CN1446075A - 含亚氯酸盐的口腔护理组合物和口腔护理方法 - Google Patents

含亚氯酸盐的口腔护理组合物和口腔护理方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种局部使用的口腔组合物，包括治疗性洗剂，尤其是洗口剂，牙膏，凝胶，牙粉，口香糖，口腔喷雾剂，锭剂(包括薄荷糖)，牙科用具(例如牙线和牙带)，宠物护理用品，该组合物包含：最低有效量的亚氯酸根离子，最终组合物的pH大于7，该组合物基本不含二氧化氯和亚氯酸。本发明还涉及一种治疗和预防人和其他动物口腔疾患的方法，所述疾患例如牙龈炎，牙斑，牙周病，疱疹性损伤和接受骨性手术、拔牙、牙周瓣手术、植牙、刮牙和牙根矫治等牙科处理后可能发生的感染，所述方法包括将安全有效量的含亚氯酸盐组合物施用于口腔内。

Description

含亚氯酸盐的口腔护理组合物和口腔护理方法
                        相关参考和申请
本申请是1993年2月27日提交的09/032,237，09/032,234和09/032,238的部分继续申请。
                               技术领域
本发明涉及局部使用的口腔护理组合物，包括治疗性洗液尤其是洗口剂、牙膏、牙凝胶、牙粉、龈下凝胶、口香糖、口腔喷雾剂、锭剂(包括薄荷糖)、牙科用具和宠物护理用品等，该组合物包含治疗和预防疾患有效量的亚氯酸根离子。本发明还涉及治疗或预防人或动物口腔疾患的方法，所述疾患包括牙周病、疱疹性损伤和接受骨性手术、拔牙、牙周瓣手术、植牙、刮牙和牙根矫治等牙科处理后可能发生的感染。
                               技术背景
牙周病广指发生在支承牙齿的牙龈和下面的牙槽骨中的疾病。许多温血动物都会发生此类病，例如人和犬科动物，该病可表现出多种症状，这些症状因患者的疾患阶段或情况或年龄而各不相同。牙周病包括所有最初发生在牙龈边缘并可能影响到牙槽骨的炎性疾病。牙周病会影响包围着牙齿起包埋和支承作用的牙周组织(即牙周韧带，牙龈和牙槽骨)。两种常见牙周病是牙龈炎(牙龈发炎)和牙周炎(牙周韧带发炎，表现为牙槽骨进行性再吸收，导致牙齿松动，后期则造成牙齿脱落)。炎症和退行性病变的并发称为牙周炎综合征。用于描述牙周病各种情况的还有“青少年牙周炎”，“急性坏死性溃疡性牙龈炎”和“牙槽脓溢”。
牙周病可能包括一种或多种以下情况：牙龈发炎，牙周穴形成，牙周穴出血和/或流脓，牙槽骨再吸收，牙齿松动和脱落。一般认为，牙周病是由形成于牙齿表面或牙周穴内牙斑中的细菌引起的，或与其有关。因此，治疗牙周病的已知方法一般包括使用抗微生物剂和/或消炎药。
牙槽骨再吸收即支承牙齿的特定骨结构中骨质的流失。这种再吸收有多种原因，其中包括但不限于：拔牙后的自然重建，骨性手术，牙周瓣手术，植牙，刮牙和牙根矫治，亦即牙周病的加重。
牙周病是成人落牙的主要原因之一。35岁以上人群中，牙周病引起的落牙是一个重要问题，但即使在15岁人群中每5人中就有约4人已患过牙龈炎，每10人中约有4人患牙周炎。虽然良好的口腔卫生(例如通过用洁齿剂刷牙)有助于减少牙周病的发生，但不一定能够预防和消除其发生。这是因为，微生物既是引发牙周病的原因，又是促进其发展的原因。因此，要预防或治疗牙周病就必须在简单的机械刮擦之外另用其他手段来抑制这些微生物。为此，人们已经进行了大量的研究，以求开发出能够有效抑制微生物的治疗性洁齿剂、口腔清洁剂和对付牙周病的方法。有些研究的重点是口腔护理组合物和方法，所述组合物包含二氧化氯或能够产生二氧化氯的化合物。二氧化氯是一种非常强的氧化钾，已知是一种广谱抗微生物剂。
现有技术中的组合物和方法采用二氧化氯来治疗各种口腔疾患。大多数现有技术文献都认为二氧化氯的递送对于疗效来说是必不可少的。
现有技术提供了许多向口腔内递送口腔护理组合物中二氧化氯的途径。例如，1987年8月25日的美国专利4,689,215；1989年6月6日的4,837,009；1987年9月29日的4,696,811；1989年2月28日的4,808,389；1988年11月22日的4,786,492；1988年11月29日的4,788,053；1988年12月20日的4,792,442；1989年4月4日的4,818,519；1989年7月25日的4,851,21；1989年8月8日的4,855,285；1988年12月27日的4,793,989；1989年12月12日的4,886,657；1989年12月26日的4,889,714；1990年5月15日的4,925,656；1990年12月4日的4,975,285；1990年12月18日的4,978,535；1993年4月6日的5,200,171；1994年9月20日的5,348,734；1997年4月8日的5,618,550和1996年2月6日的5,489,435，以上专利的专利权人都是Perry A.Ratchliff，其内容都是利用了稳定化二氧化氯的口腔护理组合物和方法。
另一些现有技术文献中用诸如质子酸、还原性糖活化剂等活化剂产生和递送二氧化氯，这些文献包括：1994年1月25日The Procter & Gamble Co.，Lukacovic等的美国专利5,281,412；5,110,652，Kross等，1992年3月31日授权，AlcideCorporation；5,019,402，Kross等，1991年5月28日授权，Alcide；4,986,990，Davidson等，1991年1月22日授权，Alcide；4,891,216，Kross等，1990年1月2日授权，Alcide；4,330,531，Alliger，1982年5月8日授权；DE2,329,753，1973年12月13日公开，National Patent Development Corp.；EP 287,074，Kross等，1988年10月19日公开，Alcide；EP 565,134，Kross等，1933年10月13日公开，Alcide；和WO95/27472，Richter，1995年10月19日公开。
有关二氧化氯组合物的现有技术文献还有：GB2,289,841，Mehmet，1995年6月12日公开，Janina International；GB2,290,233，Drayson等，1995年12月20日公开，Medical Express Limited；WO96/25916，Van Den Bosch等，1996年8月29日公开，Diamond White；JP 054,311，Tsuchikura，1985年3月28日公开；JP 105,610，Tsuchikura，1985年6月11日公开；和WO89/03179，Partlow等，1989年4月20日公开，New Generation Products。
以上文献都没有认识到：亚氯酸盐本身向口腔的递送就具有对多种口腔疾患的疗效。因为现有技术的重点在于靠二氧化氯递送产生效果，这些组合物和方法存在着诸多缺陷，例如，含二氧化氯的组合物感官特征不佳，例如有“氯”味(例如象泳池中那种)。此外，由于二氧化氯的强氧化性，其组合物，尤其是口腔护理制剂，可能不太稳定。
所以，如前所述，现有技术中的组合物就治疗和/或预防牙龈炎、牙斑、牙周病等口腔疾患而言并不能令人十分满意。所以，对用于此目的的有效组合物和方法的需求仍然存在。
本发明的目的在于提供用于治疗或预防口腔疾患的组合物和方法，所述口腔疾患包括牙斑、牙龈炎、牙周病、疱疹性损伤和接受骨性手术、拔牙、牙周瓣手术、植牙、刮牙和牙根矫治等牙科处理后可能发生的感染，所述组合物和方法中采用了有效量的亚氯酸根离子，所述组合物在用时不产生或不含或仅含极低量的二氧化氯和亚氯酸。
