JP2004501942A - 亜塩素酸塩含有口腔ケア組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、治療用洗浄剤、特に口内リンス剤、ならびに歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、チューインガム、口腔スプレー、口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）、歯科用器具（デンタルフロス、デンタルテープなど）、およびペットケア製品を含めて、局所的口腔組成物であって、少なくとも必要最低限の有効量の亜塩素酸イオンを含み、本質的に二酸化塩素または亜塩素酸は含まず、その最終組成物のｐＨが７より大きい組成物に関する。本発明はさらに、安全かつ有効な量の亜塩素酸イオン組成物を口腔に適用することによって、ヒトまたは他の動物における、歯肉炎、歯垢、歯周病、ヘルペス疾患、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去および歯根掻爬などの歯科的処置後に罹り得る感染症など、口腔の疾患または状態を治療または予防するための方法に関する。
Description
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、全て１９９８年２月２７日に出願された、米国特許第０９／０３２，２３７号、同第０９／０３２，２３４号、および同第０９／０３２，２３８号の一部継続出願である。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、口腔状態の治療または予防に有効な量の亜塩素酸イオンを含有する、治療用洗浄剤、特に口内リンス剤、ならびに、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、歯肉縁下ゲル、チューインガム、口腔スプレー、口内錠剤（口臭予防用ミント（ｂｒｅａｔｈ ｍｉｎｔ）を含む）、歯科用器具、およびペットケア製品を含む局所口腔ケア組成物に関する。さらに本発明は、ヒトまたは他の動物の、歯周病、ヘルペス疾患、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去と歯根掻爬などの歯科的処置後に罹り得る感染症を含めて、口腔の状態の治療または予防のための方法に関する。
【０００３】
（従来技術）
歯周病（「歯肉疾患」）は、歯肉、ならびにその下で歯を支える歯槽骨を侵食する疾患を述べるために使用される広義の用語である。その疾患は、ヒトやイヌなどの温血動物の多数の種に存在し、疾患の段階または状態、あるいは患者の年齢に応じてそれぞれ異なる様々な症候群を示す一連の疾患を含む。その用語は、初めは周辺の歯肉の部位で発生し、歯槽骨に影響を及ぼし得る、炎症性の疾患に対して使用される。歯周病は、歯の周りの組織を、取り巻き、支える歯周組織（すなわち、歯周靭帯、歯肉、および歯槽骨）に影響を及ぼす。２つの主な歯周病とは、歯肉炎（歯肉の炎症）、ならびに歯周炎（歯槽骨の進行性吸収、歯の移動性の増加、および進行段階における歯の喪失を示す歯周靭帯の炎症）である。炎症と変性状態の併発は、複雑性歯周炎と呼ばれる。歯周病の様々な側面に対して使用される他の用語は、「若年性歯周炎」、「急性壊死性潰瘍性歯肉炎」、および「歯槽膿漏」である。
【０００４】
歯周病は、歯肉の炎症、歯周ポケットの形成、歯周ポケットからの出血および／または排膿、歯槽骨の吸収、歯のぐらつき、および歯の喪失のうちの１つまたは複数の状態を伴う。一般に歯周病は、通常歯の表面上ならびに歯周ポケット内に形成される歯垢中に存在する細菌によって、あるいは細菌に関連して、引き起こされると考えられている。したがって、歯周病を治療するための既知の方法は、しばしば、抗菌剤および／または抗炎症薬の使用を含む。
歯槽骨吸収は、歯を支える特殊化した骨性構造からの骨組織の喪失である。このような吸収には多くの原因があり、これらに限られるものではないが、それには、抜歯後の自然な再形成、骨手術、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去および歯根掻爬、ならびに歯周病の進行が挙げられる。
【０００５】
歯周病は、成人のヒトの歯の喪失の主な原因である。歯周病による歯の喪失は、３５歳以上の深刻な問題であるが、１５歳以上でも５人中４人が既に歯肉炎であり、１０人中４人が歯周炎であると推測されている。洗浄用歯磨きで歯を磨くことによって実現される、良い口腔衛生状態は、歯周病の発生を減少させるのに役立つ可能性があるが、必ずしもその発生を妨げ、または発生しないようにするものではない。これは、微生物が、歯周病の発生と進行の両方に寄与するためである。したがって、歯周病を予防または治療するためには、これらの微生物を、単純な機械的こすり洗い以外の何らかの手段によって抑制しなければならない。この目的のために、これらの微生物を抑制するのに有効な、治療用歯磨き、うがい薬、ならびに歯周病の治療方法の開発を目標とする多くの研究がなされてきた。この研究には、二酸化塩素または二酸化塩素発生化合物を含有する、口腔ケア組成物および方法を対象としてきたものもある。二酸化塩素は、非常に強い酸化剤であり、広範囲の抗菌剤として知られている。
従来技術には、ニ酸化塩素を使用した、さまざまな口腔ケア状態を治療するための組成物および方法が開示されている。これらの従来技術の参照のほとんどが、効果を示すにはニ酸化塩素の送給が不可欠であると記載している。
【０００６】
従来技術には、口腔ケア組成物中の二酸化塩素を口腔に送給するための様々な方法が記載されている。例えば、全てペリー・Ａ・ラトクリフ（Ｐｅｒｒｙ Ａ．Ｒａｔｃｌｉｆｆ）に発行された、米国特許第４，６８９，２１５号（１９８７年８月２５日発行）、同第４，８３７，００９号（１９８９年６月６日発行）、同第４，６９６，８１１号（１９８７年９月２９日発行）、同第４，８０８，３８９号（１９８９年２月２８日発行）、同第４，７８６，４９２号（１９８８年１１月２２日発行）、同第４，７８８，０５３号（１９８８年１１月２９日発行）、同第４，７９２，４４２号（１９８８年１２月２０日発行）、同第４，８１８，５１９号（１９８９年４月４日発行）、同第４，８５１，２１号（１９８９年７月２５日発行）、同第４，８５５，１３５号（１９８９年８月８日発行）、同第４，７９３，９８９号（１９８８年１２月２７日発行）、同第４，８８６，６５７号（１９８９年１２月１２日発行）、同第４，８８９，７１４号（１９８９年１２月２６日発行）、同第４，９２５，６５６号（１９９０年５月１５日発行）、同第４，９７５，２８５号（１９９０年１２月４日発行）、同第４，９７８，５３５号（１９９０年１２月１８日発行）、同第５，２００，１７１号（１９９３年４月６日発行）、同第５，３４８，７３４号（１９９４年９月２０日発行）、同第５，６１８，５５０号（１９９７年４月８日発行）、および同第５，４８９，４３５号（１９９６年２月６日発行）は、安定化二酸化塩素を使用する、口腔ケア組成物および治療方法について教示している。
【０００７】
プロトン酸、還元糖活性化剤などの活性化化合物による、二酸化塩素の生成および送給について教示している他の従来技術の参照としては、米国特許第５，２８１，４１２号（ルカコヴィック（Ｌｕｋａｃｏｖｉｃ）ら、１９９４年１月２５日発行、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｔｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．））、同第５，１１０，６５２号（クロス（Ｋｒｏｓｓ）ら、１９９２年３月３１日発行、アルシド・コーポレーション（Ａｌｃｉｄｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、同第５，０１９，４０２号（クロス（Ｋｒｏｓｓ）ら、１９９１年５月２８日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同第４，９８６，９９０号（デヴィッドソン（Ｄａｖｉｄｓｏｎ）ら、１９９１年１月２２日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同第４，８９１，２１６号（クロス（Ｋｒｏｓｓ）ら、１９９０年１月２日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同第４，３３０，５３１号（アリゲール（Ａｌｌｉｇｅｒ）、１９８２年５月１８日発行）、ＤＥ２，３２９，７５３（１９７３年１２月１３日公開、ナショナル・パテント・デベロップメント・コーポレーション（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．））、ＥＰ２８７，０７４（クロス（Ｋｒｏｓｓ）ら、１９８８年１０月１９日公開、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、ＥＰ５６５，１３４（クロス（Ｋｒｏｓｓ）ら、１９９３年１０月１３日公開、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、およびＷＯ／９５／２７４７２（リヒター（Ｒｉｃｈｔｅｒ）、１９９５年１０月１９日公開）が挙げられる。
【０００８】
二酸化塩素組成物に関する他の従来技術の参照としては、ＧＢ２，２８９，８４１（メーメット（Ｍｅｈｍｅｔ）、１９９５年６月１２日公開、ジャニナ・インターナショナル（Ｊａｎｉｎａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ））、ＧＢ２，２９０，２３３（ドレイソン（Ｄｒａｙｓｏｎ）ら、１９９５年１２月２０日公開、メディカル・エクスプレス・リミテッド（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ））、ＷＯ９６／２５９１６（ヴァン・デン・ボッシュ（Ｖａｎ Ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ）ら、１９９６年８月２９日公開、ダイアモンド・ホワイト（Ｄｉａｍｏｎｄ Ｗｈｉｔｅ））、ＪＰ０５４，３１１（ツチクラ（Ｔｓｕｃｈｉｋｕｒａ）、１９８５年３月２８日公開）、ＪＰ１０５，６１０（ツチクラ（Ｔｓｕｃｈｉｋｕｒａ）、１９８５年６月１１日公開）、およびＷＯ／８９／０３１７９（パートロー（Ｐａｒｔｌｏｗ）ら、１９８９年４月２０日公開、ニュー・ジェネレーション・プロダクツ（Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ））が挙げられる。
【０００９】
前述の従来技術の参照では、亜塩素酸イオン自体の口腔への送給が様々な口腔ケア状態に効果を示すことは認識されていない。従来技術の参照は有効な二酸化塩素の送給に焦点を当ててきたので、従来技術の組成物および治療方法が様々な欠点を有する可能性がある。例えば、ニ酸化塩素含有組成物は、「塩素」（例えばスイミングプール）の味や匂いなど審美的に不都合な点を示し得る。それに加えて、二酸化塩素の強い酸化能力により、ニ酸化塩素含有組成物は、特に口腔ケア製剤において、安定性に、ある種の不都合を有することがある。
したがって、前述した従来技術の組成物は、歯肉炎、歯垢、歯周病、および他の口腔の状態の、治療および／または予防のために完全に十分なものではなかった。そのため、これらの目的のための、さらなる有効な組成物および治療方法が望まれる。
【００１０】
本発明の目的は、使用時には二酸化塩素または亜塩素酸が口腔ケア組成物中に発生せずまたは存在せず（あるいはわずかな量だけ発生または存在する）、ヒトまたは他の動物において、歯垢、歯肉炎、歯周病、ヘルペス疾患、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去および歯根掻爬など歯科的処置の後に罹り得る感染症を含めて、口腔の疾患および状態を有効量の二酸化塩素の使用によって治療または予防するための、組成物および方法を提供することである。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、治療用洗浄剤、特に口内リンス剤、ならびに歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、非磨耗性ゲル、チューインガム、口腔スプレー、口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）、歯科用器具（デンタルフロス、デンタルテープなど）、およびペットケア製品（食品、ペット咀嚼用製品、玩具など）を含めて、ヒトおよび他の動物で使用するための局所口腔ケア組成物であって、
（ａ）亜塩素酸イオンの、安全かつ有効な量、好ましくは必要最低限の有効量と、
（ｂ）製薬上許容可能な局所口腔キャリアとを含有し、
本質的に二酸化塩素または亜塩素酸を含まず、最終組成物のｐＨが７より大きい組成物に関する。その組成物のｐＨが、約７．５より大きいことがより好ましく、約８〜約１２であることがさらに好ましい。
【００１２】
さらに本発明は、口腔および／または歯に前述の組成物を適用することによって、ヒトまたは他の動物において、歯肉炎、歯垢、歯周病、ヘルペス疾患、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去および歯根掻爬などの歯科的処置後に罹り得る感染症など、口腔の疾患を治療または予防するための方法に関する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、口腔に安全かつ有効な量の亜塩素酸イオンを局所的に適用することによって、ヒトまたは他の動物において、口腔の疾患（例えば、歯垢、歯肉炎、歯周病、ヘルペス疾患、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去および歯根掻爬などの歯科的処置後に罹り得る感染症）を治療または予防する組成物および方法に関する。
【００１４】
本発明は、口腔への効果的な亜塩素酸イオンの送給に関し、特に、組成物中の二酸化塩素または亜塩素酸の生成を避けるまたは最小限に抑えるように設計される。したがって本発明は、使用時に口腔ケア組成物中に二酸化塩素または亜塩素酸が発生または存在しない（あるいはわずかな量だけ発生または存在する）、亜塩素酸イオン含有口腔ケア組成物に関する。さらに、本発明が、使用時に二酸化塩素または亜塩素酸が口腔ケア組成物中に発生または存在せず（あるいはわずかな量だけ発生または存在する）、比較的アルカリ性のｐＨである、例えばｐＨが７より大きい、亜塩素酸イオン含有口腔ケア組成物に関することが好ましい。これらの（本発明の）組成物および方法は、これらの組成物中に二酸化塩素または亜塩素酸が発生または存在しなくても（あるいはわずかな量だけ発生または存在しても）有効である。
【００１５】
さらに本発明は、治療用洗浄剤、特に口内リンス剤、ならびに、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、非磨耗性ゲル（歯肉縁下ゲルを含む）、チューインガム、口腔スプレー、口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）、歯科用器具（デンタルフロス、デンタルテープなど）、およびペットケア製品（ペット咀嚼用製品、玩具など）を含む、ヒトおよび他の動物用の局所口腔ケア組成物に関する。これらの組成物は、亜塩素酸イオンの必要最低限の有効量を含有する。他の動物としては、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどが挙げられる。
【００１６】
これらの組成物は、局所的な治療が可能な口腔の感染症および疾患を引き起こす微生物を殺し、かつ／または、その微生物の細菌代謝を変化させ、かつ／または一定期間その成長を抑えるのに有効である。理論に拘泥するものではないが、本発明者らは、亜塩素酸イオンが、歯周病に関与することで知られている、Ｐ．ギンギバリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、Ｂ．フォルシサス（Ｂ．ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ）、Ａ．アクチノミセテムコミタンス（Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、Ｔ．デンティコラ（Ｔ．ｄｅｎｔｉｃｏｌａ）、Ｔ．ソクランスキー（Ｔ．ｓｏｃｒａｎｓｋｉｉ）、Ｆ．ヌクレアタム（Ｆ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、Ｐ．インテルメディア（Ｐ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）などのグラム陰性嫌気性菌に特に選択性のある抗菌活性剤を提供すると考えている。本組成物はまた、Ｌ．アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ．カセイ（Ｌ．ｃａｓｅｉ）、Ａ．ビスコサス（Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ）、Ｓ．ソブリナス（Ｓ．ｓｏｂｒｉｎｕｓ）、Ｓ．サンギス（Ｓ ｓａｎｇｕｉｓ）、Ｓ．ビリダンス（Ｓ．ｖｉｒｉｄａｎｓ）、Ｓ．ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）など、他の口腔内菌株にも有効である。
【００１７】
本発明の一態様は、治療用洗浄剤、特に口内リンス剤、ならびに、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、非磨耗性ゲル（歯肉縁下ゲルを含む）、チューインガム、口腔スプレー、口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）、歯科用器具（デンタルフロス、デンタルテープなど）、およびペットケア製品（栄養補給剤、食品、飲用水添加剤、咀嚼用製品、または玩具を含む）を含めて、ヒトおよび他の動物用の局所口腔ケア組成物であって、
（ａ）最終組成物の重量で、約０．０２％〜約６．０％の亜塩素酸イオンと、
（ｂ）製薬上許容可能な局所口腔キャリア
とを含み、最終組成物が二酸化塩素または亜塩素酸を本質的に含まず、また組成物が本質的に次亜塩素酸イオンまたは次亜塩素酸塩を含まず、その最終のｐＨが好ましくは最終のｐＨが７．５より大きく、さらに好ましくは約８〜１２である組成物に関する。
【００１８】
本組成物が、抗菌／歯垢防止剤、抗炎症剤（シクロ・オキシゲナーゼ阻害物質およびリポキシゲナーゼ阻害物質を含む）、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテイナーゼ阻害物質、サイトカイン受容体拮抗物質、リポ多糖体錯化剤、組織成長因子、免疫活性化剤、細胞内酸化還元変性剤（酸化防止剤）、バイオフィルム阻害剤、鎮痛剤、ホルモン類、ビタミン類、およびミネラル類から成る群から選択される、１つまたは複数の治療用添加剤をさらに含有することが好ましい。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「口腔の疾患または状態」とは、歯周病、歯肉炎、歯周炎、歯周症、成人性および若年性歯周炎、および他の口腔内組織の炎症性状態、さらに、虫歯、壊死性潰瘍性歯肉炎、およびヘルペス疾患などの他の状態、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去および歯根掻爬などの歯科的処置後に罹り得る感染症を含めて、口腔の疾患を意味する。また特に、歯槽感染症、歯の膿瘍（例えば、顎蜂巣炎、顎骨髄炎）、急性壊死性潰瘍性歯肉炎（すなわち、バンサン口峡炎（Ｖｉｎｃｅｎｔ’ｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ））、口内炎感染（すなわち、口内粘膜の急性炎症）、および水癌（すなわち、壊疽性口内炎、または口腔壊疽（ｃａｎｃｒｕｍ ｏｒｉｓ））も挙げられる。口腔および歯の感染症については、ファインゴールド（Ｆｉｎｅｇｏｌｄ）の、「ヒトの病気における嫌気性細菌（Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」、第４章７８〜１０４頁、および第６章１１５〜１５４頁（１９７７年、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、米国ニューヨーク）に、より詳細に開示されており、その開示の全体を参照として本明細書に組み込む。本発明の組成物および治療方法は、歯周病（歯肉炎および／または歯周炎）、ならびにそれに起因する口臭に特に有効である。
【００２０】
本明細書で使用するとき、「安全かつ有効な量」とは、健全な医学／歯学的判断の範囲内で、治療すべき状態を大幅に（明確に）改善するが、深刻な副作用は回避できる（適当な利益／危険比である）亜塩素酸イオンの量を意味する。安全かつ有効な量の亜塩素酸イオンは、治療する特定の状態、治療する患者の年齢および身体状態、状態の重症度、治療期間、併用療法の性質、使用する亜塩素酸塩源の固有形態（すなわち、塩）、亜塩素酸イオンをそれによって適用する特定のビヒクルによって異なる。
本明細書で使用するとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、列記された物質がその意図する機能を実行する限り、本発明の組成物中に種々の追加の成分を共同して用いることができることを意味する。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「キャリア」とは、製薬上許容可能で、口腔中に本組成物を適用するために使用できる、好適なビヒクル（賦形剤および希釈液を含む）を意味する。
本明細書で使用するとき、「歯磨き」とは、特に指定しない限り、歯磨きペースト、歯磨き粉、および歯磨きゲルを意味する。
本明細書で使用するとき、「局所口腔ケア組成物」または「口腔組成物」とは、治療用薬剤を全身投与するために意図的に飲み込むのではなく、口腔の機能のために、歯の表面および／または口腔粘膜組織の全てに実質的に接触するのに十分な時間、口腔内で保持される製品を意味する。
【００２２】
本明細書で使用するとき、「本質的に亜塩素酸または二酸化塩素を含まない」とは、二酸化塩素または亜塩素酸をほとんど含まない組成物であって、きわめて特異的な電子スピン共鳴（ＥＳＲ）分光法を含めて、二酸化塩素または亜塩素酸の既知の分析的測定法を用いた場合に、例えば、二酸化塩素または亜塩素酸を約２ｐｐｍ未満、好ましくは約１ｐｐｍ未満含有する組成物を意味する。
本明細書で使用するとき、「バイオフィルム阻害剤」とは、口内における、細菌の付着、コロニー形成、あるいは、細菌群の互いの、及び／又は表面あるいは中間面への付着として定義されるバイオフィルムへの成熟を妨げる薬剤を意味する。
【００２３】
亜塩素酸イオン源
本発明は、本発明の組成物および方法中に、必須成分として亜塩素酸イオンを含有する。亜塩素酸イオンは、どのようなタイプの亜塩素酸塩を由来とすることもできる。その例としては、アルカリ金属の亜塩素酸塩、アルカリ土類金属の亜塩素酸塩、およびあらゆる他の遷移金属類、内部遷移金属の亜塩素酸塩、および／またはポリマー塩が挙げられる。水溶性の亜塩素酸塩が好ましい。好適な金属亜塩素酸塩の例としては、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸バリウム、亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸リチウム、亜塩素酸ナトリウム、および亜塩素酸カリウムが挙げられる。亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸カリウムが好ましい。特に、亜塩素酸ナトリウムが好ましい。２つまたはそれ以上の亜塩素酸塩源の混合物を使用してもよい。
