grupo sulfonato em vez • do grupo carboxilato e incluem as alquilsulfobetaínas, as alquil 9

amidossulfobetaínas, as alquilaminossulfobetaínas, etc. e as suas misturas.

Numa forma de concretização preferida, as composições sinergísticas anti-sêpticas da presente invenção contêm um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina e um agente tensio--activo presentes numa proporção em peso de cerca de 1:0,5 até cerca de 1:1,7, de preferência numa proporção em peso de cerca de 1:0,2 até cerca de 1:1 e de modo especialmente preferido numa proporção em peso de cerca de 1:0,2 até cerca de 1:0,7, respecti vamente.

As composições anti-sêpticas sinergísticas da presente invenção são preparadas por mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de hexa-hidro-5-pirimidi-namina anti-sêptico com um agente tensio-activo anfotêrico,.

Descreve-se um método para utilização em cuidados de higiene que compreende a aplicação sobre a pele de uma quantidade eficaz de uma composição anti-sêptica tópica que contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição anti-sêptica sinergística que contêm um composto de hexa-hidro-5--pirimidinamina anti-sêptico e um agente tensio-activo anfotêrico num veículo tópico. Descreve-se igualmente um método para u-tilização em cuidados de higiene oral que compreende a aplicação na cavidade oral de uma quantidade eficaz de uma composição anti-sêptica oral que contem uma quantidade terepeuticamente eficaz de uma composição anti-sêptica sinergística que contêm um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina anti-sêptico e um agente tensio-activo anfotêrico num veículo oral ou numa substância vei cular farmaceuticamente aceitável em quantidade suficiente para inibir o crescimento de bactérias, como por exemplo Streptococcus mutans e Streptococcus sanguis, em geral na cavidade oral ou em particular nos dentes. A essência da presente invenção é o efeito an-tibacteriano sinergístico da inibição do crescimento de bactérias como por exemplo Streptococcus mutans e Streptococcus sanguis, que é conseguido quando se utiliza uma quantidade terapêutica de • uma combinação anti-sêptica sinergística de um composto de hexa- 10

-hidro-5-pirimidinamina e um agente tensio-activo anfotêrico num veículo tópico adequado. As notáveis propriedades anti-sêp-ticas da composição da presente invenção são marcadamente mais elevadas do que seria de esperar por simples combinação dos componentes na composição sinergística. Deste modo, o grau de efeitos secundários, como o aparecimento de manchas, associados com a utilização dos compostos de hexa-hidro-5-pirimidinamina é reduzido ou anulado. A composição anti-sêptica sinergística uma vez preparada pode ser armazenada para utilização futura ou pode ser incorporada em formulações com aditivos normais, como por exemplo veículos tópicos não tóxicos e substâncias veiculares farma-ceuticamente aceitáveis, como por exemplo aditivos de confeitaria afim de preparar uma ampla variedade de composições anti-sêp ticas destinadas a aplicações particulares. As composições anti-sêpticas tópicas da presente invenção incluem também composições não orais, composições orais e composições ingeríveis. As composições não orais incluem composições que utilizam um veículo tópico que são destinadas a uma aplicação sobre a pele e não se destinam a ser tomadas por via bucal, como por exemplo pomadas para a pele e cremes, entre outras formas. As composições orais tópicas compreendem composições que utilizam um veículo oral que são destinadas a ser tomadas por via bucal mas não se destinam a ser ingeridas, como por exemplo gargarejos, lavagens bucais, pul verizações orais, géis dentais e outras formas semelhantes. As composições ingeríveis compreendem composições que utilizam sub£ tâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis como por exemplo aditivos de confeitaria que são comestíveis ou parcialmente comestíveis e que são destinadas a ser engolidas, como por exemplo produtos de confeitaria branda ou dura, pastilhas, comprimidos, rebuçados, nougat, suspensões, pastilhas de mascar, goma de mascar e outras formas semelhantes.

As composições anti-sépticas sinergísticas da presente invenção estão presentes nas composições anti-sépticas tópicas em quantidades terapeuticamente eficazes. Estas quantida . des são determinadas facilmente pelos especialistas na matéria [ sem necessidade de experiências supérfluas. Numa forma de concre 11 tizaçao preferida, a composição tópica contêm em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,01% atê cerca de 0,3% e (2) um agente ten-sio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,005% atê cerca de 0,5%. Numa forma de concretização especialmente preferi da, a composição tópica contêm em percentagem em peso (1) um com posto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,05% atê cerca de 0,25% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,01% atê cerca de 0,3% e de um modo muito especialmente preferido contêm (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,1% atê cerca de 0,25% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,02% atê cerca de 0,2%.

De acordo com uma forma da presente invenção, a composição anti-sêptica tópica ê uma composição não oral que inclui um veículo tópico que pode estar presente sob a forma de um creme para a pele ou de uma pomada. As composições anti-sêp-ticas são orais tópicas podem conter aditivos habituais normalmente utilizados em composições anti-sêpticas sob a forma de cre mes ou pomadas. Estes aditivos incluem agentes tensio-activos secundários, humedecedores, emolientes, lubrificantes, estabili-zantes, corantes, perfumes e conservantes, com a condição de que os aditivos não interfiram com as propriedades anti-sêpticas do composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina.

Podem ser usados na presente invenção os veículos habituais não tóxicos tópicos conhecidos das técnicas farmacêuticas. Os veículos preferidos são água e solventes orgânicos miscíveis com água farmaceuticamente aceitáveis, como álcool etílico, álcool isopropílico, propileno-glicol, glicerina e semelhantes, e as suas misturas. São especialmente preferidas as misturas água-álcool e são geralmente utilizadas numa proporção em peso de desde cerca de 1:1 atê cerca de cerca de 20:1, de pre ferência desde cerca de 3:1 atê cerca de 20:1 e de modo especial mente preferido desde cerca de 3:1 atê cerca de 10:1, respecti-vamente. * Pode ser também usado no veículo tópico um tam t • pão farmaceuticamente aceitável a fim de manter o valor do pH. 12 São tampões adequadps, pç>r exemplo, acido cítrico-citrato de sõdio, acido fosfõrico-fosfato de sõdio e acido acético-acetato de sõdio em quantidades até um máximo de 1% e de preferência desde cerca de 0,05% até cerca de 0,5% em peso da composição an-ti-sêptica.

Os agentes tensio-activos secundários úteis na presente invenção podem ser não iõnicos, anfotéricos ou catiõni-cos e de preferência são agentes tensio-activos não iõnicos. As composições anti-sêpticas não orais tõpicas da presente invenção podem conter agentes tensio-activos secundários em quantidades até um máximo de 5% e de preferência desde cerca de 0,05% até cerca de 2% em peso da composição anti-sêptica.

Sao agentes tensio-activos não iõnicos adequados uteis como agentes tensio-activos na presente invenção, por exemplo, copolímeros em bloco de poli-(oxietileno)-poli-(oxipro-pileno). Estes copolímeros são conhecidos comercialmente pelo nome comercial de poloxâmeros, nome que ê usado em conjunto com um sufixo numérico a fim de designar a identificação individual de cada copolímero. Os poloxâmeros podem conter quantidades variáveis de õxido de etileno, resultando poloxâmeros que possuem uma ampla gama de estruturas químicas e pesos moleculares. Os a-gentes tensio-activos poloxâmeros não iõnicos da presente inven-íção não são tóxicos, são aceitáveis como aditivos directos em produtos alimentares, são estáveis, são facilmente dispersáveis em sistemas aquosos e são compatíveis com uma ampla variedade de ingredientes de formulação uteis nas composições da presente invenção. Os agentes tensio-activos poloxâmeros na presente invenção devem ter um equilíbrio hidrofílico-lipofílico (Hydrophilic--Lipophilic balance = HLB) entre desde cerca de 10 e cerca de 30, a de preferência entre desde cerca de 10 e cerca de 25. Sao exem pios de poloxâmeros adequados para a presente invenção os seguin tes: Poloxâmeros 105, 108, 123, 124, 183, 184, 185, 188, 215, 217 ,234, 235, 237, 238, 284, 288, 334, 335, 338 e 407. Um poloxâmero sspecialmente preferido e o Poloxâmero 407, o qual possui um HLB de cerca de 22 e ê comercializado sob a marca registada Pluronic •;f-127 pela BASF-Wyandotte, Parsippany, Nova Jersey. Quando pre-.sentes na composição anti-sêptica tópica como agentes tensio-acti 13

vos secundários, os poloxâmeros constituem desde cerca de 0,2% até cerca de 2% e de preferência desde cerca de 0,5% atê cerca de 1% em peso do volume total da composição anti-sêptica (p/v).

Outra classe de agentes tensio-activos não iõ-nicos úteis como agentes tensio-activos na presente invenção são os óleos de rícino hidrogenados etoxilados. Estes agentes tensio activos são prepardos por hidrogenação de óleo de rícino e tratamento do produto hidrogenado com cerca de 10 a cerca de 200 moles de etileno-glicol. Estes óleos de rícino hidrogenados eto-xilados são conhecidos pelo nome genérico de óleos de rícino hidrogenados PEG, de acordo com o Dictionary of th® Cosimeuics, Toi letries and Fragance Association, 3a. Edição, sendo este nome usado em conjugação com um sufixo numérico a fim de designar o grau de etoxilaçao do óleo de rícino hidrogenado, isto ê, o número de moles de óxido de etileno adicionado ao óleo de rícino hidrogenado. são óleos de rícino hidrogenados PEG adequados, por exemplo, PEG 16, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 80, 100 e 200. Numa for ma de concretização preferida, o agente tensio-activo de óleo de rícino hidrogenado PEG ê Cremophor RH40, um produto comercializa do pela BASF-Wyandotte, Parsippany, Nova Jersey. Os agentes tensio-activos de óleo de rícino hidrogenado etoxilado, quando presentes nas composições anti-sêpticas como agentes tensio-activos secundários, devem constituir desde cerca de 0,2% atê cerca de 2%, e de preferência desde cerca de 0,5% atê cerca de 1% em peso do volume total da composição anti-sêptica (p/v) ..

Outros agentes tensio-activos não iõnicos ú-teis na presente invenção como agentes tensio-activos secundários incluem os produtos de condensação de ésteres de sorbitol de ácidos gordos com óxido de etileno (polissorbatos) como o mo-nooleato de sorbitol com desde cerca de 20 atê cerca de 60 moles

I jde óxido de etileno (por exemplo, "Tweens", uma marca registada jda ICI United States, Inc.). são polisorbatos especialmente preferidos por exemplo o Polisorbato 20 (polioxietileno 20 monolau-rato de sorbitol, Tween 20) e o Polisorbato 80 (polioxietileno 20 mono-oleato de sorbitol, Tween 80). São igualmente agentes tensio-activos não ió-nicos adequados úteis na presente invenção como agentes tensio- 14 -

r isoiaRes ^ -^3rç!aaj2aiaR3 -activos secundários os produtos de condensação de um oxido de uma alfa-olefina com 10 a 20 átomos de carbono, um álcool poli--hídrico com 2 a 10 átomos de carbono e 2 a 6 grupos hidróxilo e, em alternativa, ou óxido de etileno ou uma mistura de óxido de etileno e óxido de propileno. Os agentes tensio-activos resultantes são polímeros que têm um peso molecular na gama de des de cerca de 400 ate cerca de 1600, contêm desde cerca de 40% atê cerca de 80% de óxido de etileno, em peso, e possuem uma proporção molar entre o óxido de alfa-olefina e o álcool poli-hidrico-na gama de desde cerca de 1:1 atê cerca de 1:3, respectivamente.