                             发明概述
本发明涉及一种供人或其他动物局部使用的口腔护理组合物，所述组合物的形式包括治疗性洗液尤其是洗口剂、牙膏、牙凝胶、牙粉、无摩擦性凝胶、龈下凝胶、口香糖、口腔喷雾剂、锭剂(包括薄荷糖)、牙科用具(例如牙线和牙带)和宠物护理用品(例如食物、宠物的咬具或玩具)，该组合物包含：
(a)安全有效量一最好是最低有效量一的亚氯酸根离子；和
(b)药学上认可的局部用口腔载体；所述组合物基本上不含二氧化氯和亚氯酸；最终组合物的pH大于7。更好的是，组合物的pH大于约7.5，甚至达8-12左右。
本发明还涉及治疗和预防人或其他动物口腔疾患的方法，所述疾患例如牙龈炎、牙斑、牙周病、疱疹性损伤和接受骨性手术、拔牙、牙周瓣手术、植牙、刮牙和牙根矫治等牙科处理后可能发生的感染，所述方法包括将上述组合物施用于口腔和/或牙齿。
                              详细描述
本发明涉及用于治疗和预防人或其他动物口腔疾患(例如牙龈炎、牙斑、牙周病、疱疹性损伤和接受骨性手术、拔牙、牙周瓣手术、植牙、刮牙和牙根矫治等牙科处理后可能发生的感染)的组合物和方法，利用的是向口腔内递送安全有效量的亚氯酸根离子。
本发明是通过向口腔内递送亚氯酸根离子来产生效果，具体地说，本发明的构思力求避免或最大限度减少在组合物中产生二氧化氯和亚氯酸。所以，本发明是关于包含亚氯酸根离子的口腔护理组合物，所述组合物在用时不产生或不包含或仅含极低量的二氧化氯和亚氯酸。较好的是，本发明是关于pH偏碱性(例如pH大于7)的含亚氯酸根离子的口腔护理组合物，在此情况下，所述组合物在用时不产生或不包含或仅含极低量的二氧化氯和亚氯酸。本发明这样的组合物和方法虽然不产生或不包含或仅含极低量的二氧化氯和亚氯酸，但却仍然有效。
进一步说，本发明涉及供人或其他动物局部使用的口腔护理组合物，所述组合物的形式包括治疗性洗液尤其是洗口剂、牙膏、牙凝胶、牙粉、无摩擦性凝胶、龈下凝胶、口香糖、口腔喷雾剂、锭剂(包括薄荷糖)、牙科用具(例如牙线和牙带)和宠物护理用品(例如食物、宠物的咬具或玩具)。所述组合物包含最低有效量的亚氯酸根离子。所述其他动物包括例如狗、猫或马。
本发明组合物可有效杀灭引起可局部治疗的口腔感染和疾病的微生物，和/或改变其代谢，和/或在一段时间内抑制其生长。在理论之外，本发明发明人认为亚氯酸根离子具有抗微生物活性，特别是，具有对那些已知参与牙周病的革兰氏阴性厌氧菌的选择性，例如对P.gingivalis，B.forsythus，A.actinomycetemcomitans，T.Denticola，T.Socranski，F.Nucleatum和P.intermedia。本发明组合物还能有效对抗L.Acisophilus，L.Casei，A.viscosus，S.Sobrinus，S.sangus，S.viridans和S.Mutans等口腔菌的选择性。
本发明内容之一是供人或其他动物局部使用的口腔护理组合物，所述组合物的形式包括治疗性洗剂尤其是洗口剂、牙膏、牙凝胶、牙粉、无摩擦性凝胶(包括龈下凝胶)、口香糖、口腔喷雾剂、锭剂(包括薄荷糖)、牙科用具(例如牙线和牙带)和宠物护理用品(例如营养品、食品、饮用水添加剂，咬具或玩具)，所述组合物包含：
(a)安全有效量—最好是最低有效量—的亚氯酸根离子；和
(b)药学上认可的局部用口腔载体；所述组合物基本上不含二氧化氯和亚氯酸；最终组合物的pH大于7。更好的是，组合物的pH大于约7.5，甚至达8-12左右。
本发明组合物还宜包含一种或多种其他治疗药物，所述药物可选自：抗微生物/抗牙斑药，消炎药(包括环加氧酶抑制剂和脂肪氧化酶抑制剂)，H2-拮抗剂，金属蛋白酶抑制剂，细胞因子受体拮抗剂，脂多糖络合剂，组织生长因子，免疫刺激剂，细胞氧化还原调节剂(抗氧化剂)，生物膜抑制剂，镇痛剂，激素，维生素和矿物质。
“口腔疾患”在此包括牙龈炎，牙周炎，牙周变性，成人及青少年牙周炎，以及口腔组织其他炎症，龋齿，坏死性溃疡性牙龈炎，疱疹性损伤，以及骨性手术、拔牙、牙周瓣手术、植牙、刮牙和牙根矫治等牙科处理后可能发生的感染。此外，具体包括牙槽感染，牙脓肿(例如颚蜂窝组织炎；颚骨髓炎)，急性坏死性溃疡性牙龈炎(即Vincent感染)，感染性口腔炎(即口腔粘膜急性炎症)和Noma(即坏疽性口腔炎或坏疽性溃疡)。有关口腔感染和牙感染更全面的论述可参考：Finegold，Anaerobic Bacteria，Human Diseases，第4章，pp78-104和第6章，pp115-154(Academic Press，Inc.，NY，1977)。本发明组合物和方法对治疗和预防牙周病(牙龈炎和/或牙龈炎)和其造成的口臭尤其有效。
“安全有效量”在此指，根据可靠的医疗/牙科判断，亚氯酸根离子的量就显著改善待治疾患而言足够高，就避免严重副作用而言足够低，即，具有合理的效险比。亚氯酸根离子的安全有效量根据具体的待治疾患，患者年龄和身体状况，疾患严重程度，疗程长短，联合疗法的性质，所用亚氯酸根源的特定形式(例如盐形式)，以及递送亚氯酸根离子的具体媒质而不同。
“包含”在此表示本发明组合物中还含有多种其他组分，条件是它们不影响列明物质各自的功能。
“载体”在此指药学上认可的，可用于本发明组合物口腔内给药的合适的媒质(包括赋形剂和稀释剂)。
“洁齿剂”在此包括牙膏、牙粉和牙齿凝胶制剂，除非另作说明。
“局部使用的口腔护理组合物”或“口腔组合物”在此指如下产品：不靠吞咽实现治疗性物质的全身性给药，而是通过在口腔中保留足够长的时间，以便充分接触整个牙表面和/或口腔粘膜组织，从而实现口腔活性。
“基本上不含亚氯酸和二氧化氯”在此表示，根据测定二氧化氯和亚氯酸的已知分析方法(包括高度特异性电子自旋共振谱(ESR))检测，组合物中二氧化氯和亚氯酸含量极低，例如低于约2ppm，甚至低于约1ppm。
“生物膜抑制剂”在此指阻止口腔内细菌粘附、定居或成熟为生物膜的物质，所谓生物膜即相互粘附和/或粘附于表面或界面的细菌群。
                           亚氯酸根离子源
本发明以亚氯酸根离子作为所述组合物和方法的主要组分。亚氯酸根离子可以来自各种亚氯酸盐，例如，亚氯酸的碱金属盐，碱土金属盐，其他过度金属盐，内部过度金属盐和/或聚合物盐。优选水溶性亚氯酸盐。合适的亚氯酸金属盐包括例如亚氯酸钙，亚氯酸钡，亚氯酸镁，亚氯酸锂，亚氯酸钠和亚氯酸钾，优选亚氯酸钠和亚氯酸钾。也可采用两种或两种以上亚氯酸根源的混合物。
本发明洁齿剂型组合物中，按组合物总重计，亚氯酸根离子含量高于约0.02wt％，，以高于约0.4wt％、0.6wt％、甚至0.75wt％为佳，尤以高于约1-2wt％为佳。
本发明洗口剂型组合物中，按组合物总重计，亚氯酸根离子含量高于约0.02wt％，，以高于约0.075wt％为佳，尤以高于约0.15wt％为佳。
本发明锭剂或薄荷糖型组合物中，亚氯酸根离子含量约为0.1-12mg/单位，以1-6mg/单位为佳。
本发明口香糖型组合物中，亚氯酸根离子含量约为0.1-12mg/单位，以1-6mg/单位为佳。
就本发明治疗和预防牙龈炎的方法而言，优选约含0.1-6wt％亚氯酸根离子的组合物。
就消除或减轻口臭而言，本发明组合物和方法可长时间地预防口臭，例如长达3小时以上。
就治疗和预防口臭和提供3小时以上口臭预防的方法而言，优选约含0.04-6wt％亚氯酸根离子的组合物。
亚氯酸盐，例如亚氯酸钠，可以来自不同的供应商。市售亚氯酸钠是技术级粉末或小片或浓缩水溶液。亚氯酸钠原料的例子包括：Aragonesas的亚氯酸钠和Vulcan的亚氯酸钠。这些原料中的氯酸钠含量一般不超过4％。
