CN1200685C - 亚锡口腔组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种口腔组合物，其中含有亚锡离子源，氟离子源和能与亚锡结合的高分子无机表面活性剂，该组合物具有充分的疗效，牙染色和涩味等副作用却极小。该组合物可同时减少和控制牙龈上的牙石。本发明口腔组合物可配制成单相或两相组合物。本发明还提供了一种有效传递含亚锡组合物使其牙染色和涩味等副作用最小而仍能有效控制牙垢，该方法包括使用含以下组分的稳定的洁齿组合物：临床有效量的氟化亚锡和/或其他亚锡盐，氟离子源，和高分子无机表面活性剂，后者以含磷酸根或膦酸根的聚合物为佳。

Description

亚锡口腔组合物
本申请要求1999年11月12日美国临时申请60/165350的优先权。
                        技术领域
本发明涉及含氟化亚锡等亚锡盐的改良口腔组合物。此类改良口腔组合物可提供许多基于氟化亚锡和/或其他亚锡盐的口腔内功效，这包括抗菌作用，改善口气，控制牙斑生长和代谢，减轻牙龈炎，阻止牙周病的发展，减轻牙过敏，减少牙冠和压根龋齿。此类改良组合物的以上功效与传统亚锡组合物相比有显著改善，这包括：1)减轻牙渍；2)减轻涩味，改善了组合物的感官品质；和3)减少牙垢(dental calculus)的形成。本发明含亚锡组合物的以上功效主要来自亚锡与高分子无机表面活性剂的综合效应，所述高分子无机表面活性剂优选阴离子聚合物，如缩合多磷酸盐或多膦酸盐。本发明还涉及可在至少维持疗效的同时减轻含氟化亚锡等亚锡盐口腔组合物染色性和改善其感官吸引性的方法。
                          技术背景
将氟化亚锡配制在口腔产品中利用其药效是已知的。氟化亚锡是加入牙膏发挥其抗龋齿疗效的第一种氟源。氟化亚锡凝胶、漱口液和洁齿剂被证明具有缓解龋齿、牙过敏、牙斑和牙龈炎的临床效果。除以上临床效果之外，含氟化亚锡的制剂还通过化学和抗菌作用有助于改善口气。氟化亚锡制剂一般包含稳定系统用于在保存期内保持亚锡的生物利用度水平(即溶解度和反应性)，防止亚锡离子因氧化和沉淀而流失。所以，氟化亚锡制剂还含有对疗效具有重要稳化作用的其他亚锡成分。口腔制剂中的高浓度亚锡有助于确保氟化亚锡的稳定，从而确保氟化亚锡制剂的临床效果。不幸的是，虽然氟化亚锡组合物非常有效，但是因为难以开发出氟化亚锡足够稳定且没有亚锡副作用的组合物，其成功的商品化应用受到了限制。许多提高或改善了疗效的制剂通常也增强了副作用。这限制了临床和商品化的应用。
氟化亚锡常规用途中最严重的副作用之一是造成黄褐色牙渍。这种牙渍的生成是由于牙表膜、牙斑和食物残渣与用氟化亚锡制剂治疗过程中沉积在牙表面的亚锡发生反应。
第二种常见副作用是制剂难以接受的涩味。涩敛剂是局部施用的蛋白沉淀剂，因其细胞渗透性低而限制了向细胞表面和间质空间的作用。强涩敛剂可诱导组织皱缩和粘膜分泌减少。在口腔产品中，这些化学作用会造成口腔内(例如舌，牙龈组织或口腔表皮)令人不快的“干燥”感觉。为了保证生物利用度而含有足量亚锡的亚锡制剂常被患者和消费者描述为有涩味，而这一特性并非人们所期望的。这种涩味在使用后最明显。
氟化亚锡洁齿组合物的第三种副作用是除牙垢效果较低。本发明发现，被证明可有效抗菌、抗牙龈炎和提供其他疗效的氟化亚锡组合物对于防止牙龈上的牙石累积的临床效果不一定具有重复性。牙医、患者和消费者都希望在其他临床效果之外还能控制牙龈上的牙石。口腔组合物的这种多效性可以简化清洁工作，并提供一种维持口腔健康的一揽子治疗方法。
在此之前，曾尝试开发有效且被消费者认可的氟化亚锡组合物来解决牙垢的累积，但是没有获得完全成功。Majeti等的美国专利5,004,597公开了一种含氟化亚锡和葡糖酸盐的口腔组合物。葡糖酸亚锡盐的加入改善了制剂的效果和稳定性。但是，该制剂虽然有效却造成严重的牙渍。而且，该制剂的感官品质不佳，主要是因为亚锡的涩味。类似的，Prencipe等的美国专利5,578,293用一种有机酸化合物来稳定亚锡离子浓度。除氟化亚锡和作为有机酸的柠檬酸之外，该制剂还包含可溶性焦磷酸盐。Parran等的美国专利4,323,551用焦磷酸盐来抗牙垢。临床研究证明了焦磷酸盐等阴离子表面活性抑制剂阻止形成天然和细菌诱导性牙渍的能力。(Grossman，Stuzenberger和Vick：临床牙科杂志6(4)：185-187，1995)。在Prencipe等的专利中，所有实施例都含有足量的柠檬酸和/或二水合柠檬酸钠用于稳定亚锡离子，防止其沉淀。这些成分的含量还可直接抑制亚锡与焦磷酸盐结合。研究表明，如果亚锡真的与焦磷酸盐结合将会降低氟化亚锡的抗菌效果。稳定亚锡离子，抗其沉淀和与焦磷酸盐结合所需的柠檬酸盐含量同时严重折损了亚锡组合物的感官品质。这样的组合物咸、酸，而且，与柠檬酸结合的亚锡仍然具有涩敛剂的作用，这些降低了总体口味认可度。Lukacovic等的美国专利5,213,790也在亚锡组合物中使用了柠檬酸离子源。Fisher等的美国专利5,780,015使用了一种含钾盐和亚锡盐的两相洁齿剂，其中用氢化蓖麻油减轻涩味。如Prencipe等所述使用有机酸化合物可稳定亚锡盐。生成有效亚锡组合物的另一次尝试是Zhrandik等的美国专利5,716,600，其中公开了有助于避免氟化亚锡随时间变质的低水含量制剂。尚没有关于减轻制剂染色性的尝试。
Suhonen的美国专利5,017,363公开了一种烷基乙烯基醚与亚锡离子稳化有效量马来酸酐或马来酸的亚锡离子螯合性共聚物。Shhonen还讲到，所述组合物基本上不含二氧化硅，可溶性磷酸盐(例如可溶性焦磷酸盐，如焦磷酸四钠和焦磷酸四钾)和醛基化合物，因为有这些成分存在时，亚锡离子螯合性聚合物将没有稳化功能。
White等的美国专利5,338,537用低分子量的二膦酸作为亚锡结合剂来协助降低组合物的染色性。实验室研究证明，虽然可有效降低染色性，但所含亚锡与低分子量二膦酸形成络合物的所述制剂抗菌活性很低。没有如前所述的强柠檬酸螯合作用，含可溶性焦磷酸盐的制剂也存在相同问题。
根据以上所述，氟化亚锡的抗菌/抗牙斑活性，及其稳定化和降低其牙染色性似乎涉及相同的化学和生物化学结合位点。因此，要实现稳定化和/或降低牙染色性，就可能损失抗菌/抗牙斑活性。这为开发最佳氟化亚锡口腔组合物造成了困难，也解释了目前市场上鲜有氟化亚锡组合物的原因。为了改善消费者认可度和使用含亚锡口腔组合物时的顺应性，需要一种高效，但染色性及其他感官不良特性(例如涩味)低的亚锡组合物。而且，还要求这样的制剂同时具有减少和控制牙垢形成的功效。
                          发明概述
本发明涉及一种口腔组合物，含有：亚锡离子源，氟离子源和一种可结合亚锡的高分子无机表面活性剂，所述组合物具有足够高的疗效，牙染色和涩味等副作用则极低。所述组合物同时还能减少和控制牙龈上的牙石。本发明口腔护理组合物可配制成单相组合物，也可配制成两相组合物。本发明还提供了一种有效传递牙染色副作用和涩味极低但仍可有效控制牙斑的含亚锡组合物的方法，包括给予含有临床有效量氟化亚锡和/或其他亚锡盐与高分子无机表面活性剂最好是含磷酸或膦酸聚合物的稳定的洁齿组合物。
通过以下详细描述，本领域技术人员可清楚地理解本发明上述及其他特征、内容和优点。
                      本发明的详细描述
虽然根据说明书得出的权利要求清楚地限定了本发明并提出了保护要求，但以下描述被认为有助于更好地理解本发明。
文中所有百分比，除非另作说明，都是基于洁齿组合物的重量。文中所有比例，除非另作说明，都是总组分的摩尔比。所有检测，除非另作说明，都在25℃进行。
文中，“包含”表示还包括对结果没有影响的其他步骤或其他成分，它涵盖了“由……组成”和“主要由……组成”的意思。
本发明口腔组合物的形式可以是牙膏，洁齿剂，牙粉，局部用口腔凝胶，漱口液，假牙用产品，口腔喷雾，锭剂，含片或口香糖。
“洁齿剂”，除非另作说明，指膏体、凝胶或液体制剂。洁齿组合物根据需要可以是各种形式，例如深条纹、浅条纹、多层、膏体外被凝胶，或它们的组合物。
如果采用两相口腔组合物，口腔组合物可各自包含在物理上分开、并排的给药器区室内。“给药器”指适合给出牙膏的泵、管或容器。
所述的口腔组合物可以是单相口腔组合物或两种或两种以上口腔组合物的组合。所述口腔组合物是一种不通过有意吞咽来实现全身性给药而是通过在口腔内停留足够长的时间与全部牙齿表面和/或口腔组织充分接触的产品。“总组分”指给入口腔的全部组分，不论其是单相还是多相。
“水性载体”表示各种可用于本发明组合物的安全而有效的物质。此类物质包括：牙垢控制剂，抗菌剂，抛光磨料，过氧化物源，碱金属碳酸氢盐，增稠剂，保湿剂，水，缓冲剂，表面活性剂，二氧化钛，芳香系统，甜味剂，染色剂，和它们的混合物。
“牙垢”在此与“牙石”同义，都指矿化的牙斑生物膜。
“亚锡”指洁齿剂或其他口腔产品中的亚锡，来自包括氟化亚锡在内的亚锡盐。它可以指加入组合物起稳定作用的除氟化亚锡之外其他亚锡盐。
本发明还涉及含以下组分的口腔组合物：亚锡离子源，氟离子源，和可结合亚锡的高分子无机表面活性剂，该组合物具有充分的疗效，但牙染色和涩味等副作用极小。所述组合物既可减少又可防止牙龈上的牙石。本发明的适当配方增强了亚锡与高分子无机表面活性剂混合减轻涩味等感官品质的效果，这包括采用合适的泊洛沙姆成分。
所述高分子无机表面活性剂最好是平均链长约4或4以上的多磷酸盐，聚膦酸盐，或其他含有磷酸根或膦酸根的阴离子聚合物。本领域一般技术人员可以看出，平均链长约4或4以上的多磷酸盐聚合物结合剂在含亚锡洁齿剂系统的表现应与焦磷酸盐或三聚磷酸盐类似。本发明发现，用焦磷酸盐、二磷酸盐或三聚磷酸盐与亚锡化学结合来防止牙渍形成会造成疗效的过度降低。然而，现在采用多磷酸盐及其他含磷酸根或膦酸根的聚合物却出人意料地在减轻牙染色和涩味的同时没有显著降低亚锡的效力。实际上，本发明还发现，与单含氟化亚锡或含氟化亚锡和柠檬酸等稳定剂的现有技术组合物相比，在含亚锡盐(如氟化亚锡)的口腔组合物中加入此类高分子无机表面活性剂不仅仍具有显著的疗效，而且降低了染色性和涩味，同时具有减少牙龈上的牙石的效果。
本发明口腔组合物可以配成单相或双相组合物。本发明实施方式之一提供了一种双相口腔组合物，其中的第一组合物包含氟离子源和亚锡离子源，第二组合物包含平均链长约4或4以上的线型多磷酸盐，该第二组合物的总含水量不超过20％。
本发明了另一种实施方式是一种单相口腔组合物，其中包含氟离子源，亚锡离子源和平均链长约4或4以上的线型多磷酸盐，该线型多磷酸盐具有抗水解的稳定性。
本发明还涉及含以下组分的单相或双相组合物：氟离子源，亚锡离子源和分子量500或以上的阴离子聚合物，该聚合物单含膦酸或二膦酸官能团，或者另含有羧基，该口腔组合物具有充分的疗效，但牙染色和涩味等副作用极小，同时还具有消除牙龈上牙石的美容功效。