【００２４】
本発明の歯磨き組成物では、亜塩素酸イオン濃度は、組成物の重量で、約０．０２％より多く、好ましくは約０．４％より多く、より好ましくは約０．６％より多く、さらに好ましくは約０．７５％より多く、最も好ましくは約１％〜約２％である。
本発明の口内リンス剤組成物では、亜塩素酸イオン濃度は、組成物の重量で、約０．０２％より多く、好ましくは約０．０７５％より多く、より好ましくは約０．１５％より多い。
本発明の口内錠剤または口臭予防用ミントでは、亜塩素酸イオンの量は、単位当たり約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇである。
【００２５】
本発明のガム組成物では、亜塩素酸イオンの量は、単位当たり約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇである。
歯肉炎の治療または予防では、本組成物が、その重量で、約０．１％〜約６％の亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
口臭をなくす、または低減させる状況では、本発明の組成物および方法は、長時間、例えば約３時間より長い効果で口臭を防止する。
口臭の治療または予防方法、ならびに効果が約３時間より長く続く口臭防止では、本組成物が、その重量で、約０．０４％〜約６％の亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
【００２６】
亜塩素酸塩は、様々な供給元から亜塩素酸ナトリウムとして入手可能である。亜塩素酸ナトリウムは、粉またはフレーク状の工業銘柄として、また、ある濃度範囲の水性液体濃縮物として市販されている。亜塩素酸ナトリウム源の例としては、アラゴネサス（Ａｒａｇｏｎｅｓａｓ）およびバルカン（Ｖｕｌｃａｎ）から入手可能な亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。なお、これらは一般に、塩素酸ナトリウムを４％より多くは含まない。
亜塩素酸イオン源が、例えば７０％以上の高純度であることが好ましい。さらに、本発明の組成物が、次亜塩素酸金属塩または次亜塩素酸イオン、ジクロロイソシアヌレート、あるいはそれらの塩を本質的に含まないことが好ましい。
亜塩素酸イオン濃度は、ダイオネクス・コーポレーション（Ｄｉｏｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（米国カリフォルニア州サニーベール）から入手可能なＩｏｎ Ｐａｃ ＡＳＩＩ交換カラムを使用して、無機および有機酸のアニオンを勾配分離させることによって測定することが好ましい。
【００２７】
本発明の最終組成物が、二酸化塩素または亜塩素酸を少量含有するか、または本質的に二酸化塩素または亜塩素酸を含まない（二酸化塩素または亜塩素酸を、約２ｐｐｍ未満、好ましくは約１ｐｐｍ未満含む）ことが好ましい。
２相組成物では、二酸化塩素または亜塩素酸の濃度は、その２相を共に混合した後、約２〜３分以内に測定する。
【００２８】
本発明の組成物中の二酸化塩素または亜塩素酸濃度の分析的測定方法は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｌ．Ｓ．クレセリ（Ｌ．Ｓ．Ｃｌｅｓｃｅｒｉ）、Ａ．Ｅ．グリーンバーグ（Ａ．Ｅ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）、Ｒ．Ｒ．トラッセル（Ｒ．Ｒ．Ｔｒｕｓｓｅｌ）の、水および排水の標準試験法（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗａｔｅｒ ａｎｄ Ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ）、第１７版、アメリカ公衆保健協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（米国ワシントンＤ．Ｃ．）（１９８９年）４−７５〜４−８３頁；Ｅ．Ｍ．アイータ（Ｅ．Ｍ．Ａｉｅｔａ）、Ｐ．Ｖ．ロバーツ（Ｐ．Ｖ．Ｒｏｂｅｒｔｓ）、Ｍ．ヘルナンデス（Ｍ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ）の、アメリカ水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、７６（１）、６４〜７０頁（１９８４年）；Ｊ．Ｄ．プファフ（Ｊ．Ｄ．Ｐｆａｆｆ）、Ｃ．Ａ．ブルックホフ（Ｃ．Ａ．Ｂｒｏｃｋｈｏｆｆ）の、アメリカ水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、８２（４）、１９２〜１９５頁（１９９０年）；Ｇ．ゴードン（Ｇ．Ｇｏｒｄｏｎ）、Ｗ．Ｊ．クーパー（Ｗ．Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ）、Ｒ．Ｇ．ライス（Ｒ．Ｇ．Ｒｉｃｅ）、Ｇ．Ｅ．パセイ（Ｇ．Ｅ．Ｐａｃｅｙ）のアメリカ水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、８０（９）、９４〜１０８頁（１９８８年）；Ｄ．Ｌ．ハープ（Ｄ．Ｌ．Ｈａｒｐ）、Ｒ．Ｌ．クライン（Ｒ．Ｌ．Ｋｌｅｉｎ）、Ｄ．Ｊ．スクーノバー（Ｄ．Ｊ．Ｓｃｈｏｏｎｏｖｅｒ）の、アメリカ水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、７３（７）、３８７〜３８９頁（１９８１年）；Ｇ．ゴードン（Ｇ．Ｇｏｒｄｏｎ）、Ｗ．Ｊ．クーパー（Ｗ．Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ）、Ｒ．Ｇ．ライス（Ｒ．Ｇ．Ｒｉｃｅ）、Ｇ．Ｅ．パセイ（Ｇ．Ｅ．Ｐａｃｅｙ）の、アメリカ水道協会研究財団法人（Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）（米国コロラド州デンバー）、８１５頁（１９８７年）；Ｅ．リンチ（Ｅ，Ｌｙｎｃｈ）らの、フリーラジカル研究（Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２６（３）、２０９〜２３４頁（１９９７年）、Ｒ．Ｓ．キース（Ｒ．Ｓ．Ｋｅｙｅｓ）、Ａ．Ｍ．ボブスト（Ａ．Ｍ．Ｂｏｂｓｔ）の、「生体磁気共鳴（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）」、１４、２８３〜３３８頁（１９９８年）を参照のこと。なお、これらの全ての参照の全体を、引用し、参考として本明細書に組み込む。
【００２９】
本発明の最終組成物（単相または２相組成物）のｐＨは、７より大きく、好ましくは７．５より大きく、より好ましくは８〜１２で、さらに好ましくはｐＨが９〜１０である。
うがい薬組成物では、最終組成物のｐＨが７．５より大きく、好ましくは約８〜１２、より好ましくは９〜１０であることが好ましい。
歯磨き組成物では、最終組成物のｐＨが７．５より大きく、好ましくは８〜１２、より好ましくは９〜１０であることが好ましい。
２相組成物では、ｐＨはその２相を共に混合した後で測定し、混合前の単相のｐＨをベースにするものではない。
最終歯磨き組成物のｐＨは、例えば歯磨きペースト１に対して水が３である、歯磨きペーストの３：１水性スラリーから測定する。
【００３０】
製薬上許容可能な賦形剤
本明細書で使用するとき、「製薬上許容可能な賦形剤」または「製薬上許容可能な口腔キャリア」とは、局所的な口腔投与に好適な、１つまたは複数の適合性のある固体または液体の充填希釈溶剤希釈液、あるいはカプセル薬を意味する。本明細書で使用するとき、「適合性のある」とは、本発明の組成物および方法による組成物中の成分が、組成物の安定性、および／または、口臭、歯垢、歯肉炎、歯周病の治療または予防、ならびに歯を白くする効果を、相互作用して実質的に減少させることなく混合できることを意味する。
本発明のキャリアまたは賦形剤は、歯磨き（ゲルおよび歯肉縁下適用のためのゲルを含む）、口内リンス剤、口腔スプレー、チューインガム、および口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）の通常および従来の組成物を含むことができ、それについては以下により詳細に説明する。
【００３１】
本発明の組成物は、２相または単相組成物とすることができる。２相組成物は、第１の相および第２の相、すなわち、
（ａ）亜塩素酸イオンを含有する第１の相、および、
（ｂ）製薬上許容可能な、局所的口腔キャリアを含有し、亜塩素酸塩を含有しない第２の相
を含む。
【００３２】
これらの２相組成物は２相を有し、亜塩素酸イオンは第１の相中にあり、第１の相は第２の相とは分離しておく。亜塩素酸イオンを含有する第１の相は、さらに、亜塩素酸イオンと適合性のある、製薬上許容可能な局所的口腔キャリアを含有することができる。第１の相が、亜塩素酸塩に加えて、１つ（または複数の）適合性のある結合剤、湿潤剤、緩衝液、および／または防腐剤を含有することが好ましい。亜塩素酸塩を含有しない第２の相が、着香剤、界面活性剤、フッ化物イオン、および／または研磨剤を含有することが好ましい。
通常、これら２相組成物中の各相は、別個の容器、または２つのチャンバーを備える単独容器中に入れる。消費者が２相組成物を使用する前に、２つの分離相を好ましくは体積比１：１で同時に押し出して混合し、調製後すぐ、すなわち約５分以内にその組成物を使用することが好ましい。
【００３３】
ただし、組成物を使用する約１分〜約１時間前、あるいは使用中に、その２相を混合することもできる。
２相の容器については、米国特許第５，０５２，５９０号（ラクトクリフ（Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ）、１９９１年１０月１日発行）、同第４，３３０，５３１号（アリゲール（Ａｌｌｉｇｅｒ）、１９８２年５月１８日発行）に開示されている。
他の好ましい実施形態では、亜塩素酸塩は使用直前まで実質的に無水である。例えば、口内リンス剤溶液は、実質的に無水濃縮物の亜塩素酸塩を、使用直前に本発明の治療方法で使用するのに必要な濃度まで水に溶解させることによって調製する。
【００３４】
使用すべきキャリアの選択は、基本的に、組成物を口腔内に入れる方法に応じて決定される。歯磨きペースト（歯磨きゲルなどを含む）を使用する場合、例えば米国特許第３，９８８，４３３号（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））に開示されている「歯磨きペーストキャリア」（例えば、研磨剤物質、発泡剤、結合剤、湿潤剤、着香剤、甘味剤など）を選択する。なお、その開示を参考として本明細書に組み込む。口内リンス剤を使用する場合、例えば米国特許第３，９８８，４３３号（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））に開示されている「うがい薬キャリア」（例えば、水、着香剤、甘味剤など）を選択する。同様に、口腔スプレーを使用する場合には「口腔スプレーキャリア」を選択し、口内錠剤を使用する場合には「口内錠剤キャリア」（例えばキャンディベース）を選択する。このキャンディベースについては、米国特許第４，０８３，９５５号（グレーベンステッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）ら）に開示されており、これを参考として本明細書に組み込む。チューインガムを使用する場合には、例えば米国特許第４，０８３，９５５号（グレーベンステッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）ら）に開示されている「チューインガムキャリア」（例えば、ガムベース、着香剤、甘味剤など）を選択する。なお、これを参考として本明細書に組み込む。小袋（ｓａｃｈｅｔ）を使用する場合、「小袋キャリア」（例えば、小袋用バッグ、着香剤、甘味剤など）を選択する。歯肉縁下ゲルを使用する場合（歯周ポケットまたは歯周ポケット周りに活性物質を送給させるため）には、例えば米国特許第５，１９８，２２０号（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年３月３０日発行、Ｐ＆Ｇ）、同第５，２４２，９１０号（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年９月７日発行、Ｐ＆Ｇ）に開示されている「歯肉縁下ゲルキャリア」を選択する。なおこれら全てを参考として本明細書に組み込む。本発明の組成物の調製に好適なキャリアは、当該技術分野で既知である。それは、味、コスト、貯蔵性などのような副次的事項に依存して選択される。
【００３５】
本発明の組成物は、歯肉縁下ゲルを含めて、非磨耗性ゲルの形にすることができ、水性または非水性のいずれでもよい。水性ゲルは、一般に、増粘剤（約０．１％〜約２０％）、湿潤剤（約１０％〜約５５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、および残部に水を含む。その組成物は、虫歯予防剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）を含むこともできる。
【００３６】
本発明による歯肉縁下ゲルは、ヒトまたは他の動物の口腔内での使用および傷に対して安全なポリマー物質を含めて、様々なタイプのポリマーを含有する、ポリマーのキャリア系を用いて調製することができる。このようなポリマーは既知であり、それには例えば、ポリ乳酸（「ＰＬＡ」）、ポリグリコール酸（「ＰＬＧ」）、乳酸／グリコール酸コポリマー（「ＰＬＧＡ」）などのポリマーおよびコポリマー、ポリアスパルテーム、キトサン、コラーゲン、ポリアルブミン（ｐｏｌｙａｌｂｕｒｒｉｎ）、ゼラチン、および加水分解動物蛋白などのポリアミノ酸、ポリビニルピロリドンキサンタンガムおよび他の水溶性ゴム、ポリ無水物、およびポリオルトエステルが挙げられる。ポリ乳酸（「ＰＬＡ」）、ポリグリコール酸（「ＰＬＧ」）、および乳酸とグリコール酸のコポリマー（「ＰＬＧＡ」）の、ポリマーおよびコポリマーが好ましい。本発明に有用な特に好ましいポリマーは、ラクチドおよびグリコリドのモノマーの混合物を含有するコポリマーである。ラクチドモノマー種は、モルベースで、ポリマーを好ましくは約１５％〜約８５％、最も好ましくは約３５％〜約６５％含有し、グリコリドモノマー種は、モルベースで、ポリマーを約１５％〜約８５％、好ましくは約３５％〜約６５％含有する。コポリマーの分子量は、典型的には、約１０００〜約１２０，０００（数平均）の範囲にある。これらのポリマーについては、米国特許第４，４４３，４３０号（マテイ（Ｍａｔｔｅｉ）、１９８４年４月１７日）に詳細に記載されており、その全体を参考として本明細書に組み込む。
【００３７】
そのような特定のコポリマーを含有する液体ゲル組成物の特徴は、水、水性緩衝液、血清、歯肉溝滲出液、他の体液などの水性流体の存在下での、近接する固体に近い相への転換である。これは、水中の乳酸／グリコール酸コポリマーなどのポリマーの不溶性、ならびに、傷または歯肉溝滲出液の中に存在し得るような関連する水性溶媒のためと考えられている。したがって、そのような流体組成物は、注射器状の器具から投与できるので都合良く、かつ固体に近く硬化した後は治療部位で容易に保持される。さらに、そのようなポリマー物質が加水分解によって緩やかに分解されるので、亜塩素酸塩および含まれる他の治療剤が組成物から持続して放出されつづけ、かつその組成物を後で外科的に除去する必要がない。
【００３８】
ポリマーキャリア系は、一般に、前記ポリマー物質を約１％〜約９０％含有し、好ましくは本発明の方法に有用な組成物を約１０％〜約７０％含有する。一般に、ラクチドおよびグリコリドを含有する最も好ましいコポリマーに関しては、ラクチドの量が増加するにつれてポリマーを少なくする必要がある。ポリマーキャリア系はまた、プロピレンカーボネートなどの溶媒も含む。この材料は販売されており、本組成物をゲルまたは液体の形態に形成するために、約２５％〜約９０％の濃度で本組成物中で使用する。
【００３９】
本発明の好ましい組成物は、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉など、歯磨き用の形にしてもよい。このような歯磨きペーストおよび歯磨きゲルの成分は、一般に、１つまたは複数の、歯の研磨剤（約１０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．５％〜約１０％）、増粘剤（約０．１％〜約５％）、湿潤剤（約１０％〜約５５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、および水（約２％〜約４５％）を含む。このような歯磨きペーストまたは歯磨きゲルはまた、１つまたは複数の、虫歯防止剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）も含むことができる。歯磨き粉はもちろん、実質的に、全て非液体成分を含有する。
【００４０】
本発明の他の好ましい組成物は、口腔スプレーを含めて、うがい薬である。このようなうがい薬および口腔スプレーの成分は、典型的には、１つまたは複数の、水（約４５％〜約９５％）、エタノール（約０％〜約２５％）、湿潤剤（約０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．０１％〜約７％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、および着色剤（約０．００１％〜約０．５％）を含む。このようなうがい薬および口腔スプレーはまた、１つまたは複数の、虫歯予防剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約３％）も含むことができる。
【００４１】
本発明の他の好ましい組成物は、洗浄流体を含む歯科用溶液である。このような歯科用溶液の成分は、一般に、１つまたは複数の、水（約９０％〜約９９％）、防腐剤（約０．０１％〜約０．５％）、増粘剤（０％〜約５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、および界面活性剤（０％〜約５％）を含む。
チューインガム組成物は、典型的には、１つまたは複数の、ガムベース（約５０％〜約９９％）、着香剤（約０．４％〜約２％）、および甘味剤（約０．０１％〜約２０％）を含む。
【００４２】
用語「口内錠剤」は、本明細書で使用するとき、口臭予防のミントキャンデー、トローチ、香錠、マイクロカプセル、凍結乾燥形態を含む即溶性の固形形態（ケーキ、ウエファース、薄膜、錠剤）及び圧密錠剤を含む即溶性の固形形態を包含する。本明細書で使用するとき、「即溶性の固形形態」とは、口腔内に配置した後、約６０秒未満、好ましくは約１５秒未満、より好ましくは約５秒未満で溶解する固体剤形を意味する。即溶性の固体形態については、同時係属の米国特許出願第０８／２５３，８９０号（ブリドー（Ｂｒｉｄｅａｕ）、１９９４年６月３日出願）、米国特許第４，６４２，９０３号、米国特許第４，９４６，６８４号、米国特許第４，３０５，５０２号、米国特許第４，３７１，５１６号、米国特許第５，１８８，８２５号、米国特許第５，２１５，７５６号、米国特許第５，２９８，２６１号、米国特許第３，８８２，２２８号、米国特許第４，６８７，６６２号、米国特許第４，６４２，９０３号に開示されている。これらの全ての特許の全体を、参考として本明細書に組み込む。
【００４３】
口内錠剤には、着香剤基剤中に治療用薬剤を含む円板形状の固体が包含される。その基剤は、硬質のシュガーキャンディー、グリセリンゼラチン、または糖と成形するための十分な粘液との組合せであってもよい。これらの剤形については、概ね、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の、製薬学の科学と実際（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第１９版（１９９５年）、第ＩＩ巻、第９２章に記載されている。口内錠剤組成物（圧縮タブレットタイプ）は、典型的には、１つまたは複数の、充填剤（圧縮可能な糖）、着香剤、および滑沢剤を含む。本明細書で考えられるタイプのマイクロカプセルについては、米国特許第５，３７０，８６４号（ピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）ら、１９９４年１２月６日発行）に開示されており、その全体を参考として本明細書に組み込む。
【００４４】
さらに他の態様では、本発明は、亜塩素酸イオン組成物で含浸させた歯科用器具を含む。歯科用器具は、安全かつ治療的に有効な量の亜塩素酸イオンが含浸された、口腔内の歯および他の組織に接触させるための器具を含む。歯科用器具は、デンタルフロスまたはデンタルテープ、チップまたはストリップ、およびポリマー繊維を含めて、含浸させた繊維とすることができる。デンタルフロスまたはデンタルテープは、材料１ｃｍにつき、典型的には、０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇの亜塩素酸イオンを含有する。歯科用器具はまた、爪楊枝やゴムチップなど、歯周組織を刺激するために使用される歯科用具とすることもできる。
本発明の組成物が、本質的に有機溶媒を含まないことが好ましい。また本発明の組成物が、本質的にペルオキシ化合物を含まないことが好ましい。
本発明の組成物中に包含されうるタイプのキャリアまたは口腔ケア賦形剤の、特定の非限定的な例を以下に挙げる。
【００４５】
研磨剤
本発明の組成物の局所的な口腔キャリアで有用な歯科用研磨剤には、多くの様々な物質が含まれる。選択する物質は、関心組成物の中で適合性があり、象牙質を過度に削らないものにすべきである。好適な研磨剤としては、例えば、ゲルおよび沈殿物を含むシリカ、不溶性のポリメタリン酸ナトリウム、水和アルミナ、炭酸カルシウム、オルトリン酸ニカルシウムニ水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、ならびに尿素およびホルムアルデヒドの微粒子縮合生成物などの樹脂性研磨剤物質が挙げられる。
【００４６】
本組成物で使用するための、他の部類の研磨剤は、米国特許第３，０７０，５１０号（クーレー（Ｃｏｏｌｅｙ）およびグレーベンシュテッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）、１９６２年１２月２５日発行）に記載されている微粒子熱硬化性重合樹脂である。好適な樹脂としては、例えば、メラミン類、フェノール類、尿素類、メラミンー尿素類、メラミンーホルムアルデヒド類、尿素―ホルムアルデヒド類、メラミンー尿素―ホルムアルデヒド類、架橋エポキシド類、および架橋ポリエステル類が挙げられる。また、研磨剤の混合物を使用してもよい。
【００４７】