较好的是，亚氯酸根离子原料具有例如70％或以上的高纯度。而且，若本发明组合物基本不含次氯酸金属盐和次氯酸根离子，二氯异氰酸酯及其盐则更好。
较好的是，用Ion Pac ASII交换柱(Dionex Corporation，Sunnyvale，CA)通过无机酸根离子和有机酸根离子的梯度分离来测定亚氯酸根离子含量。
最终，本发明组合物中的二氧化氯和亚氯酸含量应极低，或者基本不含以上两种物质(二氧化氯和亚氯酸含量低于2ppm，低于1ppm更好)。
对两相组合物来说，二氧化氯和亚氯酸含量的测定应在两相混合后的约2-3分钟内进行。
测定本发明组合物中二氧化氯和亚氯酸含量的分析方法是本领域已知的。例如L.S.Clesceri，A.E.Greenberg和R.R.Trussel，水和废水检测的标准方法，第17版，American Public Health Association，Washington，D.C.，1989，pp.4-75至4-83；E.M.Aieta，P.V.Roberts和M.Hernandez，美国水处理协会杂志，76(1)，pp.64-70(1984)；J.D.Pfaff和C.A.Brockhoff，美国水处理协会杂志，82(4)，pp.192-195(1990)；G.Gordon，W.J.Cooper，R.G.Rice和G.E.Pacey，美国水处理协会杂志，80(9)，pp.94-108(1988)；D.L.Harp，R.L.Klein和D.J.Schoonover，美国水处理协会杂志，73(7)，pp.387-389(1981)；G.Gordon，W.J.Cooper，R.G.Rice和G.E.Pacey，美国水处理协会研究基金会，Denver，Colo.，1987，pp.pp.815；E.Lynch等，自由基研究，26(3)，283-338(1998)。
最终(单相或两相)组合物的pH大于7，大于7.5更好，以8-12为佳，9-10更好。
洗口剂型组合物的最终pH大于7.5，以8-12，尤其是9-10为佳。
洁齿剂型组合物的最终pH大于7.5，以8-12，尤其是9-10为佳。
两相组合物的pH应在两相混合后测定，不能以混合前的任一相pH为准。
洁齿剂型组合物的最终pH是3∶1牙膏的水浆料(即3份水与1份牙膏)的测得pH。
                       药学上认可的赋形剂
“药学上认可的赋形剂”或“药学上认可的的口腔载体”在此指一种或多种可相容的，适合局部、口腔给药的固体或液体填料类稀释剂或包胶物质。“可相容”在此指组合物中各组分在相互混合时不会发生严重降低组合物稳定性，且/或不会严重降低本发明组合物和方法治疗和预防口臭、牙斑、牙龈炎、牙周病和增白牙齿功效的相互作用。
本发明的载体或赋形剂包括洁齿剂(包括凝胶和龈下凝胶)、洗口剂、口腔喷雾剂、口香糖和锭剂(包括薄荷糖)中常用的常规组分，后文将对此给予详细说明。
本发明组合物可以是两相或单相组合物。两相组合物包括第一相和第二相：
(a)包含亚氯酸根离子的第一相；和
(b)包含药学上认可的局部使用口腔载体但不包含亚氯酸盐的第二相。
这样的两相组合物中，亚氯酸根离子包含于与第二相分离的第一相。包含亚氯酸根离子的第一相还可包含与亚氯酸根离子相容的药学上认可的局部使用口腔载体。较好的是，第一相除亚氯酸盐之外还包含一种或多种以下物质：相容性粘合剂、保湿剂、缓冲剂和/或保存剂。较好的是，不含亚氯酸盐的第二相包含矫味剂、表面活性剂、氟离子和/或摩擦剂。
换言之，两相组合物中的两个相分别装于分开的两个容器内，或位于同一容器镉开的两个腔室内。在临用前，将以上分开的两相同时挤出使其混合，挤出时的体积比以1∶1为佳，然后，这样的组合物最好在制成后立即使用，例如约5分钟内。
但是，所述的两相可以在临使用约1分钟至1小时之前混合，或者在使用的过程中混合。
有关两相用的容器可参考美国专利5,052,590，Ratcliffe，1991年10月1日授权；4,330,531，1982年5月18日授权。
另一优选实施方式中，亚氯酸盐在使用前基本上不含水分。例如，洗口剂的制备为：临用前，将基本无水的亚氯酸盐溶解在水中，制成本发明所述治疗方法要求的用时浓度。
载体的选用取决于组合物引入口腔的途径。如果是牙膏(包括牙凝胶等)，则选用“牙膏载体”，例如Benedict的美国专利3,988,433所述(例如磨料，起泡剂，粘合剂，保湿剂，矫味剂和甜味剂等)。如果是洗口剂，则选用“洗口剂载体”，例如Benedict的美国专利3,988,433所述(例如水，矫味剂和甜味剂等)。同理，如果是口腔喷雾剂或锭剂，则选用“口腔喷雾剂载体”或“锭剂载体”(例如糖果基料，例如Grabenstetter等的美国专利4,083,955中所述)；如果是口香糖，则选用“口香糖”载体，例如Grabenstetter等的美国专利4,083,955中所述(例如胶基，矫味剂和甜味剂等)。如果是袋装粉剂(sachet)，则选用“袋装粉剂”载体(例如粉袋，矫味剂和甜味剂)。如果是龈下凝胶(用于将活性成分送至牙周穴或其周围)，则选用“龈下凝胶载体”，例如美国专利5,198,220，Damani，1993年3月30日，P&G；5,242,910，Damani，1993年9月7日，P&G。适用于制备本发明组合物的载体是业内已知的，它们的选用取决于诸如口味、成本和保存期等第二性考虑因素。
本发明组合物的形式可以是无摩擦凝胶，包括龈下凝胶，它们可以是水性或非水性的。水性凝胶一般包含增稠剂(约0.1-20％)，保湿剂(约10-55％)，矫味剂(约0.04-2％)，甜味剂(约0.1-3％)，色素(约0.01-0.5％)，其余为水。此类组合物可包含抗龋剂(例如0.05-0.3％的氟离子)和抗牙结石剂(约0.1-13％)。
本发明龈下凝胶可用聚合物载体系统来制备，所述系统包含各种不同类型但可安全用于人或动物的口腔和伤口的聚合物材料。此类聚合物是已知的，包括例如聚合物和共聚物，例如聚乳酸(“PLA”)，聚乙醇酸(“PLG”)，聚乳酰-共-乙醇酸(“PLGA”)，例如聚天冬氨酸之类聚氨基酸，脱乙酰壳多糖，聚白蛋白，明胶和水解动物蛋白，聚乙烯吡咯烷酮，黄原胶及其他水溶性树胶，聚酸酐和聚原酸酯。优选聚乳酸(“PLA”)，聚乙醇酸(“PLG”)，聚乳酰-共-乙醇酸(“PLGA”)本发明尤为优选的聚合物是包含丙交酯和乙交酯单体混合的共聚物。丙交酯类单体一般占聚合物的15-85％，以35-65％为最佳，乙交酯类单体约占聚合物的15-85％，以35-65％为最佳，以上均为摩尔百分比。共聚物的分子量(数均分子量)一般介于1000至120,000之间。此类聚合物的详细记载可参考美国专利4,443,430，1984年4月17日授权，专利权人为Mattei。
含此类共聚物的液态凝胶组合物的特征之一是它们能够在水性液体存在下转化成近固态，所述水性液体例如水、水性缓冲液、血清、龈缝分泌液，或其他体液。据信，这是因为聚(乳酰-共-乙交酯)共聚物等聚合物不溶于水及相关水性溶剂(例如创口液体或龈缝分泌液)。这样，此类液态组合物可用注射器样装置方便地给药，并可在硬化为近固态后原位保持治疗部位。而且，由于此类聚合物材料水解缓慢，其中的亚氯酸盐等治疗性物质可以以一种持续的方式从组合物中稳定释放，而且，所述组合物也无需在事后手术去除。
所述聚合物载体系统，按本发明方法所用组合物计，一般包含约1-99％所述聚合物材料，以10-70％为佳。通常，对包含丙交酯和乙交酯的最佳共聚物来说，丙交酯含量越高则所需聚合物越少。该聚合物载体系统还包含溶剂，例如碳酸丙酯。这是一种市售原料，可以约25-90％的含量用于本发明，用以形成凝胶或液体形式的组合物。