Outros agentes tensio-activos não iõnicos ú-teis na presente invenção como agentes tensio-activos secundários incluem produtos de condensação de ésteres de ácidos gordos com polietileno-glicol, como por exemplo diisoestearato de sor-bitol condensado com polietileno-glicol, Um produto de condensação de um diisoestearato sorbato com polietileno-glicol especialmente preferido ê o EmSorb 2726, um produto comercializado e produzido por Emery Industries Incorporated, Linden, Nova Jersey

Os agentes tensio-activos catiõnicos são agentes tensio-activos que possuem uma carga positiva. Ê um exemplo de um agente tensio-activo catiónico útil na presente invenção como agente tensio-activo secundário o cloreto de cetipiridinio. São exemplos de humedecedores adequados na pre sente invenção a glicerina, o propileno-glicol, o polietileno--glicol, o sorbitol, a frutose e semelhantes e as suas misturas. Os humedecedores, quando utilizados, podem estar presentes em quantidades desde cerca de 10% atê cerca de 20% em peso da compo sição anti-sêptica. São exemplos de conservantes adequados na presente invenção hidroxianisolo butilado (ΒΗΆ), hidroxitolueno bu-tilado (BHT), ácido benzõico, ácido ascõrbico, metil-paraben, propil-paraben, tocoferois e semelhantes e as suas misturas. Os conservantes, quando usados, estão em geral presentes em quantidades atê um máximo de 1,0% e de preferência de cerca de 0,1& • atê cerca de 1,0% em peso da composição anti-sêptica. ^ Podem incorporar-se corantes adequados ou pig- 15

mentos em quantidades atê um máximo de 6% em peso da composição anti-siptica. Um pigmento preferido, o diõxido de titânio, pode ser incorporado em quantidades atê um máximo de 2% e de preferên cia menos do que 1% em peso da composição anti-sêptica. Os coran tes também podem incluir cores naturais de alimentos e corantes adequados para aplicações alimentares, farmacêuticas e cosméticas. Estes corantes são conhecidos como corantes e lacas F.D.& C.. Os materiais aceitáveis para as utilizações referidas são de preferência solúveis em água. Estes corantes estão em geral presentes de cerca de 0,05% atê cerca de 0,2% em peso da composição anti-sêptica.

De acordo com a presente invenção é possível misturar quantidades terapeuticamente eficazes das composições anti-sêpticas sinergísticas da presente invenção num produto não oral tópico. Estas quantidades são facilmente determinadas pelos especialistas na matéria sem necessidade de experimentação supér flua. Numa forma de concretização preferida, a composição não o-ral tópica contêm em percentagem em peso (1) um composto de hexa hidro-5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,01% atê cerca de 0,3% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quan tidade desde cerca de 0,005% atê cerca de 0,5%. Numa forma de concretização especialmente preferida, a composição não oral tópica contém em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro -5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,05% atê cerca de 0,25% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,01% atê cerca de 0,2% e de um modo muito especialmente preferido contêm (1) um composto de hexa-hidro-5-pi-rimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,1% atê cerca de 0,25% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,02% atê cerca de 0,1%. O veículo tópico está presente numa quantidade suficiente para ajustar a quantidade to tal da composição a 100%. A presente invenção abrange métodos para a pre paração de composições anti-sêpticas melhoradas. De acordo com estes métodos, prepara-se uma composição anti-sêptica tópica por * mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma eomposi • ção anti-sêptica sinergística que contêm um composto de hexa-hi- 16

dro-5-pirimidinamina e um agente tensio-activo anfotêrico num veículo tópico. As composições finais são facilmente preparadas usando os métodos habituais e equipamento geralmente conhecido dos especialistas nas técnicas farmacêuticas. 0 equipamento útil de acordo com a presente invenção inclui equipamento de mistura bem conhecido nas técnicas farmacêuticas e por conseguinte a se-lecção do equipamento específico será evidente para o especialis ta.

Numa outra forma da presente invenção, a composição anti-séptica tópica é uma composição oral que contêm um veículo oral, a qual se pode apresentar sob a forma de um líquido, como por exemplo um líquido para lavagem bucal, um gargarejo ou um pulverizador oral. As composições anti-sêpticas orais líquidas podem conter aditivos habituais normalmente utilizados em gargarejos ou pulverizações orais. Estes aditivos incluem soluções de sorbitol, agentes tensio-activos secundários, compostos de flúor, edulcorantes, aromatizantes, corantes, humedecedores e tampões, com a condição de que não interfiram com as propriedades anti-sêpticas do composto de hexa-hidro-5-pirimidina-mina.

Na presente invenção podem ser usados veículos orais líquidos não tóxicos habituais conhecidos nas técnicas farmacêuticas. Os veículos orais preferidos são água e misturas água-álcool. As misturas água-álcool são geralmente utilizadas numa proporção em peso de desde cerca de 1:1 ate cerca de 20:1, de preferência desde cerca de 3:1 até cerca de 20:1 e de modo especialmente preferido desde cerca de 3:1 atê cerca de 10:1, respectivamente. O valor de pH do veículo oral é em geral de cer ca de 4 a cerca de 7 e de preferência de cerca de 5 até cerca de 6,5. Um veículo oral com um valor de pH inferior a cerca de 4 ê geralmente irritante para a cavidade oral e um veículo oral com um valor de pH superior a cerca de 7 provoca em géral uma sensação desagradável na boca.

As composições anti-sêpticas orais líquidas da presente invenção podem conter sorbitol ou soluções de sorbitol • em altas concentrações em peso do volume (p/v), isto ê, desde .cerca de 25% atê cerca de 75% p/v e de preferência desde cerca 17

>) * * de 50% atê cerca de 60% p/v de solução de sorbitol segundo a Uni ted States Pharmacopeia, a qual é uma solução de sorbitol que contêm 70% de sólidos totais. A solução de sorbitol proporciona um sabor doce e ajuda a dar corpo â composição, proporcionando uma sensação agradável na boca. A solução de sorbitol também intensifica o aroma, evita os sabores adstringentes e proporciona uina sensação fresca e intensa na boca.

Também se podem utilizar nas composições orais líquidas os agentes tensio-activos secundários discutidos ante-riormente como sendo úteis em composições não orais. As composições anti-sêpticas orais líquidas podem conter agentes tensio--activos secundários em quantidades atê um máximo de cerca de 5% e de preferência desde cerca de 0,05% atê cerca de 2% em peso da composição anti-sêptica oral líquida.

Os compostos de flúor podem ser completa ou parcialmente solúveis em água e são caracterizados pela respec-tiva capacidade para libertarem iões de flúor ou iões que contem flúor na água e por não reagirem com outros componentes da composição. são compostos típicos de flúor os fluoretos inorgânicos como por exemplo fluoretos solúveis em água de metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos e de metais pesados, como por exemplo fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amónio, fluoreto cuproso, fluoreto de zinco, fluoreto estânico, fluoreto estanoso, fluoreto de bário, fluossilicato de sódio, fluossilica to de amónio, fluozirconato de sódio, monofluorofosfato de sódio, mono e difluorofosfatos de alumínio e pirofosfato de sódio e cãl cio fluorado. são preferidos os fluoretos de metais alcalinos, o fluoreto de estanho e os- monofluorofosfatos, como por exemplo fluoreto de sódio e fluoreto estanhoso, monofluorofosfato de sódio e as suas misturas. A quantidade de composto de flúor presente nas composições anti-sêpticas orais líquidas da presente invenção de pende do tipo de composto de flúor utilizado, da solubilidade de composto de flúor e da natureza da composição anti-sêptica oral líquida final. A quantidade de composto de flúor deve ser uma | quantidade não tóxica. Em geral o composto de flúor quando usado • está presente numa quantidade atê um máximo de 1%, de preferência 18

desde cerca de 0,001% até cerca de 0,1% e de modo especialmente preferido desde cerca de 0,001% até cerca de 0,05% em peso da composição anti-sêptica.oral líquida.

Quando se usam agentes edulcorantes (adoçantes ), podem ser utilizados os edulcorantes bem conhecidos da técnica, incluindo tanto edulcorantes naturais como artificiais. O edulcorante pode ser seleccionado de entre uma ampla variedade de materiais, incluindo edulcorantes solúveis em água, edulcorantes artificiais solúveis em agua, edulcorantes solúveis :em água, derivados de edulcorantes solúveis em água de ocorrência natural edulcorantes dipeptídicos e edulcorantes proteicos, incluindo as suas misturas. Sem intuito de limitação a eduleoran-tes particulares, são exemplos de categorias representativas os I seguintes: (a) edulcorantes solúveis em água como por exemplo monossaca-rídeos, dissacarídeos e polissacarídeos, como xilose, ribose, glucose (dextrose), manose, galactose, frutose (levulose), sacarose (açúcar), maltose, açúcar invertido (uma mistura de frutose e glucose derivada da sacarose), amido parcialmente hidrolisado, sólidos de xarope de milho, di-hidrochalconas, monelina, este-viosídeos, glicirrizina e açúcares álcoois tais como sorbitol, manitol, maltitol, hidrolisados de amido hidrogenados e as suas misturas; (b) edulcorantes artificiais solúveis em água, como por exemplo sais solúveis de sacarina, isto ê, os sais de sódio ou de cálcio da sacarina, ciclamatos, o sal de sódio, de amónio ou de cálcio de 3,4-di-hidro-6-metil-l,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-diõxi-do, o sal potãssico de 3,4-di-hidro-6-metil-l,2,3-oxatiazina-4--ona-2,2-diõxido (Acesulfame-K), a forma de ácido livre da sacarina, etc.; (c) edulcorantes dipeptídicos, como os edulcorantes derivados do ácido L-aspãrtico, como por exemplo o éster metílico de L-as-partil-L-fenilalanina (Aspartame) e materiais descritos na Paten te dos Estâdos Unidos N9 3 492 131, hidrato de L-alfa-aspartil- * -N-(2,2,4,4-tetrametil-3-tietanil)-D-alaninamida (Alitame), és- • teres metílicos de L-aspartil-L-fenilglicerina e L-aspartil-L- 19 2.5- di-hidrofenilglicina, L-aspartil-L-2,5-di-hidro-L-fenilalani na-L(l-ciclo-hexano)-alanina, etc.; (d) edulcorantes solúveis em agua derivados de edulcorantes solúveis em água de ocorrência natural, tais como derivados clorados do açúcar ordinário (sacarose), por exemplo derivados de açúcar clorodesoxi como por exemplo derivados de clorodesoxissa-carose ou clorodesoxigalactossacarose, conhecidos por exemplo sob a designação comercial de Sucralose; são exemplos de derivados de clorodesoxissacarose ou clorodesoxigalactossacarose por exemplo, embora sem se limitarem a estes, 1-cloro-l'-desoxissa-carose; 4-cloro-4-desoxi-alfa-D-galactopiranosil-alfa-D-frutofu-ranosido ou 4-cloro-4-desoxigalactossacarose; 4-cloro-4-desoxi--alfa-D-galactopiranosil-l-cloro-l-desoxi-beta-D-frutofuranosido ou 4,l-dicloro-4,1-didesoxigalactossacarose; 1',61-dicloro-11,61 -didesoxissacarose; 4-cloro-4-desoxi-alfa-D-galactopiranosil- -1,6-dicloro-l,6-didesoxi-beta-D-frutofuranosido ou 4,1',6'-tri-cloro-4,1',61-tridesoxigalactossacarose; 4.6- dicloro-4,6-didesoxi-alfa-D-galaetopiranosil-6-cloro-6-deso-xi-beta-D-frutofuranosido ou 4,6,6'-tricloro-6,11,61-tridesoxis-sacarose; 4,6-dicloro-4,6-didesoxi-alfa-D-galaetopiranosil-1,6-dicloro-1,6-didesoxi-beta-D-frutofuranosido ou 4,6,1',6'-tetra-cloro-4,6,1',6'-tetradesoxigalactossacarose; e 4,6,1',6'-tetra-cloro-4,6,1',61-tetradesoxissacarose; e (e) edulcorantes de base proteica como thaumaóccous danielli (Thaumatina I e II) .

