CN1053183A - 口腔用稳定的锌的化合物 - Google Patents

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Abstract

一种稳定而清澈的锌盐水溶液可用作漱口水和 凝胶牙用制剂，在一优选的方案中，水溶液包括与葡 萄糖酸钠络合剂共溶于天然衍生的阴离子聚合物羧 甲基纤维素中的氯化锌。这种溶液具有优点，因为它 在约4℃-约50℃之间保持清澈度和化学稳定性，而 且可以无醇的。阴离子聚合物起缓冲剂的作用，使溶 液的pH保持在所希望的约5.7-约6.5的范围内，它 限制了收敛性和酸性。

Description

本发明涉及一种稳定的和清彻的水液组合物以及制备和使用这种组合物的方法。尤其是，本发明涉及的稳定，清彻水液组合物含有一种锌化合物，它可用作漱口水和凝胶牙用制剂。
有关使用锌化合物作为在口腔洗水、漱口水、牙膏和牙用制剂中的生理用活性锌离子源方面的文献是很多的。由于锌具有改善口部臭味（口臭）的能力，它是最常使用的，另外，锌化合物曾用作收敛脱敏剂。有关专家们也建议锌离子具有防牙垢和抗传染病的性质。然而试制含有稳定的，生物用活性锌的产品的制剂遇到了问题。
高电离和溶解的锌盐，如氯化锌，是具有最大生物利用率的最好锌离子源。但是，氯化锌在水溶液中在一定时间内会形成氯氧化合物和氢氧化锌。这些副产物都具有低溶解度并导致混浊，不美观的溶液。因此，企图保持一种清彻、稳定的锌化合物溶液，该领域的技术人员提出了以下方法。
在试制一种清彻、稳定溶液中，通过使用无机酸或有机酸的缓冲液将通常的氯化锌溶液的PH值降低到低于4.5。但是，这种技术会使其最后产品具有重收敛性和一种不可接受的酸味。
也提出了使用某种锌盐，例如，在美国专利4022880中所公开的苯基磺酸锌盐、在美国专利4144323中所公开的羧甲基琥珀酸锌盐，这些锌盐可以在更高的PH值下比其它锌盐稳定。
曾使用过较难溶解的盐类，如柠檬酸锌，以降低锌离子的释放量，从而降低了收敛性并且可以提供一种持续的体内活性浓度和增加配方的稳定性。
曾提出过在试制生产较稳定的氯化锌溶液中使用各种络合剂，例如，美国专利4568540中所公开的葡糖酸钠，美国专利4339432和4425325中所公开的甘氨酸、柠檬酸钠、柠檬酸等等。
美国专利4568540中公开了一种含有氟盐、锌盐、一种如葡糖酸钠的缓冲剂和一种具有PH约3.5～6的赋形剂的口腔卫生组合物。所公开的不透明的牙用制剂含有非离子型的聚合粘合剂如羟基乙基纤维素聚合物。
美国专利4138477公开了各种不同溶解度的锌化合物与含有羧酸、磺酸和/或膦酸官能度的阴离子聚合物的反应或相互作用。
美国专利4664906公开了具有含双已味唑和锌化合物的抗菌活性的口腔用组合物。所公开的不透明凝胶牙用制剂含有葡糖酸钠和一种非离子型粘合剂，如羟基乙基纤维素。
由这些方法制得的全部产品都不同程度地改善了口臭，有关领域的专业人员最常提出的对这种效果的机理是游离子Zn+2有能力与亲核化合物，即戌酸、臭素、吲哚-3-乙酸，硫化氢、硫醇等生成不溶解的盐，这些化合物一般是口臭的原因。所有这些物质是口中发现的革兰氏阴性（腐败的）细菌的呼吸付产品。一旦生成这种盐，它们立刻与漱口水一起吐出或与唾液一起吞下。
不幸的是，上述方法中，只有通过使用无机或有机缓冲液降低氯化锌溶液的PH值到低于4.5时才会在清彻，稳定溶液中提供很好电离和易于生物利用的锌离子。然而，如上所述，这种方法是不可取的。
如上所述，由使用各种络合剂得到的某些弱络合的锌化合物可以提供易于利用的锌离子，但是制剂在一定时间内就不稳定。稳定的强络合的或难溶的锌化合物对口臭化学物只有短期效果。一旦产生了初步效应，留下的未作用的锌盐或络合物就吐掉，留下很少或没有一点气味控制或抑菌的效果。