本发明还提供有效传递具有抗牙垢功效且牙染色和涩味等副作用极小的含亚锡组合物的方法，即给予含临床有效量氟化亚锡和/或其他亚锡盐和含例如磷酸根或膦酸根聚合物之类高分子无机表面活性剂的稳定的洁齿组合物。传递上述改良亚锡口腔组合物的方法之一涉及使用含两种洁齿组合物的洁齿剂，所述两种洁齿组合物各自位于物理上分开的区室内。另一种方法涉及给予稳定的单相洁齿组合物。稳定单相洁齿组合物的实施方式之一包含多磷酸盐，或其他含磷酸根或膦酸根的聚合物，非氟化亚锡的亚锡源和氟源，该组合物根据稳定性要求须限制含水量。
传递本发明改良含亚锡组合物的优选方法之一涉及使用含两种洁齿组合物的洁齿剂，所述两种组合物分别位于物理上分开的区室内。物理上分开可以确保洁齿剂中各相和各成分的稳定性。使用时混合后，一相中的亚锡(来自氟化亚锡和/或其他亚锡盐)与另一相中的聚合物结合剂发生化学反应，从而通过提供这这两种组分在产生充分疗效的同时降低牙染色性和涩味。所述第一洁齿组合物包含多磷酸盐或其他含磷酸根或膦酸根的阴离子聚合物以及限量的水，所述第二洁齿组合物则包含亚锡离子。
本发明组合物包含必要组分和可选组分，以下分别予以详细说明。
亚锡离子源
本发明包含作为必要组分之一的亚锡离子源。所述亚锡离子源是口腔组合物中的氟化亚锡和/或其他亚锡盐。已知氟化亚锡有助于减少龋齿、牙龈炎、牙斑、牙过敏，并可改善口气。所述口腔组合物中的亚锡离子将为使用者提供上述功效。其他亚锡盐包括二水合氯化亚锡，乙酸亚锡，葡糖酸亚锡，草酸亚锡，硫酸亚锡，乳酸亚锡和酒石酸亚锡，优选氟化亚锡和二水合氯化亚锡。按总组合物重量计，混合亚锡盐的含量约为0.1-11％。较好的是，按总组合物重量计，亚锡盐的含量约为0.5-7％，1-5％更好，1.5-3％最好。有效制剂中，由氟化亚锡和亚锡稳定剂产生的总组合物中亚锡离子水平一般约为3,000-15,000ppm。低于3,000ppm，亚锡的效力不充分。较好的是，亚锡离子含量约为4,000-12,000ppm，5,000-10,000更好。
含亚锡盐尤其是氟化亚锡和氯化亚锡的洁齿剂可参见Majeti等的美国专利5,004,597。有关亚锡盐的其他描述可参见Prencipe等的美国专利5,578,293和Lukacovic等的美国专利5,281,410。除亚锡离子源之外，还必须加有用于稳定亚锡的其他成分，例如Majeti等和Prencipe等所述的成分。
氟离子源
本发明口腔组合物还包含第二种必要组分，即能够提供可生物利用的有效的氟离子的氟源。可溶性氟离子源包括氟化钠、氟化亚锡、氟化铟和一氟磷酸钠。氟化亚锡是最好的可溶性氟源，它既是亚锡源又是氟源。1960年Norris等的美国专利2,946,725和1972年7月18日Widder等的美国专利3,678,154描述了此类及其他氟源。
本发明组合物可包含可提供约50-3500ppm(以500-3000ppm为佳)游离氟离子的可溶性氟离子源。为了产生所需量的氟离子，按总组合物重量计，氟离子源在总组合物中的含量约为0.5-5％，以0.2-1％为佳，0.3-0.6％更好。
高分子无机表面活性剂
本发明包含高分子表面活性剂(MSA)，它们具有结合亚锡的亲和性，具体地说是与亚锡离子的螯合，反映为来自氟化亚锡(SnF2)的离子氟释放和与亚锡结合后离子形式氟的增加。有效的MSA还具有对磷酸钙的表面活性，因而可以阻滞牙石或牙垢的形成。此类试剂还具有控制牙染色和表面调理功效。此类试剂能够与亚锡结合，但仍能使混合物具有所需的抗牙垢、抗牙染色和表面调理功效，对氟化亚锡抗龋齿、口臭和牙龈炎等牙周病的功效没有损害。
本发明所述高分子无机表面活性剂可与亚锡牢固结合，并在抑制染色副作用的同时保持其生物活性。研究发现，所述结合一般发生在缩合多磷酸盐聚合物的末端官能团。其他有效的含磷酸根或膦酸根聚合物或共聚物的结合情况可能与此不同。所以，优选主要通过磷酸根端基进行结合的无机表面活性剂。更好的是除磷酸根端基之外还含有一个以上内部磷酸根的无机表面活性剂。
可用于本发明的高分子无机表面活性剂包括聚电解质，例如缩合磷酸化聚合物；多膦酸盐；含磷酸根或膦酸根单体或聚合物与其他单体或其他聚合物的共聚物，所述其他单体例如烯属不饱和单体和氨基酸等，所述其他聚合物例如蛋白质，多肽，多糖，聚丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酸酯，聚乙基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸羟烷酯，聚乙烯醇，聚马来酸酐，聚马来酸酯，聚酰胺，聚乙二胺，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙酸乙烯酯和聚(乙烯基苄基氯)；羧基取代的聚合物；和以上所述的混合物。合适的高分子表面活性剂包括Degenhardt等的美国专利5,292,501，5,213,789，5,093,170，5,009,882和4,939,284所述羧基取代的醇聚合物，和Benedict等的美国专利5,011,913所述的二膦酸盐衍生的聚合物。合适的结构包括丙烯酸或甲基丙烯酸与膦酸盐的共聚物。优选的聚合物是二膦酸盐修饰的聚丙烯酸。
以下是Zakikhani等的美国专利5,980,776中所述合适的含膦酸根聚合物：
1.丙烯酸与二膦酸的以下结构共聚物：
Figure C0081827000101
2.丙烯酸与乙烯基膦酸的以下结构共聚物：
3.甲基丙烯酸与乙烯基膦酸的以下结构共聚物：
Figure C0081827000103
4.丙烯酸与乙烯基二膦酸的以下结构共聚物：
优选的高分子无机表面活性剂应可与离子氟稳定共存，而且不会在高含水制剂中水解，从而提供单相的洁齿剂或漱口液。如果高分子无机表面活性剂不具备以上稳定性，就需要制备将高分子无机表面活性剂与氟源分开的两相制剂。
优选的高分子无机表面活性剂是多磷酸盐。一般认为，多磷酸盐由两个或两个以上磷酸盐分子基本线性排列而成，但也可存在部分环形衍生物。虽然，焦磷酸盐和三聚磷酸盐在技术上也属于多磷酸盐，但所需的多磷酸盐约含4个或4个以上磷酸盐分子，这样有效浓度时的表面吸附作用可产生足量的非结合磷酸根官能团，从而提高表面的阴离子表面电荷和亲水性。焦磷酸将就抗牙石剂另行论述。所需的无机多磷酸盐包括四聚磷酸盐和六聚偏磷酸盐等。大于四聚磷酸盐的多磷酸盐一般为无定形玻璃态物质。本发明优选的具有以下通式的“玻璃态”多磷酸盐：
                         XO(XPO3)nX其中，X是钠或钾，n约为6-125。优选的是FMC Corporation的多磷酸盐，其商品名为Sodaphos(n≈6)，Hexaphos(n≈3)和Glass H(n≈21)，其中最好的是Glass H。这些多磷酸盐既可单用也可联用。
已知，平均链长大于4的多磷酸盐可在环境温度下与口腔组合物中的氟离子反应，产生一氟磷酸根离子，另可改变组合物的pH。这一反应会降低口腔组合物的功效及其向口腔表面提供稳定氟离子和多磷酸盐的能力。另外已知，要获得稳定的多磷酸盐，必须控制洁齿组合物中的总含水量，以减少多磷酸盐的水解。White Jr.等的美国专利5,939,052也描述了多磷酸盐。有关磷酸根源更详细的信息还可参见Kirk-Othmer的“化学技术全书”，第4版，第18卷，Wiley-Interscience出版社(1996)，包括其中引用的参考文献。
所需无机表面活性剂的量是能够结合亚锡，具有充分抗菌活性，降低牙染色性和涩味，并减少牙垢的有效量。一般，按总组合物重量计，该有效量约为1-35％，以2-30％为佳，5-25％更好，6-20％最好。
要使所述组合物有效，必须含有足量的无机表面活性剂，氟离子和亚锡离子。在配制含磷酸盐组合物时，还必须控制总磷酸根离子与总亚锡离子的摩尔比。对于含有平均21个磷酸盐重复单元的缩合多磷酸盐来说，理想的磷酸根离子与亚锡离子摩尔比约为0.2∶1至5∶1，以0.5∶1至3∶1为佳，0.6∶1至2∶1更好，0.7∶1至1∶1最好。
除有效结合亚锡离子之外，所述高分子无机表面活性剂还对不溶性盐具有增溶作用。例如，Glass H多磷酸盐被发现对不溶性亚锡盐和亚锡氧化物及氢氧化物具有增溶作用。
水性载体
在制备本发明组合物时，需要加入一种或多种水性载体。这些载体都是本领域已知的，根据物理和感官品质要求不难做成选择。这些水性载体的含量不能干扰亚锡与高分子无机表面活性剂之间的相互作用。可视必要调节高分子无机表面活性剂、亚锡和氟化物的含量以补偿加入载体的影响。按组合物重量计，所述水性载体的含量一般约为50-99％，70-98％为佳，90-95％更好。
总含水量
用于制备市售口腔组合物的水以低离子浓度和无有机杂质为佳。在本发明口腔组合物中，按组合物重量计，水一般约占5-95％，10-50％为佳。这些水可以是单相口腔组合物中的水，也可以是双相口腔组合物中的总水含量。如果口腔组合物含有平均链长不少于4的多磷酸盐，该多磷酸盐所在组合物或相的含水量应较低，一般不超过总水量的20％。较好的是，按组合物重量计，总含水量约为2-20％，4-15％更好，5-12％最好。所述含水量包括加入的游离水和随山梨醇、二氧化硅、表面活性剂溶液和/或色素溶液等其他物质带入的水。
缓冲剂
本发明组合物可包含缓冲剂。缓冲剂在此指用于将组合物pH调节为3.0-10的试剂。口腔组合物中的含亚锡相一般为pH3.0-7.0的浆料，以3.25-6.0为佳，3.5-5.5更好。含高分子无机表面活性剂的相一般为pH4.0-10的浆料，以4.5-8为佳，5.0-7.0更好。亚锡和高分子无机表面活性剂包含在一个相中的口腔组合物其pH一般约为4-7，以4.5-6.5为佳，5-6更好。
所述缓冲剂包括碱金属氢氧化物，碳酸盐，倍半碳酸盐，硼酸盐，硅酸盐，磷酸盐，咪唑和它们的混合物，具体包括：磷酸二氢钠，磷酸钠，苯甲酸钠，苯甲酸，氢氧化钠，氢氧化钾，碱金属碳酸盐，碳酸钠，咪唑，焦磷酸盐，柠檬酸和柠檬酸钠。优选既可将pH控制在上述范围，又不会与亚锡离子螯合的缓冲剂。优选的缓冲剂包括：乙酸，乙酸钠，柠檬酸，柠檬酸钠，苯甲酸和苯甲酸钠。按组合物重量计，缓冲剂的用量一般约为0.1-30％，以1-10％为佳，1.5-3％更好。
其他抗牙石剂
与结合氟化亚锡的无机表面活性剂联用的可选试剂包括例如已知可有效减少与牙石形成相关的矿物质沉淀的物质等。此类试剂的含量不能抑制可结合氟化亚锡的无机表面活性剂络合物的形成。此类试剂包括焦磷酸盐，三聚磷酸盐和合成阴离子聚合物，后者包括聚丙烯酸酯和马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(例如Gaffar等的美国专利4,627,977所述的Gantrez)和聚氨基丙磺酸(AMPS)，还有三水合柠檬酸锌，EHDP和AHP等二膦酸盐，聚天冬氨酸和聚谷氨酸等多肽，和以上所述的混合物。