様々なタイプのシリカ歯科用研磨剤は、歯のエナメル質又は象牙質を過度に磨耗させない、優れた歯科洗浄及び研磨性能という独特の利益があるので好ましい。本明細書のシリカ研磨剤、ならびに他の研磨剤は、一般に、平均粒子サイズが、約０．１〜約３０ミクロン、好ましくは約５〜約１５ミクロンの範囲である。研磨剤は、沈殿シリカ、あるいは米国特許３，５３８，２３０号（パダー（Ｐａｄｅｒ）ら、１９７０年３月２日発行）、および米国特許第３，８６２，３０７号（ディジューリオ（ＤｉＧｉｕｌｉｏ）、１９７５年１月２１日発行）に記載されているシリカキセロゲルなどのシリカゲルとすることができる。なお、この両方を参考として本明細書に組み込む。Ｗ．Ｒ．グレース・アンド・カンパニー（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ）のダビソン化学部門（Ｄａｖｉｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）から、商標名「シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）」として販売されているシリカキセロゲルが好ましい。また、Ｊ．Ｍ．ヒューバー・コーポレーション（Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から商標名ゼオデント（Ｚｅｏｄｅｎｔ）（登録商標）として販売されているような沈殿シリカ材、特に名称ゼオデント（Ｚｅｏｄｅｎｔ）１１９（登録商標）と表記されるシリカが好ましい。本発明の歯磨きペーストに有用なタイプのシリカ歯科用研磨剤については、米国特許４，３４０，５８３号（ウェイソン（Ｗａｓｏｎ）、１９８２年７月２９日発行）に、より詳細に記載されている。本明細書で述べた歯磨きペースト組成物中の研磨剤は、一般に、組成物の重量で約６％〜約７０％の濃度で存在する。歯磨きペーストが、組成物の重量で約１０％〜約５０％の研磨剤を含むことが好ましい。
【００４８】
特に好ましい沈殿シリカは、全てプロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．）に譲渡された、米国特許第５，６０３，９２０号（１９９７年２月１８日発行）、同第５，５８９，１６０号（１９９６年１２月３１日発行）、同第５，６５８，５５３号（１９９７年８月１９日発行）、同第５，６５１，９５８号（１９９７年７月２９日発行）に開示されているシリカである。これらの全ての特許の全体を、参考として本明細書に組み込む。
研磨剤の混合物を使用することができる。歯科用研磨剤に関する前述の特許の全てを、参考として本明細書に組み込む。本発明の歯磨き組成物中の研磨剤の合計量が、重量で約６％〜約７０％の範囲であることが好ましく、歯磨きペーストが組成物の重量で約１０％〜約５０％の研磨剤を含有することが好ましい。本発明の、溶液、口腔スプレー、うがい薬、および非磨耗性ゲル組成物は、典型的には研磨剤を含有しない。
【００４９】
発泡剤（界面活性剤）
好適な発泡剤とは、適度に安定した、広いｐＨ範囲にわたって泡を形成するものである。発泡剤としては、非イオン性、アニオン性、両性、陽イオン性、双極性、合成洗剤、およびそれらの混合物が挙げられる。好適な非イオン性および両性界面活性剤については、米国特許第３，９８８，４３３号（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））、米国特許第４，０５１，２３４号（１９７７年９月２７日発行）に数多く開示されており、好適な非イオン性界面活性剤については、米国特許第３，９５９，４５８号（アグリコラ（Ａｇｒｉｃｏｌａ）ら、１９７６年５月２５日発行）に数多く開示されており、共にその全体を参考として本明細書に組み込む。
【００５０】
ａ）非イオン性および両性界面活性剤
本発明の組成物で使用できる非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド基類（本質的に親水性）と、本質的に脂肪族又はアルキル芳香族とすることができる有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物として広く定義することができる。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、ポロキサマー類（商標名プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）として販売）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル類（商標名トゥイーンズ（Ｔｗｅｅｎｓ）として販売）、エトキシル化脂肪族アルコール類、アルキルフェノール類のポリエチレンオキシド縮合物、エチレンオキシドと、プロピレンオキシドおよびエチレンジアミンの反応生成物との縮合物から得られる生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖第三級アミンオキシド類、長鎖第三級ホスフィンオキシド類、長鎖ジアルキルスルホキシド類、およびそれらの物質の混合物が挙げられる。
【００５１】
本発明に有用な両性界面活性剤は、脂肪族の二級及び三級アミン類の誘導体として広く定義することができ、その脂肪族基は直鎖状又は分岐鎖状でよく、脂肪族置換基の１つが約８〜約１８個の炭素原子を含有し、かつ１つがアニオン性水溶性基、例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩を含有する。他の好適な両性界面活性剤は、ベタイン類、特にコカミドプロピルベタインである。また、両性界面活性剤の混合物を使用してもよい。
本組成物は、典型的には、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、あるいは非イオン性界面活性剤と両性界面活性剤の混合物を、それぞれ約０．０２５％〜約５％、好ましくは約０．０５％〜約４％、最も好ましくは約０．１％〜約３％のレベルで含有することができる。
【００５２】
ｂ）アニオン系界面活性剤
本明細書で有用なアニオン系界面活性剤としては、アルキル基に８〜２０個の炭素原子を有するアルキル硫酸塩の水溶性塩（たとえば、アルキル硫酸ナトリウム）、および８〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム及びココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、このタイプのアニオン系界面活性剤の例である。他の好適なアニオン系界面活性剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムなどのサルコシネート類、タウレート類、ラウリルスルホアセテートナトリウム、ラウロイルイセチオネートナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム、およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムである。アニオン系界面活性剤の混合物を使用してもよい。本組成物は、典型的には、約０．０２５％〜約９％、好ましくは約０．０５％〜約７％、最も好ましくは約０．１％〜約５％のレベルでアニオン系界面活性剤を含有する。
【００５３】
フッ化物イオン
本発明には、遊離フッ化物イオンも組み込むことができる。好ましい遊離フッ化物イオンは、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、フッ化インジウム、およびモノフルオロリン酸ナトリウムから得ることができる。最も好ましい遊離フッ化物イオンは、フッ化ナトリウムである。米国特許第２，９４６，７２５号（ノリス（Ｎｏｒｒｉｓ）ら、１９６０年７月２６日発行）、および米国特許第３，６７８，１５４号（ウィダー（Ｗｉｄｄｅｒ）ら、１９７２年７月１８日発行）は、このような塩、ならびにその他の物質を開示している。これらの特許の全体を参考として本明細書に組み込む。
本組成物は、約５０ｐｐｍ〜約３５００ｐｐｍ、好ましくは約５００ｐｐｍ〜約３０００ｐｐｍの遊離フッ化物イオンを含有することができる。
【００５４】
増粘剤
歯磨きペーストまたは歯磨きゲルの調製では、組成物の望ましい粘度を与えるため、使用時の亜塩素酸塩の望ましい放出特性を与えるため、貯蔵安定性を与えるため、組成物の安定性を与えるためなどの理由で、いくらかの増粘剤を加える必要がある。好ましい増粘剤は、カルボキシビニルポリマー類、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース、ラポナイト（ｌａｐｏｎｉｔｅ）、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロースエーテル類の水溶性塩である。インドゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガカントゴムなどの天然ゴムも使用することができる。コロイド状ケイ酸マグネシウムアルミニウムまたは超微粒子シリカを増粘剤の一部として使用して、さらに材質を改良することができる。
【００５５】
しかし、高分子ポリエーテル化合物、例えばポリエチレンまたはポリプロピレンオキシド（分子量３００〜１，０００，０００）を除き、１〜約１８個の炭素原子を含有するアルキル基またはアシル基でキャップした増粘剤には、亜塩素酸塩と反応し得るものもある。亜塩素酸塩が２相組成物中で別個に配合されるときには、好ましい増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムなどのセルロースエーテル類の水溶性塩である。
増粘剤またはゲル化剤の好ましい部類としては、ペンタエリスリトールのアルキルエーテルあるいはスクロースまたはカルボマー類のアルキルエーテルで架橋した、アクリル酸のホモポリマー類の部類が挙げられる。カルボマー類は、Ｂ．Ｆ．グッドリッチ（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）からカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）シリーズとして市販されている。特に好ましいカルボポールとしては、カルボポール９３４、９４０、９４１、９５６、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５６】
分子量が約１，０００〜約１２０，０００（数平均）の範囲の、ラクチドおよびグリコリドモノマーのコポリマーは、歯周ポケットまたは「歯肉縁化ゲルキャリア」として歯周ポケット周りに活性物質を送給するのに有用である。これらのポリマーについては、米国特許第５，１９８，２２０号（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年３月３０日発行、Ｐ＆Ｇ）、同第５，２４２，９１０号（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年９月７日発行、Ｐ＆Ｇ）、および同第４，４４３，４３０号（マテイ（Ｍａｔｔｅｉ）、１９８４年４月１７日発行）に記載されており、これらの全てを参考として本明細書に組み込む。
歯磨きペーストまたは歯磨きゲル組成物の合計重量で、約０．１％〜約１５％、好ましくは約２％〜約１０％、より好ましくは約４％〜約８％の量の増粘剤を使用することができる。チューインガム、口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）、小袋、非磨耗性ゲル、および歯肉縁化ゲルには、より高濃度で使用することができる。
【００５７】
湿潤剤
本発明の組成物の局所的口腔キャリアの他の任意成分は、湿潤剤である。湿潤剤は、口に対する潤い感を組成物に与えるため、また特定の湿潤剤については歯磨きペースト組成物に望ましい甘い香りを付与するため、歯磨きペースト組成物が空気にさらされて硬化しないようにする働きをする。湿潤剤は、純湿潤剤を基準にすると、一般に、本明細書の組成物の重量で約０％〜約７０％、好ましくは約５％〜約２５％を含有する。本発明の組成物での使用に好適な湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールなどの食用多価アルコール類、特にソルビトールおよびグリセリンが挙げられる。
【００５８】
着香剤および甘味剤
本組成物には着香剤も加えることができる。好適な着香剤としては、冬緑油油、ペパーミント油、スペアミント油、クローブ芽油、メンソール、アネトール、メチルサリチラート、ユーカリプトール、カッシア、１−メンチルアセテート、セージ、オイゲノール、オランダセリ油、オキサノン（ｏｘａｎｏｎｅ）、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグエトール、桂皮、バニリン、チモール、リナロール、ＣＧＡとして知られるシンナムアルデヒドグリセロールアセタール、およびそれらの混合物が挙げられる。着香剤は、一般に組成物の重量で約０．００１％〜約５％の量を、組成物中で使用する。
使用可能な甘味剤としては、スクロース、グルコース、サッカリン、ブドウ糖、果糖、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、マルト−ス、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファムおよびシクラメート塩、特にシクラメートナトリウムおよびサッカリンナトリウム、ならびにこれらの混合物が挙げられる。組成物が、その重量で、約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約１％のこれらの剤を含有することが好ましい。
【００５９】
本発明の組成物では、任意成分として、着香剤および甘味剤に加え、冷却剤、唾液分泌剤、加温剤、局部麻酔剤を使用することができる。これらの薬剤は、組成物の重量で約０．００１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約１％の量で本組成物中に存在する。
【００６０】
冷却剤は、多種多様な物質のいずれにすることもできる。このような物質には、カルボキシアミド類、メンソール、ケタール類、ジオール類、およびそれらの混合物が含まれる。本組成物で好ましい冷却剤は、「ＷＳ−３」として知られ市販されているＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、「ＷＳ−２３」として知られ市販されているＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、及びそれらの混合物などのパラメンタンカルボキシアミド剤である。その他の好ましい冷却剤は、メンソール、高砂（Ｔａｋａｓａｇｏ）製のＴＫ−１０として知られる３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、ハーマン・アンド・ライマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）製のＭＧＡとして知られるメントングリセロールアセタール、およびハーマン・アンド・ライマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）製のフレスコラト（Ｆｒｅｓｃｏｌａｔ）（登録商標）として知られるメンチルラクテートから成る群から選択される。本明細書で使用するとき、メンソール及びメンチルという用語には、これらの化合物の右旋性異性体及び左旋性異性体、ならびにそれらのラセミ混合物が含まれる。ＴＫ−１０については、米国特許第４，４５９，４２５号（アマノ（Ａｍａｎｏ）ら、１９８４年７月１０日発行）に記載されている。ＷＳ−３及びその他の薬剤については、米国特許第４，１３６，１６３号（ワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）ら、１９７９年１月２３日発行）に記載されており、両方の開示の全体を参考として本明細書に組み込む。
【００６１】
本発明の好ましい唾液分泌剤としては、高砂（Ｔａｋａｓａｇｏ）製のジャンブ（Ｊａｍｂｕ）（登録商標）が挙げられる。好ましい加温剤としては、トウガラシ、および、ベンジルニコチネートなどのニコチネートエステルが挙げられる。好ましい局部麻酔剤としては、ベンゾカイン、リドカイン、クローブ芽油、およびエタノールが挙げられる。
【００６２】
抗歯石剤
本発明はまた、抗歯石剤、好ましくはピロリン酸塩由来のピロリン酸イオン源も包含する。本発明の組成物に有用なピロリン酸塩としては、ピロリン酸ニアルカリ金属塩、ピロリン酸四アルカリ金属塩、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい種は、無水和ならびに水和の形の、ニ水素ピロリン酸ニナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、およびピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）である。本発明の組成物では、ピロリン酸塩は、優位に溶解された、優位に溶解されていない、あるいは溶解されたピロリン酸塩と溶解していないピロリン酸塩の混合物の３つの状態のうちの１つとして存在してもよい。
優位に溶解したピロホスフェートを含む組成物とは、少なくとも１つのピロリン酸イオン源の量が、少なくとも約１．０％の遊離ピロリン酸イオンを提供するのに十分な量である組成物を指す。遊離ピロリン酸イオンの量は、約１％〜約１５％、好ましくは約１．５％〜約１０％、最も好ましくは約２％〜約６％とすることができる。遊離ピロリン酸イオンは、組成物のｐＨに応じて様々なプロトン化状態で存在してもよい。
【００６３】
優位に溶解していないピロホスフェートを含む組成物とは、組成物中に溶解たピロリン酸塩の合計が、約２０％未満、好ましくは組成物に溶解した全ピロホスフェートが約１０％未満である組成物を指す。ピロリン酸四ナトリウム塩は、これらの組成物中の好ましいピロリン酸塩である。ピロリン酸四ナトリウムは、歯磨き組成物中で、無水塩または十水和物の形態、あるいは固体形態の安定した任意のその他の種であってよい。塩は固体粒子状の形態であり、好ましくは、その粒子径が審美的に許容可能かつ使用時に容易に溶解するように十分小さい、結晶性及び／又は非晶性状態とすることができる。これらの組成物の生成に有用なピロリン酸塩の量は、歯石のコントロールに有効な任意の量であり、一般に、歯磨き組成物の重量で、約１．５％〜約１５％、好ましくは約２％〜約１０％、最も好ましくは約３％〜約８％である。
【００６４】
組成物はまた、溶解したピロリン酸塩と溶解していないピロリン酸塩の混合物も含んでもよい。前述のいかなるピロリン酸塩を使用してもよい。
ピロリン酸塩については、カーク・アンド・オスマー（Ｋｉｒｋ ＆ Ｏｔｈｍｅｒ）の、化学技術百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３版、第１７巻、ワイリー・インターサイエンス出版（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（１９８２年）に、より詳細に記載されており、カーク・アンド・オスマー（Ｋｉｒｋ ＆ Ｏｔｈｍｅｒ）に組み込まれた全ての参照を含めて、その全体を参考として本明細書に組み込む。
【００６５】
ピロリン酸塩のかわりにあるいはピロリン酸塩と組み合わせて使用する任意の薬剤としては、ポリアクリレート類、および無水マレイン酸またはマレイン酸とメチルビニルエーテル（例えばガントレ（Ｇａｎｔｒｅｚ））のコポリマーを含む、例えば米国特許第４，６２７，９７７号（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）ら）に記載の合成アニオン性ポリマーとして知られる物質；ならびに、例えばポリアミノプロパンスルホン酸（ｐｏｌｙａｍｉｎｏ ｐｒｏｐｏａｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＭＰＳ）、クエン酸亜鉛三水和物、ポリホスフェート類（例えば、トリポリホスフェート、ヘキサメタホスフェート）、ジホスホネート類（例えば、ＥＨＤＰ、ＡＨＰ）、ポリペプチド類（ポリアスパラギン、ポリグルタミン酸など）、およびこれらの混合物が挙げられる。なお、前記開示の全体を参考として本明細書に組み込む。
【００６６】
アルカリ金属重炭酸塩
本発明はまた、アルカリ金属重炭酸塩を含むこともできる。アルカリ金属炭酸塩は、水溶性であり、安定化されない限り、水和系で二酸化炭素を放出する傾向にある。重曹としても知られる重炭酸ナトリウムは、好ましいアルカリ金属重炭酸塩である。本組成物は、約０．５％〜約３０％、好ましくは約０．５％〜約１５％、最も好ましくは約０．５％〜約５％のアルカリ金属重炭酸塩を含むことができる。
【００６７】
その他のキャリア
市販に好適な口腔組成物の調製に用いる水は、好ましくはイオン含量が少なく有機不純物を含まない。水は、一般に、本明細書の組成物の重量で約５％〜約７０％、好ましくは約２０％〜約５０％含まれる。これらの水の量には、ソルビトールなど他の物質と共に導入される添加成分である、遊離水が含まれる。
本組成物には、二酸化チタンも加えることができる。二酸化チタンは、組成物に不透明度を与える白色粉末である。二酸化チタンは、一般に、歯磨き組成物の重量で約０．２５％〜約５％含まれる。
【００６８】
他の任意の薬剤としては、その遊離酸の形で使用される合成アニオン性ポリマーのポリカルボキシレート、あるいは、部分的にまたは好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属（例えば、カリウム、好ましくはナトリウム）、またはアンモニウム塩が挙げられ、これらについては、米国特許第４，１５２，４２０号（ガファル（Ｇａｆｆａｒ））、米国特許第３，９５６，４８０号（ディヒター（Ｄｉｃｈｔｅｒ）ら）、米国特許第４，１３８，４７７号（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）ら）、米国特許第４，１８３，９１４号（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）ら）、および米国特許第４，９０６，４５６号（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）ら）に開示されている。無水マレイン酸またはマレイン酸と、他のエチレン重合可能な不飽和モノマー、好ましくは分子量（Ｍ．Ｗ．）が約３０，０００〜約１，０００，０００のメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との、１：４〜４：１のコポリマーが好ましい。これらのコポリマーは、例えば、ＧＡＦコーポレーション（ＧＡＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の、ガントレ（Ｇａｎｔｒｅｚ）ＡＮ１３９（分子量５００，０００）、Ａ．Ｎ．１１９（分子量２５０，０００）、好ましくはＳ−９７医薬品等級（分子量７０，０００）として入手可能である。
【００６９】
他の治療用薬剤
ある形の療法では、同じデリバリーシステム中で治療用薬剤を組合せることが、最適な効果を得るのに有用な可能性があることが認識されている。したがって、例えば、本組成物は、抗菌剤／歯垢防止剤、抗炎症剤（シクロオキシゲナーゼ阻害剤およびリポキシゲナーゼ阻害剤を含む）、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテイナーゼ阻害剤、サイトカイン受容体拮抗物質、リポ多糖体錯化剤、組織成長因子、免疫活性化剤、細胞酸化還元変性剤（酸化防止剤）、バイオフィルム阻害剤、鎮痛剤、ホルモン類、ビタミン類、ミネラル類などの追加薬剤を含んでもよい。組合せ効果を得るために、単独デリバリーシステム中で、亜塩素酸イオンをこれらの薬剤の１つまたは複数と組み合わせることができる。
【００７０】