Em geral, utiliza-se uma quantidade eficaz do edulcorante a fim de proporcionar o nível de doçura desejado na composição anti-sêptica oral líquida particular e esta quantidade varia com o edulcorante seleccionado e com o produto anti-sêp tico oral final pretendido. A quantidade do edulcorante normalmente em presença situa-se entre os limites de cerca de 0,0025% e cerca de 90% em peso da composição anti-sêptica oral, em função do edulcorante usado. Os limites exactos da quantidade para cada tipo de edulcorante são bem conhecidos na técnica e nao são objecto da presente invenção.

Os aromatizantes (aromas, essências) que podem 20 ser utilizados incluem os aromas conhecidos do especialista, como aromas naturais ou artificiais. São aromatizantes adequados por exemplo mentas, como hortelã pimenta, aromas de citrinos como por exemplo de laranja e de limão, baunilha artificial, canela, vários aromas de frutos tanto isolados como misturados, etc. A quantidade de aromatizante usada na presente invenção ê normalmente uma função de vários factores como o tipo de composição oral líquida final, o aromatizante usado e o nível de aroma pretendido. Deste modo, a quantidade de aromatizante pode variar a fim de se obter o resultado desejado no produto final e estas variações são facilmente praticadas pelo especialista sem necessidade de experiências supérfluas. Os aromatizantes, quando usados, são geralmente utilizados em quantidades que podem, por exemplo, situar-se entre os limites de cerca de 0,05% e cerca de 6% em peso da composição anti-sêptica oral líquida.

Os agentes de coloração (cores, corantes) Citeis na presente invenção são usados em quantidades eficazes para a produção da côr pretendida. Estes corantes incluem pigmentos que podem ser incorporados em quantidades até um máximo de 6% em peso da composição anti-sêptica tópica líquida. Um pigmento preferido, o dióxido de titânio, pode ser incorporado em quan tidades até cerca de 2% e de preferência de menos do que 1% em peso da composição. Os corantes podem também incluir corantes na turais de substâncias alimentares e corantes adequados para produtos alimentares, farmacêuticos e cosméticos. Estes corantes são conhecidos por corantes e lacas F.D. & C.. Os materiais acei tãveis para os usos indicados são de preferência solúveis em ã-gua. Exemplos ilustrativos sem intuito de limitação incluem o co rante indigõide conhecido como Azul N9 2 F.D. & C., o qual ê o sal dissódico do ácido 5,5-indigoestanhodissulfónico. De modo a-nãlogo, o corante conhecido como verde N9 1 F.D. & C. contêm um corante de trifenilmetano e ê o sal monossódico de 4-/—4-(N-etil--£-sulfÕniobenzilamino)-difenilmetileno/-/l-(N-etil-N-jo-sulfónio benzil)-delta-2,5-ciclo-hexadienoimina/. Pode encontrar-se na a ^

Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3 . Edição, no • volume 5 a páginas 857-884, cujo texto se dá como aqui reproduzi-. do por referência, uma listagem integral de todos os corantes 21

* * F.D. & C. e as respectivas estruturas químicas. São humedecedores adequados na presente invenção por exemplo a glicerina, o propileno-glicol, o polietileno--glicol, o sorbitol, a frutose, etc. e as suas misturas. Os humedecedores, quando utilizados, podem estar presentes em quantidades desde cerca de 10% até cerca de 20% em peso da composição anti-séptica oral líquida. São tampões adequados na presente invenção, por exemplo, os sistemas ácido cítrico-citrato de sõdio, ácido fosfõrico-fosfato de sõdio e ácido acético-acetato de sõdio em quantidades até um máximo de 1% e de preferência desde cerca de 0,05% até cerca de 0,5% em peso da composição anti-séptica oral líquida.

De acordo com a presente invenção, podem misturar-se quantidades terapêuticamente eficazes das composições anti-sêpticas sinergísticas da presente invenção nas composições orais líquidas. Estas quantidades são facilmente determinadas pelos especialistas na matéria sem necessidade de experiências supérfluas.

De acordo com uma forma de concretização preferida da presente invenção, a composição para o gargarejo ou a composição oral de lavagem da boca contêm em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,01% ate cerca de 0,3% e (2) um agente tensio-ac tivo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,005% até cerca de 0,5%. Numa forma de concretização especialmente preferida, a composição para o gargarejo ou a composição oral de lavagem da boca contém em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro -5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,05% até cerca de 0,2% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,01% atê cerca de 0,2% e de um modo muito especialmente preferido contém (1) um composto de hexa-hidro-5-piri-midinamina numa quantidade desde cerca de 0,1% atê cerca de 0,15% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,02% atê cerca de 0,1%. 0 veículo oral está presente , numa quantidade suficiente para ajustar a quantidade total da 1 composição a 100%. 22

De acordo com uma forma de concretização preferida da presente invenção, a composição para a pulverização oral contém em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro -5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,01% até cerca de 0,3% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,005% até cerca de 0,5%. Numa forma de concretização especialmente preferida, a composição para a pulverização contêm em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro-5--pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,05% até cerca de 0,25% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,01% até cerca de 0,3% e de um modo muito especialmente preferido contêm (1) um composto de hexa-hidro-5-pi-rimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,1% até cerca de 0,25% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,02% atê cerca de 0,2%. O veículo oral es.tã presente numa quantidade suficiente para ajustar a quantidade total da composição a 100%. A presente invenção abrange métodos para a pre paração de composições anti-sêpticas orais líquidas melhoradas.

As composições finais são facilmente preparadas usando os métodos habituais e equipamento geralmente conhecido dos especialistas nas técnicas farmacêuticas. Õ equipamento útil de acordo com a presente invenção inclui equipamento de mistura bem conhecido nas técnicas farmacêuticas e por conseguinte a selecção do equipamento específico serã evidente para o especialista.

Nestes métodos, prepara-se uma composição anti-· -séptica oral dissolvendo em primeiro lugar o agente tensio-activo secundário em água, misturando em seguida o sorbitol ou a solução de sorbitol na solução do agente tensio-activo atê o sorbitol se dissolver. Misturam-se corantes, edulcorantes adicionais e outros aditivos ao mesmo tempo que o sorbitol. Mistura-se então o composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina e um agente tensio -activo anfotêrico â solução de agente tensio-activo secundário/ /sorbitol até dissolução completa. Ajusta-se o pH da solução a um valor de 5 a 6 usando ácido clorídrico IN ou solução de hidrõ * xido de sõdio 1 N. Em seguida adicionam-se â solução água ou ãl- • cool ou misturas destes dois solventes com agitação atê se atin- 23 gir o volume final da solução. Numa forma de concretização preferida, adicionam-se â solução a hexa-hidro-5-pirimidinamina e um agente tensio-activo anfotérico como ingrediente final. As composições anti-sépticas finais são facilmente preparadas usando métodos geralmente conhecidos nas técnicas farmaeêuticas.

Numa outra forma da presente invenção, a composição anti-siptica tópica ê uma composição anti-sêptica oral que contêm um veículo oral, a qual se pode apresentar sob a forma de um gel dental. Na acepção que aqui lhe ê dada, o termo " gel" significa um colõide sólido ou semi-sólido que contêm uma quantidade considerável de água. As partículas de colõide num gel estão ligadas entre si numa estrutura coerente que imobiliza a água contida no interior da estrutura.

As composições em gel dental da presente inven ção podem conter os aditivos habituais referidos anteriormente para as composições de lavagem bucais e composições anti-sépticas para pulverização e, além destes, podem conter outros aditivos, como por exemplo um agente de polímero, um dessensibilizan-te e outros, com a condição de que os aditivos não interfiram com as propriedades anti-sépticas do composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina.

Na composição de gel dental o veículo oral em'" geral ê constituido por água, tipicamente numa quantidade desde cerca de 10% até cerca de 90% em peso da composição em gel dental. Podem também estar presentes no veículo como agentes humidi ficadores ou agentes de ligação polietileno-glicol, propileno--glicol, glicerina, sorbitol ou as suas misturas em quantidades desde cerca de 10% até cerca de 30% em peso da composição de gel dental. Podem citar-se como veículos orais partieularmente preferidos as misturas de água com polietileno-glicol ou água com glicerina e propileno-glieol.

Gs géis dentais da presente invenção incluem um agente de gelificação (espessante), como seja uma goma natura] ou sintética. Podem ser usados agentes de gelificação como por exemplo hidroxi-etil-celulose, metil-celulose e semelhantes e as • suas misturas. O agente de gelificação preferido ê a hidroxi-e-. til-celulose. Os agentes de gelificação podem ser usados em quan 24 rçÊífifi’**'’τ.ΤΤί'Τ-',ι ^ tidades desde cerca de 0,5% até cerca de 5% e de preferência des de cerca de 0,5% até cerca de 2% em peso da composição de gel dental.

As composiçoes de gel dental da presente inven ção podem também conter um agente de polimento. Em géis transparentes, prefere-se um agente de polimento de sílica coloidal e/ /ou complexos de aluminossilicatos de metais alcalinos, uma vez que estes materiais possuem índices de refracção próximos dos índices de refracção dos sistemas de gelificação normalmente usa dos em géis dentais. Em géis não transparentes pode ser usado um agente de polimento como carbonato de cálcio e di-hidrato de cãl cio. Estes agentes de polimento podem ser usados em quantidades até um máximo de 75% e de preferência em quantidades até um máximo de cerca de 50% em peso da composição de gel dental. 0 gel dental pode também conter um agente de dessensibilização como por exemplo uma combinação de ácido eítri co e citrato de sódio. Pode usar-se ácido cítrico numa quantidade desde cerca de 0,1% até cerca de 3% e de preferência desde cerca de 0,2% até cerca de 1% em peso e o citrato de sódio pode ser usado numa quantidade desde cerca de 0,3% até cerca de 9% e de preferência desde cerca de 0,6% até cerca de 3% em peso da composição de gel dental.

Sao exemplos de conservantes adequados na presente invenção hidroxianisolo butilado (BHA), hidroxitolueno bu-tilado (BHT), ácido benzÕico, ácido ascõrbico, metil-paraben, pro pil-paraben, tocoferois e semelhantes e as suas misturas. Os con servantes, quando usados, estão em geral presentes em quantidades até um máximo de 1,0% e de preferência de cerca de 0,1% até cerca de 1,0% em peso da composição de gel dental.