抛光磨料
口腔组合物中还可以包含抛光磨料。可用于本发明组合物的抛光磨料可以是各种不会过度磨损牙釉质的物质。此外，在口腔组合物中加入抛光磨料应注意不影响氟化亚锡的稳定性。例如，在两相口腔组合物中，抛光磨料最好与氟离子源和亚锡离子源不在同一相。
常用抛光磨料包括凝胶二氧化硅和沉淀二氧化硅；氧化铝；正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐等磷酸盐；和它们的混合物。具体包括：二水合正磷酸二钙，焦磷酸钙，磷酸钙，聚偏磷酸钙，不溶性聚偏磷酸钠，水合氧化铝，β-焦磷酸钙，碳酸钙，和各种树脂磨料，例如脲与甲醛的缩合产物颗粒，以及1962年12月25日Cooley等的美国专利3,070,510所述的那些。可以采用混合磨料。如果口腔组合物或其中一相含有平均链长不少于4的多磷酸盐，则不宜采用含钙磨料和氧化铝磨料。最好的磨料是二氧化硅。
优选各种类型的牙用二氧化硅磨料，因为它们具有优异的洁齿和抛光性能但不会过度磨损牙釉质或法郎质。本发明中，二氧化硅抛光磨料以及其他磨料的平均粒径一般约为0.1-30微米，以5-15微米为佳。此类磨料可以是沉淀二氧化硅或凝胶二氧化硅，例如1970年3月2日Pader等的美国专利3,538,230和1975年1月21日DiGiulio的美国专利3,862,307所述的干凝胶。优选的二氧化硅干凝胶是W.R.Grace & Cmopany，Cavison Chemical Division的“Syloid”。沉淀二氧化硅也是优选的磨料，例如J.M.Huber Corporation的“Zeodent”，尤其是“Zeodent119”。有关用于本发明牙膏中的二氧化硅牙用磨料的更详细信息可参见1982年7月29日Wason的美国专利4,340,583。有关二氧化硅磨料，还可参见Rice的美国专利5,589,160，5,603,920，5,651,958，5,658,553和5,716,601。按总组合物重量计，口腔组合物中磨料的含量一般约为6-70％，以10-50％为佳。
过氧化物源
本发明组合物中还可包含过氧化物源，它们可选自：过氧化氢，过氧化钙，过氧化脲，和它们的混合物。优选的过氧化物源是过氧化钙。较好的是，为了尽可能增强稳定性，过氧化物源与亚锡离子源不在同一相。以下含量是过氧化物原料的量，但过氧化物源中可能还含有其他物质。按口腔组合物重量计，本发明组合物中约含0.01-10％过氧化物源，以0.1-5％为佳，0.2-3％更好，0.3-0.8％最好。
碱金属碳酸氢盐
本发明还可包含碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐一般可溶于水，并会在水性系统中释放出二氧化碳，除非被稳化。碳酸氢钠，又称小苏打，是优选的碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐还具有缓冲剂的作用。由于碱金属碳酸氢盐缓冲所达到的pH，它与亚锡离子源一般不在同一相。按口腔组合物重量计，本发明组合物一般包含约0.5-50％碱金属碳酸氢盐，以0.5-30％为佳，2-20％更好，5-18％最好。
其他水性载体
本发明组合物的形式可以是牙膏，洁齿剂，局部用口腔凝胶，漱口液，假牙用产品，口腔喷雾，锭剂，含片或口香糖，为了达到稠度要求，其中一般包含增稠剂或粘合剂。增稠剂的含量和种类取决于产品的形式。优选的增稠剂是羧基乙烯基聚合物，角叉菜胶，羟乙基纤维素和纤维素醚水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素钠。也可使用刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯胶和黄芪胶等天然树胶。胶体硅酸镁铝或二氧化硅细粉也可用作部分增稠剂以进一步改善产品的质地。按口腔组合物重量计，增稠剂的用量约为0.1-15％。
组合物中的另一可选组分是保湿剂。保湿剂的作用是避免口腔组合物暴露于空气中时硬化，有些保湿剂还能赋予组合物甜味或香味。适用于本发明的保湿剂包括甘油，山梨醇，聚乙二醇，丙二醇，木糖醇，以及其他可食多元醇。按口腔组合物重量计，保湿剂的含量一般约为0-70％，以15-55％为佳。
本发明组合物还可包含表面活性剂，又称起泡剂。合适的表面活性剂应在一个广泛的pH范围内具有相当的稳定性和起泡能力。所述表面活性剂可以是阴离子型，非离子型，两性型，两性离子型，阳离子型，或混合型。适用的阴离子表面活性剂包括水溶性C8-20烷基硫酸盐(例如烷基硫酸钠)和水溶性磺化C8-20脂肪酸单甘油酯盐，例如十二烷基硫酸钠和椰油酰单甘油酯磺酸钠。合适的阴离子表面活性剂还包括肌酸盐，例如月桂酰肌酸钠，牛磺酸盐，十二烷基磺基乙酸钠，月桂酰羟乙磺酸钠，月桂基聚氧乙烯醚(laureth)羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可采用混合阴离子表面活性剂。许多合适的阴离子表面活性剂可参见1976年5月25日Agicola等的美国专利3,959,458。适用于本发明组合物的非离子表面活性剂可广义地定义为烯化氧基团(亲水性)与疏水性脂族或烷芳族有机化合物的缩合产物，例如：泊洛沙姆(商品名为Pluronic)，聚氧乙烯，聚氧乙烯脱水山梨醇酯(商品名为Tween)，聚氧基40氢化蓖麻油，乙氧基化脂肪醇，烷基酚的聚环氧乙烷缩合产物，环氧丙烷与乙二胺的反应产物再与环氧乙烷的缩合产物，脂肪醇的环氧乙烷缩合产物，长链叔胺氧化物，长链叔膦氧化物，长链二烷基亚砜，和它们的混合物。非离子型表面活性剂泊洛沙姆407是最好的表面活性剂之一，因为它有助于减轻亚锡的涩味。适用于本发明组合物的两性表面活性剂可广义地定义为脂族仲胺或叔胺衍生物，其中的脂族基团为直链或支链，且其中之一含有8-18个碳原子，其中之一含例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根等水溶性阴离子基团。合适的两性表面活性剂还包括甜菜碱，尤其是椰油酰氨基甜菜碱。也可适用混合两性表面活性剂。1977年9月27日Gieske等的美国专利4,051,234描述了许多合适的两性表面活性剂。按组合物重量计，本发明组合物一般含一种或多种表面活性剂，各自的含量约为0.25-12％，以0.5-8％为佳，1-6％最好。
本发明组合物中还可包含二氧化钛。二氧化钛是一种白色粉末，可使组合物变成半透明状。二氧化钛一般占组合物0.25-5wt％。
本发明组合物中还可以加有色素。色素的形式可以是水性溶液，优选1％水溶液。组合物一般约含0.01-5wt％色素溶液。
组合物中还可以加有芳香系统。合适的芳香组分包括冬青油，薄荷油，留兰香油，丁香花蕾油，醇，茴香脑，水杨酸甲酯，桉树油，肉桂，乙酸1-酯，一串红，丁子香酚，欧芹油，oxanone，α-紫罗兰酮，牛至属草，柠檬，柑橘，propenylguaethol，肉桂，香草醛，乙基香草醛，天芥菜精，4-顺式-庚烯醛，二乙酰基，乙酸甲基对叔丁基苯酯，和它们的混合物。芳香系统的一部分可以是清凉剂。本发明优选的清凉剂是对盖烷酰胺(paramenthan carboxyamide)试剂，例如N-乙基-对盖基-3-羧酰胺(商品名为“WS-3”)及其混合物。按组合物重量计，芳香系统一般约占0.001-5wt％。
本发明组合物中还可加入甜味剂，包括糖精，葡萄糖，蔗糖，乳糖，木糖醇，麦芽糖，果糖，阿斯巴腾，环己磺酸钠，D-色氨酸，二氢查尔酮，乙酰舒泛，和它们的混合物。本发明中还可以包含各种色素。甜味剂和色素在牙膏中的用量一般约为组合物重量的0.005-5％。
本发明还可包含除亚锡以外具有抗菌功效的物质。这些物质的含量不应干扰亚锡与高分子无机表面活性剂之间的相互作用。此类抗菌剂包括：水不溶性非阳离子抗菌剂，例如卤代苯醚，包括苯酚及其同系的酚类化合物，单烷基和多烷基芳族卤代酚，雷索酚及其衍生物，双酚化合物和卤代N-水杨酰替苯胺，苯甲酸酯和卤代N-碳酰苯胺。水溶性抗菌剂包括：季铵盐和双二胍盐(bis-bisquanide)等。单磷酸三氯生也是一种水溶性抗菌剂。所述季铵盐中，季氮原子上的一个或两个取代基(一般为烷基)长约8-20个碳原子，一般约为10-18个碳原子，其余取代基(一般为烷基或苄基)的碳原子数则较少，例如1-7个左右，一般为甲基或乙基。常用季铵抗菌剂例如：十二烷基三甲基溴化铵，十四烷基氯吡啶鎓，度米芬，N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓，十二烷基二甲基(2-苯氧基乙基)溴化铵，苄基二甲基十八烷酰氯化铵，十六烷基氯吡啶鎓，季铵化5-氨基-1，3-二(2-乙基-己基)-5-甲基六氢嘧啶，苯扎氯铵，苄索氯铵和甲基苄索氯铵。其他例如1980年6月3日Bailey的美国专利4,206,215所述的二[4-(R-氨基)-1-吡啶鎓]烷烃。抗菌剂还包括二甘氨酸铜，甘氨酸铜，柠檬酸锌和乳酸锌。还可以采用酶，包括糖苷内切酶，木瓜蛋白酶，葡聚糖酶，歧化酶，和混合酶。这可以参见1960年7月26日Norris等的美国专利2,946,725和Gieske等的美国专利4,051,234。抗菌剂具体包括：氯己定，三氯生，三氯生一磷酸盐和麝香草酚等香精油。三氯生及其同类抗菌剂可参见Nabi等的美国专利4,894,220。如果口腔组合物分两相，则所述水不溶性抗菌剂，水溶性抗菌剂和酶既可以在第一相，也可以在第二相。以上抗菌剂的含量为口腔组合物重量的0.01-1.5％。
洁齿组合物可以是膏体、凝胶或其他任意结构或组合结构。如果是两相洁齿剂，则第一和第二洁齿组合物可以位于同一洁齿剂给药器中但相互隔离。较好的是，第一洁齿组合物为膏体，第二洁齿组合物为凝胶。所述给药器可以是管、泵或其他适合给出牙膏的容器。适用的两室包装可参见Shaeffer的美国专利4,528,189，4,687,663和4,849,213。给药器通过一个出口给出基本上等量的两种洁齿组合物，它们在给出后混合。或者，可以用包含两个给药器的试剂盒来给予所述口腔制剂，两个给药器分别给出同时使用的两种洁齿组合物。
                             效果的测定
本发明组合物的总体性能可用效果分值/染色分值之比来限定，其中，效果用体外牙斑酵解和再生模型(I-PGRM)来测定，染色则用体外表膜茶渍模型(I-PTSM)来检测。本发明组合物的效果分值与染色分值之比至少为1.2，这表示理想的改善效果，即在减轻染色的同时保持了充分的疗效。制剂涩味的减轻定义为消费者有控试验中口感(例如口干)指数和清爽指数等口感参数提高至少50％。控制牙龈上牙石的效果定义为用改良牙斑生长和矿化试验证明具有防止牙斑钙化的活性。