易于生物利用锌的重要性在于阳离子，一旦它进入口腔环境，迅速地吸附到口粘液膜和牙表膜的蛋白上，而同时与口臭物作用。没有立刻反应的锌在一定时间内由蛋白基质中释放出来，明显地伸展其效果。也很明显，残留的锌对革兰氏阴性微生物是抑菌的。但是，这种方法缺乏一种能提供真正有效量的生物可利用锌离子的美观的可接受的组合物。
美国专利4138477公开了一种含有锌-聚合物组合的口腔用组合物。适宜的锌化合物包括氯化锌和葡糖酸锌。络合物可任意地包括一种含有包括水和/或湿润剂在内的液体的牙用赋形剂以及作为胶凝剂的含有羧甲基纤维素的固体。所公开的优选阴离子聚合物是GantrezTM，一种马来酐和乙烯基甲基醚共聚物的商品名。这种化合物的水解形成二羧酸，然后它与各种锌盐，最好是氯化锌络合。聚合物与锌盐按4∶1重量比进行使用而对平均羧基取代调节的锌与羧基之比为1∶3。每个锌离子都能与GantrezTM强络合大多使锌离子官能上无效，而使治疗上没有用。
上述Zn/GantrezTM结合具有不可接受的低的收敛性，虽然从器官感觉观点来看这种缺乏收敛性是可以接受的，但主观上很明显，缺少可生物利用的锌离子，收敛性是锌离子与口臭蛋白形成络合物的一种支效应。这种效应的衰减可以表明，可用锌离子的量减少。在另一方面比较高的收敛性说明了有更多的可用锌。
美国专利4138477在第二栏16～47行中公开了当通过平衡透折测量时在制剂中存在的锌仅53%在24小时后释放，而在10分钟或1小时没有释放锌。有唾液时在24小时后检测出仅7%锌。
而且通过阴离子聚合物溶液遇到有钙离子存在也不能诱导由阴离子聚合物中释放锌。相对的更负电性的钙可以从聚合物中置换锌，尤其是在离子平衡是薄弱的情况下，因此，至少因这些理由，可以相信，这种Zn/GantrezTM络合物是很强的，最有可能使锌离子官能上无效。
因此，技术上缺乏一种作为漱口和凝胶牙用制剂是真正有效的稳定，清彻的锌盐水溶液组合物，具有这些性质的组合物可以提供一种防止口臭、传染病、牙垢和牙用病病的改良制剂。
所以，本发明的目的是提供一种含有锌化合物的稳定，清彻的水溶液组合物，它可以从易于水溶解的锌盐中提供可生物利用的锌离子源，并可用作控制口臭，防止牙垢的漱口水和凝胶牙用制剂。
本发明还有一个目的是提供一种含有口腔用制剂的锌水溶液，该溶液的PH值是适宜地接近口腔PH值，以限制收敛性和酸性。
本发明的其它目的和范围，可以由以下所描述的和所附的权利要求中，对有关领域的专业人员是很清楚的。
按照本发明的组合物，工艺和方法，上述目的都已完成，
按照本发明的目的，在这里作具体和完整地描述，本发明包括一种稳定和清彻的锌盐水溶液组合物，它含有一种络合剂和一种阴离子聚合物，它可以用作漱口水和凝胶牙用制剂。水相组合物的PH是在约5.7～约6.5范围内，通过一种稳定，清彻的锌盐水溶液，最好无乙醇的，也可以达到这些目的。
本发明还包括一种稳定、清彻的锌盐水相组合物，它含有药物上可用的锌盐，在羧甲基纤维素钠（以下称为“NaCMC”）或藻酸纳的天然衍生的阴离子聚合物中与一种络合剂共溶解，该络合剂选自葡糖酸钠、马来酸、天冬氨酸、葡糖酸、琥珀酸、葡糖醛酸、谷氨酸钠、富马酸及其混合物，该组合物的PH为约5.7～约6.5。
如在这里具体而明白地描述本发明，它包括对口腔提供本发明的锌组合物而改善口臭的方法。在另一优选的实施方案中包括对口腔提供本发明的锌组合物的方法，其中有效量的游离Zn+2是由组合物中即刻地释放，而组合物吸附在口腔粘液膜和牙表膜上，其中有效量的游离Zn+2是通过唾液Ca2+的离子交换作用而从组合物中逐渐释放的。
正如这里具体而清楚地描述的，本发明包括制备一种稳定而清彻的锌盐水相组合物的方法，包括以下步骤：
a）将葡糖酸钠溶于水中，搅拌而形成一种葡糖酸盐水溶液;
b）在葡糖酸盐水溶液中，在搅拌下慢慢加入羧甲基纤维素钠直到全部羧甲基纤维素颗粒都溶解为止。
c）之后，将氯化锌在搅拌下溶于葡糖酸盐羧甲基纤维素的水溶液中;
d）混合后，使所得溶液放置以形成锌/葡糖酸盐/羧甲基纤维素络合物。