De acordo com a presente invenção, ê possível misturar no gel dental quantidades terapeuticamente eficazes das composições anti-sépticas sinergísticas da presente invenção. Es tas quantidades são facilmente determinadas pelos especialistas na matéria sem necessidade de experiências supérfluas. De acordo com uma forma de concretização preferida da presente invenção, a composição em gel dental contém em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade desde 25

cerca de 0,01% atê cerca de 0,3% e (2) um agente tensio-activo anfotérico numa quantidade desde cerca de 0,005% ate cerca de 0,5%. Numa forma de concretização especialmente preferida, a com posição de gel dental contém em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,05% até cerca de 0,25% e (2) um agente tensio-activo anfotérico numa quantidade desde cerca de 0,01% atê cerca de 0,2% e de um modo muito especialmente preferido contêm (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,1% atê cerca de 0,25% e (2) um agente tensio-activo anfotérico numa quantidade desde cerca de 0,02% atê cerca de 0,1%. 0 veículo oral está presente numa quantidade suficiente para ajustar a quantidade total da composição a 100%. A presente invenção abrange métodos para a pre paração de composições de gel dental anti-sêpticas melhoradas.

As composições finais são facilmente preparadas usando os métodos habituais e equipamento geralmente conhecido dos especialistas em odontologia e nas técnicas farmacêuticas. O equipamento útil de acordo com a presente invenção inclui equipamento de mis tura bem conhecido nas técnicas farmacêuticas e por conseguinte a selecção do equipamento específico serã evidente para o especialista.

Nestes métodos, prepara-se um gel dental anti-sêptico dispersando em primeiro lugar um agente de gelificação num líquido (agente humedecedor e/ou ãgua) e em seguida misturan do na dispersão uma solução aquosa dos aditivos solúveis em ãgua tais como compostos que libertam flúor, eduleorantes e outros, adicionando em seguida o agente de polimento e por fim misturando o agente tensio-activo secundário, o aroma e a composição an-ti-sêptica sinergística que contém o composto de hexa-hidro-5--pirimidinamina e o agente tensio-activo anfotérico. Em seguida embala-se a mistura gelifiçada em tubos ou outras embalagens. Os líquidos e sólidos num gel estão em proporção tal que se forme uma massa cremosa ou em geleia que se pode extrudir a partir de um contentor presurizado ou a partir de um tubo de paredes macias. As composições anti-sêpticas finais são facilmente preparadas usando métodos geralmente conhecidos nas técnicas farmacêuti cas. 26 - Q-Γ

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Um aspecto importante da presente invenção inclui uma composição de confeitaria branda ou dura que contem a composição anti-sêptica sinergética da presente invenção e um método para a preparação das referidas composições de confeitaria branda ou dura. Nesta forma da invenção, a composição anti--sêptica tópica contêm uma substância veicular farmaceuticamente aceitável tal como um agente de formação do corpo de produtos de confeitaria, a composição anti-sêptica sinergístiea da presente invenção e vários aditivos. 0 produto de confeitaria pode apresentar-se sob a forma de uma pastilha, um comprimido, um rebuçado, nougat, uma suspensão, uma pastilha de mascar, uma goma de mascar e outras formas semelhantes. As substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparadas a partir de uma ampla variedade de materiais. Sem intuitos limitativos podem referir-se de entre os materiais adequados diluentes, aglutinantes e adesivos, lubrificantes, desintegrantes, corantes, encor-pantes, aromatizantes, edulcorantes e outros materiais, como por exemplo tampões e absorventes a fim de preparar um produto de confeitaria anti-sêptico particular. A preparação de formulações de confeitaria ê historicamente bem conhecida e tem mudado pouco ao longo dos a-nos. Os produtos de confeitaria têm sido classificados em produtos de confeitaria "branda". As composições anti-sêpticas siner-gísticas da presente invenção podem ser incorporadas em composições de confeitaria por mistura de uma composição da presente in venção em produtos de confeitaria convencional dura ou branda.

No sentido que lhe ê dado na presente memória descritiva, o termo material de confeitaria significa um produto que contêm um agente de formação de produtos de confeitaria se-leccionado de uma ampla variedade de materiais, como por exemplo açúcar, xarope de milho, e, no caso de agentes de formação de produtos de confeitaria sem açúcar, açúcares-álcoois como por e-xemplo sorbitol e manitol ou as suas misturas. 0 material de con feitaria pode apresentar-se sob a forma de pastilhas, comprimidos, rebuçados, nougat, suspensões, pastilhas de mascar, gomas de mascar e outras formas semelhantes. 0 agente de formação do corpo está presente numa quantidade suficiente para ajustar a 27

quantidade total da composição a 100¾. Em geral o agente de formação do corpo esta presente numa quantidade atê um máximo de cerca de 99,98%, de preferência numa quantidade atê um máximo de cerca de 99,9% e de modo especialmente preferido numa quantidade atê um máximo de cerca de 99% em peso da composição anti--sêptica tópica.

Pastilhas são formas de dosagem medicamentosas destinadas a serem chupadas e conservadas na boca. As pastilhas podem ter várias formas, como sejam paralelopipêdica, circular, octogonal e biconvexa. As bases de pastilhas são geralmente em duas formas: pastilhas duras de massa de rebuçado e pastilhas comprimidas.

As pastilhas de massa de rebuçado podem ser processadas e formuladas de acordo com as técnicas habituais. Em geral uma pastilha de massa de rebuçado possui uma base constituída por uma mistura de açúcar e outros agentes de formação de corpo conservados num estado amorfo ou vítreo. Este estado amorfo ou vítreo ê considerado um xarope sólido de açúcares tendo geralmente desde cerca de 0,5% atê cerca de 1,5% de humidade. Estes materiais contêm normalmente um máximo de 92% de xarope de milho, um máximo de 55% de açúcar e desde cerca de 0,1% atê cerca de 5% de água em peso da composição final. O componente xaroposo é geralmente preparado a partir de xaropes de milho de alto conteúdo em frutose, mas podem conter outros materiais. Podem também ser adicionados outros ingredientes como aromas, edulco-rantes, acidulantes, corantes, etc.

As pastilhas de massa de rebuçado podem também ser preparadas a partir de açúcares não fermentescíveis tais como sorbitol, manitol e xarope de milho hidrogenado. São xaropes de milho hidrogenados típicos a Lycasin, um produto comercializa do por Roquette Corporation, e o Hystar, um produto comercializado por Lonza, Inc.. As pastilhas de rebuçado podem conter atê um máximo de cerca de 95% de sorbitol, uma mistura de sorbitol e ma nitol numa proporção desde cerca de 9,5:0,5 atê cerca de 7,5:2,5 e xaropes de milho hidrogenado atê um máximo de 55% em peso do . componente de xarope sólido. • • As pastilhas de massa de rebuçado podem ser 28

, ....... ..... ' preparadas de modo rotineiro por métodos habituais, como sejam os que usam panelas aquecidas, panelas de vãcuo e panelas de superfície raspada, também designadas por panelas atmosféricas de alta velocidade.

As panelas aquecidas estão relacionadas com o método tradicional de preparação de uma massa de pastilha de mas sa de rebuçado. Neste método, a quantidade desejada de um hidrato de carbono usado como agente de formação de corpo é dissolvida em água por aquecimento do agente num recipiente até que o agente de formação de corpo se dissolva. Nesse momento pode adicionar-se mais agente de formação de corpo e pode continuar-se o aquecimento até se alcançar uma temperatura final de 145°C a 156°C. A mistura ê em seguida arrefecida e a massa ê trabalhada a fim de incorporar aditivos, como sejam aromas, corantes e outros .

Uma panela atmosférica de alta velocidade usa uma superfície de permuta de calor que inclui o espalhamento de uma película de rebuçado sobre uma superfície de permuta quente, sendo o rebuçado aquecido até uma temperatura de 165°C a 170°C, e a massa ê trabalhada permitindo a incorporação de aditivos, co mo sejam aromas, corantes, etc.

Nas panelas de vãcuo, o hidrato de carbono que constitui o agente de formação de corpo é fervido a uma temperatura de 125°C até 132°C, aplica-se vácuo e elimina-se mais água por evaporação sem aquecimento extra. Quando o processo estã com pleto, a massa é um semi-sõlido e possui uma consistência quase plástica. Neste ponto misturam-se na massa aromas, corantes e outros aditivos por operações de mistura mecânica de rotina. A mistura óptima necessária para misturar uniformemente os aromatizantes, os corantes e outros aditivos duran te a preparação habitual de pastilhas de massa de rebuçado ê determinada pelo tempo necessário para obter uma distribuição uniforme dos materiais. Normalmente verificou-se que são aceitáveis tempos de mistura de 4 a 10 minutos.

Uma vez que a pastilha de massa de rebuçado tenha sido convenientemente temperada, pode ser cortada em porções trabalháveis ou moldada nas formas pretendidas. Podem ser 29

utilizadas varias técnicas de moldagem em função da forma e da dimensão do produto final pretendido. Pode encontrar-se uma discussão geral da composição e preparação de produtos de confeitaria dura em H.A. Lieberman, Pharmaceutical Dosaqe Fornis; Tablets Volume 1 (1980), Mareei Dekker, Ine., Nova Iorque, N.Y. nas páginas 339 a 469, que se dá como aqui reproduzida por referência. 0 equipamento util de acordo com a presente invenção inclui equipamento de aquecimento e de mistura bem co-nhecido na técnica de preparação de produtos de confeitaria e por conseguinte a selecção do equipamento específico está ao alcance do especialista na matéria.

Pelo contrário, os produtos de confeitaria constituídos por comprimidos formados por compressão contêm materiais em partículas e são moldados em estruturas sob pressão. Estes produtos de confeitaria geralmente contêm açucares em quan tidades até um máximo de 95% em peso da composição e exeipientes típicos de comprimidos como sejam aglomerantes e lubrificantes bem como aromatizantes, corantes e outros aditivos.

Para além dos materiais de confeitaria dura, as pastilhas da presente invenção podem ser feitas de materiais de confeitaria branda, como por exemplo os contidos em nougat. A preparação de produtos de confeitaria branda, como nougat, implica métodos habituais, como seja a combinação de dois componen tes primários, nomeadamente (1) um xarope de alto ponto de ebulição, como por exemplo xarope de milho, hidrolisado de amido hidrogenado e semelhantes, e (2) um frappe de textura relativamente leve, geralmente preparado a partir de albumina de ovo, ge latina, proteínas vegetais, como por exemplo compostos derivados de soja, compostos derivados de leite sem açúcar, como por exemplo proteínas do leite, e suas misturas. O frappe ê em geral relativamente leve e pode por exemplo ter uma densidade entre os 3 limites de cerca de 0,5 e cerca de 0,7 gramas/em . O xarope de alto ponto de ebulição dos produtos de confeitaria branda ê relativamente viscoso e tem uma den-. sidade superior à do componente frappe, e frequentemente contém \ uma quantidade substancial de um agente de formação de corpo cons 30

tituido por um hidrato de carbono, como por exemplo hidrolisado de amido hidrogenado. Habitualmente, a composição final de nou-gat e preparada por adição do xarope de alto ponto de ebulição ao frappe sob agitação, a fim de dar origem à mistura bãsiea de nougat. Podem adicionar-se também com agitação outros ingredientes, como sejam aromatizantes, outros hidratos de carbono para formação de corpo, corantes, conservantes, medicamentos e suas misturas, etc. Pode encontrar-se uma discussão geral da composição e da preparação de produtos de confeitaria à base de nougat em B.W. Minifie, Chocolate, Cocoa and Confectionery: Science and Technology, 2 . edição, AVI Publishing Co., Westport, Conn. ( 1980), nas páginas 424-425, que se dão como aqui reproduzidas por referência. O procedimento para a preparação dos produtos de confeitaria branda envolve procedimentos conhecidos. Em geral o componente frappe é preparado em primeiro lugar e em seguida o componente xaroposo ê adicionado lentamente com agitação a uma temperatura de pelo menos cerca de 65°C e de preferência de cerca de 100°C. Continua-se a agitar a mistura dos componentes a fim de formar uma mistura uniforme, arrefecendo em seguida a mis tura a uma temperatura inferior a 80°C, podendo adicionar-se nes se momento o aromatizante. Agita-se ainda a mistura durante um período adicional atê estar pronta para ser retirada e moldada em formas de confeitaria adequadas.