本发明优选组合物的形式还可以是洁齿剂，例如牙膏、牙凝胶和牙粉。所述牙膏和牙凝胶的组分一般包括一种或多种以下物质：牙用磨料(约10-50％)，表面活性剂(约0.5-10％)，增稠剂(约0.1-5％)，保湿剂(约10-55％)，矫味剂(约0.04-2％)，甜味剂(约0.1-3％)，色素(约0.01-0.5％)和水(约2-45％)。所述牙膏和牙凝胶还可以包含一种或多种抗龋剂(例如约0.05-0.3％的氟离子)和抗牙斑剂(约0.1-13％)。当然，牙粉基本上不含液态组分。
本发明组合物的其他优选形式是洗口剂，包括口腔喷雾剂。所述洗口剂和口腔喷雾剂的组分一般包括一种或多种以下物质：水(约45-95％)，乙醇(约0-25％)，保湿剂(约0-50％)，表面活性剂(约0.01-7％)，矫味剂(约0.04-2％)，甜味剂(约0.1-3％)和色素(约0.001-0.5％)。所述洗口剂和口腔喷雾剂还可以包含一种或多种抗龋剂(例如约0.05-0.3％氟离子)和抗牙斑剂(约0.1-3％)。
本发明组合物的其他优选形式是牙用溶液，包括洗液。所述牙用溶液的组分一般包括一种或多种以下物质：水(约90-99％)，保存剂(约0.01-0.5％)，增稠剂(约0-5％)，矫味剂(约0.04-2％)，甜味剂(约0.1-3％)和表面活性剂(约0-5％)。
口香糖型组合物一般包含一种或多种胶基(约50-99％)，矫味剂(约0.4-2％)和甜味剂(约0.01-20％)。
“锭剂”在此包括：薄荷糖，片剂，含片，微胶囊和包括冻干剂型在内的速溶固体形式(饼状、片状、薄膜状，片剂状)和包括压制片在内的速溶固体剂型。“速溶固体剂型”在此指：放入口腔后，可在约60秒内溶解的固体剂型，约15秒内溶解为佳，约5秒内则更好。有关速溶固体剂型可参考美国专利申请08/253,890，1994年6月3日申请，Brideau；美国专利4,642,903；美国专利4,946,684；美国专利4,305,502；美国专利4,371,516；美国专利5,188,825；美国专利5,215,756；美国专利5,298,261；美国专利3,882,228；美国专利4,687,662；美国专利4,642,903。
锭剂包括在调味基质中包含着治疗性药物的圆饼状固体。所述基质可以是硬糖，甘油化明胶，或糖与足量粘蛋白原的成形体。有关此类剂型可参考Remington的《药物科学与实践》，第19版，Vol.II，第92章，1995。锭剂型组合物(压制片类)一般包含一种或多种以下物质：填料(可压缩的糖)，矫味剂和润滑剂。可用于本发明的微胶囊可参考美国专利5,370,864，Peterson等，1994年12月6日授权。
本发明还包括经亚氯酸根离子组合物浸渍的牙科用具。所述牙科用具指与口腔内牙齿及其他组织接触的用具，所述用具用安全治疗有效量的亚氯酸根离子浸渍。所述牙科用具可以是浸渍纤维，例如牙线或牙带，牙签或牙条，以及聚合物纤维。所述牙线或牙带一般每cm含0.01-0.1mg亚氯酸根离子。所述牙科用具可以是用于刺激牙周组织的牙科工具，例如牙签或磨头。
本发明组合物以基本不含有机溶剂为佳，而且以基本不含过氧化物为佳。
可用于本发明组合物的载体或口腔护理赋形剂的种类及非限定性例子是：磨料
用于本发明局部使用口腔载体中的牙用磨料有许多种。其选择条件是：必须与主要成分相容，且不会过度磨损牙质。合适的磨料包括例如：二氧化硅，包括凝胶二氧化硅和沉淀二氧化硅，不可溶性聚偏磷酸钠，水合氧化铝，碳酸钙，二水合原磷酸二钙，焦磷酸钙，磷酸三钙，聚偏磷酸钙，和树脂类磨料，例如尿素与甲醛的缩合产物颗粒。
另一类可用的磨料是颗粒状热固性聚合树脂，例如1962年12月25日Cooley& Grabenstetter的美国专利3,070,510所述。合适的树脂包括例如蜜胺，酚类，脲，蜜胺-脲，蜜胺-甲醛，脲-甲醛，蜜胺-脲-甲醛，交连环氧化合物和交连聚酯。也可使用混合磨料。
各类二氧化硅牙用磨料因其洁齿和抛光性能优良又不会过度磨损牙釉质和牙质而成为优选。本发明中，二氧化硅类摩擦性抛光材料及其他磨料的平均粒径一般约为0.1-30微米，以约5-15微米为佳。所述磨料可以是沉淀二氧化硅或二氧化硅凝胶，例如1970年3月2日Pader等的美国专利3,538,230和1975年6月12日Digiulio的美国专利3,862,307所述的二氧化硅干凝胶。优选的是W.R.Grace& Company，化学制品分部的商品名为“Syloid”的二氧化硅干凝胶，J.M.HubberCorporation的Zeodent沉淀二氧化硅，尤其是Zeodent 119。有关本发明牙膏中所用二氧化硅类牙用磨料的更详细的说明可参考1982年7月29日Wason的美国专利4,340,583。磨料在本发明牙膏组合物中约占6-70wt％。较好的是，本发明牙膏含10-50wt％磨料。
尤其适合的沉淀二氧化硅之一是1997年2月18日美国专利5,603,920；1996年12月31日的5,589,160；1997年8月19日的5,658,553；1997年7月29日的5,651,958所述，以上专利都已转让给Procter & Gamble Co.。
可以使用混合磨料。磨料总量约占本发明洁齿剂组合物的6-70wt％；牙膏约含10-50wt％磨料。溶液、口腔喷雾剂、洗口剂和无摩擦凝胶组合物一般不含磨料。起泡剂(表面活性剂)
合适的起泡剂是那些稳定，并能在较宽pH范围内产生泡沫的起泡剂。起泡剂包括非离子型，阴离子型，两性型，阳离子型，两性离子型，合成除垢剂类，及它们的混合物。Benedict的美国专利3,988,433和1977年9月27日的美国专利4,051,234记载了许多合适的非离子和两性表面活性剂；1976年Agricola等的美国专利3,959,458记载了许多合适的非离子表面活性剂。a) 非离子和两性表面活性剂
可用于本发明组合物的非离子表面活性剂可广义地定义为烯化氧基团(亲水性)与疏水性脂性或烷基-芳性有机化合物缩合而成的化合物。合适的有例如：泊洛沙姆(商品名为Pluronic)，聚氧乙烯山梨糖醇酐酯(商品名为Tweens)，乙氧基化脂肪醇，烷基酚的聚环氧乙烷缩合物，环氧丙烷与乙二胺的反应产物，环氧乙烷缩合所产生的衍生物，脂肪醇的环氧乙烷缩合物，长链叔胺氧化物，长链叔胺膦氧化物，长链二烷基砜，和以上所述物质混合物。
可用于本发明组合物的两性表面活性剂可广义地定义为脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中的脂族部分可以呈直链或支链，其中脂族取代基之一含约8-18个碳原子，并含有阴离子水溶性基团，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。合适的两性表面活性剂还包括甜菜碱类，尤其是古柯酰亚氨基丙基甜菜碱。也可采用混合两性表面活性剂。
本发明组合物一般约含0.025-5％非离子、两性或非离子与两性混合表面活性剂，以约0.05-4％为佳，约0.1-3％尤佳。b) 阴离子表面活性剂
可用于本发明组合物的阴离子表面活性剂包括烷基部分含8-20个碳原子的水溶性烷基硫酸盐(例如烷基硫酸钠)和8-20碳脂肪酸的磺化甘油一酸酯的水溶性盐，此类表面活性剂的例子有十二烷基硫酸钠和椰油酰甘油一酸酯磺酸钠。其他还有肌氨酸盐，例如十二烷基肌氨酸钠，牛磺酸盐，十二烷基磺基乙酸钠，月桂酰基羟乙磺酸钠，laureth羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可采用混合阴离子表面活性剂。本发明组合物一般约含0.025-9％阴离子表面活性剂，以0.05-7％为佳，0.1-5％尤佳。氟离子