抗菌歯垢防止剤としては、トリクロサン、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール（メルク・インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、第１１版（１９８９年）、１５２９頁（エントリ番号９５７３）、米国特許第３，５０６，７２０号、ならびに欧州特許出願０，２５１，５９１号（ビーカム・グループ（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ）、ＰＬＣ、１９８８年１月７日公開）に記載）；クロルヘキシジン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号２０９０）、アレキシジン（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号２２２）；ヘキセチジン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号４６２４）；サンギナリン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号８３２０）；塩化ベンザルコニウム（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号１０６６）；サリチルアニリド（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号８２９９）；臭化ドミフェン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号３４１１）；塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号２０２４）；テトラデシルピリジニウムクロリド（ＴＰＣ）；Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ）；オクテニジン（ｏｃｔｅｎｉｄｉｎｅ）；デルモピノール、オクタピノール、および他のピペリジノ誘導体；ナイシン調製物；亜鉛イオン剤；スズイオン剤；精油（チモール、メチルサリチラート、ユーカリプトール、メンソールを含む）、および前述の抗菌歯垢防止剤の類似体および塩が挙げられるが、これらに限るものではない。抗菌歯垢防止剤が存在する場合、一般に、本発明の組成物の重量で、少なくとも約０．０１％の抗菌歯垢防止剤を含む。
【００７１】
本発明の口腔組成物は、抗炎症剤も含むことができる。かかる薬剤としては、アスピリン、ケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、アスピリン、ケトプロフェン、ピロキシカムおよびメクロフェナム酸、ロフェコキシブ、セレコキシブ、およびそれらの混合物などの、非ステロイド系抗炎症剤が挙げられるが、これらに限るものではない。存在する場合、一般に、本発明の組成物の重量で、約０．００１％〜約５％の抗炎症剤を含む。ケトロラクについては、ＵＳＲＥ０３６，４１９（１９９９年１１月３０日発行）、ＵＳ５，７８５，９５１（１９９８年７月２８日発行）およびＵＳ５，４６４，６０９（１９９５年１１月７日発行）に記載されている。これらの全ての参照の全体を、参考として本明細書に組み込む。
【００７２】
本発明はまた、任意で、シメチジン、エチンチジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン、ＩＣＩＡ−５１６５、チオチジン、ＯＲＦ−１７５７８、ルピチジン（ｌｕｐｉｔｉｄｉｎｅ）、ドネチジン（ｄｏｎｅｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン、ロキサチジン、ピファチジン（ｐｉｆａｔｉｄｉｎｅ）、ラムチジン（ｌａｍｔｉｄｉｎｅ）、ＢＬ−６５４８、ＢＭＹ−２５２７１、ザルチジン（ｚａｌｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン、ミフェンチジン（ｍｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、ＢＭＹ−２５３６８（ＳＫＦ−９４４８２）、ＢＬ−６３４１Ａ、ＩＣＩ−１６２８４６、ラミキソチジン（ｒａｍｉｘｏｔｉｄｉｎｅ）、Ｗｙ−４５７２７、ＳＲ−５８０４２、ＢＭＹ−２５４０５、ロクスチジン（ｌｏｘｔｉｄｉｎｅ）、ＤＡ−４６３４、ビスフェンチジン（ｂｉｓｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、スホチジン（ｓｕｆｏｔｉｄｉｎｅ）、エブロチジン（ｅｂｒｏｔｉｄｉｎｅ）、ＨＥ−３０−２５６、Ｄ−１６６３７、ＦＲＧ−８８１３、ＦＲＧ−８７０１、インプロミジン、Ｌ−６４３７２８、およびＨＢ−４０８から成る群から選択される選択的Ｈ−２拮抗物質を含むこともできる。本明細書で使用するとき、選択的Ｈ−２拮抗物質とは、Ｈ−２受容体を阻害するが、ヒスタミン−１（Ｈ−１またはＨ１）受容体の阻害には重要な働きをしない化合物である。これらの選択的Ｈ−２拮抗物質化合物を含む局所的口腔組成物については、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｔｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．）に譲渡されたシンガー（Ｓｉｎｇｅｒ）らの米国特許第５，２９４，４３３号（１９９４年３月１５日発行）および同第５，３６４，６１６号（１９９４年１１月１５日発行）に開示されており、その全体を参考として本明細書に組み込む。
【００７３】
存在する場合、一般に、本発明の組成物の重量で、約０．００１％〜約２０％、より好ましくは約０．０１％〜約１５％、さらに好ましくは約０．１％〜約１０％、いっそう好ましくは約１％〜約５％のＨ−２拮抗物質を含む。Ｈ−２拮抗物質が、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、およびミフェンチジン（ｍｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）を含むことが特に好ましい。
【００７４】
本発明の口腔組成物中は、メタロプロテイナーゼ阻害物質も含むことができる。メタロプロテイナーゼ（ＭＰ）類は、しばしば細胞間マトリックスに作用する酵素であり、したがって組織の破壊および再形成に関与し、歯周病を含めて多数の疾患の症候学的媒介に重要と考えられている。ＭＰ阻害物質の潜在的な治療上の指標については、リウマチ様関節炎（ミューリン・Ｄ・Ｅ（Ｍｕｌｌｉｎｓ，Ｄ．Ｅ．）ら、「生物化学・生物物理学公報（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．）」（１９８３年）６９５：１１７−２１４）；変形性関節症（ヘンダーソン・Ｂ（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂ．）ら、「これからの薬（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ）」（１９９０年）１５：４９５−５０８）；癌細胞の転移（ｔｈｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ）（同書、ブロードハースト・Ｍ・Ｊ（Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．）ら、欧州特許出願２７６，４３６（１９８７年公開）（ライヒ・Ｒ（Ｒｅｉｃｈ，Ｒ．）ら）、４８「癌研究（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）」３３０７−３３１２（１９８８年）；ならびに様々な組織の潰瘍形成または潰瘍状態を含めた文献に記載されている。例えば、アルカリ火傷、あるいはシュードモナス菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アカントアメーバ、単純ヘルペス、及びワクシニアウィルスによる感染の結果として、角膜に潰瘍状態が起こり得る。望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする状態の他の例としては、歯周病、表皮水疱症、発熱、炎症、および強膜炎が挙げられる（デチッコ（ＤｅＣｉｃｃｏ）他のＷＯ９５ ２９８９２（１９９５年１１月９日公開）を参照）。
【００７５】
本組成物に有用なメタロプロテイナーゼ阻害物質としては、これらに限られるものではないが、ヒドロキサム酸誘導体、ホスフィン酸アミド類、ならびにヘテロ原子含有の環式および非環式構造が挙げられ、全てプロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）に譲渡されたＵＳ６，０１５，９１２（２０００年１月１８日発行）、米国特許第５，８３０，９１５号（１９９８年１１月３日発行）、ＵＳ５，６７２，５９８号（１９９７年９月３０日発行）、ＵＳ５，６３９，７４６号（１９９７年６月１７日発行）、ＷＯ９９／５２８６８、ＷＯ９９／０６３４０、ＷＯ９８／０８８２７、ＷＯ９８／０８８２５、ＷＯ９８／０８８２３、ＷＯ９８／０８８２２、ＷＯ９８／０８８１５、およびＷＯ９８／０８８１４に開示されており、これらの全体を参考として本明細書に組み込む。存在する場合、一般に、本発明の組成物の重量で約０．０１％〜約５％のメタロプロテイナーゼ阻害物質を含む。
【００７６】
他の任意の治療用薬剤としては、オーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノシクリン、メトロニダゾール、ネオマイシン、カナマイシン、クリンダマイシンなどの抗生物質；メトトレキサートやレバマソール（ｌｅｖａｍａｓｏｌｅ）などの免疫抑制または促進剤；塩化ストロンチウム、硝酸カリウム、フッ化スズ、フッ化ナトリウムなどの象牙質除痛剤；ペパーミント油やクロロフィルなどの臭気マスキング剤；免疫グロブリンや抗原などの免疫活性化剤；リドカインやベンゾカインなどの局所麻酔剤；アミノ酸、必須脂肪、ビタミンＣ、ミネラルなどの栄養剤；αトコフェロール（ビタミンＥ）、補酵素Ｑ１０、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、ビタミンＣ、ビタミンＡ、葉酸、Ｎ−アセチルシステイン、没食子酸、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤；ポリミキシンなどのリポ多糖体錯化剤；過酸化尿素などの過酸化物；フラノン、リゾチームなどの細胞壁溶解酵素、デキストラナーゼやムタナーゼ（ｍｕｔａｎａｓｅ）などの歯垢マトリックス阻害物質、およびバクテリオシン、ヒスタチン（ｈｉｓｔａｔｉｎ）、デフェンシン、セクロピンなどのペプチドを含むバイオフィルム阻害剤が挙げられる。
【００７７】
組成物の使用
前述の疾患または口腔の状態を治療あるいは予防するために、従来の様々な方法で本発明の組成物および／または亜塩素酸イオンの安全かつ有効な量を、口腔の粘膜組織、口腔の歯肉縁下組織、および／または歯の表面に局所的に適用することができる。例えば、歯肉または粘膜組織は、亜塩素酸イオン含有溶液（例えば、口内リンス剤、口腔スプレー）で洗浄してもよく、あるいは歯磨き（例えば、歯磨きペースト、歯磨きゲル、または歯磨き粉）に亜塩素酸イオンが含まれる場合には、液体及び／又は歯をブラッシングすることによって生じた泡の中で歯肉／粘膜組織又は歯が洗浄される他の非限定的な例としては、以下に述べる口腔ケア器具を使用してまたは使用せずに、歯肉／粘膜組織または歯に直接適用する、亜塩素酸イオン含有非磨耗性ゲルまたはペースト、亜塩素酸塩含有チューインガム、亜塩素酸イオン含有の噛むまたは舐める口臭予防タブレットまたは口内錠剤の適用が挙げられる。歯肉／粘膜組織および／または歯への亜塩素酸イオンの適用の好ましい方法は、口内リンス剤溶液による洗浄、および歯磨きによるブラッシングを介する方法である。歯肉／粘膜組織ならびに歯の表面への亜塩素酸イオンの局所適用の他の方法は、当該分野の技術者には明らかであろう。
【００７８】
本発明の組成物中の亜塩素酸イオン濃度は、歯肉／粘膜組織および／または歯に亜塩素酸イオンを適用するために使用される組成物のタイプ（例えば、歯磨きペースト、口内リンス剤、口内錠剤、ガムなど）によって異なる。これは、組織および歯に接触する組成物の効率の違いと、さらにその組成物が一般に使用される量のためである。その濃度は、治療する疾患または状態にも依存する。
【００７９】
口腔に入れる口内リンス剤の亜塩素酸イオンの濃度が、組成物の重量で、約０．０２％〜約０．４％の範囲、より好ましくは約０．０７５％〜約０．２％、さらに好ましくは約０．０７５％〜約０．１５％であることが好ましい。約１５ｍｌの洗浄量を使用するときに、本発明の口内リンス剤組成物が３．７５〜２２．５ｍｇの亜塩素酸イオンを口腔に送給することが好ましい。
口腔スプレーが、組成物の重量で、約０．１５％〜約５％、より好ましくは約０．２％〜約４％、さらに好ましくは約０．７５％〜約３．５％の濃度の亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
歯磨き（歯磨きペーストおよび歯磨きゲル）ならびに非磨耗性ゲルについては、亜塩素酸イオンの濃度が、組成物の重量で、約０．２％〜約３．０％、好ましくは約０．７５％〜約２．５％、さらに好ましくは約１．５％〜約２％であることが好ましい。
【００８０】
チューインガムおよび口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）は、一般に、個々の単位サイズの組成物に配合され、口腔内で使用する単位当たり（すなわち、ガム、口内錠剤、口臭予防用ミントなどのスティック当たり）、約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇの亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
【００８１】
食品、咀嚼用製品、玩具などのペットケア製品は、一般に、動物に投与する単位製品当たり、０．２ｍｇ〜２００ｍｇの亜塩素酸塩を含むように配合される。例えば、亜塩素酸塩を、生皮、天然繊維または合成繊維性のロープ、ナイロン製のポリマー製品、ポリエステルまたは熱可塑性ポリウレタンなど、比較的柔軟性があり、強く丈夫な物質に組み込むことができる。動物が製品を噛み、舐め、またはかじると、亜塩素酸塩または組み込まれた他の活性成分が、動物の口腔内の唾液培地中に、放出される。これはブラッシングや洗浄に匹敵する効果である。ペットフードの実施形態は、給餌または治療ごとに、０．２ｍｇ〜２００ｍｇの亜塩素酸塩を提供するように配合することができる。亜塩素酸塩は、例えば、粗引きや半分湿った、または缶入りの食品などの、ペットフード中の成分または混合物として組み込むことができる。きわめて好ましい食品の実施形態は、食品の口腔内滞在時間を増加させる傾向にあるキャリアを含む。例えば、製品のある量が口の中に残り、かつすぐに取り込まれてしまわないように、亜塩素酸塩を歯にくっつくまたは付着するキャリア中に組み込むことができる。本亜塩素酸塩組成物は、栄養サプリメントおよび飲用水添加剤を含めて、他のペットケア製品に組み込むこともできる。
【００８２】
本発明は、亜塩素酸塩を含有する本組成物を人の口腔に送給させる方法だけでなく、他の動物、例えば家庭のペット、他の家畜、動物園で飼われている動物などの口腔にこれらの組成物を送給させる方法にも関することを理解されたい。他の動物としては、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどが挙げられる。
２相または多相組成物については、亜塩素酸イオンの前述の濃度は、普通、消費者が使用する直前に相を混合した後の亜塩素酸イオンの濃度を指す。したがって、亜塩素酸塩含有相の中の亜塩素酸イオン濃度は、使用する最終製品を得るために、亜塩素酸塩含有相に混合する第２の相または追加の相の量によって変わる。
【００８３】
口臭を含めて口腔の疾患または状態を治療する（ならびに長時間持続する口臭予防の）ための本発明の方法では、亜塩素酸イオンの安全かつ有効な量を歯肉／粘膜組織および／または歯に、好ましくは少なくとも約１０秒、より好ましくは約２０秒〜約１０分、さらに好ましくは約３０秒〜約６０秒間（例えば、口内リンス剤による洗浄、器具を使用するまたは使用しない非磨耗性ゲルの直接適用、歯ブラシによる歯磨きまたは歯磨きゲルの適用、口内錠剤や口臭予防ミントの舐めるまたは噛むことによって）適用することが好ましい。この方法では、このような接触後に組成物のほとんどを吐き出すこともある。その使用頻度は、好ましくは週に１度程度〜１日に４度程度、より好ましくは週に３度程度〜１日に３度程度、さらに好ましくは１日に１度程度〜１日に２度程度である。このような治療の期間は、典型的には、１日程度から一生涯である。特定の口腔ケアの疾患または状態では、その治療期間は、治療する口腔の疾患または状態の重症度、使用する特定の送給形態、ならびに患者の治療に対する感度によって異なる。歯周病の治療など、歯周ポケットへの放出が望ましい場合には、注射器または水噴射器を使用して、口内リンス剤を歯周ポケットに送給させることができる。これらの器具は、当概分野の技術者には既知である。このタイプの器具としては、テレダイン社（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の「ウォーター・ピック（Ｗａｔｅｒ Ｐｉｋ）」が挙げられる。洗浄後、舌の裏側および他の歯肉、ならびに粘膜組織にも適用するために、被験者は口内に洗浄液を及ばせることができる。それに加えて、歯磨きペースト、非磨耗性ゲル、歯磨きゲルなどを、舌の表面、口腔の他の歯肉、および粘膜組織上でこすることができる。
【００８４】
本組成物は、計量装置、目標適用用装置、および洗浄または総合的な口内衛生システムなどの電気機器具を使用して、口腔内の組織および／または空間に送給させることもできる。
口内組織の傷の治療や組織再生の補助には、歯周の空洞などの治療が必要な領域に注射器あるいは針やカテーテルを介して直接挿入できる流体歯肉縁下用ゲル組成物が、非常に有用で都合がよい。好ましいゲル状流体組成物は、水や歯肉溝滲出液など水性流体の存在下で、固体に近い相に変換されるものであり、そのようなゲルは典型的には、乳酸／グリコール酸コポリマーならびにプロピレンカーボネートなどの溶媒を含むキャリア系に、０．０２％〜６％の亜塩素酸塩を含む。したがって、硬化した組成物が適用部位で保持され、ポリマー性キャリアが加水分解を介して緩やかに分解されるので、そのような組成物から亜塩素酸塩および他の活性剤が持続して放出される。
【００８５】
以下の非限定的な例により、本発明の範囲内の好ましい実施形態についてさらに説明する。本発明の範囲から逸脱することなく、これらの例の多くの変形形態が可能である。
特に指定しない限り、本明細書で使用される割合は全て組成物の重量である。
【００８６】
（実施例）
以下の例は、従来の方法によって、以下を混合して作製する。
【００８７】
実施例１−２相歯磨き剤
【００８８】
【表１】
【００８９】
実施例２−２相歯磨き剤
【００９０】
【表２】
【００９１】
実施例３−単相歯磨き剤
【００９２】
【表３】
【００９３】
実施例４−２相うがい薬
【００９４】
【表４】
【００９５】
実施例５−単相うがい薬
【００９６】
【表５】
【００９７】
実施例６−亜塩素酸塩口内錠剤
【００９８】
【表６】
【００９９】
実施例７
【０１００】
【表７】
【０１０１】
実施例８
【０１０２】
【表８】
【０１０３】
前記の乾燥粉末を任意の順序で添加し、均一な混合物になるまで混合する。乾燥混合物に水を添加後に色を付ける着色剤は、任意成分である。
【０１０４】
うがい薬の仕上げ方法
実施例７：蓋付き少量カップ中のＨ２Ｏ、１５ｍｌに、１．８７４グラムの乾燥粉末を混ぜる。固体が溶解するまで激しく振り、洗浄し、吐き出す。
実施例８：蓋付き少量カップ中のＨ２Ｏ、１５ｍｌに、１．８７４グラムの乾燥粉末を混ぜる。固体が溶解するまで激しく振り、洗浄し、吐き出す。
【０１０５】
実施例９
【０１０６】
【表９】
【０１０７】
実施例１０
【０１０８】
【表１０】
【０１０９】
実施例９および１０では、カルボポールを水に分散させる。その後、水酸化ナトリウムを加え、混合する。次に、重炭酸ナトリウムを加え、混合する。ｐＨを調べ、必要ならば水酸化ナトリウムでｐＨを約９に調製する。最後に、亜塩素酸ナトリウムを加え、混合する。
【０１１０】
実施例１１
【０１１１】
【表１１】
【０１１２】
前述の組成物は、プロペラミキサーを使用し、コポリマーを最初にプロピレンカーボネートに溶解させることによって調製することができる。粉末状亜塩素酸ナトリウムをポリマー溶液にゆっくり加え混合して、均一な粘度にする。得られたゲル状流体は、注射器を介して歯周ポケットの中または周り、あるいは歯肉部分に入れることができる。
【０１１３】
実施例１２
【０１１４】
【表１２】
【０１１５】
前述のスプレー配合のｐＨは、約１０である。ビーグル犬で実施した動物臨床試験では、実施例１２による３０ｍｌのスプレー溶液を、１日に２回、イヌの口内全体に均等に適用する（ｎ＝１０）。９か月後、プラセボ（ｎ＝３０）（すなわち、亜塩素酸ナトリウムを含まない実施例１２と同じ成分を含有するスプレー溶液で処置）に比べ、処置した動物では付着物の喪失が顕著に減少した。
【０１１６】
実施例１３
実施例１２の口内スプレーでスプレーすることによって、亜塩素酸塩含有ペット用生皮片および玩具ロープを調製する（アイテム当たり１０〜２０ｍｌ）。含浸アイテムを、すぐにイヌに与えるか、または湿ったままにするために密封プラスチックバッグ中で保管する。
本発明について詳細に述べたが、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができ、本発明は本明細書に記載した事項に制限されるものではないことが、当業者には明らかであろう。
（関連出願との相互参照）
本出願は、全て１９９８年２月２７日に出願された、米国特許第０９／０３２，２３７号、同第０９／０３２，２３４号、および同第０９／０３２，２３８号の一部継続出願である。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、口腔状態の治療または予防に有効な量の亜塩素酸イオンを含有する、治療用洗浄剤、特に口内リンス剤、ならびに、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、歯肉縁下ゲル、チューインガム、口腔スプレー、口内錠剤（口臭予防用ミント（ｂｒｅａｔｈ ｍｉｎｔ）を含む）、歯科用器具、およびペットケア製品を含む局所口腔ケア組成物に関する。さらに本発明は、ヒトまたは他の動物の、歯周病、ヘルペス疾患、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去と歯根掻爬などの歯科的処置後に罹り得る感染症を含めて、口腔の状態の治療または予防のための方法に関する。
【０００３】
（従来技術）
歯周病（「歯肉疾患」）は、歯肉、ならびにその下で歯を支える歯槽骨を侵食する疾患を述べるために使用される広義の用語である。その疾患は、ヒトやイヌなどの温血動物の多数の種に存在し、疾患の段階または状態、あるいは患者の年齢に応じてそれぞれ異なる様々な症候群を示す一連の疾患を含む。その用語は、初めは周辺の歯肉の部位で発生し、歯槽骨に影響を及ぼし得る、炎症性の疾患に対して使用される。歯周病は、歯の周りの組織を、取り巻き、支える歯周組織（すなわち、歯周靭帯、歯肉、および歯槽骨）に影響を及ぼす。２つの主な歯周病とは、歯肉炎（歯肉の炎症）、ならびに歯周炎（歯槽骨の進行性吸収、歯の移動性の増加、および進行段階における歯の喪失を示す歯周靭帯の炎症）である。炎症と変性状態の併発は、複雑性歯周炎と呼ばれる。歯周病の様々な側面に対して使用される他の用語は、「若年性歯周炎」、「急性壊死性潰瘍性歯肉炎」、および「歯槽膿漏」である。
【０００４】
歯周病は、歯肉の炎症、歯周ポケットの形成、歯周ポケットからの出血および／または排膿、歯槽骨の吸収、歯のぐらつき、および歯の喪失のうちの１つまたは複数の状態を伴う。一般に歯周病は、通常歯の表面上ならびに歯周ポケット内に形成される歯垢中に存在する細菌によって、あるいは細菌に関連して、引き起こされると考えられている。したがって、歯周病を治療するための既知の方法は、しばしば、抗菌剤および／または抗炎症薬の使用を含む。