As composições anti-sêpticas tõpicas podem também apresentar-se sob a forma duma suspensão. As suspensões farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas por métodos habituais conhecidos de há muito na técnica da formulação farmacêutica. As suspensões podem conter aditivos utilizados na técnica da formulação de suspensões. As suspensões da presente invenção podem conter: (a) conservantes, como por exemplo hidroxianisolo butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido benzõico, ácido as-cõrbico, metil-paraben, propil-paraben, tocoferois e semelhantes e as suas misturas. Os conservantes estão em geral presentes em | quantidades atê um máximo de 1% e de preferência desde cerca de • 0,05% atê cerca de 0,5% em peso da suspensão; 31 -

J) -s^ (b) tampões como por exemplo acido cítrico-citrato de sódio ácido fosfórico-fosfato de sódio e ácido acético-acetato de sódio em quantidades até um máximo de 1% e de preferência desde cerca de 0,05% até cerca de 0,5% em peso da suspensão; (c) agentes de suspensão ou espessantes como sejam derivados celulósicos, por exemplo metilcelulose, carragenanos, como por exemplo ácido algínico e os seus derivados, gomas de xantano gelatina, acácia e celulose microcristalina em quantidades até um máximo de 20% e de preferência desde cerca de 1% até cerca de 15% em peso da suspensão; (d) agentes anti-espumantes, como por exemplo dimetil-poli£ siloxano em quantidades até um máximo de cerca de 0,2% e de preferência desde cerca de 0,01% até cerca de 0,1% em peso da suspensão; (e) edulcorantes como sejam os edulcorantes bem conhecidos da técnica, incluindo tanto os edulcorantes naturais como os artificiais. Podem utilizar-se edulcorantes como sejam monossacarí deos, dissacarídeos e polissacarídeos, como por exemplo xilose, ribose, glucose (dextrose), manose, galactose, frutose (levulo-se), sacarose (açúcar), maltose, açúcar invertido (uma mistura de frutose e glucose derivada da sacarose), amido pareialmente hidrolisado, sólidos de xarope de milho, di-hidrochalconas, mo-nelina, esteviosídeos, glicirrizina e açúcares álcoois tais como sorbitol, manitol, maltitol, hidrolisados de amido hidrogenados e as suas misturas em quantidades até um máximo de 60% e de preferência desde cerca de 20% até cerca de 50% em peso da suspensão. Podem utilizar-se edulcorantes artificiais solúveis em água como por exemplo sais solúveis de sacarina, isto ê, os sais de sódio ou de cálcio da sacarina, ciclamatos, o sal de sódio, de amónio ou de cálcio de 3,4-di-hidro-6-metil-l,2,3-oxatiazina-4--ona-2,2-diõxido, o sal potãssico de 3,4-di-hidro-6-metil-l,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-diõxido (Acesulfame-K), a forma de ácido livre da sacarina, etc. em quantidades desde cerca de 0,001% até cerca de 5% em peso da suspensão; . (f) podem ser utilizados aromatizantes, como sejam os aro- [ mas bem conhecidos do especialista da matéria, como por exemplo 32

aromas naturais e artificiais e mentas, como hortelã, pimenta, mentol, aromas de citrinos como por exemplo de laranja e de limão, baunilha artificial, canela, vários aromas de frutos tanto isolados como misturados, etc., em quantidades desde cerca de 0,5% até cerca de 5% em peso da suspensão; (g) podem incorporar-se agentes de coloração, como por exem pio pigmentos, em quantidades até um máximo de cerca de 6%, em peso da suspensão. Um pigmento preferido, o diõxido de titânio, pode ser incorporado em quantidades até cerca de 2% e de preferência menos do que 1% em peso da suspensão. Os corantes podem também incluir corantes naturais de substâncias alimentares e corantes adequados para produtos alimentares, farmacêuticos e cosméticos. Estes corantes são con hecidos por corantes e lacas F.D. & C.. Os materiais aceitáveis para as utilizações referidas são de preferência solúveis em água. Estes corantes estão de pre ferência presentes em quantidades até um máximo de 0,25% e de preferência desde cerca de 0,05% até cerca de 0,2% em peso da suspensão; (h) podem ser incorporados na suspensão a fim de evitar alterações de côr devidas ao envelhecimento agentes descorantes, como por exemplo metabissulfito de sódio, ácido ascõrbieo e semelhantes. Em geral os agentes descorantes podem ser usados em quantidades até um máximo de 0,25% e de preferência desde cerca de 0,05% ate cerca de 0,2% em peso da suspensão; e (i) podem ser usados para solubilizar os aromatizantes, como por exemplo álcool, propileno-glicol, polietileno-glicol e se melhantes. Em geral os solubilizantes podem ser usados em quanti dades até um máximo de 10% e de preferência desde cerca de 2% atê cerca de 5% em peso da suspensão.

As suspensões farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas como se segue: (A) misturar o espessante com água aquecida desde cerca de 40°C atê cerca de 95°C, de preferência desde cerca de 40°C atê cerca de 70°C, de modo a que se obtenha uma dispersão se o espes * sante não ê solúvel em água ou uma solução se o espessante ê so- • lúvel em água; 33

(B) misturar ο edulcorante com agua de modo a que se obtenha uma solução; (C) misturar a composição anti-séptica sinergística com a mistura espessante-ãgua de modo a que se obtenha uma mistura u-niforme espessante-composição anti-séptica sinergística; e (D) combinar a solução do edulcorante com a mistura espessante-composição anti-séptica sinergística e misturar até se obter uma mistura uniforme; e (E) misturar os aditivos opcionais, como por exemplo os corantes, os aromatizantes, os descolorantes, os solubilizantes, os anti-espumantes, os tampões e mais água com a mistura da fase (D) de modo a que se obtenha a suspensão.

As composições anti-sépticas tõpicas da presen te invenção podem também apresentar-se sob uma forma destinada a ser mascada. A fim de se obter uma estabilidade e uma qualidade aceitável bem como um sabor e uma sensação na boca agradáveis numa formulação para mascar são importantes várias considerações Estas considerações incluem a quantidade de substância activa por comprimido, o aromatizante utilizado, o grau de compressibi-lidade do comprimido e as propriedades organolépticas da compos_i ção.

Um produto de confeitaria anti-sêptico próprio para mascar ê preparado por procedimentos semelhantes aos usados para a preparação de produtos de confeitaria branda. De acordo com um procedimento típico, forma-se uma mistura de um xarope de milho com açúcar em ponto, adicionando-se uma mistura de frappe. A mistura de um xarope de milho com açúcar em ponto pode ser pre parada a partir de açúcar e xarope de milho misturados numa proporção em peso desde cerca de 90:10 até cerca de 10:90. A mistura de um xarope de milho com açúcar em ponto é aquecida a tempe-returas superiores a cerca de 120°C a fim de eliminar a água e de formar uma massa fundida. 0 frappe ê geralmente preparado a partir de gelatina, albumina do ovo, proteínas do leite, como por exemplo caseína, e proteínas vegetais, como por exemplo pro-. teína de soja, etc., a qual ê adicionada à solução de gelatina * e ê misturada rapidamente â temperatura ambiente a fim de se ob- 34 -

ter uma massa esponjosa arejada. Adiciona-se então o frappe â massa de rebuçado fundida e agita-se atê se obter uma mistura homogénea a temperaturas entre cerca de 65°C e cerca de 120°C. A composição anti-sêptica sinergística da presente invenção pode em seguida ser adicionada â mistura homogénea â medida que a temperatura ê feita baixar atê cerca de 65 a 95°C, podendo então adicionar-se outros ingredientes, como por exemplo aromatizantes e corantes. Arrefece-se ainda mais a formulação e molda-se em pedaços das dimensões desejadas.

Pode encontrar-se uma discussão geral das formas de confeitaria em pastilhas e em comprimidos apropriados para mascar em H.A. Lieberman e L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets Volume 1, Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque, N.Y. nas paginas 289 a 466, que se considera aqui reproduzida por referência.

De acordo com a presente invenção, podem mistu rar-se quantidades terapêuticamente eficazes das composições an-ti-sêpticas sinergísticas da presente invenção em produtos de confeitaria dura ou branda. Estas quantidades são facilmente determinadas pelos especialistas na matéria sem necessidade de experiências supérfluas. De acordo com uma forma de concretização preferida, a composição de confeitaria dura ou branda contém em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinami na numa quantidade desde cerca de 0,01% atê cerca de 0,3% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,005% atê cerca de 0,5%. De acordo com uma forma de concreti zação especialmente preferida, a composição de confeitaria dura ou branda contêm em percentagem em peso (1) um composto de hexa--hidro-5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,05% até cerca de 0,25% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,01% atê cerca de 0,2% e de acordo com uma forma de concretização ainda mais especialmente preferida, a composição de confeitaria dura ou branda contém em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quan tidade desde cerca de 0,1% atê cerca de 0,25% e (2) um agente | tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,02¾ ^ atê cerca de 0,1%. 0 veículo farmaceuticamente aceitável ou o 35

Ύ, agente de formação de corpo do produto de confeitaria estã presente numa quantidade suficiente para ajustar a quantidade total da composição a 100%. A presente invenção abrange métodos para a pre paração de composições de confeitaria dura ou branda anti-sêpti-cas tópicas melhoradas. De acordo com estes métodos, prepara-se uma composição anti-sêptica ingerível por mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição anti-sêptica si-nergística que contêm um composto anti-sêptico de hexa-hidro-5--pirimidinamina e um agente tensio-activo numa substância veicular farmaceuticamente aceitável. Os equipamentos úteis de acordo com a presente invenção incluem equipamento de mistura e de aque cimento geralmente conhecido nas técnicas de confeitaria e por conseguinte a selecção do equipamento específico será evidente para o especialista. As composições anti-sépticas finais são facilmente preparadas usando os métodos geralmente conhecidos das técnicas de confeitaria. É igualmente proporcionado um método para melhorar a higiene bucal que inclui a administração a um sujeito de uma composição anti-sêptica ingerível que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição anti-sêptica si-nergística que contêm um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina e um agente tensio-activo anfotêrico num veículo farmaceutieamen te aceitável.