本发明组合物还可含有游离氟离子。优选的游离氟离子可来自氟化钠、氟化亚锡、氟化铟和一氟磷酸钠。氟化钠是最好的游离氟离子源。1960年7月26日Norris等的美国专利2,946,725和1972年7月18日Widder等的美国专利3,678,154记载了此类盐及其他盐。
本发明组合物可包含约50-3500ppm游离氟离子，以约500-3000ppm为佳。增稠剂
在制备牙膏或牙凝胶时，必须加入增稠剂来达到所需的稠度，从而提供要求的亚氯酸盐用时释放特性，提供保存稳定性和组合物的稳定性等。优选的增稠剂是羧基乙烯基聚合物，角叉菜聚糖，羟乙基纤维素，合成锂皂石(laponite)和纤维素醚的水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可采用刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶、黄著胶等天然树胶。还可采用胶体硅铝酸镁或二氧化硅细粉作为增稠剂的一部分来进一步改善质感。
但是，除聚醚类化合物之外的有些增稠剂，例如以1-18碳烷基或酰基封端的聚乙烯或聚环氧乙烷(M.W.300-1,000,000)，会与亚氯酸盐反应。当亚氯酸盐在两相组合物中单独存在时，优选羟乙基纤维素和纤维素醚水溶性盐为增稠剂，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。
优选的增稠剂或胶凝剂包括丙烯酸与烷基醚或季戊四醇或蔗糖烷基醚的交连共聚物，或卡波姆(carbomer)。市售的卡波姆有B.F.Goodrich的卡波泊尔(Carbopol)系列。尤其好的卡波泊尔是卡波泊尔934、940、941、956，以及它们的混合物。
(数均)分子量约为1,000至120,000的丙交酯与乙交酯的共聚物可用作“龈下凝胶载体”将活性物质送至牙周穴或牙周穴周围。有关此类聚合物可参考美国专利5,198,220，Damani，1993年3月30日，P&G；5,242,910，Damani，1993年9月7日，P&G；和4,443,430，Mattie，1984年4月7日。
增稠剂的用量可以是牙膏或凝胶组合物总重的约0.1-15％，以2-10％左右为佳，4-8％左右更好。口香糖、锭剂(包括薄荷糖)、袋装粉剂、无摩擦凝胶和龈下凝胶中增稠剂的含量可以略高。保湿剂
本发明局部用口腔组合物中的另一种可选组分是保湿剂。保湿剂的作用是保持牙膏组合物不会在接触空气后风干，使得组合物口感湿润。对有些保湿剂来说，还能够使牙膏组合物略带甜味。根据纯保湿剂计算，其在组合物中的含量约为0-70％，以5-25％为佳。适用于本发明组合物的保湿剂包括多元醇，例如甘油，山梨醇，木糖醇，丁二醇，聚乙二醇和聚丙二醇，尤其好的是山梨醇和甘油。矫味剂和甜味剂
可在组合物中添加矫味剂。合适的矫味剂包括冬青油、薄荷油、胡椒油、丁香籽油、醇、茴香脑、水杨酸甲酯、桉叶油素、肉桂、乙酸1-酯、一串红、丁子香酚、欧芹油、oxanone、α-紫罗兰香酮、柠檬、柑橘、丙基乙基愈创木酚、肉桂酮、香兰素、麝香草酚、里那醇、肉桂醛乙二醇缩醛(又称CGA)，以及它们的混合物。组合物中的矫味剂含量一般约为0.001-5wt％。
可用的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、果糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、竹芋蛋白、阿斯巴腾、D-色氨酸、二氢查尔酮、丁磺氨和环己烷氨基磺酸盐(具体如环己烷氨基磺酸钠)、糖精钠，以及它们的混合物。组合物中甜味剂的含量一般约为0.1-10wt％，以0.1-1wt％为佳。
除了矫味剂和甜味剂之外，组合物还可以包含清凉剂、促唾液分泌剂、温热剂和麻痹剂作为可选成分。本发明组合物中这些成分的含量一般约为0.001-10wt％，以0.1-1wt％为佳。
清凉剂有许多种，包括：酰胺类，醇、酮缩醇类、二醇类，以及它们的混合物。本发明优选的清凉剂是对烷羧酰胺类，例如N-乙基-对-烷-3-羧酰胺，即市售的“WS-3”，N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，即“WS-23”，以及它们的混合物。其他优选清凉剂选自：醇，3，1-甲氧基丙烷-1，2-二醇，即Takasago的“TK-10”，酮甘油缩醛，即Haarmann and Reimer的MGA，和乳酸酯，即Haarmann and Reimer的Frescolat。本文中的“醇”和“基”包括相关化合物的右旋和左旋异构体，及其外消旋混合物。有关TK-10可参考1/10/84的Amano等的美国专利4,459,425，WS-3及其他清凉剂可参考1979年1月23日Watson等的美国专利4,136,163。
优选的促唾液分泌剂包括Takasago的Jambu。优选的温热剂包括辣椒和烟酸酯，例如烟酸苄酯。优选的麻痹剂包括苯唑卡因、立多卡因、丁香籽油和乙醇。抗龋剂
本发明组合物还包含抗龋剂，优选的是来自焦磷酸盐的焦磷酸根离子源。可用于本发明的焦磷酸盐包括：焦磷酸二碱金属盐，焦磷酸四碱金属盐，以及它们的混合物，具体如非水合形式及水合形式的焦磷酸二钠(Na2H2P2O7)，焦磷酸四钠(Na4P2O7)，和焦磷酸四钾(K4P2O7)。在本发明组合物中，焦磷酸盐的引入有三种途径：大部分溶解，大部分不溶解，或溶与不溶焦磷酸盐的混合物。
含溶解焦磷酸盐为主的组合物指：组合物中至少一种焦磷酸根离子源的量足以提供至少约1.0％游离焦磷酸根离子。游离焦磷酸根离子的量可以是约1-15％，以约1.5-10％为佳，2-6％最好。根据组合物的pH，游离焦磷酸根离子可以多种质子化状态存在。
含不溶焦磷酸盐为主的组合物指：组合物所含溶解焦磷酸盐总量不超过约20％，以不超过10％为佳。本发明此类组合物中优选的焦磷酸盐是焦磷酸四钠。所述焦磷酸四钠的形式可以是水合或非水合形式，或可稳定存在于洁齿剂组合物中的其他固体形式。该盐呈晶体或无定形固体颗粒状，粒径应小到不致于影响产品外观且用时易溶。制备此类组合物时的焦磷酸盐用量为防牙垢有效量，一般约为洁齿剂组合物总重的1.5-15％，以2-10％为佳，尤以3-8％为佳。
组合物还可以包含溶与不溶焦磷酸盐的混合物，这包括各种以上所述焦磷酸盐。
有关焦磷酸盐可参考Kirk & Othmer，化学技术百科全书，第3版，Vol.17，Wiley-Interscience Publishers(1982)。
可替代或与焦磷酸盐联用的其他可选成分包括那些已知的合成阴离子聚合物，例如聚丙烯酸酯类和马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(例如Gantrez)，参考Gaffar等的美国专利4,627,977；以及聚氨基丙烷磺酸(polyaminopropoane sulfonic acid，AMPS)，三水合柠檬酸锌，多磷酸盐(例如三磷酸盐；六偏磷酸盐)，二膦酸盐(例如EHDP，AHP)，多肽(聚天冬氨酸或聚谷氨酸)，以及它们的混合物。碱金属碳酸氢盐
本发明组合物还可包含碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐可溶于水，而且，除非稳定化，易于在水性环境中释放出二氧化碳。碳酸氢钠，又称焙烤苏打，是本发明优选的碱金属碳酸氢盐。本发明组合物中碱金属碳酸氢盐的含量约为0.5-30％，以0.5-15％为佳，尤以0.5-5％为佳。其他载体
适合制备口腔组合物商品的水最好离子含量低且基本不含有机杂质。水一般占组合物总重的约5-70％，以20-50％为佳。上述水量包括加入的水和随其他原料(例如山梨醇)带入的水。
本发明组合物中可加有二氧化钛。二氧化钛为白色粉末，可提高组合物的不透明度。二氧化钛一般占洁齿剂组合物总重的约0.28-5％。