歯槽骨吸収は、歯を支える特殊化した骨性構造からの骨組織の喪失である。このような吸収には多くの原因があり、これらに限られるものではないが、それには、抜歯後の自然な再形成、骨手術、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去および歯根掻爬、ならびに歯周病の進行が挙げられる。
【０００５】
歯周病は、成人のヒトの歯の喪失の主な原因である。歯周病による歯の喪失は、３５歳以上の深刻な問題であるが、１５歳以上でも５人中４人が既に歯肉炎であり、１０人中４人が歯周炎であると推測されている。洗浄用歯磨きで歯を磨くことによって実現される、良い口腔衛生状態は、歯周病の発生を減少させるのに役立つ可能性があるが、必ずしもその発生を妨げ、または発生しないようにするものではない。これは、微生物が、歯周病の発生と進行の両方に寄与するためである。したがって、歯周病を予防または治療するためには、これらの微生物を、単純な機械的こすり洗い以外の何らかの手段によって抑制しなければならない。この目的のために、これらの微生物を抑制するのに有効な、治療用歯磨き、うがい薬、ならびに歯周病の治療方法の開発を目標とする多くの研究がなされてきた。この研究には、二酸化塩素または二酸化塩素発生化合物を含有する、口腔ケア組成物および方法を対象としてきたものもある。二酸化塩素は、非常に強い酸化剤であり、広範囲の抗菌剤として知られている。
従来技術には、ニ酸化塩素を使用した、さまざまな口腔ケア状態を治療するための組成物および方法が開示されている。これらの従来技術の参照のほとんどが、効果を示すにはニ酸化塩素の送給が不可欠であると記載している。
【０００６】
従来技術には、口腔ケア組成物中の二酸化塩素を口腔に送給するための様々な方法が記載されている。例えば、全てペリー・Ａ・ラトクリフ（Ｐｅｒｒｙ Ａ．Ｒａｔｃｌｉｆｆ）に発行された、米国特許第４，６８９，２１５号（１９８７年８月２５日発行）、同第４，８３７，００９号（１９８９年６月６日発行）、同第４，６９６，８１１号（１９８７年９月２９日発行）、同第４，８０８，３８９号（１９８９年２月２８日発行）、同第４，７８６，４９２号（１９８８年１１月２２日発行）、同第４，７８８，０５３号（１９８８年１１月２９日発行）、同第４，７９２，４４２号（１９８８年１２月２０日発行）、同第４，８１８，５１９号（１９８９年４月４日発行）、同第４，８５１，２１号（１９８９年７月２５日発行）、同第４，８５５，１３５号（１９８９年８月８日発行）、同第４，７９３，９８９号（１９８８年１２月２７日発行）、同第４，８８６，６５７号（１９８９年１２月１２日発行）、同第４，８８９，７１４号（１９８９年１２月２６日発行）、同第４，９２５，６５６号（１９９０年５月１５日発行）、同第４，９７５，２８５号（１９９０年１２月４日発行）、同第４，９７８，５３５号（１９９０年１２月１８日発行）、同第５，２００，１７１号（１９９３年４月６日発行）、同第５，３４８，７３４号（１９９４年９月２０日発行）、同第５，６１８，５５０号（１９９７年４月８日発行）、および同第５，４８９，４３５号（１９９６年２月６日発行）は、安定化二酸化塩素を使用する、口腔ケア組成物および治療方法について教示している。
【０００７】
プロトン酸、還元糖活性化剤などの活性化化合物による、二酸化塩素の生成および送給について教示している他の従来技術の参照としては、米国特許第５，２８１，４１２号（ルカコヴィック（Ｌｕｋａｃｏｖｉｃ）ら、１９９４年１月２５日発行、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｔｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．））、同第５，１１０，６５２号（クロス（Ｋｒｏｓｓ）ら、１９９２年３月３１日発行、アルシド・コーポレーション（Ａｌｃｉｄｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、同第５，０１９，４０２号（クロス（Ｋｒｏｓｓ）ら、１９９１年５月２８日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同第４，９８６，９９０号（デヴィッドソン（Ｄａｖｉｄｓｏｎ）ら、１９９１年１月２２日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同第４，８９１，２１６号（クロス（Ｋｒｏｓｓ）ら、１９９０年１月２日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同第４，３３０，５３１号（アリゲール（Ａｌｌｉｇｅｒ）、１９８２年５月１８日発行）、ＤＥ２，３２９，７５３（１９７３年１２月１３日公開、ナショナル・パテント・デベロップメント・コーポレーション（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．））、ＥＰ２８７，０７４（クロス（Ｋｒｏｓｓ）ら、１９８８年１０月１９日公開、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、ＥＰ５６５，１３４（クロス（Ｋｒｏｓｓ）ら、１９９３年１０月１３日公開、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、およびＷＯ／９５／２７４７２（リヒター（Ｒｉｃｈｔｅｒ）、１９９５年１０月１９日公開）が挙げられる。
【０００８】
二酸化塩素組成物に関する他の従来技術の参照としては、ＧＢ２，２８９，８４１（メーメット（Ｍｅｈｍｅｔ）、１９９５年６月１２日公開、ジャニナ・インターナショナル（Ｊａｎｉｎａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ））、ＧＢ２，２９０，２３３（ドレイソン（Ｄｒａｙｓｏｎ）ら、１９９５年１２月２０日公開、メディカル・エクスプレス・リミテッド（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ））、ＷＯ９６／２５９１６（ヴァン・デン・ボッシュ（Ｖａｎ Ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ）ら、１９９６年８月２９日公開、ダイアモンド・ホワイト（Ｄｉａｍｏｎｄ Ｗｈｉｔｅ））、ＪＰ０５４，３１１（ツチクラ（Ｔｓｕｃｈｉｋｕｒａ）、１９８５年３月２８日公開）、ＪＰ１０５，６１０（ツチクラ（Ｔｓｕｃｈｉｋｕｒａ）、１９８５年６月１１日公開）、およびＷＯ／８９／０３１７９（パートロー（Ｐａｒｔｌｏｗ）ら、１９８９年４月２０日公開、ニュー・ジェネレーション・プロダクツ（Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ））が挙げられる。
【０００９】
前述の従来技術の参照では、亜塩素酸イオン自体の口腔への送給が様々な口腔ケア状態に効果を示すことは認識されていない。従来技術の参照は有効な二酸化塩素の送給に焦点を当ててきたので、従来技術の組成物および治療方法が様々な欠点を有する可能性がある。例えば、ニ酸化塩素含有組成物は、「塩素」（例えばスイミングプール）の味や匂いなど審美的に不都合な点を示し得る。それに加えて、二酸化塩素の強い酸化能力により、ニ酸化塩素含有組成物は、特に口腔ケア製剤において、安定性に、ある種の不都合を有することがある。
したがって、前述した従来技術の組成物は、歯肉炎、歯垢、歯周病、および他の口腔の状態の、治療および／または予防のために完全に十分なものではなかった。そのため、これらの目的のための、さらなる有効な組成物および治療方法が望まれる。
【００１０】
本発明の目的は、使用時には二酸化塩素または亜塩素酸が口腔ケア組成物中に発生せずまたは存在せず（あるいはわずかな量だけ発生または存在する）、ヒトまたは他の動物において、歯垢、歯肉炎、歯周病、ヘルペス疾患、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去および歯根掻爬など歯科的処置の後に罹り得る感染症を含めて、口腔の疾患および状態を有効量の二酸化塩素の使用によって治療または予防するための、組成物および方法を提供することである。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、治療用洗浄剤、特に口内リンス剤、ならびに歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、非磨耗性ゲル、チューインガム、口腔スプレー、口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）、歯科用器具（デンタルフロス、デンタルテープなど）、およびペットケア製品（食品、ペット咀嚼用製品、玩具など）を含めて、ヒトおよび他の動物で使用するための局所口腔ケア組成物であって、
（ａ）亜塩素酸イオンの、安全かつ有効な量、好ましくは必要最低限の有効量と、
（ｂ）製薬上許容可能な局所口腔キャリアとを含有し、
本質的に二酸化塩素または亜塩素酸を含まず、最終組成物のｐＨが７より大きい組成物に関する。その組成物のｐＨが、約７．５より大きいことがより好ましく、約８〜約１２であることがさらに好ましい。
【００１２】
さらに本発明は、口腔および／または歯に前述の組成物を適用することによって、ヒトまたは他の動物において、歯肉炎、歯垢、歯周病、ヘルペス疾患、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去および歯根掻爬などの歯科的処置後に罹り得る感染症など、口腔の疾患を治療または予防するための方法に関する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、口腔に安全かつ有効な量の亜塩素酸イオンを局所的に適用することによって、ヒトまたは他の動物において、口腔の疾患（例えば、歯垢、歯肉炎、歯周病、ヘルペス疾患、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去および歯根掻爬などの歯科的処置後に罹り得る感染症）を治療または予防する組成物および方法に関する。
【００１４】
本発明は、口腔への効果的な亜塩素酸イオンの送給に関し、特に、組成物中の二酸化塩素または亜塩素酸の生成を避けるまたは最小限に抑えるように設計される。したがって本発明は、使用時に口腔ケア組成物中に二酸化塩素または亜塩素酸が発生または存在しない（あるいはわずかな量だけ発生または存在する）、亜塩素酸イオン含有口腔ケア組成物に関する。さらに、本発明が、使用時に二酸化塩素または亜塩素酸が口腔ケア組成物中に発生または存在せず（あるいはわずかな量だけ発生または存在する）、比較的アルカリ性のｐＨである、例えばｐＨが７より大きい、亜塩素酸イオン含有口腔ケア組成物に関することが好ましい。これらの（本発明の）組成物および方法は、これらの組成物中に二酸化塩素または亜塩素酸が発生または存在しなくても（あるいはわずかな量だけ発生または存在しても）有効である。
【００１５】
さらに本発明は、治療用洗浄剤、特に口内リンス剤、ならびに、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、非磨耗性ゲル（歯肉縁下ゲルを含む）、チューインガム、口腔スプレー、口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）、歯科用器具（デンタルフロス、デンタルテープなど）、およびペットケア製品（ペット咀嚼用製品、玩具など）を含む、ヒトおよび他の動物用の局所口腔ケア組成物に関する。これらの組成物は、亜塩素酸イオンの必要最低限の有効量を含有する。他の動物としては、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどが挙げられる。
【００１６】
これらの組成物は、局所的な治療が可能な口腔の感染症および疾患を引き起こす微生物を殺し、かつ／または、その微生物の細菌代謝を変化させ、かつ／または一定期間その成長を抑えるのに有効である。理論に拘泥するものではないが、本発明者らは、亜塩素酸イオンが、歯周病に関与することで知られている、Ｐ．ギンギバリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、Ｂ．フォルシサス（Ｂ．ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ）、Ａ．アクチノミセテムコミタンス（Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、Ｔ．デンティコラ（Ｔ．ｄｅｎｔｉｃｏｌａ）、Ｔ．ソクランスキー（Ｔ．ｓｏｃｒａｎｓｋｉｉ）、Ｆ．ヌクレアタム（Ｆ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、Ｐ．インテルメディア（Ｐ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）などのグラム陰性嫌気性菌に特に選択性のある抗菌活性剤を提供すると考えている。本組成物はまた、Ｌ．アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ．カセイ（Ｌ．ｃａｓｅｉ）、Ａ．ビスコサス（Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ）、Ｓ．ソブリナス（Ｓ．ｓｏｂｒｉｎｕｓ）、Ｓ．サンギス（Ｓ ｓａｎｇｕｉｓ）、Ｓ．ビリダンス（Ｓ．ｖｉｒｉｄａｎｓ）、Ｓ．ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）など、他の口腔内菌株にも有効である。
【００１７】
本発明の一態様は、治療用洗浄剤、特に口内リンス剤、ならびに、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉、非磨耗性ゲル（歯肉縁下ゲルを含む）、チューインガム、口腔スプレー、口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）、歯科用器具（デンタルフロス、デンタルテープなど）、およびペットケア製品（栄養補給剤、食品、飲用水添加剤、咀嚼用製品、または玩具を含む）を含めて、ヒトおよび他の動物用の局所口腔ケア組成物であって、
（ａ）最終組成物の重量で、約０．０２％〜約６．０％の亜塩素酸イオンと、
（ｂ）製薬上許容可能な局所口腔キャリア
とを含み、最終組成物が二酸化塩素または亜塩素酸を本質的に含まず、また組成物が本質的に次亜塩素酸イオンまたは次亜塩素酸塩を含まず、その最終のｐＨが好ましくは最終のｐＨが７．５より大きく、さらに好ましくは約８〜１２である組成物に関する。
【００１８】
本組成物が、抗菌／歯垢防止剤、抗炎症剤（シクロ・オキシゲナーゼ阻害物質およびリポキシゲナーゼ阻害物質を含む）、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテイナーゼ阻害物質、サイトカイン受容体拮抗物質、リポ多糖体錯化剤、組織成長因子、免疫活性化剤、細胞内酸化還元変性剤（酸化防止剤）、バイオフィルム阻害剤、鎮痛剤、ホルモン類、ビタミン類、およびミネラル類から成る群から選択される、１つまたは複数の治療用添加剤をさらに含有することが好ましい。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「口腔の疾患または状態」とは、歯周病、歯肉炎、歯周炎、歯周症、成人性および若年性歯周炎、および他の口腔内組織の炎症性状態、さらに、虫歯、壊死性潰瘍性歯肉炎、およびヘルペス疾患などの他の状態、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去および歯根掻爬などの歯科的処置後に罹り得る感染症を含めて、口腔の疾患を意味する。また特に、歯槽感染症、歯の膿瘍（例えば、顎蜂巣炎、顎骨髄炎）、急性壊死性潰瘍性歯肉炎（すなわち、バンサン口峡炎（Ｖｉｎｃｅｎｔ’ｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ））、口内炎感染（すなわち、口内粘膜の急性炎症）、および水癌（すなわち、壊疽性口内炎、または口腔壊疽（ｃａｎｃｒｕｍ ｏｒｉｓ））も挙げられる。口腔および歯の感染症については、ファインゴールド（Ｆｉｎｅｇｏｌｄ）の、「ヒトの病気における嫌気性細菌（Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」、第４章７８〜１０４頁、および第６章１１５〜１５４頁（１９７７年、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、米国ニューヨーク）に、より詳細に開示されており、その開示の全体を参照として本明細書に組み込む。本発明の組成物および治療方法は、歯周病（歯肉炎および／または歯周炎）、ならびにそれに起因する口臭に特に有効である。
【００２０】
本明細書で使用するとき、「安全かつ有効な量」とは、健全な医学／歯学的判断の範囲内で、治療すべき状態を大幅に（明確に）改善するが、深刻な副作用は回避できる（適当な利益／危険比である）亜塩素酸イオンの量を意味する。安全かつ有効な量の亜塩素酸イオンは、治療する特定の状態、治療する患者の年齢および身体状態、状態の重症度、治療期間、併用療法の性質、使用する亜塩素酸塩源の固有形態（すなわち、塩）、亜塩素酸イオンをそれによって適用する特定のビヒクルによって異なる。
本明細書で使用するとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、列記された物質がその意図する機能を実行する限り、本発明の組成物中に種々の追加の成分を共同して用いることができることを意味する。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「キャリア」とは、製薬上許容可能で、口腔中に本組成物を適用するために使用できる、好適なビヒクル（賦形剤および希釈液を含む）を意味する。
本明細書で使用するとき、「歯磨き」とは、特に指定しない限り、歯磨きペースト、歯磨き粉、および歯磨きゲルを意味する。
本明細書で使用するとき、「局所口腔ケア組成物」または「口腔組成物」とは、治療用薬剤を全身投与するために意図的に飲み込むのではなく、口腔の機能のために、歯の表面および／または口腔粘膜組織の全てに実質的に接触するのに十分な時間、口腔内で保持される製品を意味する。
【００２２】
本明細書で使用するとき、「本質的に亜塩素酸または二酸化塩素を含まない」とは、二酸化塩素または亜塩素酸をほとんど含まない組成物であって、きわめて特異的な電子スピン共鳴（ＥＳＲ）分光法を含めて、二酸化塩素または亜塩素酸の既知の分析的測定法を用いた場合に、例えば、二酸化塩素または亜塩素酸を約２ｐｐｍ未満、好ましくは約１ｐｐｍ未満含有する組成物を意味する。
本明細書で使用するとき、「バイオフィルム阻害剤」とは、口内における、細菌の付着、コロニー形成、あるいは、細菌群の互いの、及び／又は表面あるいは中間面への付着として定義されるバイオフィルムへの成熟を妨げる薬剤を意味する。
【００２３】
亜塩素酸イオン源
本発明は、本発明の組成物および方法中に、必須成分として亜塩素酸イオンを含有する。亜塩素酸イオンは、どのようなタイプの亜塩素酸塩を由来とすることもできる。その例としては、アルカリ金属の亜塩素酸塩、アルカリ土類金属の亜塩素酸塩、およびあらゆる他の遷移金属類、内部遷移金属の亜塩素酸塩、および／またはポリマー塩が挙げられる。水溶性の亜塩素酸塩が好ましい。好適な金属亜塩素酸塩の例としては、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸バリウム、亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸リチウム、亜塩素酸ナトリウム、および亜塩素酸カリウムが挙げられる。亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸カリウムが好ましい。特に、亜塩素酸ナトリウムが好ましい。２つまたはそれ以上の亜塩素酸塩源の混合物を使用してもよい。
【００２４】
本発明の歯磨き組成物では、亜塩素酸イオン濃度は、組成物の重量で、約０．０２％より多く、好ましくは約０．４％より多く、より好ましくは約０．６％より多く、さらに好ましくは約０．７５％より多く、最も好ましくは約１％〜約２％である。
本発明の口内リンス剤組成物では、亜塩素酸イオン濃度は、組成物の重量で、約０．０２％より多く、好ましくは約０．０７５％より多く、より好ましくは約０．１５％より多い。
本発明の口内錠剤または口臭予防用ミントでは、亜塩素酸イオンの量は、単位当たり約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇである。
【００２５】
本発明のガム組成物では、亜塩素酸イオンの量は、単位当たり約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇである。
歯肉炎の治療または予防では、本組成物が、その重量で、約０．１％〜約６％の亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
口臭をなくす、または低減させる状況では、本発明の組成物および方法は、長時間、例えば約３時間より長い効果で口臭を防止する。
口臭の治療または予防方法、ならびに効果が約３時間より長く続く口臭防止では、本組成物が、その重量で、約０．０４％〜約６％の亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
【００２６】
亜塩素酸塩は、様々な供給元から亜塩素酸ナトリウムとして入手可能である。亜塩素酸ナトリウムは、粉またはフレーク状の工業銘柄として、また、ある濃度範囲の水性液体濃縮物として市販されている。亜塩素酸ナトリウム源の例としては、アラゴネサス（Ａｒａｇｏｎｅｓａｓ）およびバルカン（Ｖｕｌｃａｎ）から入手可能な亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。なお、これらは一般に、塩素酸ナトリウムを４％より多くは含まない。
亜塩素酸イオン源が、例えば７０％以上の高純度であることが好ましい。さらに、本発明の組成物が、次亜塩素酸金属塩または次亜塩素酸イオン、ジクロロイソシアヌレート、あるいはそれらの塩を本質的に含まないことが好ましい。
亜塩素酸イオン濃度は、ダイオネクス・コーポレーション（Ｄｉｏｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（米国カリフォルニア州サニーベール）から入手可能なＩｏｎ Ｐａｃ ＡＳＩＩ交換カラムを使用して、無機および有機酸のアニオンを勾配分離させることによって測定することが好ましい。
【００２７】
本発明の最終組成物が、二酸化塩素または亜塩素酸を少量含有するか、または本質的に二酸化塩素または亜塩素酸を含まない（二酸化塩素または亜塩素酸を、約２ｐｐｍ未満、好ましくは約１ｐｐｍ未満含む）ことが好ましい。
２相組成物では、二酸化塩素または亜塩素酸の濃度は、その２相を共に混合した後、約２〜３分以内に測定する。
【００２８】