Um outro aspecto importante da presente invenção inclui uma composição constituída por uma goma de mascar anti-sêptica que incorpora a composição anti-sêptica sinergística da presente invenção e um método para a preparação da composição de goma de mascar, incluindo formulações de goma de mascar e de goma apropriada para formar balões. Nesta forma da presente invenção, a composição da goma de mascar contêm uma base de goma, a composição anti-sêptica sinergística da presente invenção e vá rios aditivos. A base de goma utilizada pode ser muito variada de acordo com vários factores, como por exemplo o tipo de ba-• ^ , se desejada, a consistência da goma desejada e outros componen-í tes usados na composição para fazer o produto de goma de mascar 36

final. A base de goma pode ser qualquer base de goma insolúvel em água conhecida da técnica, incluindo as bases de goma utilizadas para gomas de mascar e gomas apropriadas para formar balões. São exemplos ilustrativso de polímeros apropriados em bases de gomas, por exemplo, elastõmeros e borrachas naturais ou sintéticas. Por exemplo, os polímeros que são apropriados como bases de goma incluem, sem earacter limitativo, substâncias de origem vegetal, como goma de sapotizeiro, goma de coroa, goma de nespereira, rosadinha, julepo, niger gutta, tunu, balata, gutta--percha, lechi-capsi, sorva, gutta kay, as suas misturas e semelhantes. São especialmente úteis os elastõmeros sintéticos, como por exemplo copolímeros de butadieno-estireno, poliisobutileno, copolímeros de isobutileno-isopreno, polietileno, misturas destes elastõmeros e semelhantes. A base de goma pode conter um polímero vinili-co não tóxico, como acetato de polivinilo e o seu produto de hi-drolisação parcial, álcool piolivinílico e as suas misturas. Quando utilizado, o peso molecular do polímero de vinilo pode si tuar-se entre os limites de desde cerca de 2 000 até cerca de 94 000, inclusivé. A quantidade de goma utilizada depende em alto grau de vários factores como o tipo de base utilizada, a consistência da goma pretendida e os outros componentes usados na composição a fim de formar o produto final de goma de mascar. Em geral, a base de goma está presente em quantidades desde cerca de 5% até cerca de 94% em peso da composição da goma de mascar final e de preferência em quantidades desde cerca de 15% até cer ca de 45%, e de forma especialmente preferida, em quantidades desde cerca de 15% até cerca de 35% e de um modo muito especialmente preferido em quantidades desde cerca de 20% até cerca de 30% em peso da composição de goma de mascar final. A composição de goma de mascar pode conter sol ventes de elastõmeros habituais a fim de auxiliar o amolecimento do componente de base de elastõmero. Estes solventes de elastõmeros podem conter resinas de terbentina, como sejam polímeros de alfa-pineno ou beta-pineno, esteres de metilo, de glicerol ou de pentaeritritol de colofónia ou de colofónias modificadas e 37

gomas, como por exemplo colofónias hidrogenadas, dimerizadas ou polimerizadas e suas misturas. São exemplos de solventes de elas tõmeros adequados para a utilização de acordo com a presente invenção o éster de pentaeritriol de colofónia de gema ou de madei ra parcialmente hidrogenado, o éster de pentaeritritol de colofõ nia de gema ou de madeira, o éster de glicerol de colofónia de gema ou de madeira parcialmente dimerizado, o éster de glicerol de colofónia de gema ou de madeira polimerizado, o éster de glicerol de colofónia de talôleo, o éster de glicerol de colofónia de gema ou de madeira, a colofónia de gema ou de madeira parcial mente hidrogenada e o éster metílico de colofónia de gema ou de madeira hidrogenado, as suas misturas e semelhantes. 0 solvente de elastõmero pode ser utilizado em quantidades desde cerca de 5% até cerca de 75% em peso da base de goma e de preferência des^ de cerca de 45% até cerca de 70% em peso da base de goma.

Na base de goma podem ser incluídos vários dos ingredientes tradicionais em quantidades eficazes, como sejam plastificantes ou amaciadores, como por exemplo lanolina, ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico, estearato de sódio, es tearoto de potássio, triacetato de glicerilo, gliceril-lecitina, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propileno-glicol, monoglicérido acetilado, glicerina, as suas misturas e semelhantes podem também ser incorporados na base de goma a fim de se ob terem várias texturas e propriedades de consistência desejáveis. Também se podem incorporar na base de goma ceras, por exemplo ce ras naturais e sintéticas, óleos vegetais hidrogenados, ceras de origem petroquímica, como sejam ceras de poliuretano, ceras de polietileno, ceras de parafina, ceras microcristalinas, ceras gor das, monoestearato de sorbitano, talôleo, propileno-glicol, as suas misturas e semelhantes, a fim de se obterem várias texturas je propriedades de consistência desejáveis. Estes materiais adicionais tradicionais são em geral utilizados em quantidades até um máximo de 30% em peso da base de goma e de preferência em quantidades desde cerca de 3% até cerca de 20% em peso da base de goma. . A base de goma pode incluir quantidades terapeu | ticamente eficazes de adjuvantes minerais, como carbonato de câl 38

cio, carbonato de magnésio, alumina, hidróxido de alumínio, sili cato de alumínio, talco, fosfato tricãlcico, fosfato dicãlcico e semelhantes bem como as suas misturas. Estes adjuvantes minerais servem de estensores e de agentes de textura. Estes esten-sores ou adjuvantes podem ser usados na base de goma em varias quantidades. De preferência a quantidade do estensor, quando este está presente, e ate um máximo de cerca de 60% em peso da base de goma de mascar. A base de goma de mascar pode ainda conter os aditivos habituais constituídos por corantes, antioxidantes, con servantes e semelhantes. Por exemplo podem ser utilizados dióxi-do de titânio e outros corantes adequados para aplicações cosméticas, conhecidos como corantes F.D. & C.. Pode também incorporar-se um antioxidante, como por exemplo hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisolo butilado (BHA), galhato de propilo e as suas misturas. Podem também usar-se na base de goma de mascar outros aditivos de goma de mascar habituais conhecidos dos especialistas na técnica das gomas de mascar. A composição de goma pode conter quantidades terapeuticamente eficazes de aditivos habituais seleccionados do grupo constituído por agentes edulcorantes, plastificantes, ama-ciadores, emulsionantes, ceras, estensores, encorpantes, adjuvan tes minerais, aromatizantes (aromas), corantes (corantes solúveis, pigmentos), antioxidantes, acidulantes, espessantes, as suas misturas e semelhantes. Alguns destes aditivos podem ter mais do que uma finalidade. Por exemplo, em composições de goma isentas de açúcar, o edulcorante, por exemplo sorbitol ou outro açúcar álcool ou as suas misturas, pode também funcionar de encorpante. De modo semelhante, em composições que contêm açúcar, o açúcar edulcorante pode também funcionar como encorpante.

Também se podem usar na composição de goma os plastificantes, os amaciadores, os adjuvantes minerais, os coran tes, as ceras e os antioxidantes discutidos anteriormente e considerados adequados para utilização na base de goma. Exemplos de outros aditivos habituais que podem ser incluídos são constitui-* dos por emulsionantes, como por exemplo lecitina e monoestearato 39

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de glicerilo, espessantes, usados isoladamente ou em combinação com outros amaciadores, como por exemplo metil-celulose, algina-tos, carragenano, goma de xantano, gelatina, goma de alfarroba, goma adragante, farinha de alfarroba e carboxi-metil-celulose, acidulantes, como ácido mãlico, acido adípico, ácido cítrico, á-cido tartárico, ácido fumãrico e as suas misturas, e eneorpantes como os discutidos anteriormente também na categoria de adjuvantes minerais. Os eneorpantes, quando usados, podem ser utilizados, numa quantidade até cerca de 60% em peso da composição de goma.

Os agentes eneorpantes (substâncias veiculares, diluentes) adequados para utilização incluem agentes edul-corantes seleccionados do grupo constituído por monossacãridos, dissacãridos, polissacáridos, açúcares álcoois e as suas misturas; polidextrose; maltodextrinas; minerais, como carbonato de cálcio, talco, dioxido de titânio, fosfato dicãlcico e semelhantes. Os eneorpantes podem ser usados em quantidades até um mãxi-monde 90% em peso da composição de goma final, sendo preferidas quantidades desde cerca de 40% até cerca de 70% em peso da composição de goma, sendo especialmente preferidas quantidades desde cerca de 50% até cerca de 65% em peso e sendo muito especialmente preferidas quantidades desde cerca de 55% até cerca de 60% em peso da composição de goma de mascar. O edulcorante utilizado pode ser seleccionado de entre uma ampla variedade de materiais, incluindo edulcoran-tes solúveis em água, edulcorantes artificiais solúveis em água, edulcorantes solúveis em água derivados de edulcorantes solúveis em água de ocorrência natural, edulcorantes dipeptídicos e edulcorantes proteicos, incluindo as suas misturas. Sem intuito de limitação a edulcorantes particulares, são exemplos de categorias representativas os seguintes: i (a) edulcorantes solúveis em água como por exemplo monossa-carídeos, dissacarídeos e polissacarídeos, como xilose, ribose, glucose (dextrose), manose, galactose, frutose (levulose), sacarose (açúcar), maltose, açúcar invertido (uma mistura de frutose \ e glucose derivada da sacarose), amido parcialmente hidrolisado, 1 sõlidos de xarope de milho, di-hidrochalconas, monelina, estevio sideos, glicirrizina e açúcares álcoois tais como sorbitol, mani 40

tol,- maltitol, hidrolisados de amido hidrogenados e as suas misturas ; (b) edulcorantes artificiais solúveis em agua, como por exem pio sais solúveis de sacarina, isto é, os sais de sõdio ou de cálcio da sacarina, ciclamatos, o sal de sõdio, de amónio ou de cálcio de 3,4-di-hidro-6-metil-l,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-diõxi-do, o sal potássico de 3,4-di-hidro-6-metil-l,2,3-oxatiazina-4--ona-2,2-diõxido (Acesulfame-K), a forma de ácido livre da sacarina, etc.; (c) edulcorantes dipeptídicos, como os edulcorantes derivados do ácido L-aspãrtico, como por exemplo o éster metílico de L-aspartil-L-fenilalanina (Aspartame) e materiais descritos na Patente dos Estados Unidos N9 3 492 131, hidrato de L-alfa-aspar til-N-(2,2,4,4-tetrametil-3-tietanil)-D-alaninamida (Alitame), ésteres metílicos de L-aspartil-L-fenilglicerina e L-aspartil-L--2,5-di-hidrofenilglicina, L-aspartil-L-2,5-di-hidro-L-fenilala-nina, L-aspartil-L-(1-ciclo-hexano)-alanina, etc.; (d) edulcorantes solúveis em água derivados de edulcorantes solúveis em água de ocorrência natural, tais como derivados clorados do açúcar ordinário (sacarose), conhecidos por exemplo sob a designação comercial de Sucralose; e (e) edulcorantes de base proteica como thaumaoccous daniel-li (Thaumatina I e II) .

Em geral, utiliza-se uma quantidade eficaz do edulcorante a fim de proporcionar o nível de corpo e/ou de doçura desejado e esta quantidade varia com o edulcorante selecciona do. Esta quantidade do edulcorante normalmente em presença situa -se entre os limites de cerca de 0,0025% e cerca de 90% em peso da composição de goma, em função do edulcorante usado. Os limites exactos da quantidade para cada tipo de edulcorante são bem conhecidos na técnica e não são objecto da presente invenção. A quantidade de edulcorante normalmente necessária para conseguir o nível desejado de doçura e independente do nível de aroma alcançado por meio de õleos aromatizantes. 1 Os edulcorantes de base de açúcares preferidos 1 são o açúcar (sacarose), o xarope de milho e as suas misturas. - 41 -

Os edulcorantes não açucarados preferidos são os açucares álcoois, os edulcorantes artificiais, os edulcorantes dipeptídicos e as suas misturas. De preferência os açucares álcoois são usados nas composições isentas de açúcar porque estes edulcorantes podem ser usados em quantidades que são suficientes para proporcionar corpo bem como o nível desejado de doçura. Os açucares álcoois preferidos são seleccionados do grupo constituído por sorbitol, xilitol, maltitol, manitol e as suas misturas. De modo especialmente preferido, utiliza-se sorbitol ou uma mistura de sorbitol e manitol. Ê preferida a forma gama do sorbitol. De pre ferência adiciona-se um edulcorante artificial ou um edulcorante dipeptídico â composição de goma que contêm açucares álcoois.