本发明涉及一种锌盐水溶液，该锌盐与一种络合物和一种天然衍生的阴离子聚合物共溶解。水溶液可用于制备洗口水和漱口水（有乙醇的和最好无乙醇的）以及凝胶牙用制剂。
本发明的一个优点是由这种方法制备的溶液是清彻的而且有美感地令人愉快。已经表明这种溶液在4℃的低温和50℃的高温下在八个星期期间的加速老化试验中是保持透明度和化学稳定性。另一个优点是所用的阴离子聚合物，如NaCMC和藻酸钠，作为缓冲剂使溶液的PH在约5.7～约6.5的范围内。因此溶液的PH值保持稳定。没有被络合剂稳定的锌离子与阴离子聚合物结合。通过形成氢氧化锌或氯氧化物而可引起浑浊性的任何游离锌可认为都被阴离子聚合物占住而保持溶液的清彻度和稳定PH值。在使用时大量游离子Zn+2从络合剂中释放出并吸附到口腔粘膜和牙表膜上。另外，可以认为阴离子聚合物/锌/葡糖酸盐相结合的络合物吸附到粘液膜和表膜上，这里通过唾液Ca+2的离子交换作用锌离子逐渐释放出来。理论上，这种逐渐释放是由于在一定时间内锌离子的存在而有助于保持有利的效应。
按照本发明，任何药学上可用的锌盐都是适宜的。本文所用的术语“药学上可用的”有关锌化合物是指安全的和在口腔中器官感觉上可容忍的任何锌盐，而且已知没有明显的系统或局部的付反应。优选的锌盐实例包括，硫酸锌、乙酸锌、硫氰酸盐、乳酸锌、水扬酸锌和氯化锌。优选的盐在（或）约37℃时具有足够大的溶解度以解离为可生物利用的锌离子（Zn+2），并具有每100ml水约1克锌的当量。氯化锌是用于本发明目的的最优选的锌盐。
本发明的缓冲剂/络合剂，优选的是可以防止锌离子沉淀的有机酸和有机酸盐。葡糖酸钠的用量优选的为约0.01～约10.0%，更好的是约0.05～约5.0%，它是一种合适的缓冲剂。其它可以使用的满意的有机酸/盐有马来酸，天冬氨酸、葡糖酸、琥珀酸、葡糖醛酸、谷氨酸钠和富马酸。
较强络合/螯合剂的有机酸，与本发明的那些相比较是不可用的。不可用的络合剂实例有三羧酸、如柠檬酸、没食子酸、单宁酸和如EDTA（钙）、EDTA（钠）和EDTA这样的强螯合化合物。
用于本发明的阴离子聚合物是水溶性的，并能通过羧基部分与多价锌阳离子络合，有用的阴离子聚合物的实例特别是（但不限于）NaCMC，藻酸钠或其它天然衍生物的阴离子聚电解质。优选的阴离子聚合物是NaCMC，优选的浓度为约0.05～约1.0%。NaCMC的优选分子量为约90000～约250000之间，而优选的取代程度为约0.65～约0.95。优选的聚合物含有按重量百分数的这样的配方部分，使得配方的粘度不超过10厘泊（CPS），而且对组合物有一种甜蜜的口感。在制剂复合以后，最终溶液的PH值为约5.7～约6.5，这决定于制剂中取代程度，所用的NaCMC量以及所用水的PH值。保持这种PH范围是重要的，它可以使锌和氟在同一组合物中一起溶解而防止它们沉析出来。
可以单独使用或与本发明组合物结合使用的适当的药物上可用的口腔卫生赋形剂有甘油、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇以及其它可相容的赋形剂。优选的口腔卫生赋形剂是无醇的。制剂可以用各种主要的油和调味剂调味，它们包括但不限于：胡椒薄荷油、留兰香油、薄荷醇、丁香酸、冰片、麝香草粉、水扬酸甲酯、乙酸冰片酯、肉桂油、肉桂醛、小豆寇油及其混合物。调味剂可以通过乙醇和各种非离子型表面活性剂而在微乳剂中保持悬浮，该表面活性剂包括但不限于PluronicTM（一种原氧化乙烯/聚氧化丙烯的嵌段共聚物的商标）或TweenTM（一种山梨聚糖脂肪酸酯的聚氧化乙烯衍生物的商标）。
本发明的溶解体系涉及锌与葡糖酸钠和NaCMC的络合。虽然多价阳离子通常是沉淀NaCMC的，在本发明制剂中有过量葡糖酸盐存在，它形成一种离子电荷的精细平衡，防止锌活性沉淀NaCMC。