抗菌活性
提供疗效所需的亚锡离子浓度和生物利用度取决于不同的临床用途，例如是用于治疗龋齿还是治疗牙龈炎。然而，必须确立一个最低抗菌活性水平，因为亚锡的疗效可能被削弱至该值以下。尤其重要的是保持发生亚锡结合作用的组合物的效力，因为亚锡的结合很容易削弱其抗菌活性。在此，亚锡离子源的最低效力用抑制牙斑细菌生物膜代谢的效果来定义，正是这种生物膜代谢造成了诸多不良的口腔病症。因此，效果被定义为：本发明实验室内用体外牙斑酵解和再生模型(I-PGRM)证明，原位牙斑代谢明显且显著降低。i-PGRM被证明与氟化亚锡口腔组合物产生临床抗菌、抗牙龈炎和抗牙斑活性所需氟化亚锡生物利用度之间具有良好的关联性。含亚锡组合物的抗牙龈炎效果可与Majeti等的美国专利5,004,597所述含亚锡洁齿剂(实施例II中的对比实施例)相比，或可与市售含氟化亚锡的洁齿剂Crest Gum Care相比。
i-PGRM方法中，用人唾液培养生成牙斑，然后用抗菌活性不同的试剂处理。该方法的目的是提供一种简单而快捷的检测方法，确定化合物是否直接作用于牙斑微生物产生毒素从而影响牙龈健康的代谢路径。具体地说，该模型的重点是测定乳酸、乙酸、丙酸和丁酸等有机酸的产生。该方法采用的牙斑形成于抛光玻璃棒上：先将玻璃棒在唾液中浸渍过夜，然后在大豆发酵液和蔗糖中浸渍6小时，再在唾液中浸渍过夜。然后对玻璃棒上长成的牙斑用3∶1的水/洁齿剂浆处理1分钟。然后在大豆发酵液/蔗糖中浸渍6小时，最后测定培养液的pH。这样就得到了待测制剂和对照的培养前pH和培养后pH。该试验一般多份平行进行，以尽可能减小实验偏差，然后计算多份的平均pH。由于具有与糖酵解微生物强烈的反应性，含高生物利用度亚锡的组合物显著抑制i-PGRM试验中牙斑酸的产生。这就可以比较容易地比较不同制剂间的亚锡稳定性和生物利用度。
本发明口腔组合物中含有有效量的氟化亚锡和/或其他亚锡盐，可达到要求的i-PGRM分值。测定要求的i-PGRM分值是通过与无亚锡制剂(阴性对照)和含亚锡制剂(阳性对照)(例如Majeti等的美国专利5,004,597所述)的对比。大多数较好的i-PGRM分值与空白对照显著不同而接近于已知能有效减少牙斑和牙龈炎的常规氟化亚锡组合物。研究证明，该分值达到有效含亚锡洁齿剂(例如后文实施例II，对比实施例)的60％，70％为佳，80％以上更好的组合物可预计其具有抗牙龈炎功效。
i-PGRM分值的计算如下：
平均pH指处理后再用蔗糖攻击后培养介质的pH。无亚锡对照牙斑样品产生了大量的酸，因此，它们的pH低于用阳性对照(实施例II，对比实施例所示的稳化氟化亚锡洁齿剂)处理的牙斑样品。较好的是，亚锡离子源与高分子无机表面活性剂组合制剂的效果与含亚锡对照的相当，所以，理想的i-PGRM分值是近100％。
减少染色
牙染色是使用氟化亚锡组合物时的常见副作用之一。本发明改良氟化亚锡洁齿剂可减少牙染色，因为更为有效的亚锡传递是来自与高分子表面活性剂结合的亚锡。亚锡对牙表面的染色是在临床条件下用例如文献中所述Lobene或Meckel指数等染色指数来测定的。本发明还发明了一种体外染色模型，它可以定量估计氟化亚锡制剂的染色性，与临床观测结果具有良好的相关性。这样，就可以在临床检测前用此类方法进行预检。
在体外表膜茶渍模型(i-PTSM)方法中，用集得的人唾液，经3天，在玻璃棒上形成体外牙斑生物群。该牙斑生物群用水/洁齿剂上清液(离心去除其中的磨料和不溶性固体)的3∶1混合物处理，测定不同制剂的牙染色能力。该方法的目的是为确定化合物是否对牙斑染色具有直接影响提供一种简单而快捷的方法。该方法采用如下在抛光玻璃棒上长成的牙斑：用集得的人唾液处理5分钟，然后用茶处理10分钟。以上处理至少重复3次，然后从玻璃棒上热提出牙斑，过滤，测定380nm吸光度。该试验一般多份平行进行，以尽可能减小实验偏差，然后计算多份的平均吸光度。
本发明发现，将氟化亚锡与一种或多种高分子表面活性剂组合减少了有效氟化亚锡导致的牙染色。本发明在减少亚锡牙染色的同时没有显著损失亚锡、氟和高分子表面活性剂的效力。本发明口腔组合物的染色量显著低于传统含亚锡洁齿剂。“减少”指统计学上显著的减少。因此，减少亚锡染色表示染色量与含亚锡阳性对照相比有统计学上显著的减少。没有降低亚锡的效力表示与含亚锡阳性对照相比，亚锡的效力没有统计学上显著的降低。或者，所述的染色也可以通过与不含氟化亚锡或其他染色性抗菌剂的口腔组合物进行对比来测定。因此，组合物可通过与无染色或极少染色相对照来测定。
可如下计算由上述试验计算i-PTSM分值：
Figure C0081827000181
平均吸光度指洁齿剂处理后再用茶漱口后所得的消化后牙斑的比色值。所用的亚锡对照一般是强染色性氟化亚锡制剂，例如后文的实施例II，对比实施例。含亚锡对照样品会大量吸收茶组分，从而提高吸光度。因此，i-PTSM分值是一个测定相对染色水平的尺度。该分值越低，染色水平越低。将亚锡离子源与高分子无机表面活性剂组合可减少染色，因而具有理想的i-PTSM分值，即低于约75％，以低于60％为佳，低于50％更好，低于25％则最好。
i-PGRM分值与i-PTSM分值之比
反映本发明含亚锡组合物改善的一个重要表征是其亚锡效力与染色性之比，这是消费者最关心的。本发明口腔组合物的效果可用i-PGRM分值与i-PTSM分值之比来测定，该比值如下计算：
所述比值＝i-PGRM分值/i-PTSM分值
根据本发明，用以上方法得到该比值若表征含亚锡制剂的效果相对于牙染色副作用而言显著改善则至少约为1.2，至少约1.3为佳，1.5更好，2.0最好。如果几乎无染色，则该比值接近于无穷大，这当然更好。
亚锡的结合
如前所述，有效传递改善(降低副作用)的亚锡和氟化亚锡活性要求亚锡离子与无机表面活性剂(MSA)聚合物显著的原位结合或络合。在含氟化亚锡的混合组合物中，用电势计测定游离离子氟即可反映显著的亚锡结合。例如，亚锡若与多磷酸盐MSA配体结合则将置换出氟化亚锡中的氟并释放到溶液中。可用该方法来评价其他相关的亚锡结合测定值，因为系统中的氟是继MSA结合剂之后最强的配体。因此，氟的释放可以证明高分子MSA在此类条件下与亚锡的结合。
用实施例1所述洁齿组合物，用以下试验证明发生了所述结合化学反应。在该试验中，按照1∶2.5的比例(代表了实际刷牙时1/2的稀释度)用蒸馏水将氟化亚锡/氯化亚锡牙膏相(第二洁齿组合物)浆化。类似地浆化另一膏体相(第一洁齿组合物)。该膏体相为无MSA多磷酸盐的空白(传统)洁齿剂对照，或含15％Glass H多磷酸盐的膏体相(即实施例I中的第一洁齿剂A)。混合这两种浆料，用连接数字pH计的ISE氟电极读取离子氟浓度。然后，按照标准加入10-100倍过量离子氟(来自中性的NaF)，以实现基质(matrix)内的标定。以下结果表明了多磷酸盐与亚锡的结合。
    制剂     20％混合浆料中的游离离子氟
    来自1100ppm系统中总氟量的理论F释放     ～190ppm
    NaF对照膏体(全部为离子F)总F量＝1100ppm     185ppm
    SnF2浆料(相1与相2混合而成的对比实施例)总氟含量＝1100ppm     42ppm
    多磷酸盐与氟化亚锡混合物总氟含量＝1100ppm     195ppm
以上结果表明，在本发明制剂中，亚锡明显而且完全被MSA结合。值得注意的是，在传统组合物中，只有约25％的游离氟离子，说明亚锡与氟离子之间牢固结合。
类似的，单相组合物中也可看到明显的亚锡离子结合，但此时，稀释前就可能发生组合物内的原位结合。重要的是，亚锡与无机表面活性剂聚合物的结合必须在刷牙时在口腔内发生，即，在刷牙时组合物被唾液稀释时发生。
涩味的减轻
涩味是许多含亚锡组合物的另一副作用，但在含有高分子无机表面活性剂与亚锡及氟组合的本发明组合物中却得到了显著改善。制剂的涩味可通过口腔内调查来测定，即由使用者在用待测制剂刷牙前后评价口腔情况。此类研究中，可以进行洁齿剂对使用者主观感受的影响与时间之间关系的研究。方案之一中，参加者接受一系列的调理，先按自己的方式为将牙斑完全清除以激烈手段进行洁齿，包括2-3分钟的刷牙，剃牙。然后将待测产品发给参加者，并告知象平时一样每日刷牙两次。为了进行这些试验，参加者在清晨尚未洁齿和进食前前往诊所，并被要求填写一套主观口腔感觉评价问卷，其中包括有关牙齿清洁感、滑爽感、口腔清洁感和湿润感的问题。然后，参加者用指定口腔产品刷牙1分钟。此时，参加者再次填写午餐前和晚餐前(后晌午)主观口腔感觉问卷。以上试验的结果显示，含有亚锡盐和高分子无机表面活性剂(例如Glass H多磷酸盐)的本发明制剂显著减轻了刷牙后的涩感。涩味相对于不含高分子表面活性剂的传统亚锡制剂被减轻。本发明制剂的认可度分别与传统的氟化钠洁齿剂(NaF)和抗牙垢洁齿剂相当。
减少和控制牙石
本发明氟化亚锡的另一优点在于其抗牙石功效。抗牙石活性可通过矿化物表面活性测定和牙斑生长及代谢试验来估测。本发明组合物包含特定的高分子无机表面活性剂，例如可结合亚锡离子的多磷酸盐类。优选组合物所含无机表面活性多磷酸盐对由羟基磷灰钙构成的牙表面具有明显的亲和性。优选的高分子表面活性剂包括可显著减少磷酸钙矿化(可发生于作为对照的矿化试验中)的多磷酸盐。本发明发现，多磷酸盐(尤其是平均链长大于4的多磷酸盐)对口腔表面的活性和亲和性显著强于焦磷酸盐或其他常用洁齿充分。这种活性和亲和性的提高带来了以下方面的显著改善：防止牙染色，预防牙龈上的牙石，非摩擦性清除牙渍。在理论之外，多磷酸盐被认为通过干扰矿化过程来阻止牙龈上的牙石的形成，所述矿化过程即在牙釉质上形成硬的磷酸钙沉积。通过与牙表面的结合，多磷酸盐阻断了矿物质的累积过程，因为它们的结构不适合形成矿物质构架并最终变成牙石。
处理方法
本发明还涉及用本发明组合物处理牙龈炎和牙斑，同时减少牙渍的方法，所述组合物包含亚锡离子源，氟离子源和特定的高分子无机表面活性剂。本发明还提供了制备具有抗龋齿、抗牙龈炎、抗牙斑、抗牙垢、抗牙渍、抗牙过敏、感官品质佳、改善口气、口感和清洁效果的口腔组合物的方法。如果重复使用，本发明组合物的上述功效可随时间增强。具体地说，所述的处理方法包括据i-PGRM测得的减轻牙龈炎和牙斑，据i-PSTM测得的含亚锡口腔组合物的染色性降低。i-PGRM分值与i-PSTM分值之比高于约2。
本发明还涉及减少牙釉质上牙石形成几率的方法，和改善感官品质例如减轻涩味和改善口腔表面调理功效的方法。如果重复使用，本发明组合物的上述功效可随时间增强。
所述处理方法包括：制备含有亚锡离子源，氟源和高分子无机表面活性剂的口腔组合物，然后使用该组合物。使用该口腔组合物可定义为通过用洁齿剂刷牙或用洁齿浆漱口让口腔组合物与牙齿表面接触，还可以通过用局部用口腔凝胶、漱口液、假牙用产品、口腔喷雾、含片、锭剂或口香糖与牙齿表面接触。使用者可以是人或其他低等动物。