Os agentes de coloração úteis na presente invenção são usados em quantidades eficazes para a produção da cõr pretendida. Estes corantes incluem pigmentos que podem ser incor porados em quantidades atê um máximo de 6% em peso da composição de goma. Um pigmento preferido, o diõxido de titânio, pode ser incorporado em quantidades atê cerca de 2% e de preferência menos do que 1% em peso da composição. Os corantes podem também in cluir corantes naturais de substâncias alimentares e corantes a-dequados para produtos alimentares, farmacêuticos e cosméticos. Estes corantes são conhecidos por corantes e lacas F.D. & C..

Os materiais aceitáveis para os usos indicados são de preferên- i cia solúveis em água. Exemplos ilustrativos sem intuito de limitação incluem o corante indigoide conhecido como Azul N9 2 F. D. & C., o qual ê o sal dissõdico do ácido 5,5-indigoestanhodissul-fónico. De modo análogo, o corante conhecido como verde N9 1 F. D. & C. contêm um corante de trifenilmetano e ê o sal monossõdi-co de 4-/4-(N-etil-p-sulfõniobenzilamino)-difenilmetileno/·"/!” (N-etil-N-p-sulfõniobenzil)-delta-2,5-ciclo-hexadienoimina/, Pode encontrar-se na Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technolo gy, 3 . Edição, no volume 5 a páginas 857-884, cujo texto se da como aqui reproduzido por referência. São exemplos de oleos e gorduras que podem ser utilizados nas composições de goma as gorduras vegetais ou ani-• mais parcialmente hidrogenadas, como por exemplo óleo de coco, . õleo de palma, talõleo de carne, banha, etc.. Estes ingredientes 42

guando usados, estão em geral presentes em quantidades até um máximo de cerca de 7% em peso e de preferência atê um máximo de 3,5% em peso da composição de goma.

De acordo com a presente invenção, podem misturar-se quantidades terapeuticamente eficazes das composições anti-sêpticas sinergísticas da presente invenção nos produtos de goma de mascar. Estas quantidades são facilmente determinadas pelos especialistas na matéria sem necessidade de experiências supérfluas. De acordo com uma forma de concretização preferida, a composição de goma de mascar contém em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,01% atê cerca de 0,3% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,005% ate cerca de 0,5%. De acordo com uma forma de concretização especialmente pre ferida, a composição de goma contêm em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,05% atê cerca de 0,25% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,01% atê cerca de 0,2 % e de acordo com uma forma de concretização ainda mais especial mente preferida, a composição contêm em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade desde cerca de 0,1% atê cerca de 0,25% e (2) um agente tensio-activo anfotêrico numa quantidade desde cerca de 0,02% atê cerca de 0,1 %. O agente encorpante está presente numa quantidade suficiente para ajustar a quantidade total da composição a 100%. A presente invenção abrange métodos para a pre paração de composições de goma de mascar anti-sépticas tópica me lhoradas. As composições anti-sêpticas sinergísticas podem ser incorporadas na composição de goma de mascar, que ê essencialmen te uma composição normal excepto por essa incorporação, usando técnicas e equipamento normais conhecidos dos especialistas na matéria. Os equipamentos úteis de acordo com a presente invenção compreendem equipamentos de mistura e de aquecimento bem conheci do da técnica de preparação de goma de mascar e por conseguinte a selecção do equipamento específico será evidente para o especic. • lista. . Por exemplo, aquece-se uma base de goma atê 43

uma temperatura suficientemente elevada para amolecer a base sem alterar de modo indesejável as suas propriedades físicas e químicas. A temperatura óptima utilizada pode variar em função da composição da base de goma usada, mas estas temperaturas são facilmente determinadas pelo especialista na matéria sem necessidade de experiências supérfluas. A base de goma é fundida normalmente a temperaturas entre os limites de cerca de 60°C e cerca de 120°C duran te um período de tempo suficientemente longo para fundir completamente a base. Por exemplo, a base de goma pode ser aquecida nestas condições durante um período de cerca de trinta minutos exactamente antes de se misturar em pequenas porções com os restantes ingredientes da base, como sejam o plastificante, agentes de enchimento, o agente de encorporação e/ou edulcorantes, o ama ciador e corantes, a fim de plastificar a mistura bem como de modular a dureza, a viscoelastecidade e as características de moldagem da base. A base de goma de mascar é então misturada com a composição anti-sêptica sinergística da presente invenção, a qual pode ter sido anteriormente misturada com outros ingredientes habituais. Continua-se a mistura até se obter uma mistura uniforme de composição de goma. Por conseguinte a mistura de com posição de goma pode ser moldada nas formas pretendidas de goma de mascar. É igualmente proporcionado um método para melhorar a higiene oral que inclui a administração a um sujeito de uma composição de goma de mascar que contém uma quantidade tera-peuticamente eficaz de uma composição anti-sêptica.sinergística que contêm um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina e um agente tensio-activo anfotêrico numa base de goma de mascar.

Os exemplos que se seguem destinam-se a ilustrar mais completamente a presente invenção e não devem ser con-! siderados como limitando o seu âmbito definido nas reivindicações. Sempre que nada em contrário seja indicado, todas as partes e percentagens no decurso da presente memória descritiva são indicadas em peso da composição final. 44 EXEMPLO 1

Este Exemplo ilustra a actividade anti-sêptica sinergística das composições da presente invenção.

Prepararam-se quatro soluções contendo as seguintes composições: ãgua (branco); hexetidina a 0/01%; coeobe-taína mM. A FIGURA 1 mostra sob a forma gráfica os dados da curva de morte que ilustra a actividade antimicrobiana da ãgua, da solução de hexetidina, da solução de agente tensio-activo de co-cobetáína e da solução que contêm hexetidina e o agente tensio--activo de cocobetína sobre o organismo Streptococcus mutans, A. T.C.C. com o numero de acesso 25175. A cinética de curva de morte ê apresentada em unidades de formação de colõnia em função do tempo (minutos) para as composições anteriores..

Os dados da curva de morte da FIGURA 1 mostram que a solução que contêm a combinação de hexetidina e o agente tensio-activo de cocobetaína na concentração definida anterior-mente possui uma elevada actividade antimicrobiana. As soluções de agente tensio-activo de cocobetaína isolada e de hexetidina isolada a estas concentrações não apresentam qualquer actividade antimicrobiana significativa. Deste modo, a combinação do agente tensio-activo de cocobetaína e hexetidina possui actividade antimicrobiana sinergística elevada. EXEMPLO 2

Este Exemplo ilustra mais completamente a actividade anti-sêptica sinergística das composições da presente invenção.

Prepararam-se quatro soluções contendo as seguintes composições: ãgua (branco); hexetidina a 0,01%; cocobetaína 1,5 mM; e uma mistura de hexetidina a 0,01% e cocobetaína 1,5 mM. A FIGURA 2 mostra sob a forma gráfica os dados da curva de morte que ilustra a actividade antimicrobiana da ãgua, da solução de hexetidina, da solução de agente tensio-activo de coeo-betaína e da solução que contém hexetidina e o agente tensio-ac-• tivo de cocobetaína sobre o organismo Streptococcus mutans, A.T. 45

C.C. com o número de acesso 25175.

Conforme apresentado anteriormente, os dados da curva de morte da FIGURA 2 mostram que a combinação de hexe-tidina e o agente tensio-activo de cocobetaína na concentração definida anteriormente possui uma elevada actividade antimicro-biana. As soluções de agente tensio-activo de cocobetaína isolada e de hexetidina isolada e estas concentrações não apresentam qualquer actividade antimierobiana significativa. Deste modo, a combinação do agente tensio-activo de cocobetaína e hexetidina possui actividade antimierobiana sinergística elevada.

Os dados das curvas de morte apresentados nas FIGURAS 1 e 2 foram calculados essencialmente de acordo com os procedimentos descritos em Antlbiotics in Laboratory Medicine, V. Lorian (Editor) 1980, Capítulo 11, "Combinations of Antibio-ties, Mechanisms of Interaction Against Bactéria, "por D.J. Kroçj stad e R.C. Moellering, Williams & Wilkins, Baltimore/London. EXEMPLO 3

Este Exemplo demonstra um método para a preparação de um produto anti-séptico oral sob a forma de um gargarejo ou lavagem bucal de acordo com a presente invenção que tem a composição apresentada no Quadro 1. QUADRO 1

FORMULAÇÃO DE GARGAREJO

INGREDIENTE

PERCENTAGEM P/V

Hexetidina Agente tensio-activo de cocobetaína Agente tensio-activo não iõnico Solução de sorbitol (70% de sólidos) Etanol (a 95% em água) Corante 0,1 0,05 0,7 50.010.0

Aromatizante Agua desionizada q.b. para 0,0004 0,15100,00 46 > t

Os ingredientes anteriores são misturados de modo a formarem uma solução. A hexetidina e o agente tensio-ac-tivo de cocobetaína são adicionados posteriormente ao agente ten sio-activo/soluçio de sorbitol e são misturados até dissolução. Ajusta-se o pH da solução até um valor de 5 a 6 usando acido cio rídrico 1 N ou hidróxido de sódio 1 N. Em seguida adiciona-se água suficiente â solução com agitação até atingir o volume final (q.b. = quantidade que baste para ajustar a composição total a 100%) . EXEMPLO 4

Este Exemplo demonstra um método para a preparação de um produto anti-sêptico oral sob a forma de uma pulverização oral de acordo com a presente invenção que tem a composd. ção apresentada no Quadro 2. QUADRO 2

FORMULAÇÃO DE PULVERIZAÇÃO ORAL

INGREDIENTE

PERCENTAGEM P/V

Hexetidina 0,2

Agente tensio-activo de cocobetaína 0,1

Agente tensio-activo não iónico 1,2 Ãcido cítrico; aquoso 0,07

Etanol (a 95% em ãgua) 12,0

Glicerol 20,0

Edulcorante 0,01

Aromatizante 0,1 Ãgua desionizada q.b. para 100,00 A formulação de pulverização oral ê preparada essencialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A pulverização oral i combinada com um impulsionador apropria do durante a fase de embalagem. 47 EXEMPLO 5

Este Exemplo demonstra um método para a preparação de um produto anti-siptieo oral sob a forma de um trocisco (pastilha) de acordo com a presente invenção que tem a composição apresentada no Quadro 3. QUADRO 3

FORMULAÇÃO PARA PASTILHAS

INGREDIENTE PERCENTAGEM P/V

Hexetidina 0,2

Agente tensio-activo de cocobetaina 0,05

Aromati z an t e 0,2

Encorpante 99,0 Ãgua desion-izada q.b. para 100,00

Os ingredientes anteriores são misturados no agente de formação de corpo da pastilha. EXEMPLO 6

Este Exemplo demonstra um método para a preparação de um produto anti-sêptico oral sob a forma de um gel de acordo com a presente invenção que tem a composição apresentada no Quadro 4. QUADRO 4