其他可选物质还包括合成阴离子聚合物聚羧酸酯，其使用形式为其游离酸或其部分中和，最好完全中和的水溶性碱金属盐(例如钾盐，钠盐更好)或铵盐，可参考Gaffar的美国专利4,152,420，Dichter等的美国专利3,956,480，Gaffer的美国专利4,138,477，Gaffar等的美国专利4,183,914和Gaffar等的美国专利4,906,456。优选的是1∶4至4∶1的马来酸酐或马来酸与另一可聚合烯属不饱和单体—优选分子量(M.W.)约30,000至1,000,000的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)-的共聚物。此类共聚物有例如GAF Corporation的Gabtrez(AN139(M.W.500,000)，A.N.119(M.W.250,000)，较好的是药用级的S-97(M.W.70,000)。
                           其他治疗性药剂
已知，在某些形式的治疗中，同一递送系统中多种治疗性药剂的联用可以获得最佳的效果。因此，本发明组合物可以包含另一种药剂，例如抗微生物剂/抗牙斑剂，消炎药(包括环加氧酶抑制剂和脂肪氧化酶抑制剂)，H2-拮抗剂，金属蛋白酶抑制剂，细胞因子受体拮抗剂，脂多糖络合剂，组织生长因子，免疫刺激剂，细胞氧化还原调节剂(抗氧化剂)，生物膜抑制剂，镇痛剂，激素，维生素和矿物质。亚氯酸根离子可在同一递送系统中与一种或多种以上药剂联用提供多种疗效。
抗微生物剂/抗牙斑剂可以包括但不限于：三氯生，5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚(参考：美国专利3,506,720和1988年1月7日公开的Beecham Group，PLC的欧洲专利申请中的  The Merck Index，第11版(1989)，pp.1529(登录号9573))；氯己定( Merck Index，no.2090)；阿来西定( Merck Index，no.222)；海克替丁( Merck Index，no.4624)；血根碱( Merck Index，no.8320)；苯扎氯胺( Merck Index，no.1066)；水杨苯胺( Merck Index，no.8299)；度米芬( Merck Index，no.3411)；西吡氯铵(CPC)( Merck Index，no.2024)；氯化四癸基丙啶鎓(TPC)；氯化N-四癸基-4-以及丙啶鎓(TDEPC)；奥替尼啶；地莫匹醇，辛哌醇，及其他哌啶子基衍生物；nicin制剂；锌离子剂；亚锡离子剂；精油(包括百里酚，水杨酸甲酯，桉叶油素，醇)，以及以上所述抗微生物剂/抗牙斑剂的类似物和盐。本发明组合物中如果包含抗微生物剂/抗牙斑剂，则其含量至少约为0.01wt％。
本发明口腔组合物中可包含消炎药，包括但不限于：非甾体类消炎药，例如阿司匹林，酮咯酸，氟比洛芬，布洛芬，萘普生，吲哚美辛，阿司匹林，酮洛芬，匹罗昔康和甲氯芬那酸，rofecoxib，celcoxib，以及它们的混合物。本发明组合物如果包含消炎药，则其含量约为0.001-5wt％。有关酮咯酸可参考1999年11月30日授权的USRE036,519；1998年7月28日授权的美国专利5,785,951和1995年11月7日授权的美国专利5,464,609。
本发明还可以而非必须包含选择性H2-拮抗剂，优选的是：西咪替丁，依汀替丁，雷尼替丁，ICIA-5165，硫替丁，ORF-17578，鲁匹替丁，多奈替丁，法莫替丁，罗沙替丁，哌法替丁，兰替丁，BL-6341A，ICI-162846，雷索替丁，Wy-45727，SR-58042，BMY-25405，洛克替丁，DA-4634，比芬替丁，舒福替丁，乙溴替丁，HE-30-256，D-16637，FRG-8813，FRG-8701，英普咪定，L-643728和HB-408。本文所谓选择性HA-2拮抗剂指阻抑H-2受体，但对组胺-1(H-1或H1)受体没有明显阻抑活性的化合物。有关包含此类H-2拮抗剂类化合物的局部使用的口腔组合物可参考3/15/94授权的Singer等的美国专利5,292,433和11/15/94授权的Singer等的美国专利5,364,616，以上专利均已转让给Procter & GambleCo.。
本发明组合物若包含H-2拮抗剂则其含量约为0.001-20wt％，以0.01-15wt％为佳，0.1-10wt％，尤其是1-5wt％更好。尤其好的H-2拮抗剂是西咪替丁，雷尼替丁，法莫替丁，雷索替丁，尼扎替丁和咪芬替丁。
本发明口腔组合物还可以包含金属蛋白酶抑制剂。所谓金属蛋白酶抑制剂(MPs)指这样的酶：一般作用于细胞内基质，因而参与组织降解和重建，并被认为是介导包括牙周病在内多种疾病症状的主要因素。有关MP抑制剂的牙周病适应症可参考以下文献：类风湿关节炎(Mullins，D.E.等， 生物活性和生理学学报(1983)695：117-214)；骨关节炎(Henderson，B.等， 未来药物(1990)15：495-508)；肿瘤细胞的转移(ibid，Broadhurst，M.J.，等，欧洲专利申请276,436，1987年公开)；Reich，R.等，48 癌症研究，3307-3312(1988)；和各种组织溃疡。例如，碱灼伤或铜绿假单胞菌、刺阿米巴菌、单纯性疱疹病毒或牛痘病毒感染引起的角膜溃疡。例如，以不良金属蛋白酶活性为特征的其他病症包括牙周病、表皮松懈、发热、炎症和硬化(Cf.DeCicco等，WO95/29892，1995年11月9日公开)。
适用于本发明组合物的金属蛋白酶抑制剂包括但不限于：异羟肟酸衍生物，次膦酸酰胺和含杂原子的环状和酰基结构，例如2000年1月18日美国专利6,015,912，1998年11月3日美国专利5,830,915，1997年9月30日美国专利5,672,598，1997年6月17日美国专利5,639,746和WO99/52863，WO99/06340，WO98/08827，WO98/08823，WO98/08822，WO98/08815和WO98/08814所述，以上专利及专利申请都已转让于Procter & Gamble Company。本发明组合物若包含金属蛋白酶抑制剂，则其含量约为0.01-5wt％。
其他可选的治疗性药剂包括抗生素，例如增长素，阿莫西林，四环素，多西环素，米诺环素，甲硝唑，新霉素，卡那霉素或克林霉素；免疫抑制剂或刺激剂，例如甲氨蝶呤或左旋咪唑；牙脱敏剂，例如氯化锶，硝酸钾，氟化亚锡或氟化钠；遮味剂，例如薄荷油或叶绿素；免疫刺激剂，例如免疫球蛋白或抗原；局部麻醉剂，例如立多卡因或苯唑卡因；营养素剂，例如氨基酸，必需脂肪，维生素C和矿物质；抗氧化剂，例如α-生育酚(维生素E)，辅酶Q10，吡咯并喹啉鲲(PQQ)，维生素C，维生素A，叶酸，N-乙酰基半胱氨酸，五倍子酸和丁基化羟基甲苯；脂多糖络合剂，例如多粘菌素；过氧化物，例如过氧化脲；和生物膜抑制剂，包括呋喃酮，细胞壁裂解酶，例如溶菌酶；牙斑基质抑制剂，例如葡聚糖酶和歧化酶，以及诸如细菌素、组氨酸、防御素和天蚕抗菌肽。
                            组合物用途
可按照数种常规途径将安全有效量的本发明组合物和/或亚氯酸根离子局部用在口腔粘膜组织，口腔牙龈组织和/或牙齿表面，用于治疗和预防前述口腔疾患。例如，可用含亚氯酸根离子的溶液(例如口腔洗剂，口腔喷雾剂)清洗牙龈组织或粘膜组织；或者，如果亚氯酸根离子包含在洁齿剂(例如牙膏、牙凝胶或牙粉)中，则可让牙龈/粘膜组织或牙齿包围在刷牙产生的液体和/或泡沫中。其他还包括但不限于：直接将含亚氯酸根离子的无摩擦凝胶或糊剂用在牙龈/粘膜组织或牙齿上，并结合或不结合后文所述的口腔护理；咀嚼含亚氯酸根离子的口香糖；咀嚼或吮吸含亚氯酸根离子的清口片剂或锭剂。将亚氯酸根离子用到牙龈/粘膜组织和/或牙齿上的优选方法是用口腔清洁液漱口，和用洁齿剂刷牙。将亚氯酸根离子局部用到牙龈/粘膜组织和牙齿表面的其他方法是本领域技术人员所熟知的。