需要指出的是，本发明不仅涉及向人的口腔提供含有高分子表面活性剂的本发明组合物，还涉及将所述组合物给予宠物或其他豢养或圈养的动物的口腔。
例如，所述处理方法可以是人用所述洁齿组合物给狗刷牙，或者用口腔组合物给猫漱口，进行足够的时间以观察效果。还可以将本发明口腔组合物配制成咀嚼物和玩具等宠物护理产品中。可将所述含高分子表面活性剂的组合物加入柔软但牢固耐用的材料例如皮鞭，天然或合成纤维制成的绳索和尼龙、聚酯或热塑性聚氨酯制成的聚合物制品中。当动物咀嚼、舔或咬这些产品时，其中的活性成分就会释放到动物口腔内的唾液中，这就相当于有效的刷牙和漱口。
实施例和制造方法
以下实施例和描述进一步清楚地说明了本发明范围内的实施方式。这些实施例仅用于说明本发明而非限定本发明的范围，因为根据本发明的构思和范围还存在着许多改换形式。
                         实施例I
实施例I为两相洁齿组合物，多磷酸钠(FMC Corporation的Glass H，n＝21单元的缩合磷酸盐聚合物)包含在第一洁齿组合物中，氟化亚锡和其他亚锡盐包含在第二洁齿组合物中。
                                 第一洁齿组合物
成分     制剂1a     制剂2a     制剂3a     制剂4a
羧甲基纤维素     0.500     0.200     0.200     0.300
水     2.210     -     -     1.400
香精     1.500     1.100     1.100     1.100
甘油     29.890     45.550     43.550     39.850
聚乙二醇     1.500     -     -     6.000
聚环氧乙烷     0.200     -     -     -
丙二醇     8.000     -     -     -
十二烷基硫酸钠(a)     10.000     8.000     10.000     6.000
二氧化硅     15.000     18.150     18.150     26.000
聚氧基40氢化蓖麻油     2.500     -     -     -
苯甲酸     0.600     -     -     0.300
苯甲酸钠     0.600     -     -     0.300
糖精钠     0.400     0.400     0.400     0.350
二氧化钛     1.000     0.500     0.500     0.400
Glass H多磷酸盐     25.800     26.000     26.000     18.000
黄原胶     0.300     0.100     0.100     -
总量     100.000     100.000     100.000     100.000
(a)：27.9％溶液
                                  第二洁齿组合物
成分     制剂1b     制剂2b     制剂3b     制剂4b
聚氧乙烯     -     0.200     -     -
水     21.840     49.0388     56.348     12.000
香精     1.500     1.300     1.200     1.100
FD&C蓝1#颜料溶液     0.300     0.300     0.100     0.500
甘油     30.550     22.000     22.000     -
聚乙二醇     -     -     -     6.000
泊洛沙姆407     15.500     17.500     16.500     7.000
十二烷基硫酸钠(a)     -     2.500     -     7.500
二氧化硅     23.000     -     -     20.000
葡糖酸钠     3.290     2.940     1.840     4.135
氟化亚锡     0.908     1.062     1.062     -
氯化亚锡     -     1.510     0.370     -
硫酸亚锡     2.016     -     -     2.851
氢氧化钠(b)     0.746     0.600     0.280     0.900
糖精钠     0.350     0.400     0.300     0.400
氟化钠     -     -     -     0.486
山梨醇(c)     -     -     -     35.528
黄原胶     -     0.850     -     1.100
羟乙基纤维素     -     -     -     0.500
总量     100.000     100.000     100.000     100.000
(a)27.9％溶液
(b)50％溶液
(c)70％溶液
如下制备第一洁齿组合物：将水和/或十二烷基硫酸钠和水溶性盐加入主混合罐。在另一混合罐中将增稠剂分散在甘油中。将甘油浆料加入主混合罐，充分混匀。向其中加入丙二醇和聚乙二醇，搅拌至充分混匀。接着加入二氧化钛和二氧化硅，混匀。将混合罐冷却至30℃以下，加入多磷酸盐，混匀。
如下制备第二洁齿组合物：将甘油和/或山梨醇/PGE加入主混合罐。向主混合罐中加入增稠剂，非离子表面活性剂，香精，亚锡盐和/或氟盐，混匀。向其中加入水，搅拌至盐和表面活性剂溶解，增稠剂水合，混合物均匀。加入氢氧化钠和色素，混匀。加入十二烷基硫酸钠，混匀。冷却至30℃以下。
以下是各种含亚锡离子、氟源和多磷酸盐无机表面活性剂的测得i-PGRM分值，i-PTSM分值，i-PGRM/i-PTSM之比。
试验方法i-PGRM分值i-PTSM分值效力分值/染色分值之比     1a+1b77.9511.53     2a+2b78.1501.56     3a+3b92.2691.34     4a+4b153.6662.05
                             实施例II
实施例II为单相洁齿组合物，包含亚锡盐，Glass H多磷酸盐或聚膦酸盐悬浮液和不同的氟离子源，用低水底料配制，以确保聚合MSA和亚锡离子的稳定性。另一实施例为Majeti等的美国专利5,004,594所述的含亚锡洁齿剂。
如下制备实施例II组合物(制剂A-D)：将甘油和增稠剂加入主混合罐，混匀。如果可以，向其中加入葡糖酸钠，混匀。加入十二烷基硫酸钠溶液和香精，搅拌至增稠剂水合/溶解。加入二氧化硅和二氧化钛，混匀。加入亚锡和/或氟盐，混匀。最后，加入高分子表面活性剂(Glass H或多膦酸盐)，混匀。
按Majeti等的美国专利5,004,594所述制备作为对比实施例的含亚锡洁齿剂：在混合罐中加入山梨醇和一半的水，加热至77℃。加热期间加入糖精，二氧化钛和二氧化硅。充分搅拌，以防不溶性组分沉淀。在另一容器中加入甘油，也加热至77℃。当两溶液都达到所需温度后，向甘油中缓慢加入羧甲基纤维素(CMC)，同时剧烈搅拌。当CMC完全分散在甘油中后，将该混合物加入山梨醇/水混合物中。搅拌所得混合物，直至粘合剂完全水合(约15分钟)。当膏体的质地达到要求后，加入香精、烷基硫酸钠和色素。将剩余水的一半加入另一混合罐中，加热至77℃，然后加入葡糖酸钠，同时温和搅拌，令其完全溶解。然后将二水合氯化亚锡加入葡糖酸钠溶液中，令其溶解。将该混合物加入主混合罐。将氟化亚锡加入剩余的水(77℃)中，然后将所得溶液加入主混合罐，充分混合，最好用氢氧化钠调节pH。所得的膏体经20分钟左右搅拌后，对其进行研磨和脱气。
成分     制剂A     制剂B     制剂C     制剂D   对比实施例
香精     1.00     1.200     1.500     1.150     1.000
甘油     53.166     54.300     52.872     9.000     14.425
泊洛沙姆407     5.000     3.000     8.000     -     -
氯化亚锡     0.680     -     -     1.500     1.500
硫酸亚锡     -     1.460     -     -     -
氟化亚锡     0.454     *     -     0.454     0.454
氟化钠     -     0.320     -     -     -
一氟磷酸钠     -     -     1.128     -     -
十二烷基硫酸钠(a)     7.500     6.000     4.000     4.000     5.000
二氧化硅     20.000     18.000     22.000     22.000     20.000
羧甲基纤维素     0.200     0.200     0.400     0.350     0.600
葡糖酸钠     -     1.470     -     -     2.100
糖精钠     0.400     0.350     0.500     0.460     0.300
二氧化钛     0.500     0.500     0.500     -     0.525
黄原胶     0.100     0.200     0.100     0.350     0.700
Glass H     11.00     13.000     9.000     -     -
多膦酸盐     5.000     -
氢氧化钠(b)     -     0.600
FD&C蓝1#(c)     -     0.300
山梨醇(d)     30.430     37.496
水     25.306     15.000
(a)27.9％溶液
(b)50％溶液
(c)1％溶液
(d)70％溶液

Claims (15)

1.一种口腔组合物，具有抗菌活性，可减少牙斑和牙龈炎，该组合物包含：
a.3,000-15,000ppm亚锡离子；
b.50-3500ppm氟离子；