FORMULAÇÃO PARA GEL ORAL

INGREDIENTE PERCENTAGEM P/V 0,2 0,05 2,0 50,0 0,2 100,0

Hexetidina i

Agente tensio-actiyo de cocobetaína Metil-celulosé

Solução de sorbitol (70¾ de sõlidos) Aromatizante Ãgua desionizada q.b. para 48 -

«f«5se^tSS33;.sí.**·

Os ingredientes anteriores são misturados de modo a formarem um gel. A hexetidina e o agente tensio-aetivo de cocobetaína são adicionados posteriormente ao gel e são misturados atê dissolução. Ajusta-se o pH da solução atê um valor de 5 a 6 usando acido clorídrico 1 N ou hidrõxido de sõdio 1 N. Em seguida adiciona-se água suficiente â solução com agitação atê atingir o volume final. A mistura final do gel é em seguida embalada em tubos ou de outro modo. EXEMPLO 7

Este Exemplo demonstra um método para a preparação de um produto anti-séptico oral sob a forma de uma pomada tópica de acordo com a presente invenção que tem a composição apresentada no Quadro 5. QUADRO 5

FORMULAÇÃO PARA POMADA TÕPICA INGREDIENTE PERCENTAGEM P/V

Hexetidina 0,2

Agente tensio-aetivo de cocobetaína 0,05

Propileno-glicol 12,0 Ãlcool esteárico 25,0

Petróleo branco 25,0

Conservantes 0,4

Agente tensio-aetivo não iónico 5,0 Ãgua desionizada q.b. para 100,00

Os ingredientes anteriores são misturados de modo a formarem uma pomada. A hexetidina e o agente tensio-aetivo de cocobetaína são adicionados posteriormente à pomada e são misturados ate dissolução. Em seguida adiciona-se ãgua suficiente â solução com agitação atê atingir o volume final. A mistura final da pomada ê em seguida embalada em tubos ou de outro modo. - 4g _

EXEMPLO 8

Este Exemplo demonstra um método para a preparação de um produto anti-séptico oral sob a forma de um creme tópico de acordo com a presente invenção que tem a composição a-presentada no Quadro 6, QUADRO 6

FORMULAÇÃO PARA CREME TÕPICO

INGREDIENTE PERCENTAGEM P/V

Hexetidina 0,2

Agente tensio-activo de cocobetaína 0,05

Cera de ésteres cetílicos 12,5

Cera branca 12,0 Õleo mineral 56,0

Agente tensio-activoro não iónico 5,0 Ãgua desionizada q.b. para 100,00

Os ingredientes anteriores são misturados de modo a formarem um creme. A hexetidina e o agente tensio-activo de cocobetaína são adicionados posteriormente ao creme e são mis turados até dissolução. Em seguida adiciona-se ãgua suficiente à solução com agitação até atingir o volume final. A mistura final da pomada ê em seguida embalada em tubos ou de outro modo.

Tendo a invenção sido descrita na memória descritiva anterior, é óbvio que a mesma pode ser objecto de variações de muitos modos. Estas variações não devem ser consideradas como estando fora do espírito e do âmbito da invenção e as modificações decorrentes são consideradas contidas no âmbito das rei vindicações que se seguem. 50

Claims

y> crstrancz--*; REIVINDICAÇÕES - Ia - Processo para a preparação de uma composição anti-septica tópica, caracterizado por compreender a fase de se incorporar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição anti-sêptica que contêm um composto anti-sêptico hexa-hi-dro-5-pirimidinamina numa quantidade de cerca de 0,01% ati cerca de 0,3% e um agente tensio-activo anfotêrico numa proporção de cerca de 0,005% atê cerca de 0,5%, num veiculo tópico. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto anti-séptico hexa-hidro-5--pirimidinamina ser seleccionado do grupo constituído por hexe-tidina, sais farmaceuticamente aceitáveis de hexetidina e suas misturas. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente tensio-activo anfotêrico ser cocoamido-propilo-dimetilsultaina, cocosultaina e suas misturas. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente tensio-activo anfotêrico ser um agente tensio-activo da família da betaina seleccionado do grupo constituído por decilbetaina, cocobetaina,. miristilbetaina, palmitil betaina, laurilbetaina, cetilbetaina, estearilbetaina, cocobetai na/óxido de cocoamina, cocoamidoetilbetaina, cocoamidopropilbe-taina, ricinoleicamidobetaina, lauramidopropilbetaina e suas mis turas. - 5a - • Processo de acordo com a reivindicação 4, ca- . racterizado por o agente tensio-activo da família da betaina ser 51

seleccionado do grupo constituido por cocobetaina, laurilbetaina cocoamidopropilbetaina, ricinoleicamidobetaina, cocoamidopropil-hidroxisultaina e suas misturas. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o composto hexa-hidro-5-pirimidinamina ser incor porado numa quantidade desde cerca de 0,05% atê cerca de 0,25¾ em peso da composição anti-séptica tópica. - 7a - Processo de acordo com a reivindicação 6, ca-racterizado por o composto hexa-hidro-5-pirimidinamina ser incor porado numa quantidade desde cerca de 0,1% até cerca de 0,25¾ em peso da composição anti-séptica.tópica. - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o agente tensio-activo anfotêrico ser incorporado numa quantidade desde cerca de 0,01% atê cerca de 0,5% em peso da composição anti-séptica tópica. - 9a - Processo de acordo com a reivindicação 8, ca-racterizado por o agente tensio-activo anfotêrico ser incorporado numa quantidade desde cerca de 0,02% atê cerca de 0,2% em peso da composição anti-séptica tópica. - 10a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racteriaado por o veículo tópico ser seleccionado no grupo constituido por cremes e pomadas para a pele. - 11a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ea-racterizado por o veículo tópico ser seleccionado no grupo constituido por soluções para bochechar, pulverizações orais e géis dentais. 52

VV''' - 12a - Processo para a preparação de uma composição anti-séptica ingerível, caracterizado por compreender a fase de se incorporar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição anti-séptica que contêm um composto anti-séptico hexa-hi dro-5-pirimidinamina numa proporção de cerca de 0,01% até cerca de 0,5% em peso e um agente tensio-activo anfotêrico na proporção de cerca de 0,5% em peso, num veículo farmaceuticamente a-ceitãvel. - 13a - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o composto anti-sêptico hexa-hidro-5-pirimidina-mina ser seleccionado do grupo constituido por hexetidina, sais farmaceuticamente aceitáveis de hexetidina e suas misturas. - 14a - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o agente tensio-activo anfotêrico ser cocoamido-propilo-dimetilsultaina, cocosultaina e suas misturas. - 15a - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o agente tensio-activo anfotêrico ser um agente tensio-activo da família da betaina seleccionado do grupo constituido por decilbetaina, cocobetaina, miristilbetaina, palmiti.1 betaina, laurilbetaina, cetilbetaina, estearilbetaina, cocobetai na/õxido de cocoamina, coeoamidoetilbetaina, cocoamidopropilbe-taina, ricinoleicamidobetaina, lauramidopropilbetaina e suas mis turas. - 16a - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o agente tensio-activo da família da betaina ser seleccionado do grupo constituido por cocobetaina, laurilbetaina, cocoamidopropilbetaina, ricinoleicamidobetaina, cocoamidopropil--hidroxisultaina e suas misturas. 53 - 17a - Processo de acordo com a reivindicação 12, ca-racterizado por o composto hexa-hidro-5-pirimidinamina ser incor porado numa quantidade desde cerca de 0,05% ate cerca de 0,25% em peso da composição anti-sêptica ingerível. - 18a - Processo de acordo com a reivindicação 17, ca-racterizado por o composto hexa-hidro-5-pirimidinamina ser incor porado numa quantidade desde cerca de 0,1% atê cerca de 0,25% em peso da composição anti-sêptica ingerível. - 19a - Processo de acordo com a reivindicação 12, ca-racterizado por o agente tensio-aetivo anfoterico ser incorporado numa quantidade desde cerca de 0,01% ate cerca de 0,2% em peso da composição anti-sêptica ingerível. - 20a - Processo de acordo com a reivindicação 19, ca-racterizado por o agente tensio-aetivo anfoterico ser incorporado numa quantidade desde cerca de 0,02% atê cerca de 0,1% em peso da composição anti-sêptica ingerível. - 21a - Processo de acordo com a reivindicação 12, ca-racterizado por o veículo farmaceuticamente aceitável ser selec-cionado do grupo constituído por uma pastilha, um comprimido, um caramelo, um nogat, uma suspensão e um rebuçado de mascar. Processo para a preparação de uma composição anti-sêptica sob a forma de uma goma de mascar, caracterizado por compreender a fase de se incorporar uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de uma composição anti-sêptica que contêm um composto anti-sêptico hexa-hidro-5-pirimidinamina numa proporção ] de cerca de 0,01% atê cerca de 0,3% em peso e um agente tensio-• -activo anfotêrico numa proporção de cerca de 0,005% atê cerca 54

de 0,5% em peso, numa fase de forma de mascar. - 23a - Processo de acordo com a reivindicação 22, ca-racterizado por o composto anti-séptico hexa-hidro-5-pirimidina-mina ser seleccionado do grupo constituído por hexetidina, sais farmaceuticamente aceitáveis de hexetidina e suas misturas. - 24a - Processo de acordo com a reivindicação 22, ca-racterizado por o agente tensio-activo anfotérico ser cocoamido-propilo-dimetilsultaina, cocosultaina e suas misturas. - 25a - Processo de acordo com a reivindicação 22, ca-racterizado por o agente tensio-activo anfotérico ser um agente tensio-activo da família da betaina seleccionado do grupo constituído por decilbetaina, cocobetaina, miristilbetaina, palmitil betaina, laurilbetaina, cetilbetaina, estearilbetaina, cocobetai na/5xido de cocoamina, cocoamidoetilbetaina, cocoamidopropilbe-taina, ricinoleicamidobetaina, lauramidopropilbetaina e suas mis turas. - 26a - Processo de acordo com a reivindicação 25, ca-racterizado por o agente tensio-activo da família da betaina ser seleccionado do grupo constituído por cocobetaina, laurilbetaina, cocoamidopropilbetaina, ricinoleicamidobetaina, cocoamidopropil--hidroxisultaina e suas misturas. - 27a - Processo de acordo com a reivindicação 22, ca-racterizado por o composto hexa-hidro-5-pirimidinamina ser incor jporado numa quantidade desde cerca de 0,05% até cerca de 0,25¾ em peso da composição anti-sêptica sob a forma de uma goma de mascar. - 28a - Processo de acordo com a reivindicação 27, ca- 55 racterizado por o composto hexa-hidro-5-pirimidina ser incorporado numa quantidade desde cerca de 0,1% atê cerca de 0,25% em peso da composição anti-siptica sob a forma de uma goma de mascar. - 29a - Processo de acordo com a reivindicação 22, ca-racterizado por o agente tensio-activo anfotérico ser incorporado numa quantidade desde cerca de 0,01% atê cerca de 0,2% em peso da composição anti-septica sob a forma de uma goma de masear. Processo de acordo com a reivindicação 29, ca-racterizado por o agente tensio-activo anfotérico ser incorporado numa quantidade desde cerca de 0,02% atê cerca de 0,1% em peso da composição anti-sêptica sob a forma de uma goma de mascar. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 12 de Julho de 1989, com o numero de série 378,736. Lisboa, 11 de Julho de 1990 Hl l... ~ .· _ : :

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