本发明组合物中亚氯酸根离子的浓度取决于组合物的类型(例如牙膏、洗口剂、锭剂、口香糖等)，因为组合物与组织和牙齿接触的效率不同，不同类型组合物的一般用量也不同。该浓度还与所治疾患有关。
较好的是，用于口腔的洗口剂中亚氯酸根离子的浓度因为0.02-0.4wt％，以0.075-0.2％，尤其是0.075-0.15wt％为佳。较好的是，本发明洗口液组合物每15ml用量可向口腔给予3.75-22.5mg亚氯酸根离子。
口腔喷雾剂的亚氯酸根离子浓度以约0.15-5wt％为宜，以0.2-4wt％，尤其是0.75-3.5wt％为佳。
对洁齿剂(包括牙膏和牙凝胶)和无摩擦凝胶来说，亚氯酸根离子的浓度约0.2-3.0wt％，以0.75-2.5wt％，尤其是1.5-2wt％为佳。
口香糖和锭剂(包括薄荷糖)一般制成单位大小的组合物，以每口腔单位用量(例如每支口香糖、锭剂、薄荷糖等)约0.1-12mg亚氯酸根离子为宜，尤以1-6mg为佳。
宠物护理用品，例如食品、咬具和玩具一般制成每单位用量约含0.2-200mg亚氯酸根离子。所述亚氯酸盐可加在较软但牢固耐久的材料中，例如用天然或合成纤维制成的皮鞭、绳索，和由尼龙、聚酯或热塑性聚氨酯制成的聚合物制品。当动物咀嚼、舔或咬所述用品时，亚氯酸盐及所含的其他活性成分会释放入动物口腔的唾液中，而不是通过有效的刷牙或漱口来释放。宠物食品可配制成每次提供约0.2-200mg亚氯酸盐。这些亚氯酸盐可以作为组分或添加剂混合在例如粗磨、半湿或罐装食品中。优选的食品包含可延长食品在口腔内停留时间的载体。例如，可将亚氯酸盐加在会粘合在牙齿表面的载体中，这样可使一定量的产品在口腔内停留而不是立即被咽下。本发明的含亚氯酸盐组合物还可加入其他宠物护理用品，例如营养补充剂和饮用水添加剂。
需要明白的是，本发明不仅涉及向人的口腔递送本发明含亚氯酸盐组合物的方法，而且涉及向例如家庭宠物或其他豢养动物或圈养动物等其他动物的口腔递送所述组合物的方法。其他动物包括例如狗、猫或马。
对两相或多相组合物来说，前述亚氯酸根离子浓度是指临用前两相混合后的亚氯酸根离子浓度。因此，根据将与之混合而形成最终可用产物的第二相或其他相的量，原亚氯酸盐所在相中的亚氯酸根离子浓度会有所不同。
就本发明治疗包括口臭在内口腔疾患的方法(包括提供持久的口腔保护作用)而言，宜将安全有效量的亚氯酸根离子用于牙龈/粘膜组织和/或牙齿(例如通过用洗口剂漱口，直接用手或用工具涂抹无摩擦凝胶，用牙刷直接使用洁齿剂或牙凝胶，吮吸或咀嚼锭剂或薄荷糖，等)，时间以至少10秒为宜，以约20秒至10分钟为佳，30至60秒更好。所述方法一般需要在接触后将组合物吐掉。所述接触的频率以每周1次至每日4次为宜，每周3次至每日3次为佳，每日一次至每日两次更好。以上处理的持续时间一般为一天至终生。对于特殊的口腔疾患来说，治疗时间取决于疾患的严重程度，所用的特定递送形式和患者对治疗的应答。如果象治疗牙周病所需要的那样向牙周穴递送，则可以用注射器或水注射装置将洗口剂递送到牙周穴内。此类装置在本领域是已知的，包括Teledyne Corporation的“Water Pik”。注射后，患者可以将洗口液在口腔内抽吸从而覆盖舌背面及其他牙龈和粘膜表面。此外，也可将牙膏、无摩擦凝胶、牙凝胶等刷到舌表面和口腔的其他牙龈和粘膜组织上。
本发明组合物还可以用电子机械装置送至口腔组织和/或空间，所述装置例如计量装置、定向给药装置和清洁或一体化口腔清洁系统。
就治疗口腔组织创伤和促进组织再生而言，可用注射器和针头或导管将液态龈下凝胶组合物直接植入治疗部位(例如牙周穴)，非常有用而且方便。优选的凝胶样液态组合物是那些遇水(例如水或分泌液)会转化为近固相的组合物，此类凝胶的载体系统含有聚(乳酰共乙交酯)共聚物和例如碳酸丙酯，载体内亚氯酸盐的含量约为0.02-6％。这样，硬化后的组合物滞留在施加部位，并且，由于聚合物载体水解缓慢，亚氯酸盐和其他活性药剂可以稳定地从组合物中持续释放。
以下非限定性实例进一步描述了本发明范围内的优选实施方式。本发明范围包涵了以下实施例的许多改换形式。
本发明中的百分比都以组合物重量为基准，除非另作说明。
                               实施例
用常规方法混合以下成分，进行以下各实施例：
                  实施例1：两相洁齿剂
        洁齿剂相         亚氯酸盐相
组分 Wt％ 组分 Wt％
水山梨醇(70％溶液) 20.68018.534 亚氯酸钠(80％)卡波泊尔9562 3.755.62
甘油碳酸钠氟化钠丙二醇水合二氧化硅黄原胶羧甲基纤维素1烷基硫酸钠(27.9％溶液)二氧化钛糖精钠矫味剂对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丙酯  9.0001.0000.04868.00030.000.5000.4008.0000.7000.6002.0000.0700.030 水碳酸钠碳酸氢钠氢氧化钠  86.890.530.422.79
总量  100.0 总量  100.0
按1∶1的体积比将两相混合后的pH约为8.5-9。
1：Aqualon的Grade 7M8SF；
2：B.F.Goodrich提供。
                      实施例2：两相洁齿剂
           洁齿剂相         亚氯酸盐相
组分  Wt％ 组分  Wt％
水山梨醇(70％溶液)甘油磷酸氢二钠氟化钠丙二醇水合二氧化硅黄原胶羧甲基纤维素1烷基硫酸钠(27.9％溶液)二氧化钛糖精钠矫味剂对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丙酯  22.18013.5349.0004.5000.04868.00030.000.5000.4008.0000.7000.6002.0000.0700.030 亚氯酸钠(80％)卡波泊尔9562水碳酸钠碳酸氢钠氢氧化钠亚氯酸盐相pH≈10  3.753.7289.820.530.421.76
总量  100.0 总量  100.0
按1∶1的体积比将两相混合后的pH约为7.5。
1：Aqualon的Grade 7M8SF；
2：B.F.Goodrich提供。
        实施例3：单相洁齿剂
组分  Wt％
水亚氯酸钠(80％)氟化钠水合二氧化硅黄原胶卡波姆9561烷基硫酸钠(27.9％溶液)二氧化钛糖精钠矫味剂氢氧化钠(50％溶液)  64.1521.8750.24325.0000.6000.2004.0001.0000.1301.0001.800
总量  100.0
1：B.F.Goodrich提供。
PH约为10。
               实施例4：两相洗口剂
      洗口剂相     亚氯酸盐相
组分  Wt％ 组分  Wt％
水甘油碳酸氢钠泊洛沙姆407聚山梨醇酯80糖精钠矫味剂色素乙醇  45.0019.241.000.800.200.200.500.0633.00 亚氯酸钠(80％)水碳酸钠碳酸氢钠  0.5098.550.530.42
总量  100.0 总量  100.0
实施例5：单相洗口剂
组分  Wt％
水亚氯酸钠(80％)碳酸钠碳酸氢钠  98.800.250.530.42
总量  100.0
   实施例6：亚氯酸盐锭剂
组分 每枚锭剂中的含量