c.1-20％高分子无机表面活性剂，它是一种聚电解质，选自：缩合磷酸化聚合物；多膦酸盐；含磷酸根或膦酸根单体或聚合物与其他单体或其他聚合物的共聚物，所述其他单体选自烯属不饱和单体和氨基酸，所述其他聚合物选自蛋白质，多肽，多糖，聚丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酸酯，聚乙基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸羟烷酯，聚乙烯醇，聚马来酸酐，聚马来酸酯，聚酰胺，聚乙二胺，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙酸乙烯酯和聚(乙烯基苄基氯)；羧基取代的聚合物；和以上所述的混合物；
所述高分子无机表面活性剂可结合亚锡离子，并具有对矿化物表面的亲和性，而且，当所述高分子无机表面活性剂是易水解的多磷酸盐时，组合物的总含水量不超过20％。
2.根据权利要求1所述的口腔组合物，所述高分子无机表面活性剂是磷酸化聚合物。
3.根据权利要求2所述的口腔组合物，所述磷酸化聚合物是平均链长不少于4的缩合多磷酸盐。
4.根据权利要求1所述的口腔组合物，所述氟离子来自氟化亚锡。
5.根据权利要求4所述的口腔组合物，所述亚锡离子来自氟化亚锡与二水合氯化亚锡的混合物。
6.根据权利要求4所述的口腔组合物，还含有葡糖酸盐。
7.根据权利要求3所述的口腔组合物，其中磷酸根离子与亚锡离子的摩尔比为0.2∶1至5∶1。
8.根据权利要求3所述的口腔组合物，所述缩合磷酸盐聚合物的平均链长为21。
9.根据权利要求1所述的口腔组合物，所述亚锡离子和氟离子与所述高分子表面活性剂在物理上分开。
10.根据权利要求1所述的口腔组合物，其中不含碱金属焦磷酸盐。
11.根据权利要求1所述的口腔组合物，所述口腔组合物还含有泊洛沙姆。
12.含磷酸化基团的高分子无机表面活性剂用于制造口腔护理组合物的用途，所述组合物可有效有效减少牙斑，减轻牙龈炎，同时不提高牙染色，所述组合物还包含：
a.3,000-15,000ppm亚锡离子，
b.50-3500ppm氟离子；
所述口腔护理组合物的总含水量不超过20％。
13.根据权利要求1所述的口腔组合物，它是双相的，其中：
a.第一相包含3,000-15,000ppm氟离子和50-3500ppm亚锡离子；
b.第二相包含平均链长4或以上的线型多磷酸盐，总含水量不超过20％；多磷酸盐与亚锡离子分开，当第一相与第二相在口腔内接触时，所述多磷酸盐与亚锡离子结合。
14.根据权利要求13所述的口腔组合物，所述第一相的总含水量为5-95％。
15.根据权利要求14所述的口腔组合物，所述第二相含有抛光磨料。
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Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350436B1 (en) 1996-11-21 2002-02-26 The Procter & Gamble Company Method of reducing staining of stannous in dentifrice compositions
US20060171907A1 (en) * 1996-11-21 2006-08-03 The Procter & Gamble Company Oral care compositions providing enhanced whitening and stain prevention
US20030206874A1 (en) * 1996-11-21 2003-11-06 The Proctor & Gamble Company Promoting whole body health
US20040146466A1 (en) 1999-11-12 2004-07-29 The Procter & Gamble Company Method of protecting teeth against erosion
US10470985B2 (en) 1999-11-12 2019-11-12 The Procter & Gamble Company Method of protecting teeth against erosion
CN1200685C (zh) * 1999-11-12 2005-05-11 宝洁公司 亚锡口腔组合物
US7387774B2 (en) * 1999-11-12 2008-06-17 The Procter & Gamble Co. Method of enhancing fluoridation and mineralization of teeth
US20070025928A1 (en) * 1999-11-12 2007-02-01 The Procter & Gamble Company Stannous oral care compositions
US6685920B2 (en) * 1999-11-12 2004-02-03 The Procter & Gamble Company Method of protecting teeth against erosion
WO2001068046A2 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 The Procter & Gamble Company Stable dentrifice compositions comprising polyphosphate, fluoride, and stannous
US8283135B2 (en) * 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
US6685921B2 (en) 2000-10-25 2004-02-03 The Procter & Gamble Company Dental care compositions
US20040115247A1 (en) * 2001-01-12 2004-06-17 Melman Steven A. Multi-functional dental composition
ATE469633T1 (de) 2001-11-28 2010-06-15 Procter & Gamble Zahnpflegezusammensetzungen
US20040029842A1 (en) * 2001-12-18 2004-02-12 Gardner Wallace J. Triglyceride lowering, common cold and pneumonia prevention composition comprising tetracycline, and methods of treating or preventing diseases using same
WO2003055459A1 (fr) * 2001-12-25 2003-07-10 Kao Corporation Composition buccale
US6890182B2 (en) * 2002-07-25 2005-05-10 The Procter & Gamble Company Method and apparatus for the selection of oral care chemistry
AU2002950426A0 (en) * 2002-07-29 2002-09-12 Patrick John Shanahan Anti microbial oro-dental system
US6692726B1 (en) * 2003-02-11 2004-02-17 Colgate Palmolive Company Enzyme containing oral composition having enhanced stability
US20050079187A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-14 Gardner Wallace J. Composition, kit and method for reducing plaque formation, tooth decay and incidence of caries
US7128782B2 (en) * 2003-11-21 2006-10-31 W.R. Grace & Co.-Conn. Sulfate dispersion chromate reducer
NZ556202A (en) * 2005-01-04 2010-03-26 Teikoku Pharma Usa Inc Cooling topical patch preparation
US20070034118A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-15 Jardine Leslie A Dosage efficient, storage stable compositions for reducing chromium (VI) in cement
US20070093555A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Jutaro Shudo Topical pain relief compositions of N,2,3-trimethyl-2-isopropylbutamide and methods for using the same
US20070110682A1 (en) 2005-11-17 2007-05-17 Chantal Bergeron Non-peroxide preparation for whitening natural and manufactured teeth
JP2009517400A (ja) 2005-11-23 2009-04-30 コルゲート・パーモリブ・カンパニー 第一スズ塩及びトリポリリン酸ナトリウムの口腔用ケア組成物と方法
AU2006338180B2 (en) 2005-12-21 2010-08-26 Colgate-Palmolive Company Abrasive system for oral care compositions
MX2008012908A (es) * 2006-04-07 2008-10-13 Procter & Gamble Regimenes y estuches para el cuidado bucal.