当前糖酸钠单独用于络合锌，它开始产生清彻稳定溶液，但在老化过程中，锌开始不稳定并形成混浊的沉淀，大部分是锌的氢氧化物或氯氧化物以及它们的水化物。在溶液中来自NaCMC的CMC存在，起“安全网”稳定剂的作用，与由葡糖酸盐络合物中游离出来的锌离子在它们有机会形成不溶物以前就相结合，另外，NaCMC起PH缓冲剂的作用，保持溶液PH在5.5～7.0范围之内，最好是在5.7～6.5的PH范围内。这些缓冲剂的参与提供了清彻的溶液。
一种阴离子聚合物，如羧甲基纤维素的纤维素橡胶与各种游离盐的相容性，在现有技术中研究很广，发现相容性大大取决于游离元素的价数。一价阳离子产生可溶性盐，其粘度决定于加入的顺序。多价阳离子一般与CMC是不相容的，不能用它们制取稳定，清彻的溶液。本申请发明人意外地发现CMC可以用作多价锌的增溶剂。但这方法的获得成功是决定于制剂过程中所用物加入的顺序以及CMC本身的分子量。
当在本发明制剂中计算NaCMC用量和调节平均羧基取代时，锌离子对羧基阴离子比是约4∶1～约15∶1，最好是9∶1。很清楚，大部分锌离子不与CMC络合，留下的离子键被由更占优势的葡糖酸阴离子所占有。
现在通过实施例来说明本发明，实施例不是限制本发明范围，而是与上面详细和一般描述相结合在阅读时可以更好地理解本发明和制备本发明组合物的方法梗概。
下列实施例是用于进一步说明本发明而不意谓着限制，在本申请中全部比例都以重量百比数表示除非另有注明。
实施例1
使用下列组成按下配制一种清彻，使呼吸清爽的洗口水：
组成  W/W%
乙醇  95%USP  13.5
PluronicTMF-127 1.2
Tween-80TM0.6
调味剂  0.4
葡糖酸钠  1.5
钠CMC  0.15
氯化锌  0.25
糖精钠  0.5
甘油USP  5.0
山梨醇，70%USP  10.0
色素、蒸馏水（d.i）  足量.100.0
PH6.2
在约60克的蒸馏水中，在搅拌下加入1.5g葡糖酸钠、葡糖酸盐溶解后，使用一高速/高剪切的混合器慢慢加入0.15克NaCMC。溶液搅拌至少1-2小时，或直到全部CMC颗粒都溶解为止。CMC溶解后，加入0.25g氯化钠并搅拌至溶解，之后加入0.5g糖精，6.0g甘油和10.0克山梨醇溶液。这就构成了洗口水的水液部分。使这溶液在混合后放置至少24小时，以便形成锌/CMC络合物，这样得到最大的稳定性，
通过将全部留下的组份都混合在乙醇中并搅拌以溶解而完成配制。然后在乙醇部分中，在剧烈搅拌下加入水液部分，直到达到转化点，由珠光、半透明液体转化为透明液体是很明显的。在溶液清彻后留下的水液可以加入。
实施例2
一种有以下组成的防龋，使口腔清爽的牙用漱水按以下配制：
组份  W/W%
乙醇95%USP  13.5
调味剂  0.4
Tween80TM0.6
PluronicTMF-127 1.2
葡糖酸钠  1.5
钠CMC  0.15
氯化锌  0.25
氟化钠  0.023
糖精钠  0.75
甘油USP  5.0
山梨醇，70%USP  10.0
色素、蒸馏水（d.i.）  足量100.0
PH5.9
这配方是按上述实施例1的方法配制，除了在氯化锌溶解以后，将氟化钠加入水液部分以外。
实施例3：
一种有以下组份的防牙垢的牙用漱水，按以下配制：
组份  W/W%
乙醇，95%USP  10.0
PluronicTMF-127 0.5
调味剂  0.6
葡糖酸钠  1.5
钠CMC  0.15
氯化锌  0.50
糖精钠  0.05
MagnasweetTM110 1.0
山梨醇，70%USP  10.0
色素、蒸馏水  足量100.0
PH＝6.36
这配方按上面实施例1的方法配制。
为了说明本发明的组合物比美国专利4138477所公开的配方（以比较例A-B代表），由CMC络合物中释放更大量的锌离子，进行了以下的比较实验：
配方  鉴别
实施例4  氯化锌/葡糖酸钠/CMC
比较例A 氯化锌/葡糖酸钠/GantrezTM
AN-119（直接代替CMC）