亚氯酸钠矫味剂硬脂酸镁硬脂酸压缩糖 6mg适量7.5mg75mg补足1500mg
总量
             实施例7：
    用于再生的无水粉末型洗口剂
组分  Wt％
喷雾干燥乙醇1碳酸氢钠亚氯酸钠(80％)喷雾干燥薄荷矫味剂#214487阿斯巴腾丁磺氨钾  85.385.341.606.400.430.85
总量  100.00
1：30％装量，Takasago提供
            实施例8：
    用于再生的无水粉末型洗口剂
组分  Wt％
喷雾干燥乙醇1碳酸氢钠亚氯酸钠(80％)喷雾干燥薄荷矫味剂#214487阿斯巴腾丁磺氨钾  75.0015.721.606.400.430.85
总量  100.00
1：30％装量，Takasago提供
按照任意次序添加表中所列的干组分，混合均匀。可以但非必须加入色素，其作用是加水后显示颜色。最终洗口剂的制备方法：
实施例7：在带有盖子的小量杯中，将1.784g干粉与15ml H2O混合。剧烈振荡，直至固体完全溶解，然后漱口，最后吐掉。
实施例8：在带有盖子的小量杯中，将1.784g干粉与15ml H2O混合。剧烈振荡，直至固体完全溶解，然后漱口，最后吐掉。
              实施例9：
          无摩擦凝胶
组分  Wt％
亚氯酸钠(80％)卡波泊尔9561碳酸氢钠氢氧化钠(50％溶液)  1.8758.000.84调节pH至9
水  补足100.00
1：B.F.Goodrich提供。
         实施例10：
            无摩擦凝胶
组分  Wt％
亚氯酸钠(80％)卡波泊尔9561碳酸氢钠氢氧化钠(50％溶液)  1.8753.900.84调节pH至9
水  补足100.00
1：B.F.Goodrich提供。
在实施例9和10中，将卡波泊尔分散在水中。接着，加入氢氧化钠，混合。接着，加入碳酸氢钠，混合。检测pH，如有必要，用氢氧化钠调节至pH9。最后，加入亚氯酸钠，混合。
               实施例11：
                 龈下凝胶
组分  Wt％
亚氯酸钠(80％)聚(乳酰-共-乙交酯)/50∶50共聚物碳酸丙酯  2.030.068.0
总量  100.00
首先，用搅拌桨混合器将共聚物溶于碳酸丙酯。接着，向所得聚合物溶液中缓慢加入亚氯酸钠粉末，混合均匀。所得凝胶样液体即可用注射器注入牙周穴或牙龈区域。
  实施例12：
    口腔喷雾剂
 组分 Wt％
亚氯酸钠(80％)碳酸氢钠碳酸钠  1.250.1920.289
水  补足100.00
该喷雾制剂的pH约为10。在对Beagle狗进行的一次动物临床试验中(n＝10)，将30ml实施例12喷雾剂溶液均匀喷于狗的口腔内，每日两次。9个月后，与接受安慰剂(除了不含亚氯酸钠之外，其余组分与实施例12都相同的喷雾剂溶液)处理的组(n＝30)相比，组合物处理组的附着物脱落(attachment loss)明显减少。
                            实施例13
通过喷洒实施例12所述口腔喷雾剂制备含亚氯酸盐的宠物皮鞭和玩具绳索，每件物品喷洒10-20ml。喷洒后的物件立即给狗，或密封在塑料袋中保持湿润。
以上对本发明进行了详细的描述。对本领域技术人员来说显而易见的是，在本发明范围内可进行多种改换，本发明的范围并不仅限于以上说明书的文字内容。

Claims (17)

1.一种用于治疗和预防人及其他动物口腔疾患的组合物，包含：
  (a)按最终组合物重量计，约0.02-6.0％亚氯酸根离子；和
  (b)药学上认可的局部使用口腔用载体；其中，最终组合物基本不含二氧化氯和亚氯酸，且基本不含次氯酸根离子和次氯酸盐，最终的pH大于7。
2.根据权利要求1所述的组合物，还包含选自以下物质的治疗性活性成分：抗微生物剂/抗牙斑剂，消炎药，H2拮抗剂，金属蛋白酶抑制剂，细胞因子受体拮抗剂，脂多糖络合剂，组织生长因子，免疫刺激剂，细胞氧化还原调节剂，生物膜抑制剂，镇痛剂，激素，维生素，矿物质，以及它们的混合物。
3.根据权利要求2所述的组合物，所述治疗性活性成分选自：三氯生，氯己定，阿来西定，海克替丁，血根碱，苯扎氯胺，水杨苯胺，度米芬，西吡氯铵(CPC)，氯化四癸基丙啶鎓(TPC)，氯化N-四癸基-4-以及丙啶鎓(TDEPC)，奥替尼啶，地莫匹醇，辛哌醇，nicin制剂，锌离子剂，亚锡离子剂，精油，增长素，阿莫西林，四环素，多西环素，米诺环素，甲硝唑，阿司匹林，酮咯酸，氟比洛芬，布洛芬，萘普生，吲哚美辛，阿司匹林，酮洛芬，匹罗昔康，甲氯芬那酸，西咪替丁，雷尼替丁，法莫替丁，雷索替丁，尼扎替丁，咪芬替丁，碘，磺酰胺，汞剂，双胍，酚类，新霉素，卡那霉素，克林霉素，丁香酚，氢可地松，甲氨蝶呤，左旋咪唑，氯化锶，硝酸钾，氟化钠，薄荷油，叶绿素，免疫球蛋白，抗原，立多卡因，苯唑卡因，氨基酸，必需脂肪，维生素C，α-生育酚，辅酶Q10，PQQ，维生素A，叶酸，N-乙酰基半胱氨酸，五倍子酸，丁基化羟基甲苯，多粘菌素，过氧化脲，异羟肟酸衍生物，次膦酸酰胺，呋喃酮，溶菌酶，葡聚糖酶，歧化酶，细菌素，和它们的混合物。
4.权利要求1-3中任一项所述组合物的用途，用于制造治疗和预防人及其他动物口腔疾患的药物。
5.权利要求1-3中任一项所述组合物的用途，用于制造治疗和预防人及其他动物牙周病的药物，所述牙周病包括一种或多种以下情况：牙龈炎，牙周韧带炎，牙周空穴形成，出血和/或牙周空穴出脓，牙槽骨再吸收，牙齿松动和脱落。
6.根据权利要求5所述的用途，所述组合物是洗口剂，用注射器、涂药器或电子机械装置将其送至牙周空穴。
7.根据权利要求6所述的用途，包括将漱口剂在口腔内抽吸，使其覆盖包括舌、牙龈及粘膜表面在内的口腔组织。
8.根据权利要求5所述的用途，所述组合物是牙膏、无摩擦凝胶或牙凝胶，它们通过刷牙、刷舌、刷牙龈和粘膜表面来递送。
9.权利要求1所述组合物的用途，用于制备辅助牙周组织痊愈和再生的药物，所述组合物可施加在有待愈合或再生的牙周部位，所述组合物留在牙周组织中，向组织缓慢释放出治疗有效量的亚氯酸根离子及其他治疗性活性成分。
10.权利要求2或3所述组合物的用途，用于制备辅助牙周组织痊愈和再生的药物，所述组合物可施加在有待愈合或再生的牙周部位，所述组合物留在牙周组织中，向组织缓慢释放出治疗有效量的亚氯酸根离子及其他治疗性活性成分。
11.一种治疗和预防人及其他动物口腔疾患的方法，包括向患者口腔内施用权利要求1-3中任一项所述的组合物。
12.一种治疗和预防人及其他动物牙周病的方法，所述牙周病包括一种或多种以下情况：牙龈炎，牙周韧带炎，牙周空穴形成，出血和/或牙周空穴出脓，牙槽骨再吸收，牙齿松动和脱落，所述方法包括向患者口腔内施用权利要求1-3中任一项所述的组合物。
13.根据权利要求12所述的方法，所述组合物是洗口剂，用注射器、涂药器或电子机械装置将其送至牙周空穴。
14.根据权利要求13所述的方法，包括将漱口剂在口腔内抽吸，使其覆盖包括舌、牙龈及粘膜表面在内的口腔组织。
15.根据权利要求12所述的方法，所述组合物是牙膏、无摩擦凝胶或牙凝胶，它们通过刷牙、刷舌、刷牙龈和粘膜表面来递送。
16.一种辅助牙周组织痊愈和再生的方法，包括：在有待愈合或再生的牙周部位施加权利要求1所述的组合物，所述组合物留在牙周组织中，向组织缓慢释放出治疗有效量的亚氯酸根离子及其他治疗性活性成分。
17.一种辅助牙周组织痊愈和再生的方法，包括：在有待愈合或再生的牙周部位施加权利要求2或3所述的组合物，所述组合物留在牙周组织中，向组织缓慢释放出治疗有效量的亚氯酸根离子及其他治疗性活性成分。
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