US8007771B2 (en) * 2006-07-07 2011-08-30 The Procter & Gamble Company Flavors for oral compositions
EP2068814A1 (en) * 2006-10-02 2009-06-17 The Procter and Gamble Company Stannous oral care compositions
CA2669514C (en) 2006-11-13 2015-11-03 The Procter & Gamble Company Products and methods for disclosing conditions in the oral cavity
ES2442253T3 (es) * 2007-02-23 2014-02-10 The Procter & Gamble Company Composiciones orales de polifosfato
CN104784056A (zh) * 2007-11-09 2015-07-22 宝洁公司 亚锡口腔组合物
US20090214609A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Ross Strand Oral Polyphosphate Compositions
US20090226549A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-10 Kenneth John Hughes Herbal extracts and flavor systems for oral products and methods of making the same
MY151227A (en) 2008-05-16 2014-04-30 Colgate Palmolive Co Oral compositions and uses thereof
TWI396554B (zh) 2009-05-26 2013-05-21 Colgate Palmolive Co 增進可溶性鋅的量之口腔保健調配物
TWI442937B (zh) 2009-05-26 2014-07-01 Colgate Palmolive Co 較高含量的含鋅薄膜
CN102448423A (zh) * 2009-05-26 2012-05-09 高露洁-棕榄公司 洁齿剂组合物
US8222192B2 (en) * 2009-06-19 2012-07-17 R&W Medical LLC Alcohol-based skin cleanser
BR112012005327A2 (pt) 2009-09-11 2016-03-22 Procter & Gamble métodos e composições para modificação hidrofóbica de superfícies da cavidade bucal
US20110104081A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-05 Douglas Craig Scott Oral Compositions for Treatment of Dry Mouth
US20110104080A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-05 David Salloum Salloum Oral Compositions for Treatment of Dry Mouth
US9724271B2 (en) 2010-04-30 2017-08-08 Allovate, Llc Methods and articles for preventing or reducing risk of developing a hyperallergenic immune system
AU2011245142B2 (en) 2010-04-30 2016-10-06 Allovate, Llc Methods, articles and kits for allergic desensitization via the oral mucosa
BR112013030673B1 (pt) 2011-06-02 2017-12-26 Colgate-Palmolive Company Dentifrice composition containing metal ions in low water content
US9522103B2 (en) * 2011-12-20 2016-12-20 Colgate-Palmolive Company Oral care compositions
US10123953B2 (en) 2012-06-21 2018-11-13 The Procter & Gamble Company Reduction of tooth staining derived from cationic antimicrobials
CN104822362A (zh) * 2012-12-05 2015-08-05 高露洁-棕榄公司 氟化物稳定的含锌组合物
CA2924714C (en) 2013-09-19 2024-04-09 Allovate, Llc Toothpaste for delivering allergens to oral mucosa
AU2013408266B2 (en) * 2013-12-20 2016-12-15 Colgate-Palmolive Company Oral care compositions and methods
EP2898769A1 (en) 2014-01-23 2015-07-29 Beefeaters Holding Company, Inc. Dental care product for pets
USD746017S1 (en) 2014-01-23 2015-12-29 Beefeaters Holding Company, Inc. Dental care product for pets
CN106456515A (zh) * 2014-04-11 2017-02-22 第牙科产品公司 牙釉质保护和修复牙膏
BR112016024605B1 (pt) 2014-05-15 2020-06-30 The Procter & Gamble Company composições dentifrícias com mitigação de placa dental ou absorção aprimorada de fluoreto
WO2015172348A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 The Procter & Gamble Company Dentifrice compositions having dental plaque mitigation or improved fluoride uptake
AU2015301965B2 (en) 2014-08-15 2018-10-04 The Procter & Gamble Company Oral care compositions and regimens
CA2972236C (en) * 2014-12-26 2022-09-20 Colgate-Palmolive Company Personal care compositions with zinc phosphate active
WO2016105430A1 (en) * 2014-12-26 2016-06-30 Colgate-Palmolive Company Zinc phosphate complex
US11020330B2 (en) * 2014-12-26 2021-06-01 Colgate-Palmolive Company Personal care composition with Zinc phosphate active
AU2015411327B2 (en) * 2015-10-08 2019-05-30 Colgate-Palmolive Company Oral care compositions
US10226407B2 (en) 2015-12-30 2019-03-12 Colgate-Palmolive Company Oral care compositions
EP3380070A1 (en) 2015-12-30 2018-10-03 Colgate-Palmolive Company Oral care compositions
EP3380064B1 (en) 2015-12-30 2020-05-06 Colgate-Palmolive Company Personal care compositions
CA3008367C (en) * 2015-12-30 2023-09-26 Colgate-Palmolive Company Oral care product and methods of use and manufacture thereof
MX370240B (es) 2015-12-30 2019-12-06 Colgate Palmolive Co Composiciones para el cuidado personal.
EP3692185A4 (en) * 2017-12-04 2021-07-21 Chemtreat, Inc. PROCESSES AND COMPOSITIONS FOR CORROSION INHIBITION ON METAL SURFACES
CN117618259A (zh) * 2018-03-29 2024-03-01 宝洁公司 用于促进牙龈健康的口腔护理组合物
CN111936114B (zh) * 2018-03-29 2023-11-17 宝洁公司 用于促进牙龈健康的口腔护理组合物
JP2021523142A (ja) 2018-05-14 2021-09-02 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニーＴｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ 単位用量口腔ケア組成物
US11911492B2 (en) 2018-05-14 2024-02-27 The Procter & Gamble Company Oral care compositions comprising metal ions
WO2020097290A2 (en) 2018-11-07 2020-05-14 The Procter & Gamble Company Oral care compositions comprising medium length polyphosphates
EP3958983A1 (en) 2019-04-26 2022-03-02 The Procter & Gamble Company Reduction of tooth staining derived from cationic antimicrobials

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA570803A (en) 1959-02-17 D. Manahan Roderick Dentifrice preparations
NL46892C (zh) 1936-02-15
US2191199A (en) 1937-09-17 1940-02-20 Hall Lab Inc Abrasive detergent composition
US2409718A (en) 1941-11-13 1946-10-22 Foster D Snell Inc Composition for cleaning dentures
US2498344A (en) 1944-12-23 1950-02-21 Lever Brothers Ltd Denture cleansers
US3004897A (en) 1955-02-09 1961-10-17 Shore Joseph Dental preparation
US3095356A (en) * 1956-02-20 1963-06-25 Monsanto Chemicals Dentifrice comprising insoluble sodium metaphosphate and a cadmium, tin, zinc, manganese or iron compound to inhibit calcium ion sequestering
US2946725A (en) 1957-03-25 1960-07-26 Procter & Gamble Dentifrice compositions
BE638714A (zh) * 1958-05-29
US3070510A (en) 1959-11-03 1962-12-25 Procter & Gamble Dentifrice containing resinous cleaning agents
US3127238A (en) 1961-10-05 1964-03-31 Certificate of correction
US3538230A (en) 1966-12-05 1970-11-03 Lever Brothers Ltd Oral compositions containing silica xerogels as cleaning and polishing agents
US3678154A (en) 1968-07-01 1972-07-18 Procter & Gamble Oral compositions for calculus retardation
US3562385A (en) 1968-12-23 1971-02-09 Merck & Co Inc Dental antiplaque and anticalculus compositions
US3932603A (en) 1971-05-28 1976-01-13 General Foods Corporation Oral preparations for reducing the incidence of dental caries
US3934002A (en) 1972-06-30 1976-01-20 The Procter & Gamble Company Oral compositions for plaque, caries and calculus retardation with reduced staining tendencies
US3959458A (en) 1973-02-09 1976-05-25 The Procter & Gamble Company Oral compositions for calculus retardation
US3862307A (en) 1973-04-09 1975-01-21 Procter & Gamble Dentifrices containing a cationic therapeutic agent and improved silica abrasive
BE837701A (fr) 1975-01-17 1976-07-19 Composition pour la prophylaxie dentaire
US4051234A (en) 1975-06-06 1977-09-27 The Procter & Gamble Company Oral compositions for plaque, caries, and calculus retardation with reduced staining tendencies
US4370314A (en) 1975-12-08 1983-01-25 Colgate-Palmolive Company Oral composition containing antibacterial agent
US4206215A (en) 1976-02-25 1980-06-03 Sterling Drug Inc. Antimicrobial bis-[4-(substituted-amino)-1-pyridinium]alkanes
US4340583A (en) 1979-05-23 1982-07-20 J. M. Huber Corporation High fluoride compatibility dentifrice abrasives and compositions
US4244931A (en) 1979-05-29 1981-01-13 Monsanto Company Dicalcium phosphate dihydrate with improved stability
US4247526A (en) 1979-05-29 1981-01-27 Monsanto Company Method for preparing dicalcium phosphate dihydrate with improved stability
DE3069906D1 (en) 1979-10-02 1985-02-14 Gaba International Ag Oral compositions with stabilised zinc salts
DE3001915C2 (de) 1980-01-19 1982-04-01 Prontor-Werk Alfred Gauthier Gmbh, 7547 Wildbad Blendenregelvorrichtung für photographische Kameras
US4323551A (en) 1981-02-19 1982-04-06 The Procter & Gamble Company Mouthwash compositions
NO158361C (no) 1981-07-03 1988-08-31 Intradal Nv Tannpleiemiddel med antikaries-virkning.