本発明の組成物中の二酸化塩素または亜塩素酸濃度の分析的測定方法は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｌ．Ｓ．クレセリ（Ｌ．Ｓ．Ｃｌｅｓｃｅｒｉ）、Ａ．Ｅ．グリーンバーグ（Ａ．Ｅ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）、Ｒ．Ｒ．トラッセル（Ｒ．Ｒ．Ｔｒｕｓｓｅｌ）の、水および排水の標準試験法（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗａｔｅｒ ａｎｄ Ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ）、第１７版、アメリカ公衆保健協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（米国ワシントンＤ．Ｃ．）（１９８９年）４−７５〜４−８３頁；Ｅ．Ｍ．アイータ（Ｅ．Ｍ．Ａｉｅｔａ）、Ｐ．Ｖ．ロバーツ（Ｐ．Ｖ．Ｒｏｂｅｒｔｓ）、Ｍ．ヘルナンデス（Ｍ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ）の、アメリカ水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、７６（１）、６４〜７０頁（１９８４年）；Ｊ．Ｄ．プファフ（Ｊ．Ｄ．Ｐｆａｆｆ）、Ｃ．Ａ．ブルックホフ（Ｃ．Ａ．Ｂｒｏｃｋｈｏｆｆ）の、アメリカ水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、８２（４）、１９２〜１９５頁（１９９０年）；Ｇ．ゴードン（Ｇ．Ｇｏｒｄｏｎ）、Ｗ．Ｊ．クーパー（Ｗ．Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ）、Ｒ．Ｇ．ライス（Ｒ．Ｇ．Ｒｉｃｅ）、Ｇ．Ｅ．パセイ（Ｇ．Ｅ．Ｐａｃｅｙ）のアメリカ水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、８０（９）、９４〜１０８頁（１９８８年）；Ｄ．Ｌ．ハープ（Ｄ．Ｌ．Ｈａｒｐ）、Ｒ．Ｌ．クライン（Ｒ．Ｌ．Ｋｌｅｉｎ）、Ｄ．Ｊ．スクーノバー（Ｄ．Ｊ．Ｓｃｈｏｏｎｏｖｅｒ）の、アメリカ水道協会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、７３（７）、３８７〜３８９頁（１９８１年）；Ｇ．ゴードン（Ｇ．Ｇｏｒｄｏｎ）、Ｗ．Ｊ．クーパー（Ｗ．Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ）、Ｒ．Ｇ．ライス（Ｒ．Ｇ．Ｒｉｃｅ）、Ｇ．Ｅ．パセイ（Ｇ．Ｅ．Ｐａｃｅｙ）の、アメリカ水道協会研究財団法人（Ａｍ．Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）（米国コロラド州デンバー）、８１５頁（１９８７年）；Ｅ．リンチ（Ｅ，Ｌｙｎｃｈ）らの、フリーラジカル研究（Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２６（３）、２０９〜２３４頁（１９９７年）、Ｒ．Ｓ．キース（Ｒ．Ｓ．Ｋｅｙｅｓ）、Ａ．Ｍ．ボブスト（Ａ．Ｍ．Ｂｏｂｓｔ）の、「生体磁気共鳴（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）」、１４、２８３〜３３８頁（１９９８年）を参照のこと。なお、これらの全ての参照の全体を、引用し、参考として本明細書に組み込む。
【００２９】
本発明の最終組成物（単相または２相組成物）のｐＨは、７より大きく、好ましくは７．５より大きく、より好ましくは８〜１２で、さらに好ましくはｐＨが９〜１０である。
うがい薬組成物では、最終組成物のｐＨが７．５より大きく、好ましくは約８〜１２、より好ましくは９〜１０であることが好ましい。
歯磨き組成物では、最終組成物のｐＨが７．５より大きく、好ましくは８〜１２、より好ましくは９〜１０であることが好ましい。
２相組成物では、ｐＨはその２相を共に混合した後で測定し、混合前の単相のｐＨをベースにするものではない。
最終歯磨き組成物のｐＨは、例えば歯磨きペースト１に対して水が３である、歯磨きペーストの３：１水性スラリーから測定する。
【００３０】
製薬上許容可能な賦形剤
本明細書で使用するとき、「製薬上許容可能な賦形剤」または「製薬上許容可能な口腔キャリア」とは、局所的な口腔投与に好適な、１つまたは複数の適合性のある固体または液体の充填希釈溶剤希釈液、あるいはカプセル薬を意味する。本明細書で使用するとき、「適合性のある」とは、本発明の組成物および方法による組成物中の成分が、組成物の安定性、および／または、口臭、歯垢、歯肉炎、歯周病の治療または予防、ならびに歯を白くする効果を、相互作用して実質的に減少させることなく混合できることを意味する。
本発明のキャリアまたは賦形剤は、歯磨き（ゲルおよび歯肉縁下適用のためのゲルを含む）、口内リンス剤、口腔スプレー、チューインガム、および口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）の通常および従来の組成物を含むことができ、それについては以下により詳細に説明する。
【００３１】
本発明の組成物は、２相または単相組成物とすることができる。２相組成物は、第１の相および第２の相、すなわち、
（ａ）亜塩素酸イオンを含有する第１の相、および、
（ｂ）製薬上許容可能な、局所的口腔キャリアを含有し、亜塩素酸塩を含有しない第２の相
を含む。
【００３２】
これらの２相組成物は２相を有し、亜塩素酸イオンは第１の相中にあり、第１の相は第２の相とは分離しておく。亜塩素酸イオンを含有する第１の相は、さらに、亜塩素酸イオンと適合性のある、製薬上許容可能な局所的口腔キャリアを含有することができる。第１の相が、亜塩素酸塩に加えて、１つ（または複数の）適合性のある結合剤、湿潤剤、緩衝液、および／または防腐剤を含有することが好ましい。亜塩素酸塩を含有しない第２の相が、着香剤、界面活性剤、フッ化物イオン、および／または研磨剤を含有することが好ましい。
通常、これら２相組成物中の各相は、別個の容器、または２つのチャンバーを備える単独容器中に入れる。消費者が２相組成物を使用する前に、２つの分離相を好ましくは体積比１：１で同時に押し出して混合し、調製後すぐ、すなわち約５分以内にその組成物を使用することが好ましい。
【００３３】
ただし、組成物を使用する約１分〜約１時間前、あるいは使用中に、その２相を混合することもできる。
２相の容器については、米国特許第５，０５２，５９０号（ラクトクリフ（Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ）、１９９１年１０月１日発行）、同第４，３３０，５３１号（アリゲール（Ａｌｌｉｇｅｒ）、１９８２年５月１８日発行）に開示されている。
他の好ましい実施形態では、亜塩素酸塩は使用直前まで実質的に無水である。例えば、口内リンス剤溶液は、実質的に無水濃縮物の亜塩素酸塩を、使用直前に本発明の治療方法で使用するのに必要な濃度まで水に溶解させることによって調製する。
【００３４】
使用すべきキャリアの選択は、基本的に、組成物を口腔内に入れる方法に応じて決定される。歯磨きペースト（歯磨きゲルなどを含む）を使用する場合、例えば米国特許第３，９８８，４３３号（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））に開示されている「歯磨きペーストキャリア」（例えば、研磨剤物質、発泡剤、結合剤、湿潤剤、着香剤、甘味剤など）を選択する。なお、その開示を参考として本明細書に組み込む。口内リンス剤を使用する場合、例えば米国特許第３，９８８，４３３号（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））に開示されている「うがい薬キャリア」（例えば、水、着香剤、甘味剤など）を選択する。同様に、口腔スプレーを使用する場合には「口腔スプレーキャリア」を選択し、口内錠剤を使用する場合には「口内錠剤キャリア」（例えばキャンディベース）を選択する。このキャンディベースについては、米国特許第４，０８３，９５５号（グレーベンステッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）ら）に開示されており、これを参考として本明細書に組み込む。チューインガムを使用する場合には、例えば米国特許第４，０８３，９５５号（グレーベンステッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）ら）に開示されている「チューインガムキャリア」（例えば、ガムベース、着香剤、甘味剤など）を選択する。なお、これを参考として本明細書に組み込む。小袋（ｓａｃｈｅｔ）を使用する場合、「小袋キャリア」（例えば、小袋用バッグ、着香剤、甘味剤など）を選択する。歯肉縁下ゲルを使用する場合（歯周ポケットまたは歯周ポケット周りに活性物質を送給させるため）には、例えば米国特許第５，１９８，２２０号（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年３月３０日発行、Ｐ＆Ｇ）、同第５，２４２，９１０号（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年９月７日発行、Ｐ＆Ｇ）に開示されている「歯肉縁下ゲルキャリア」を選択する。なおこれら全てを参考として本明細書に組み込む。本発明の組成物の調製に好適なキャリアは、当該技術分野で既知である。それは、味、コスト、貯蔵性などのような副次的事項に依存して選択される。
【００３５】
本発明の組成物は、歯肉縁下ゲルを含めて、非磨耗性ゲルの形にすることができ、水性または非水性のいずれでもよい。水性ゲルは、一般に、増粘剤（約０．１％〜約２０％）、湿潤剤（約１０％〜約５５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、および残部に水を含む。その組成物は、虫歯予防剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）を含むこともできる。
【００３６】
本発明による歯肉縁下ゲルは、ヒトまたは他の動物の口腔内での使用および傷に対して安全なポリマー物質を含めて、様々なタイプのポリマーを含有する、ポリマーのキャリア系を用いて調製することができる。このようなポリマーは既知であり、それには例えば、ポリ乳酸（「ＰＬＡ」）、ポリグリコール酸（「ＰＬＧ」）、乳酸／グリコール酸コポリマー（「ＰＬＧＡ」）などのポリマーおよびコポリマー、ポリアスパルテーム、キトサン、コラーゲン、ポリアルブミン（ｐｏｌｙａｌｂｕｒｒｉｎ）、ゼラチン、および加水分解動物蛋白などのポリアミノ酸、ポリビニルピロリドンキサンタンガムおよび他の水溶性ゴム、ポリ無水物、およびポリオルトエステルが挙げられる。ポリ乳酸（「ＰＬＡ」）、ポリグリコール酸（「ＰＬＧ」）、および乳酸とグリコール酸のコポリマー（「ＰＬＧＡ」）の、ポリマーおよびコポリマーが好ましい。本発明に有用な特に好ましいポリマーは、ラクチドおよびグリコリドのモノマーの混合物を含有するコポリマーである。ラクチドモノマー種は、モルベースで、ポリマーを好ましくは約１５％〜約８５％、最も好ましくは約３５％〜約６５％含有し、グリコリドモノマー種は、モルベースで、ポリマーを約１５％〜約８５％、好ましくは約３５％〜約６５％含有する。コポリマーの分子量は、典型的には、約１０００〜約１２０，０００（数平均）の範囲にある。これらのポリマーについては、米国特許第４，４４３，４３０号（マテイ（Ｍａｔｔｅｉ）、１９８４年４月１７日）に詳細に記載されており、その全体を参考として本明細書に組み込む。
【００３７】
そのような特定のコポリマーを含有する液体ゲル組成物の特徴は、水、水性緩衝液、血清、歯肉溝滲出液、他の体液などの水性流体の存在下での、近接する固体に近い相への転換である。これは、水中の乳酸／グリコール酸コポリマーなどのポリマーの不溶性、ならびに、傷または歯肉溝滲出液の中に存在し得るような関連する水性溶媒のためと考えられている。したがって、そのような流体組成物は、注射器状の器具から投与できるので都合良く、かつ固体に近く硬化した後は治療部位で容易に保持される。さらに、そのようなポリマー物質が加水分解によって緩やかに分解されるので、亜塩素酸塩および含まれる他の治療剤が組成物から持続して放出されつづけ、かつその組成物を後で外科的に除去する必要がない。
【００３８】
ポリマーキャリア系は、一般に、前記ポリマー物質を約１％〜約９０％含有し、好ましくは本発明の方法に有用な組成物を約１０％〜約７０％含有する。一般に、ラクチドおよびグリコリドを含有する最も好ましいコポリマーに関しては、ラクチドの量が増加するにつれてポリマーを少なくする必要がある。ポリマーキャリア系はまた、プロピレンカーボネートなどの溶媒も含む。この材料は販売されており、本組成物をゲルまたは液体の形態に形成するために、約２５％〜約９０％の濃度で本組成物中で使用する。
【００３９】
本発明の好ましい組成物は、歯磨きペースト、歯磨きゲル、歯磨き粉など、歯磨き用の形にしてもよい。このような歯磨きペーストおよび歯磨きゲルの成分は、一般に、１つまたは複数の、歯の研磨剤（約１０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．５％〜約１０％）、増粘剤（約０．１％〜約５％）、湿潤剤（約１０％〜約５５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、および水（約２％〜約４５％）を含む。このような歯磨きペーストまたは歯磨きゲルはまた、１つまたは複数の、虫歯防止剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）も含むことができる。歯磨き粉はもちろん、実質的に、全て非液体成分を含有する。
【００４０】
本発明の他の好ましい組成物は、口腔スプレーを含めて、うがい薬である。このようなうがい薬および口腔スプレーの成分は、典型的には、１つまたは複数の、水（約４５％〜約９５％）、エタノール（約０％〜約２５％）、湿潤剤（約０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．０１％〜約７％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、および着色剤（約０．００１％〜約０．５％）を含む。このようなうがい薬および口腔スプレーはまた、１つまたは複数の、虫歯予防剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約３％）も含むことができる。
【００４１】
本発明の他の好ましい組成物は、洗浄流体を含む歯科用溶液である。このような歯科用溶液の成分は、一般に、１つまたは複数の、水（約９０％〜約９９％）、防腐剤（約０．０１％〜約０．５％）、増粘剤（０％〜約５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、および界面活性剤（０％〜約５％）を含む。
チューインガム組成物は、典型的には、１つまたは複数の、ガムベース（約５０％〜約９９％）、着香剤（約０．４％〜約２％）、および甘味剤（約０．０１％〜約２０％）を含む。
【００４２】
用語「口内錠剤」は、本明細書で使用するとき、口臭予防のミントキャンデー、トローチ、香錠、マイクロカプセル、凍結乾燥形態を含む即溶性の固形形態（ケーキ、ウエファース、薄膜、錠剤）及び圧密錠剤を含む即溶性の固形形態を包含する。本明細書で使用するとき、「即溶性の固形形態」とは、口腔内に配置した後、約６０秒未満、好ましくは約１５秒未満、より好ましくは約５秒未満で溶解する固体剤形を意味する。即溶性の固体形態については、同時係属の米国特許出願第０８／２５３，８９０号（ブリドー（Ｂｒｉｄｅａｕ）、１９９４年６月３日出願）、米国特許第４，６４２，９０３号、米国特許第４，９４６，６８４号、米国特許第４，３０５，５０２号、米国特許第４，３７１，５１６号、米国特許第５，１８８，８２５号、米国特許第５，２１５，７５６号、米国特許第５，２９８，２６１号、米国特許第３，８８２，２２８号、米国特許第４，６８７，６６２号、米国特許第４，６４２，９０３号に開示されている。これらの全ての特許の全体を、参考として本明細書に組み込む。
【００４３】
口内錠剤には、着香剤基剤中に治療用薬剤を含む円板形状の固体が包含される。その基剤は、硬質のシュガーキャンディー、グリセリンゼラチン、または糖と成形するための十分な粘液との組合せであってもよい。これらの剤形については、概ね、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の、製薬学の科学と実際（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第１９版（１９９５年）、第ＩＩ巻、第９２章に記載されている。口内錠剤組成物（圧縮タブレットタイプ）は、典型的には、１つまたは複数の、充填剤（圧縮可能な糖）、着香剤、および滑沢剤を含む。本明細書で考えられるタイプのマイクロカプセルについては、米国特許第５，３７０，８６４号（ピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）ら、１９９４年１２月６日発行）に開示されており、その全体を参考として本明細書に組み込む。
【００４４】
さらに他の態様では、本発明は、亜塩素酸イオン組成物で含浸させた歯科用器具を含む。歯科用器具は、安全かつ治療的に有効な量の亜塩素酸イオンが含浸された、口腔内の歯および他の組織に接触させるための器具を含む。歯科用器具は、デンタルフロスまたはデンタルテープ、チップまたはストリップ、およびポリマー繊維を含めて、含浸させた繊維とすることができる。デンタルフロスまたはデンタルテープは、材料１ｃｍにつき、典型的には、０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇの亜塩素酸イオンを含有する。歯科用器具はまた、爪楊枝やゴムチップなど、歯周組織を刺激するために使用される歯科用具とすることもできる。
本発明の組成物が、本質的に有機溶媒を含まないことが好ましい。また本発明の組成物が、本質的にペルオキシ化合物を含まないことが好ましい。
本発明の組成物中に包含されうるタイプのキャリアまたは口腔ケア賦形剤の、特定の非限定的な例を以下に挙げる。
【００４５】
研磨剤
本発明の組成物の局所的な口腔キャリアで有用な歯科用研磨剤には、多くの様々な物質が含まれる。選択する物質は、関心組成物の中で適合性があり、象牙質を過度に削らないものにすべきである。好適な研磨剤としては、例えば、ゲルおよび沈殿物を含むシリカ、不溶性のポリメタリン酸ナトリウム、水和アルミナ、炭酸カルシウム、オルトリン酸ニカルシウムニ水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、ならびに尿素およびホルムアルデヒドの微粒子縮合生成物などの樹脂性研磨剤物質が挙げられる。
【００４６】
本組成物で使用するための、他の部類の研磨剤は、米国特許第３，０７０，５１０号（クーレー（Ｃｏｏｌｅｙ）およびグレーベンシュテッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）、１９６２年１２月２５日発行）に記載されている微粒子熱硬化性重合樹脂である。好適な樹脂としては、例えば、メラミン類、フェノール類、尿素類、メラミンー尿素類、メラミンーホルムアルデヒド類、尿素―ホルムアルデヒド類、メラミンー尿素―ホルムアルデヒド類、架橋エポキシド類、および架橋ポリエステル類が挙げられる。また、研磨剤の混合物を使用してもよい。
【００４７】
様々なタイプのシリカ歯科用研磨剤は、歯のエナメル質又は象牙質を過度に磨耗させない、優れた歯科洗浄及び研磨性能という独特の利益があるので好ましい。本明細書のシリカ研磨剤、ならびに他の研磨剤は、一般に、平均粒子サイズが、約０．１〜約３０ミクロン、好ましくは約５〜約１５ミクロンの範囲である。研磨剤は、沈殿シリカ、あるいは米国特許３，５３８，２３０号（パダー（Ｐａｄｅｒ）ら、１９７０年３月２日発行）、および米国特許第３，８６２，３０７号（ディジューリオ（ＤｉＧｉｕｌｉｏ）、１９７５年１月２１日発行）に記載されているシリカキセロゲルなどのシリカゲルとすることができる。なお、この両方を参考として本明細書に組み込む。Ｗ．Ｒ．グレース・アンド・カンパニー（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ）のダビソン化学部門（Ｄａｖｉｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）から、商標名「シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）」として販売されているシリカキセロゲルが好ましい。また、Ｊ．Ｍ．ヒューバー・コーポレーション（Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から商標名ゼオデント（Ｚｅｏｄｅｎｔ）（登録商標）として販売されているような沈殿シリカ材、特に名称ゼオデント（Ｚｅｏｄｅｎｔ）１１９（登録商標）と表記されるシリカが好ましい。本発明の歯磨きペーストに有用なタイプのシリカ歯科用研磨剤については、米国特許４，３４０，５８３号（ウェイソン（Ｗａｓｏｎ）、１９８２年７月２９日発行）に、より詳細に記載されている。本明細書で述べた歯磨きペースト組成物中の研磨剤は、一般に、組成物の重量で約６％〜約７０％の濃度で存在する。歯磨きペーストが、組成物の重量で約１０％〜約５０％の研磨剤を含むことが好ましい。
【００４８】
特に好ましい沈殿シリカは、全てプロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．）に譲渡された、米国特許第５，６０３，９２０号（１９９７年２月１８日発行）、同第５，５８９，１６０号（１９９６年１２月３１日発行）、同第５，６５８，５５３号（１９９７年８月１９日発行）、同第５，６５１，９５８号（１９９７年７月２９日発行）に開示されているシリカである。これらの全ての特許の全体を、参考として本明細書に組み込む。
研磨剤の混合物を使用することができる。歯科用研磨剤に関する前述の特許の全てを、参考として本明細書に組み込む。本発明の歯磨き組成物中の研磨剤の合計量が、重量で約６％〜約７０％の範囲であることが好ましく、歯磨きペーストが組成物の重量で約１０％〜約５０％の研磨剤を含有することが好ましい。本発明の、溶液、口腔スプレー、うがい薬、および非磨耗性ゲル組成物は、典型的には研磨剤を含有しない。
【００４９】
発泡剤（界面活性剤）
好適な発泡剤とは、適度に安定した、広いｐＨ範囲にわたって泡を形成するものである。発泡剤としては、非イオン性、アニオン性、両性、陽イオン性、双極性、合成洗剤、およびそれらの混合物が挙げられる。好適な非イオン性および両性界面活性剤については、米国特許第３，９８８，４３３号（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））、米国特許第４，０５１，２３４号（１９７７年９月２７日発行）に数多く開示されており、好適な非イオン性界面活性剤については、米国特許第３，９５９，４５８号（アグリコラ（Ａｇｒｉｃｏｌａ）ら、１９７６年５月２５日発行）に数多く開示されており、共にその全体を参考として本明細書に組み込む。
【００５０】
ａ）非イオン性および両性界面活性剤
本発明の組成物で使用できる非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド基類（本質的に親水性）と、本質的に脂肪族又はアルキル芳香族とすることができる有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物として広く定義することができる。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、ポロキサマー類（商標名プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）として販売）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル類（商標名トゥイーンズ（Ｔｗｅｅｎｓ）として販売）、エトキシル化脂肪族アルコール類、アルキルフェノール類のポリエチレンオキシド縮合物、エチレンオキシドと、プロピレンオキシドおよびエチレンジアミンの反応生成物との縮合物から得られる生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖第三級アミンオキシド類、長鎖第三級ホスフィンオキシド類、長鎖ジアルキルスルホキシド類、およびそれらの物質の混合物が挙げられる。