比较例B 氯化锌/GantrezTMAN-119
注：在全部使用GantrezTMAN-119的配方中，GantrezTM在90℃水中，在2%时首先水解，然后按美国专利4138477与适量锌盐反应。然后将所得络合物稀释而给出下列的浓度。
组份  实施例4  比较例A  比较例B
（%W/W）（%W/W）（%W/W）
乙醇溶液
EtoH（95%）  13.5  13.5  13.5
茴香油  0.05  0.05  0.05
薄荷醇  0.05  0.05  0.05
调味剂  0.19  0.19  0.19
去味剂（Reodorant）  0.08  0.08  0.08
TweenTM80 0.6 0.6 0.6
Poloxamer407  1.2  1.2  1.2
水溶液
蒸馏水  52.2  52.2  52.2
葡糖酸钠  1.5  1.5  -
钠CMC7M2F  0.15  -  -
GantrezTMAN-119 - 0.15 1.0
氯化锌  0.25  0.25  0.25
氟化钠  0.023  0.023  0.023
糖精钠  0.1  0.1  0.1
氢氧化钠（3N）  -  -  0.1
甘油  5.0  5.0  5.0
山梨醇（70%）  10.0  10.0  10.0
（蒸馏水、色素）（足量100ml）（足量100ml）（足量100ml）
PH  5.97  4.50  5.56
外观  清彻  清彻  清彻
味  中性  很酸  酸
收敛性  中等  低  低
试图用氢氧化钠、磷酸钠和磷酸铵中和比较例A的配方，但在两种情况下溶液在PH4.85～5.0时产生了混浊。应注意到本发明的CMC系统，不需要中和，因为阴离子聚合盐起了PH缓冲剂的作用。
然后将各50ml的上述溶液与25ml5%氯化钙的蒸馏水溶液混和。进行了下面的观察：
样品标志  结果
实施例4  浊度，加入后慢慢冻凝为胶凝状沉淀
（1/2～1小时）上清液混浊
比较例A  稍混浊，但不形成沉淀（24小时后）
比较例B  立即在瓶底沉析出粘滞的沉淀。上清液是清彻的。
这些观察现象说明，GantrezTMAN-119直接代替本发明配方中的CMC时，如比较例A所示，在有钙离子存在时并不沉淀，不能置接结合的锌离子。因此在体内要求GantrezTMAN-119以同样方式结合锌，因而使得锌离子不可利用。这种强络合效应很可能引起GantrezTM体系溶液的较低收敛性，然后分析所得的沉淀和上清液样品中的锌和钙含量从定量观点测定什么被保持取代。其结果如下：
样品标志  沉淀  上清液
实施例4  Ca＝19.6%  未测
Zn＝1.73%  0.124%
CMC＝78.6%  未测
钙/锌的摩尔比＝18.4/1.0
比较例B  Ca＝23.3%  未测
Zn＝12.2%  0.044%
AN-119＝67.5%  未测
钙/锌的摩尔比＝4.14/1.0
上述结果表明，钙处理后，几乎全部锌都由实施例4（本发明的CMC体系）中释放。比较的GantrezTM体系保留了约34%的可利用锌。另外，可以设想，与上述实验中相比较，在唾液中所存在的较低的钙浓度。在置换结合锌中具有更低的效率。
用比较例A的配方测试GantrezTM是否直接取代本发明配方中的CMC。可以由结果看到，比较例A的最初PH值即4.5，与本发明的CMC方案，即由实施例4所代表的5.9相比较，是太低了，另外，比较例A的溶液在企图中和时，就混浊。这些结果表明，GantrezTM不能在本发明体系中起有效的作用。
实施例5-8（无醇）
根据实施例1的方法，使用以下配方制备清彻的溶液（实施例5、6、和8）以及清彻的凝胶（实施例7）。
5  6  7  8
NaF  USP  0.023  0.023  0.023  0.023
糖精钠  0.120  0.120  0.120  0.120