US4357318A (en) 1981-07-31 1982-11-02 Richardson-Vicks Inc. Dentifrices with improved soluble fluoride availability
US4515772A (en) 1982-06-22 1985-05-07 The Procter & Gamble Company Oral compositions
US4452713A (en) 1982-11-01 1984-06-05 The Procter & Gamble Company Inhibition of the staining of porcelain surfaces by manganese
US4459281A (en) 1982-11-18 1984-07-10 Johnson & Johnson Products Inc. Anticaries compositions
US4849213A (en) 1983-03-01 1989-07-18 Schaeffer Hans A Dental preparation, article and method for storage and delivery therof
US4687663B1 (en) 1983-03-01 1997-10-07 Chesebrough Ponds Usa Co Dental preparation article and method for storage and delivery thereof
US4528180A (en) 1983-03-01 1985-07-09 Schaeffer Hans A Dental preparation, article and method for storage and delivery thereof
US4528181A (en) 1984-02-01 1985-07-09 Colgate-Palmolive Company Dentifrice containing dual sources of fluoride
US4568540A (en) 1984-04-18 1986-02-04 Johnson & Johnson Oral hygiene compositions
US4664906A (en) 1984-08-30 1987-05-12 Johnson & Johnson Products Inc. Oral compositions
US4562066A (en) 1984-12-11 1985-12-31 Colgate-Palmolive Company Astringent dentifrice containing monofluorophosphate
US5011913A (en) 1985-06-28 1991-04-30 The Procter & Gamble Company Diphosphonate-derivatized macromolecules
US4627977A (en) 1985-09-13 1986-12-09 Colgate-Palmolive Company Anticalculus oral composition
US4939284A (en) 1985-11-04 1990-07-03 The Procter & Gamble Company Process for the manufacture of tetraalkyl ethenylidenebisphosphonate esters
JPH0791177B2 (ja) 1986-07-24 1995-10-04 ライオン株式会社 歯石予防用口腔用組成物
US4894220A (en) 1987-01-30 1990-01-16 Colgate-Palmolive Company Antibacterial antiplaque oral composition
US5043154A (en) * 1987-01-30 1991-08-27 Colgate-Palmolive Co. Antibacterial, antiplaque, anticalculus oral composition
US4980152A (en) 1987-08-06 1990-12-25 Marion Laboratories Oral preparation
US5004597A (en) 1987-09-14 1991-04-02 The Procter & Gamble Company Oral compositions comprising stannous flouride and stannous gluconate
US5041280A (en) 1987-10-01 1991-08-20 Epilady Usa, Inc. Toothpaste composition for stain removal
US4842847A (en) 1987-12-21 1989-06-27 The B. F. Goodrich Company Dental calculus inhibiting compositions
US4892725A (en) 1988-05-09 1990-01-09 The B. F. Goodrich Company Tartar inhibition on teeth
US4915937A (en) * 1988-08-01 1990-04-10 The Bf Goodrich Company Dental antihydrolysis agent
US5098711A (en) 1988-11-14 1992-03-24 Ira Hill Method of treating the oral cavity with dental floss containing chemotherapeutic agents
US5000944A (en) 1989-06-09 1991-03-19 Colgate-Palmolive Company Zinc-containing oral products with reduced astringency
US5192532A (en) 1989-10-13 1993-03-09 The Procter & Gamble Company Oral compositions containing monoperoxy acids
US5279813A (en) 1989-10-26 1994-01-18 Colgate-Palmolive Company Plaque inhibition with antiplaque oral composition dispensed from container having polymeric material in contact and compatible with the composition
US5017363A (en) 1989-11-15 1991-05-21 Gillette Canada, Inc. Stabilized stannous fluoride toothpaste
US5009882A (en) 1990-05-21 1991-04-23 The Proctor & Gamble Company Use of a carboxy starch polymer to inhibit plaque without tooth staining
US5292501A (en) 1990-06-25 1994-03-08 Degenhardt Charles R Use of a carboxy-substituted polymer to inhibit plaque formation without tooth staining
US5093170A (en) 1990-06-25 1992-03-03 The Procter & Gamble Co. Use of a carboxy-substituted polymer to inhibit plaque formation without tooth staining
US5015466A (en) 1990-06-26 1991-05-14 The Procter & Gamble Company Anticalculus compositions using tartrate-succinates
US5213789A (en) 1990-08-02 1993-05-25 The Procter & Gamble Company Use of a carboxy-containing copolymer to inhibit plaque formation without tooth staining
US5096701A (en) 1990-12-18 1992-03-17 The Procter & Gamble Company Oral compositions
US5176900A (en) 1990-12-18 1993-01-05 The Procter & Gamble Company Compositions for reducing calculus
US5094844A (en) 1990-12-20 1992-03-10 Colgate-Palmolive Company Anticalculus oral composition
US5256402A (en) 1991-09-13 1993-10-26 Colgate-Palmolive Company Abrasive tooth whitening dentifrice of improved stability
US5213790A (en) 1991-10-23 1993-05-25 The Procter & Gamble Co. Methods of reducing plaque and gingivitis with reduced staining
US5281410A (en) 1991-10-23 1994-01-25 The Proctor & Gamble Company Methods of reducing plaque and gingivitis with reduced staining
US5145666A (en) 1991-10-23 1992-09-08 The Proctor & Gamble Co. Methods of reducing plaque and gingivitis with reduced staining
US5719100A (en) 1992-03-20 1998-02-17 Zahradnik; Rudolf Water treatment compositions
US5236696A (en) 1992-03-27 1993-08-17 Colgate-Palmolive Company Continuous process for making a non-Newtonian paste or cream like material
US5296217A (en) 1992-06-15 1994-03-22 Indiana University Foundation Methods for preventing dental calculus in domestic animals
US5368844A (en) 1992-12-16 1994-11-29 Colgate Palmolive Company Antiplaque, antigingivitis, anticaries oral composition
EP0675705A1 (en) 1992-12-18 1995-10-11 The Procter & Gamble Company Oral compositions containing antiplaque, anticalculus agents
AU5740094A (en) 1992-12-18 1994-07-19 Procter & Gamble Company, The Oral compositions containing antiplaque, anticalculus agents
US5320831A (en) 1992-12-30 1994-06-14 The Procter & Gamble Company Oral compositions
US5296215A (en) 1993-06-16 1994-03-22 Colgate-Palmolive Company High foaming rheologically stable non-irritating oral composition
US5630999A (en) 1993-06-16 1997-05-20 Colgate Palmolive Company Oral composition containing anionic surfactants having reduced adverse reaction to oral tissue
EP0643054A3 (en) 1993-08-09 1995-05-03 Fujirebio Kk Process for the preparation of carbonic acid ester derivatives and intermediates.
US5372802A (en) 1993-09-02 1994-12-13 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Stabilized peroxide gels containing fluoride
CA2169460C (en) 1993-09-16 1999-07-20 Janet Grigor Oral compositions containing stannous compounds
CN1136772A (zh) 1993-10-04 1996-11-27 普罗克特和甘保尔公司 过氧化钙-碳酸氢盐口用组合物
US5338537A (en) 1993-10-05 1994-08-16 The Procter & Gamble Company Oral compositions
US5571501A (en) 1994-03-15 1996-11-05 Colgate Palmolive Company Antibacterial oral care composition containing triclosan of improved compatibility
US5632972A (en) 1994-06-30 1997-05-27 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Method for treating gingival and periodontal tissues
US5603920A (en) 1994-09-26 1997-02-18 The Proctor & Gamble Company Dentifrice compositions
US5565190A (en) 1994-11-14 1996-10-15 Colgate Palmolive Company Dentifrice compositions containing reactive ingredients stabilized with alkali metal compounds
US5614174A (en) 1994-11-14 1997-03-25 Colgate Palmolive Company Stabilized dentifrice compositions containing reactive ingredients
US5578293A (en) 1994-12-06 1996-11-26 Colgate Palmolive Company Oral compositions containing stabilized stannous compounds having antiplaque and antitartar efficacy
WO1996020693A1 (en) 1995-01-06 1996-07-11 American Dental Association Health Foundation Control of calcium fluoride formation in mouth rinses, dentifrices and gels
US5658553A (en) 1995-05-02 1997-08-19 The Procter & Gamble Company Dentifrice compositions
US5651958A (en) 1995-05-02 1997-07-29 The Procter & Gamble Company Dentifrice compositions
US5589160A (en) 1995-05-02 1996-12-31 The Procter & Gamble Company Dentifrice compositions
US5601803A (en) 1995-05-26 1997-02-11 Masters; James G. Silica abrasive dentifrice of reduced stringless and improved flavor
US5648064A (en) 1995-07-07 1997-07-15 Gaffar; Abdul Oral compositions having accelerated tooth whitening effect
US5716600A (en) 1995-11-14 1998-02-10 Professional Dental Technologies, Inc. Stable stannous fluoride toothpaste compositions
US5719600A (en) 1995-12-12 1998-02-17 Hewlett-Packard Company Gradient calculation system and method
EP0780406A3 (en) 1995-12-21 1997-08-20 Albright & Wilson Uk Ltd Phosphonic acid polymers
US5716601A (en) 1996-03-22 1998-02-10 The Procter & Gamble Company Dentifrice compositions
HU223420B1 (hu) 1996-06-06 2004-06-28 Colgate-Palmolive Co. Eljárás fizikailag elkülönített fogápoló készítmények együttes adagolására állandó arányban
BR9710528A (pt) 1996-07-25 1999-08-17 Whitehill Oral Tech Inc Pastas dentifr¡cias terap-uticas comde sempenho aperfei-oado de limpeza e abrasÆo
SE507394C2 (sv) 1996-11-18 1998-05-25 Mecel Ab Arrangemang och förfarande för detektering av jonisering iförbränningsrummet i en flercylindrig förbränningsmotor
US6190644B1 (en) * 1996-11-21 2001-02-20 The Procter & Gamble Company Dentifrice compositions containing polyphosphate and monofluorophosphate
US5939052A (en) * 1996-11-21 1999-08-17 The Procter & Gamble Company Dentifrice compositions containing polyphosphate and fluoride
US6350436B1 (en) * 1996-11-21 2002-02-26 The Procter & Gamble Company Method of reducing staining of stannous in dentifrice compositions
US6187295B1 (en) * 1996-11-21 2001-02-13 The Procter & Gamble Company Methods of reducing the astringency of stannous in dentifrice compositions
US5885553A (en) 1997-01-10 1999-03-23 The Procter & Gamble Company Hydrophobic agents for use in oral care products
US5885554A (en) 1997-01-10 1999-03-23 The Procter & Gamble Company Hydrophobic agents and polymeric surfactants
US5902568A (en) 1997-01-15 1999-05-11 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Method for whitening teeth
WO1998043603A1 (en) 1997-03-27 1998-10-08 The Procter & Gamble Company Dual phase oral compositions containing a basic phase and an acidic phase
US5820854A (en) * 1997-03-27 1998-10-13 The Procter & Gamble Company Oral compositions containing polyoxyethylene
US5820853A (en) * 1997-03-27 1998-10-13 The Procter & Gamble Company Oral compositions forming a coacervate gel
US6241974B1 (en) * 1997-04-22 2001-06-05 The Procter & Gamble Company Dentifrice compositions containing β-phase calcium pyrophosphate an anticalculus agent, and fluoride
US5932192A (en) 1997-04-23 1999-08-03 Colgate-Palmolive Company Lower astringent two component stannous and potassium salt containing dentifrice
US5980869A (en) * 1997-04-28 1999-11-09 The Procter & Gamble Company Dual phase oral compositions comprising a plant extract from the Ericaceae family
US5780015A (en) 1997-05-14 1998-07-14 Colgate Palmolive Company Dentifrice for the treatment of dentinal hypersensitivity having limited astringency
US5948390A (en) 1997-08-25 1999-09-07 Pfizer Inc. Stable zinc/citrate/CPC oral rinse formulations
US5814303A (en) 1997-09-17 1998-09-29 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conocpo, Inc. Dental product
US6120754A (en) * 1998-03-11 2000-09-19 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Remineralization of teeth
EP1135099B1 (en) 1998-11-30 2006-05-10 The Procter & Gamble Company Method of reducing staining of stannous in dentifrice compositions
US6207139B1 (en) * 1999-04-16 2001-03-27 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Anti-tartar dental product and related method
CA2387956C (en) * 1999-11-12 2007-02-06 The Procter & Gamble Company Improved dual phase stannous oral compositions
CN1200685C (zh) * 1999-11-12 2005-05-11 宝洁公司 亚锡口腔组合物

Also Published As

Publication number Publication date
ES2350177T3 (es) 2011-01-19
US20050112070A1 (en) 2005-05-26
HK1049611A1 (zh) 2003-05-23
PL355965A1 (en) 2004-05-31
CA2389174C (en) 2007-01-23
PL206023B1 (pl) 2010-06-30
DE60044819D1 (de) 2010-09-23
JP2003513899A (ja) 2003-04-15
CN1420757A (zh) 2003-05-28
US6821507B2 (en) 2004-11-23
US6555094B1 (en) 2003-04-29
ATE476955T1 (de) 2010-08-15
WO2001034108A1 (en) 2001-05-17
EP1227788A1 (en) 2002-08-07
US20030152527A1 (en) 2003-08-14
RU2002115627A (ru) 2004-01-27
AU1479301A (en) 2001-06-06
JP3860471B2 (ja) 2006-12-20
MXPA02004787A (es) 2002-08-30
RU2219902C1 (ru) 2003-12-27
EP1227788B1 (en) 2010-08-11
CA2389174A1 (en) 2001-05-17
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