【００５１】
本発明に有用な両性界面活性剤は、脂肪族の二級及び三級アミン類の誘導体として広く定義することができ、その脂肪族基は直鎖状又は分岐鎖状でよく、脂肪族置換基の１つが約８〜約１８個の炭素原子を含有し、かつ１つがアニオン性水溶性基、例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩を含有する。他の好適な両性界面活性剤は、ベタイン類、特にコカミドプロピルベタインである。また、両性界面活性剤の混合物を使用してもよい。
本組成物は、典型的には、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、あるいは非イオン性界面活性剤と両性界面活性剤の混合物を、それぞれ約０．０２５％〜約５％、好ましくは約０．０５％〜約４％、最も好ましくは約０．１％〜約３％のレベルで含有することができる。
【００５２】
ｂ）アニオン系界面活性剤
本明細書で有用なアニオン系界面活性剤としては、アルキル基に８〜２０個の炭素原子を有するアルキル硫酸塩の水溶性塩（たとえば、アルキル硫酸ナトリウム）、および８〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム及びココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、このタイプのアニオン系界面活性剤の例である。他の好適なアニオン系界面活性剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムなどのサルコシネート類、タウレート類、ラウリルスルホアセテートナトリウム、ラウロイルイセチオネートナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム、およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムである。アニオン系界面活性剤の混合物を使用してもよい。本組成物は、典型的には、約０．０２５％〜約９％、好ましくは約０．０５％〜約７％、最も好ましくは約０．１％〜約５％のレベルでアニオン系界面活性剤を含有する。
【００５３】
フッ化物イオン
本発明には、遊離フッ化物イオンも組み込むことができる。好ましい遊離フッ化物イオンは、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、フッ化インジウム、およびモノフルオロリン酸ナトリウムから得ることができる。最も好ましい遊離フッ化物イオンは、フッ化ナトリウムである。米国特許第２，９４６，７２５号（ノリス（Ｎｏｒｒｉｓ）ら、１９６０年７月２６日発行）、および米国特許第３，６７８，１５４号（ウィダー（Ｗｉｄｄｅｒ）ら、１９７２年７月１８日発行）は、このような塩、ならびにその他の物質を開示している。これらの特許の全体を参考として本明細書に組み込む。
本組成物は、約５０ｐｐｍ〜約３５００ｐｐｍ、好ましくは約５００ｐｐｍ〜約３０００ｐｐｍの遊離フッ化物イオンを含有することができる。
【００５４】
増粘剤
歯磨きペーストまたは歯磨きゲルの調製では、組成物の望ましい粘度を与えるため、使用時の亜塩素酸塩の望ましい放出特性を与えるため、貯蔵安定性を与えるため、組成物の安定性を与えるためなどの理由で、いくらかの増粘剤を加える必要がある。好ましい増粘剤は、カルボキシビニルポリマー類、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース、ラポナイト（ｌａｐｏｎｉｔｅ）、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロースエーテル類の水溶性塩である。インドゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガカントゴムなどの天然ゴムも使用することができる。コロイド状ケイ酸マグネシウムアルミニウムまたは超微粒子シリカを増粘剤の一部として使用して、さらに材質を改良することができる。
【００５５】
しかし、高分子ポリエーテル化合物、例えばポリエチレンまたはポリプロピレンオキシド（分子量３００〜１，０００，０００）を除き、１〜約１８個の炭素原子を含有するアルキル基またはアシル基でキャップした増粘剤には、亜塩素酸塩と反応し得るものもある。亜塩素酸塩が２相組成物中で別個に配合されるときには、好ましい増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムなどのセルロースエーテル類の水溶性塩である。
増粘剤またはゲル化剤の好ましい部類としては、ペンタエリスリトールのアルキルエーテルあるいはスクロースまたはカルボマー類のアルキルエーテルで架橋した、アクリル酸のホモポリマー類の部類が挙げられる。カルボマー類は、Ｂ．Ｆ．グッドリッチ（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）からカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）シリーズとして市販されている。特に好ましいカルボポールとしては、カルボポール９３４、９４０、９４１、９５６、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５６】
分子量が約１，０００〜約１２０，０００（数平均）の範囲の、ラクチドおよびグリコリドモノマーのコポリマーは、歯周ポケットまたは「歯肉縁化ゲルキャリア」として歯周ポケット周りに活性物質を送給するのに有用である。これらのポリマーについては、米国特許第５，１９８，２２０号（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年３月３０日発行、Ｐ＆Ｇ）、同第５，２４２，９１０号（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年９月７日発行、Ｐ＆Ｇ）、および同第４，４４３，４３０号（マテイ（Ｍａｔｔｅｉ）、１９８４年４月１７日発行）に記載されており、これらの全てを参考として本明細書に組み込む。
歯磨きペーストまたは歯磨きゲル組成物の合計重量で、約０．１％〜約１５％、好ましくは約２％〜約１０％、より好ましくは約４％〜約８％の量の増粘剤を使用することができる。チューインガム、口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）、小袋、非磨耗性ゲル、および歯肉縁化ゲルには、より高濃度で使用することができる。
【００５７】
湿潤剤
本発明の組成物の局所的口腔キャリアの他の任意成分は、湿潤剤である。湿潤剤は、口に対する潤い感を組成物に与えるため、また特定の湿潤剤については歯磨きペースト組成物に望ましい甘い香りを付与するため、歯磨きペースト組成物が空気にさらされて硬化しないようにする働きをする。湿潤剤は、純湿潤剤を基準にすると、一般に、本明細書の組成物の重量で約０％〜約７０％、好ましくは約５％〜約２５％を含有する。本発明の組成物での使用に好適な湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールなどの食用多価アルコール類、特にソルビトールおよびグリセリンが挙げられる。
【００５８】
着香剤および甘味剤
本組成物には着香剤も加えることができる。好適な着香剤としては、冬緑油油、ペパーミント油、スペアミント油、クローブ芽油、メンソール、アネトール、メチルサリチラート、ユーカリプトール、カッシア、１−メンチルアセテート、セージ、オイゲノール、オランダセリ油、オキサノン（ｏｘａｎｏｎｅ）、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグエトール、桂皮、バニリン、チモール、リナロール、ＣＧＡとして知られるシンナムアルデヒドグリセロールアセタール、およびそれらの混合物が挙げられる。着香剤は、一般に組成物の重量で約０．００１％〜約５％の量を、組成物中で使用する。
使用可能な甘味剤としては、スクロース、グルコース、サッカリン、ブドウ糖、果糖、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、マルト−ス、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファムおよびシクラメート塩、特にシクラメートナトリウムおよびサッカリンナトリウム、ならびにこれらの混合物が挙げられる。組成物が、その重量で、約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約１％のこれらの剤を含有することが好ましい。
【００５９】
本発明の組成物では、任意成分として、着香剤および甘味剤に加え、冷却剤、唾液分泌剤、加温剤、局部麻酔剤を使用することができる。これらの薬剤は、組成物の重量で約０．００１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約１％の量で本組成物中に存在する。
【００６０】
冷却剤は、多種多様な物質のいずれにすることもできる。このような物質には、カルボキシアミド類、メンソール、ケタール類、ジオール類、およびそれらの混合物が含まれる。本組成物で好ましい冷却剤は、「ＷＳ−３」として知られ市販されているＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、「ＷＳ−２３」として知られ市販されているＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、及びそれらの混合物などのパラメンタンカルボキシアミド剤である。その他の好ましい冷却剤は、メンソール、高砂（Ｔａｋａｓａｇｏ）製のＴＫ−１０として知られる３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、ハーマン・アンド・ライマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）製のＭＧＡとして知られるメントングリセロールアセタール、およびハーマン・アンド・ライマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）製のフレスコラト（Ｆｒｅｓｃｏｌａｔ）（登録商標）として知られるメンチルラクテートから成る群から選択される。本明細書で使用するとき、メンソール及びメンチルという用語には、これらの化合物の右旋性異性体及び左旋性異性体、ならびにそれらのラセミ混合物が含まれる。ＴＫ−１０については、米国特許第４，４５９，４２５号（アマノ（Ａｍａｎｏ）ら、１９８４年７月１０日発行）に記載されている。ＷＳ−３及びその他の薬剤については、米国特許第４，１３６，１６３号（ワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）ら、１９７９年１月２３日発行）に記載されており、両方の開示の全体を参考として本明細書に組み込む。
【００６１】
本発明の好ましい唾液分泌剤としては、高砂（Ｔａｋａｓａｇｏ）製のジャンブ（Ｊａｍｂｕ）（登録商標）が挙げられる。好ましい加温剤としては、トウガラシ、および、ベンジルニコチネートなどのニコチネートエステルが挙げられる。好ましい局部麻酔剤としては、ベンゾカイン、リドカイン、クローブ芽油、およびエタノールが挙げられる。
【００６２】
抗歯石剤
本発明はまた、抗歯石剤、好ましくはピロリン酸塩由来のピロリン酸イオン源も包含する。本発明の組成物に有用なピロリン酸塩としては、ピロリン酸ニアルカリ金属塩、ピロリン酸四アルカリ金属塩、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい種は、無水和ならびに水和の形の、ニ水素ピロリン酸ニナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、およびピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）である。本発明の組成物では、ピロリン酸塩は、優位に溶解された、優位に溶解されていない、あるいは溶解されたピロリン酸塩と溶解していないピロリン酸塩の混合物の３つの状態のうちの１つとして存在してもよい。
優位に溶解したピロホスフェートを含む組成物とは、少なくとも１つのピロリン酸イオン源の量が、少なくとも約１．０％の遊離ピロリン酸イオンを提供するのに十分な量である組成物を指す。遊離ピロリン酸イオンの量は、約１％〜約１５％、好ましくは約１．５％〜約１０％、最も好ましくは約２％〜約６％とすることができる。遊離ピロリン酸イオンは、組成物のｐＨに応じて様々なプロトン化状態で存在してもよい。
【００６３】
優位に溶解していないピロホスフェートを含む組成物とは、組成物中に溶解たピロリン酸塩の合計が、約２０％未満、好ましくは組成物に溶解した全ピロホスフェートが約１０％未満である組成物を指す。ピロリン酸四ナトリウム塩は、これらの組成物中の好ましいピロリン酸塩である。ピロリン酸四ナトリウムは、歯磨き組成物中で、無水塩または十水和物の形態、あるいは固体形態の安定した任意のその他の種であってよい。塩は固体粒子状の形態であり、好ましくは、その粒子径が審美的に許容可能かつ使用時に容易に溶解するように十分小さい、結晶性及び／又は非晶性状態とすることができる。これらの組成物の生成に有用なピロリン酸塩の量は、歯石のコントロールに有効な任意の量であり、一般に、歯磨き組成物の重量で、約１．５％〜約１５％、好ましくは約２％〜約１０％、最も好ましくは約３％〜約８％である。
【００６４】
組成物はまた、溶解したピロリン酸塩と溶解していないピロリン酸塩の混合物も含んでもよい。前述のいかなるピロリン酸塩を使用してもよい。
ピロリン酸塩については、カーク・アンド・オスマー（Ｋｉｒｋ ＆ Ｏｔｈｍｅｒ）の、化学技術百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３版、第１７巻、ワイリー・インターサイエンス出版（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（１９８２年）に、より詳細に記載されており、カーク・アンド・オスマー（Ｋｉｒｋ ＆ Ｏｔｈｍｅｒ）に組み込まれた全ての参照を含めて、その全体を参考として本明細書に組み込む。
【００６５】
ピロリン酸塩のかわりにあるいはピロリン酸塩と組み合わせて使用する任意の薬剤としては、ポリアクリレート類、および無水マレイン酸またはマレイン酸とメチルビニルエーテル（例えばガントレ（Ｇａｎｔｒｅｚ））のコポリマーを含む、例えば米国特許第４，６２７，９７７号（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）ら）に記載の合成アニオン性ポリマーとして知られる物質；ならびに、例えばポリアミノプロパンスルホン酸（ｐｏｌｙａｍｉｎｏ ｐｒｏｐｏａｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＭＰＳ）、クエン酸亜鉛三水和物、ポリホスフェート類（例えば、トリポリホスフェート、ヘキサメタホスフェート）、ジホスホネート類（例えば、ＥＨＤＰ、ＡＨＰ）、ポリペプチド類（ポリアスパラギン、ポリグルタミン酸など）、およびこれらの混合物が挙げられる。なお、前記開示の全体を参考として本明細書に組み込む。
【００６６】
アルカリ金属重炭酸塩
本発明はまた、アルカリ金属重炭酸塩を含むこともできる。アルカリ金属炭酸塩は、水溶性であり、安定化されない限り、水和系で二酸化炭素を放出する傾向にある。重曹としても知られる重炭酸ナトリウムは、好ましいアルカリ金属重炭酸塩である。本組成物は、約０．５％〜約３０％、好ましくは約０．５％〜約１５％、最も好ましくは約０．５％〜約５％のアルカリ金属重炭酸塩を含むことができる。
【００６７】
その他のキャリア
市販に好適な口腔組成物の調製に用いる水は、好ましくはイオン含量が少なく有機不純物を含まない。水は、一般に、本明細書の組成物の重量で約５％〜約７０％、好ましくは約２０％〜約５０％含まれる。これらの水の量には、ソルビトールなど他の物質と共に導入される添加成分である、遊離水が含まれる。
本組成物には、二酸化チタンも加えることができる。二酸化チタンは、組成物に不透明度を与える白色粉末である。二酸化チタンは、一般に、歯磨き組成物の重量で約０．２５％〜約５％含まれる。
【００６８】
他の任意の薬剤としては、その遊離酸の形で使用される合成アニオン性ポリマーのポリカルボキシレート、あるいは、部分的にまたは好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属（例えば、カリウム、好ましくはナトリウム）、またはアンモニウム塩が挙げられ、これらについては、米国特許第４，１５２，４２０号（ガファル（Ｇａｆｆａｒ））、米国特許第３，９５６，４８０号（ディヒター（Ｄｉｃｈｔｅｒ）ら）、米国特許第４，１３８，４７７号（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）ら）、米国特許第４，１８３，９１４号（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）ら）、および米国特許第４，９０６，４５６号（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）ら）に開示されている。無水マレイン酸またはマレイン酸と、他のエチレン重合可能な不飽和モノマー、好ましくは分子量（Ｍ．Ｗ．）が約３０，０００〜約１，０００，０００のメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との、１：４〜４：１のコポリマーが好ましい。これらのコポリマーは、例えば、ＧＡＦコーポレーション（ＧＡＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の、ガントレ（Ｇａｎｔｒｅｚ）ＡＮ１３９（分子量５００，０００）、Ａ．Ｎ．１１９（分子量２５０，０００）、好ましくはＳ−９７医薬品等級（分子量７０，０００）として入手可能である。
【００６９】
他の治療用薬剤
ある形の療法では、同じデリバリーシステム中で治療用薬剤を組合せることが、最適な効果を得るのに有用な可能性があることが認識されている。したがって、例えば、本組成物は、抗菌剤／歯垢防止剤、抗炎症剤（シクロオキシゲナーゼ阻害剤およびリポキシゲナーゼ阻害剤を含む）、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテイナーゼ阻害剤、サイトカイン受容体拮抗物質、リポ多糖体錯化剤、組織成長因子、免疫活性化剤、細胞酸化還元変性剤（酸化防止剤）、バイオフィルム阻害剤、鎮痛剤、ホルモン類、ビタミン類、ミネラル類などの追加薬剤を含んでもよい。組合せ効果を得るために、単独デリバリーシステム中で、亜塩素酸イオンをこれらの薬剤の１つまたは複数と組み合わせることができる。
【００７０】
抗菌歯垢防止剤としては、トリクロサン、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール（メルク・インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、第１１版（１９８９年）、１５２９頁（エントリ番号９５７３）、米国特許第３，５０６，７２０号、ならびに欧州特許出願０，２５１，５９１号（ビーカム・グループ（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ）、ＰＬＣ、１９８８年１月７日公開）に記載）；クロルヘキシジン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号２０９０）、アレキシジン（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号２２２）；ヘキセチジン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号４６２４）；サンギナリン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号８３２０）；塩化ベンザルコニウム（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号１０６６）；サリチルアニリド（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号８２９９）；臭化ドミフェン（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号３４１１）；塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）（メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、番号２０２４）；テトラデシルピリジニウムクロリド（ＴＰＣ）；Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ）；オクテニジン（ｏｃｔｅｎｉｄｉｎｅ）；デルモピノール、オクタピノール、および他のピペリジノ誘導体；ナイシン調製物；亜鉛イオン剤；スズイオン剤；精油（チモール、メチルサリチラート、ユーカリプトール、メンソールを含む）、および前述の抗菌歯垢防止剤の類似体および塩が挙げられるが、これらに限るものではない。抗菌歯垢防止剤が存在する場合、一般に、本発明の組成物の重量で、少なくとも約０．０１％の抗菌歯垢防止剤を含む。
【００７１】
本発明の口腔組成物は、抗炎症剤も含むことができる。かかる薬剤としては、アスピリン、ケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、アスピリン、ケトプロフェン、ピロキシカムおよびメクロフェナム酸、ロフェコキシブ、セレコキシブ、およびそれらの混合物などの、非ステロイド系抗炎症剤が挙げられるが、これらに限るものではない。存在する場合、一般に、本発明の組成物の重量で、約０．００１％〜約５％の抗炎症剤を含む。ケトロラクについては、ＵＳＲＥ０３６，４１９（１９９９年１１月３０日発行）、ＵＳ５，７８５，９５１（１９９８年７月２８日発行）およびＵＳ５，４６４，６０９（１９９５年１１月７日発行）に記載されている。これらの全ての参照の全体を、参考として本明細書に組み込む。
【００７２】
本発明はまた、任意で、シメチジン、エチンチジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン、ＩＣＩＡ−５１６５、チオチジン、ＯＲＦ−１７５７８、ルピチジン（ｌｕｐｉｔｉｄｉｎｅ）、ドネチジン（ｄｏｎｅｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン、ロキサチジン、ピファチジン（ｐｉｆａｔｉｄｉｎｅ）、ラムチジン（ｌａｍｔｉｄｉｎｅ）、ＢＬ−６５４８、ＢＭＹ−２５２７１、ザルチジン（ｚａｌｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン、ミフェンチジン（ｍｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、ＢＭＹ−２５３６８（ＳＫＦ−９４４８２）、ＢＬ−６３４１Ａ、ＩＣＩ−１６２８４６、ラミキソチジン（ｒａｍｉｘｏｔｉｄｉｎｅ）、Ｗｙ−４５７２７、ＳＲ−５８０４２、ＢＭＹ−２５４０５、ロクスチジン（ｌｏｘｔｉｄｉｎｅ）、ＤＡ−４６３４、ビスフェンチジン（ｂｉｓｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、スホチジン（ｓｕｆｏｔｉｄｉｎｅ）、エブロチジン（ｅｂｒｏｔｉｄｉｎｅ）、ＨＥ−３０−２５６、Ｄ−１６６３７、ＦＲＧ−８８１３、ＦＲＧ−８７０１、インプロミジン、Ｌ−６４３７２８、およびＨＢ−４０８から成る群から選択される選択的Ｈ−２拮抗物質を含むこともできる。本明細書で使用するとき、選択的Ｈ−２拮抗物質とは、Ｈ−２受容体を阻害するが、ヒスタミン−１（Ｈ−１またはＨ１）受容体の阻害には重要な働きをしない化合物である。これらの選択的Ｈ−２拮抗物質化合物を含む局所的口腔組成物については、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｔｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．）に譲渡されたシンガー（Ｓｉｎｇｅｒ）らの米国特許第５，２９４，４３３号（１９９４年３月１５日発行）および同第５，３６４，６１６号（１９９４年１１月１５日発行）に開示されており、その全体を参考として本明細書に組み込む。