调味剂  0.375  0.375  0.375  0.375
Tween  80  0.600  0.600  0.600  0.600
α-芷香酮  0.100  -  -  -
PluronicF127  14.000  14.000  20.000  6.000
氯化锌  0.25  0.25  0.25  0.25
葡糖酸钠  1.50  1.50  1.50  1.50
NaCMC  7M8SF  0.25  0.25  0.25  0.25
蒸水和色素  总共  总共  总共  总共
100.000  100.000  100.000  100.000
比较例C和D（无醇）
使用上述实施例5-8所提出的配方，但对比较例C删去了葡糖酸钠和NaCMC，在溶液和/或凝胶中产生直接沉淀。对比较例D只删去了NaCMC产生模糊（不清彻的）的溶液和凝胶，当放置过夜，它呈现有细沉淀形成。
按照本发明，使用葡糖酸钠和NaCMC的实施例5-8，提供了清彻无醇的锌盐溶液和凝胶，因此删去一个或二个这些组成的比较例C和D是不能产生清彻的锌盐溶液。
由上述详细的描述和所附的实施例本发明其它目的、特征和优点就很清楚，但应当理解，详细的描述和具体实施例同时指出本发明的方案，仅仅是为了说明，由这种详细描述，有关领域的专业人员应当清楚本发明的精神和说明内的各种变化和修改。例如，本发明的组合物可用于牙膏或口香糖产品，它具有将可生物利用的Zn+2离子引入口腔的优点。
在医学和药物的应用方面，使用本发明的组合物和方法可以通过有关领域的专业人员所知道的现有的或予料的任何临床，医学和药物的方法来实施。本发明包括在所附权利要求和其等同物范围之内的所提供的本发明的修改方或/和变化。

Claims (10)

1、一种稳定而清彻的锌盐水相组合物，包括一种药物上可用的锌盐在一种天然衍生的阴离子聚合物羧甲基纤维素或藻酸钠中与一种络合剂共溶，该络合剂选自葡糖酸钠、马来酸、天冬氨酸、葡糖酸、琥珀酸、葡糖醛酸、谷氨酸钠、富马酸及其混合物，所述组合物的PH为约5.7～约6.5。
2、权利要求1的组合物，其中所述锌盐是选自氯化锌、硫酸锌、乙酸锌、硫氰化锌、乳酸锌、水扬酸锌以及其混合物中的一种。
3、权利要求1的组合物，其中所述锌盐是氯化锌，所述络合剂是葡糖酸钠，所述天然衍生的阴离子聚合物是羧甲基纤维素钠。
4、权利要求1的组合物，其中所述天然衍生的阴离子聚合物包括羧甲基纤维素钠，它具有的分子量为约90000～约250000，具有的取代程度为约0.65～约0.95，其所用浓度为全部组合物的约0.05～约1.0%。
5、权利要求1的组合物，还含有一种药物上可用的口腔卫生赋形剂。
6、权利要求5的组合物，其中所述的药物上可用口腔卫生赋形剂是无醇的。
7、一种用于改善口臭的方法，包括对口腔提供权利要求1的组合物。
8、权利要求7的方法，一种有效量的可生物利用的Zn+2离子由组合物中瞬间释放出来并吸附在口腔粘液膜和牙表膜上，其中一种有效量的可生物利用的Zn+2离子是通过用唾液的Ca+2的离子交换作用而由所述组合物中逐渐释放的。
9、制备一种稳定而清彻的药物上可用的锌盐的水相组合物，包括：
a）将一种络合剂溶解在水中：
b）在步骤a）的络合剂溶液中加入羧甲基纤维素或藻酸钠;
c）在步骤b）的溶液中溶解一种药物上可用的锌盐;
d）在溶液中生成一种锌/络合剂/羧甲基纤维素或藻酸脂的络合物
10、制备一种稳定而清彻的锌盐水相组合物，包括：
a）在水中溶解葡糖酸钠，在搅拌下形成一种葡糖酸钠水溶液;
b）在葡糖酸钠水溶液中慢慢加入羧甲基纤维素，并进行搅拌，直到基本上全部羧甲基纤维素颗粒都溶解为止;
c）然后在葡糖酸羧甲基纤维素溶液中，在搅拌下溶解氯化锌;
d.混合后，使所得溶液放置以便形成锌/葡糖酸/羧甲基纤维素络合物。
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