【００７３】
存在する場合、一般に、本発明の組成物の重量で、約０．００１％〜約２０％、より好ましくは約０．０１％〜約１５％、さらに好ましくは約０．１％〜約１０％、いっそう好ましくは約１％〜約５％のＨ−２拮抗物質を含む。Ｈ−２拮抗物質が、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、およびミフェンチジン（ｍｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）を含むことが特に好ましい。
【００７４】
本発明の口腔組成物中は、メタロプロテイナーゼ阻害物質も含むことができる。メタロプロテイナーゼ（ＭＰ）類は、しばしば細胞間マトリックスに作用する酵素であり、したがって組織の破壊および再形成に関与し、歯周病を含めて多数の疾患の症候学的媒介に重要と考えられている。ＭＰ阻害物質の潜在的な治療上の指標については、リウマチ様関節炎（ミューリン・Ｄ・Ｅ（Ｍｕｌｌｉｎｓ，Ｄ．Ｅ．）ら、「生物化学・生物物理学公報（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．）」（１９８３年）６９５：１１７−２１４）；変形性関節症（ヘンダーソン・Ｂ（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂ．）ら、「これからの薬（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ）」（１９９０年）１５：４９５−５０８）；癌細胞の転移（ｔｈｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ）（同書、ブロードハースト・Ｍ・Ｊ（Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．）ら、欧州特許出願２７６，４３６（１９８７年公開）（ライヒ・Ｒ（Ｒｅｉｃｈ，Ｒ．）ら）、４８「癌研究（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）」３３０７−３３１２（１９８８年）；ならびに様々な組織の潰瘍形成または潰瘍状態を含めた文献に記載されている。例えば、アルカリ火傷、あるいはシュードモナス菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アカントアメーバ、単純ヘルペス、及びワクシニアウィルスによる感染の結果として、角膜に潰瘍状態が起こり得る。望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする状態の他の例としては、歯周病、表皮水疱症、発熱、炎症、および強膜炎が挙げられる（デチッコ（ＤｅＣｉｃｃｏ）他のＷＯ９５ ２９８９２（１９９５年１１月９日公開）を参照）。
【００７５】
本組成物に有用なメタロプロテイナーゼ阻害物質としては、これらに限られるものではないが、ヒドロキサム酸誘導体、ホスフィン酸アミド類、ならびにヘテロ原子含有の環式および非環式構造が挙げられ、全てプロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）に譲渡されたＵＳ６，０１５，９１２（２０００年１月１８日発行）、米国特許第５，８３０，９１５号（１９９８年１１月３日発行）、ＵＳ５，６７２，５９８号（１９９７年９月３０日発行）、ＵＳ５，６３９，７４６号（１９９７年６月１７日発行）、ＷＯ９９／５２８６８、ＷＯ９９／０６３４０、ＷＯ９８／０８８２７、ＷＯ９８／０８８２５、ＷＯ９８／０８８２３、ＷＯ９８／０８８２２、ＷＯ９８／０８８１５、およびＷＯ９８／０８８１４に開示されており、これらの全体を参考として本明細書に組み込む。存在する場合、一般に、本発明の組成物の重量で約０．０１％〜約５％のメタロプロテイナーゼ阻害物質を含む。
【００７６】
他の任意の治療用薬剤としては、オーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノシクリン、メトロニダゾール、ネオマイシン、カナマイシン、クリンダマイシンなどの抗生物質；メトトレキサートやレバマソール（ｌｅｖａｍａｓｏｌｅ）などの免疫抑制または促進剤；塩化ストロンチウム、硝酸カリウム、フッ化スズ、フッ化ナトリウムなどの象牙質除痛剤；ペパーミント油やクロロフィルなどの臭気マスキング剤；免疫グロブリンや抗原などの免疫活性化剤；リドカインやベンゾカインなどの局所麻酔剤；アミノ酸、必須脂肪、ビタミンＣ、ミネラルなどの栄養剤；αトコフェロール（ビタミンＥ）、補酵素Ｑ１０、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、ビタミンＣ、ビタミンＡ、葉酸、Ｎ−アセチルシステイン、没食子酸、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤；ポリミキシンなどのリポ多糖体錯化剤；過酸化尿素などの過酸化物；フラノン、リゾチームなどの細胞壁溶解酵素、デキストラナーゼやムタナーゼ（ｍｕｔａｎａｓｅ）などの歯垢マトリックス阻害物質、およびバクテリオシン、ヒスタチン（ｈｉｓｔａｔｉｎ）、デフェンシン、セクロピンなどのペプチドを含むバイオフィルム阻害剤が挙げられる。
【００７７】
組成物の使用
前述の疾患または口腔の状態を治療あるいは予防するために、従来の様々な方法で本発明の組成物および／または亜塩素酸イオンの安全かつ有効な量を、口腔の粘膜組織、口腔の歯肉縁下組織、および／または歯の表面に局所的に適用することができる。例えば、歯肉または粘膜組織は、亜塩素酸イオン含有溶液（例えば、口内リンス剤、口腔スプレー）で洗浄してもよく、あるいは歯磨き（例えば、歯磨きペースト、歯磨きゲル、または歯磨き粉）に亜塩素酸イオンが含まれる場合には、液体及び／又は歯をブラッシングすることによって生じた泡の中で歯肉／粘膜組織又は歯が洗浄される他の非限定的な例としては、以下に述べる口腔ケア器具を使用してまたは使用せずに、歯肉／粘膜組織または歯に直接適用する、亜塩素酸イオン含有非磨耗性ゲルまたはペースト、亜塩素酸塩含有チューインガム、亜塩素酸イオン含有の噛むまたは舐める口臭予防タブレットまたは口内錠剤の適用が挙げられる。歯肉／粘膜組織および／または歯への亜塩素酸イオンの適用の好ましい方法は、口内リンス剤溶液による洗浄、および歯磨きによるブラッシングを介する方法である。歯肉／粘膜組織ならびに歯の表面への亜塩素酸イオンの局所適用の他の方法は、当該分野の技術者には明らかであろう。
【００７８】
本発明の組成物中の亜塩素酸イオン濃度は、歯肉／粘膜組織および／または歯に亜塩素酸イオンを適用するために使用される組成物のタイプ（例えば、歯磨きペースト、口内リンス剤、口内錠剤、ガムなど）によって異なる。これは、組織および歯に接触する組成物の効率の違いと、さらにその組成物が一般に使用される量のためである。その濃度は、治療する疾患または状態にも依存する。
【００７９】
口腔に入れる口内リンス剤の亜塩素酸イオンの濃度が、組成物の重量で、約０．０２％〜約０．４％の範囲、より好ましくは約０．０７５％〜約０．２％、さらに好ましくは約０．０７５％〜約０．１５％であることが好ましい。約１５ｍｌの洗浄量を使用するときに、本発明の口内リンス剤組成物が３．７５〜２２．５ｍｇの亜塩素酸イオンを口腔に送給することが好ましい。
口腔スプレーが、組成物の重量で、約０．１５％〜約５％、より好ましくは約０．２％〜約４％、さらに好ましくは約０．７５％〜約３．５％の濃度の亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
歯磨き（歯磨きペーストおよび歯磨きゲル）ならびに非磨耗性ゲルについては、亜塩素酸イオンの濃度が、組成物の重量で、約０．２％〜約３．０％、好ましくは約０．７５％〜約２．５％、さらに好ましくは約１．５％〜約２％であることが好ましい。
【００８０】
チューインガムおよび口内錠剤（口臭予防用ミントを含む）は、一般に、個々の単位サイズの組成物に配合され、口腔内で使用する単位当たり（すなわち、ガム、口内錠剤、口臭予防用ミントなどのスティック当たり）、約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇの亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
【００８１】
食品、咀嚼用製品、玩具などのペットケア製品は、一般に、動物に投与する単位製品当たり、０．２ｍｇ〜２００ｍｇの亜塩素酸塩を含むように配合される。例えば、亜塩素酸塩を、生皮、天然繊維または合成繊維性のロープ、ナイロン製のポリマー製品、ポリエステルまたは熱可塑性ポリウレタンなど、比較的柔軟性があり、強く丈夫な物質に組み込むことができる。動物が製品を噛み、舐め、またはかじると、亜塩素酸塩または組み込まれた他の活性成分が、動物の口腔内の唾液培地中に、放出される。これはブラッシングや洗浄に匹敵する効果である。ペットフードの実施形態は、給餌または治療ごとに、０．２ｍｇ〜２００ｍｇの亜塩素酸塩を提供するように配合することができる。亜塩素酸塩は、例えば、粗引きや半分湿った、または缶入りの食品などの、ペットフード中の成分または混合物として組み込むことができる。きわめて好ましい食品の実施形態は、食品の口腔内滞在時間を増加させる傾向にあるキャリアを含む。例えば、製品のある量が口の中に残り、かつすぐに取り込まれてしまわないように、亜塩素酸塩を歯にくっつくまたは付着するキャリア中に組み込むことができる。本亜塩素酸塩組成物は、栄養サプリメントおよび飲用水添加剤を含めて、他のペットケア製品に組み込むこともできる。
【００８２】
本発明は、亜塩素酸塩を含有する本組成物を人の口腔に送給させる方法だけでなく、他の動物、例えば家庭のペット、他の家畜、動物園で飼われている動物などの口腔にこれらの組成物を送給させる方法にも関することを理解されたい。他の動物としては、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどが挙げられる。
２相または多相組成物については、亜塩素酸イオンの前述の濃度は、普通、消費者が使用する直前に相を混合した後の亜塩素酸イオンの濃度を指す。したがって、亜塩素酸塩含有相の中の亜塩素酸イオン濃度は、使用する最終製品を得るために、亜塩素酸塩含有相に混合する第２の相または追加の相の量によって変わる。
【００８３】
口臭を含めて口腔の疾患または状態を治療する（ならびに長時間持続する口臭予防の）ための本発明の方法では、亜塩素酸イオンの安全かつ有効な量を歯肉／粘膜組織および／または歯に、好ましくは少なくとも約１０秒、より好ましくは約２０秒〜約１０分、さらに好ましくは約３０秒〜約６０秒間（例えば、口内リンス剤による洗浄、器具を使用するまたは使用しない非磨耗性ゲルの直接適用、歯ブラシによる歯磨きまたは歯磨きゲルの適用、口内錠剤や口臭予防ミントの舐めるまたは噛むことによって）適用することが好ましい。この方法では、このような接触後に組成物のほとんどを吐き出すこともある。その使用頻度は、好ましくは週に１度程度〜１日に４度程度、より好ましくは週に３度程度〜１日に３度程度、さらに好ましくは１日に１度程度〜１日に２度程度である。このような治療の期間は、典型的には、１日程度から一生涯である。特定の口腔ケアの疾患または状態では、その治療期間は、治療する口腔の疾患または状態の重症度、使用する特定の送給形態、ならびに患者の治療に対する感度によって異なる。歯周病の治療など、歯周ポケットへの放出が望ましい場合には、注射器または水噴射器を使用して、口内リンス剤を歯周ポケットに送給させることができる。これらの器具は、当概分野の技術者には既知である。このタイプの器具としては、テレダイン社（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の「ウォーター・ピック（Ｗａｔｅｒ Ｐｉｋ）」が挙げられる。洗浄後、舌の裏側および他の歯肉、ならびに粘膜組織にも適用するために、被験者は口内に洗浄液を及ばせることができる。それに加えて、歯磨きペースト、非磨耗性ゲル、歯磨きゲルなどを、舌の表面、口腔の他の歯肉、および粘膜組織上でこすることができる。
【００８４】
本組成物は、計量装置、目標適用用装置、および洗浄または総合的な口内衛生システムなどの電気機器具を使用して、口腔内の組織および／または空間に送給させることもできる。
口内組織の傷の治療や組織再生の補助には、歯周の空洞などの治療が必要な領域に注射器あるいは針やカテーテルを介して直接挿入できる流体歯肉縁下用ゲル組成物が、非常に有用で都合がよい。好ましいゲル状流体組成物は、水や歯肉溝滲出液など水性流体の存在下で、固体に近い相に変換されるものであり、そのようなゲルは典型的には、乳酸／グリコール酸コポリマーならびにプロピレンカーボネートなどの溶媒を含むキャリア系に、０．０２％〜６％の亜塩素酸塩を含む。したがって、硬化した組成物が適用部位で保持され、ポリマー性キャリアが加水分解を介して緩やかに分解されるので、そのような組成物から亜塩素酸塩および他の活性剤が持続して放出される。
【００８５】
以下の非限定的な例により、本発明の範囲内の好ましい実施形態についてさらに説明する。本発明の範囲から逸脱することなく、これらの例の多くの変形形態が可能である。
特に指定しない限り、本明細書で使用される割合は全て組成物の重量である。
【００８６】
（実施例）
以下の例は、従来の方法によって、以下を混合して作製する。
【００８７】
実施例１−２相歯磨き剤
【００８８】
【表１】
実施例２−２相歯磨き剤
【００９０】
【表２】
実施例３−単相歯磨き剤
【００９２】
【表３】
実施例４−２相うがい薬
【００９４】
【表４】
実施例５−単相うがい薬
【００９６】
【表５】
実施例６−亜塩素酸塩口内錠剤
【００９８】
【表６】
実施例７
【０１００】
【表７】
実施例８
【０１０２】
【表８】
前記の乾燥粉末を任意の順序で添加し、均一な混合物になるまで混合する。乾燥混合物に水を添加後に色を付ける着色剤は、任意成分である。
【０１０４】
うがい薬の仕上げ方法
実施例７：蓋付き少量カップ中のＨ２Ｏ、１５ｍｌに、１．８７４グラムの乾燥粉末を混ぜる。固体が溶解するまで激しく振り、洗浄し、吐き出す。
実施例８：蓋付き少量カップ中のＨ２Ｏ、１５ｍｌに、１．８７４グラムの乾燥粉末を混ぜる。固体が溶解するまで激しく振り、洗浄し、吐き出す。
【０１０５】
実施例９
【０１０６】
【表９】
実施例１０
【０１０８】
【表１０】
実施例９および１０では、カルボポールを水に分散させる。その後、水酸化ナトリウムを加え、混合する。次に、重炭酸ナトリウムを加え、混合する。ｐＨを調べ、必要ならば水酸化ナトリウムでｐＨを約９に調製する。最後に、亜塩素酸ナトリウムを加え、混合する。
【０１１０】
実施例１１
【０１１１】
【表１１】
前述の組成物は、プロペラミキサーを使用し、コポリマーを最初にプロピレンカーボネートに溶解させることによって調製することができる。粉末状亜塩素酸ナトリウムをポリマー溶液にゆっくり加え混合して、均一な粘度にする。得られたゲル状流体は、注射器を介して歯周ポケットの中または周り、あるいは歯肉部分に入れることができる。
【０１１３】
実施例１２
【０１１４】
【表１２】
前述のスプレー配合のｐＨは、約１０である。ビーグル犬で実施した動物臨床試験では、実施例１２による３０ｍｌのスプレー溶液を、１日に２回、イヌの口内全体に均等に適用する（ｎ＝１０）。９か月後、プラセボ（ｎ＝３０）（すなわち、亜塩素酸ナトリウムを含まない実施例１２と同じ成分を含有するスプレー溶液で処置）に比べ、処置した動物では付着物の喪失が顕著に減少した。
【０１１６】
実施例１３
実施例１２の口内スプレーでスプレーすることによって、亜塩素酸塩含有ペット用生皮片および玩具ロープを調製する（アイテム当たり１０〜２０ｍｌ）。含浸アイテムを、すぐにイヌに与えるか、または湿ったままにするために密封プラスチックバッグ中で保管する。
本発明について詳細に述べたが、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができ、本発明は本明細書に記載した事項に制限されるものではないことが、当業者には明らかであろう。
Claims (17)
- ヒトおよび動物の被験体における口腔の疾患を治療かつ予防するための組成物であって、
（ａ）最終組成物の重量で、約０．０２％〜６．０％の亜塩素酸イオンと、
（ｂ）製薬上許容可能な局所用口腔キャリア
とを含み、最終組成物が二酸化塩素または亜塩素酸を本質的に含まず、また組成物が本質的に次亜塩素酸イオンまたは次亜塩素酸塩を含まず、その最終のｐＨが７より高い当該組成物。 - 抗菌／歯垢防止剤、抗炎症剤、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテイナーゼ阻害物質、サイトカイン受容体拮抗物質、リポ多糖体錯化剤、組織成長因子、免疫活性化剤、細胞酸化還元変性剤、バイオフィルム阻害剤、鎮痛剤、ホルモン類、ビタミン類、ミネラル類、およびこれらの混合物から成る群から選択される治療用活性物質をさらに含む、請求項１に記載の口腔の疾患を治療かつ予防するための組成物。
- トリクロサン、クロルヘキシジン、アレキシジン（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）；ヘキセチジン、サンギナリン、塩化ベンザルコニウム、サリチルアニリド、臭化ドミフェン、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、テトラデシルピリジニウムクロリド（ＴＰＣ）、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ）、オクテニジン（ｏｃｔｅｎｉｄｉｎｅ）、デルモピノール、オクタピノール（ｏｃｔａｐｉｎｏｌ）、ナイシン調製物、亜鉛イオン剤類、スズイオン剤類、精油、オーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノシクリン、メトロニダゾール；アスピリン、ケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ケトプロフェン、ピロキシカム、メクロフェナム酸、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロクサチジン、ニザチジン、ミフェンチジン（ｍｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、ヨウ素、スルホンアミド類、水銀剤類、ビスビグアニド類、フェノール酸類、ネオマイシン、カナマイシン、クリンダマイシン、オイゲノール、ヒドロコルチゾン、メトトレキサート、レバマゾール（ｌｅｖａｍａｓｏｌｅ）、塩化ストロンチウム、硝酸カリウム、フッ化ナトリウム、ペパーミント油、クロロフィル、免疫グロブリン、抗原類、リドカイン、ベンゾカイン、アミノ酸類、必須脂肪類、ビタミンＣ、α−トコフェロール、補酵素ＱＩ０、ＰＱＱ、ビタミンＡ、葉酸、Ｎ−アセチルシステイン、没食子酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ポリミキシン、過酸化尿素、ヒドロキサム酸誘導体類、ホスフィン酸アミド類、フラノン類、リゾチーム、デキストラナーゼ類、ムタナーゼ類（ｍｕｔａｎａｓｅｓ）、バクテリオシン類、およびこれらの混合物から成る群から選択される治療用活性物質をさらに含む、請求項２に記載の口腔の疾患を治療かつ予防するための組成物。
- ヒトおよび動物の被験体における口腔の疾患を治療かつ予防する薬品を製造するための、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物の使用。
- 歯肉の炎症、歯周靭帯の炎症、歯周ポケットの形成、歯周ポケットからの出血および／または排膿、歯槽骨の吸収、歯のぐらつき、ならびに歯の喪失のうちの１つまたはそれ以上を伴うヒトおよび動物の被験体における歯周病を治療する薬品を製造するための、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物の使用。
- 前記組成物が、注射器、アプリケータ、または電気機械器具を使用して歯周ポケットに送給される口内リンス剤である、請求項５に記載の使用。
- 前記口内リンス剤組成物が、口内に出て、舌、歯肉、および粘膜表面を含めて他の口腔組織にも及ぶことに適している請求項６に記載の使用。
- 前記組成物が、歯および舌、歯肉、ならびに粘膜表面をブラッシングすることによって送給される、歯磨きペースト、非磨耗性ゲル、または歯磨きゲルである、請求項５に記載の使用。
- 歯周組織の治癒および再生を助ける薬品を製造するための請求項１のいずれかに記載の組成物の使用であって、前記組成物が、歯周組織の治癒または再生を必要とする部位に配置されることに適しており、また、組織中に保持され、治療的に有効な量の亜塩素酸イオンを組織にゆっくり放出する組成物である当該使用。
- 歯周組織の治癒および再生を助ける薬品を製造するための、請求項２または３に記載の組成物の使用であって、前記組成物が、歯周組織の治癒または再生を必要とする部位に配置されることに適しており、また、組織中に保持され、治療的に有効な量の亜塩素酸イオンおよび他の治療用活性物質を組織にゆっくり放出する組成物である当該使用。
- 請求項１〜３のいずれかに記載の組成物を口腔へ投与することを含む、ヒトおよび動物の被験体の口腔の疾患を治療および予防する方法。
- 歯肉の炎症、歯周靭帯の炎症、歯周ポケットの形成、歯周ポケットからの出血及び／又は排膿、歯槽骨の吸収、歯のぐらつき、ならびに歯の喪失のうちの１つまたはそれ以上を伴うヒトおよび動物の被験体の歯周病を治療する方法であって、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物を前記被験体の口腔へ投与することを含む当該方法。
- 前記組成物が、注射器、アプリケータ、または電気機械器具を使用して歯周ポケットに送給される口内リンス剤である、請求項１２に記載の方法。
- 前記口内リンス剤組成物を口内に出して、舌、歯肉、および粘膜表面を含めて他の口腔組織にも及ばせるステップを含む、請求項１３に記載の方法。
- 前記組成物が、歯および舌、歯肉、ならびに粘膜表面をブラッシングすることによって送給される、歯磨きペースト、非磨耗性ゲル、または歯磨きゲルである、請求項１２に記載の方法。
- 歯周組織の治癒および再生を助ける方法であって、請求項１に記載の組成物を、歯周組織の治癒または再生を必要とする部位に配置するステップを含み、ここで、該組成物が組織中に保持され、治療的に有効な量の亜塩素酸イオンを組織にゆっくり放出する当該方法。
- 歯周組織の治癒および再生を助ける方法であって、請求項２または３に記載の組成物を、歯周組織の治癒または再生を必要とする部位に配置するステップを含み、ここで、該組成物が組織中に保持され、治療的に有効な量の亜塩素酸イオンおよび他の治療用活性物質を組織にゆっくり放出する当該方法。
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