CN103055307B - 二甲胺四环素微囊和溶菌酶微囊组成的注射剂在制备治疗牙周病药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明为一种由二甲胺四环素微囊和溶菌酶微囊组成的注射剂在制备治疗牙周病药物中的应用。二甲胺四环素微囊和溶菌酶微囊优选复凝聚法制成，与现有产品相比，二甲胺四环素的剂量减少了一半，具有长效、缓释、稳定性好及不良反应小的特点。

Description

二甲胺四环素微囊和溶菌酶微囊组成的注射剂在制备治疗牙周病药物中的应用

技术领域

本发明涉及由二甲胺四环素微囊和溶菌酶微囊组成的、治疗牙周病的注射剂在制备治疗牙周病药物中的应用，属于药物领域。

背景技术

牙周病指发生在牙齿支持组织（牙周组织）的疾病，有两种含义。广义的牙周病泛指发生于牙周组织的各种病理情况，主要包括牙龈病和牙周炎两大类；而狭义的牙周病则仅指造成牙齿支持组织破坏的牙周炎，而不包括仅累及牙龈组织的牙龈病。本发明所涉及的牙周病属于广义牙周病的领域。

二甲胺四环素（又称盐酸米诺环素）做为广谱抗菌素已广泛用于牙周病的治疗，已经上市的药物有盐酸米诺环素软膏（商品名派丽奥）。

然而，在临床使用时，由于盐酸米诺环素软膏规格规较大，为0.5g:10mg，而且一支软膏仅能注射不到十颗牙齿，如果发病牙齿较多，需要应用至少两支软膏，这会造成人体摄入量的增加。

二甲胺四环素不良反应较多，主要有菌群失调、肝损害、肾损害、影响牙齿和骨发育等。特别是二甲胺四环素可沉积于牙齿和骨中，造成牙齿黄染，并影响胎儿、新生儿和婴幼儿骨骼的正常发育。临床上如果能减少其剂量，势必给患者带来福音，并提高药物应用的依从性。

发明内容

为了进一步降低二甲胺四环素的用量，经过大量试验，我们发现，当二甲胺四环素与溶菌酶一起运用时，可以显著降低二甲胺四环素的用量；特别是当二者制成微囊时，除了降低二甲胺四环素的用量外，还保持了长效、缓释的功能。

本发明的技术方案为，先将二甲胺四环素和溶菌酶分别制成微囊，再将二种微囊按照比例制成注射剂，每1ml注射剂中含有二甲胺四环素10mg以及溶菌酶20mg（12.5万单位）。使用时将注射剂注入牙周袋，每周给药一次即可，连续给药4周。

将二甲胺四环素和溶菌酶制成微囊的方法可以参考一般的药剂学教科书，加入适量的药用辅料后，既可以使采用物理化学的方法，如单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法等；也可以采用物理机械法，如喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮法、多孔离心法、锅包衣法等；还可以采用化学法，如界面缩聚法、辐射交联法。

本发明优选复凝聚法制备二甲胺四环素微囊和溶菌酶微囊。制成注射剂后，应当在2℃～8℃保存，有效期为24个月。

与已上市产品相比，本发明具有剂量小，有效时间长，缓释、不良反应较小的特点。具体实施方式

下面结合实施例详细描述本发明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。如无特殊说明本发明所用原料均可以从市场上购买。

实施例1

二甲胺四环素微囊的制备

分别取明胶100克，阿拉伯胶200克，加入适量注射用水溶胀后，继续加注射用水溶解至5000ml，以3号垂熔漏斗抽滤得澄明溶液。取上述胶液各1000ml，将二甲胺四环素10克加入胶液研磨至匀，转移至反应锅内，不断搅拌使充分混悬，滴加5%醋酸溶液至pH为4.0～4.1，取样在显微镜下观察至成囊后，继续加入总体积1～3倍40的注射用水，，冷却至10℃以下，加入37%甲醛溶液，继续搅拌，用20%氢氧化钠溶液调节pH至8～9，固化完全后，用注射用水洗至微囊无甲醛味为止，10℃以下干燥即得。

实施例2

溶菌酶微囊的制备

取10克溶菌酶，加入1000ml水使溶解，滴加5%醋酸溶液至pH为5.0～6.0，待用；取果胶10克于上述溶液中制成初乳，再加入1%果胶溶液4000ml稀释；另将50克明胶溶液制成5000ml的明胶溶液，用10%氢氧化钠溶液调节pH值至8，将两液反应器置于50水浴中保温搅拌45分钟，以两倍体积的水稀释，冷却至28℃，然后转移到冰水浴中迅速冷却至10以下，加入37%甲醛溶液10ml，搅拌，滴加氢氧化钠溶液调节pH至7～8，继续搅拌3～4小时，10℃以下放置过液，过滤，用水洗涤至无甲醛味，10℃以下干燥即得。

实施例3

二甲胺四环素的测定

采用高效液相色谱法，按以下色谱条件以土霉素做为内标按内标法进行测定。色谱柱：C18柱；流动相：乙腈-水-三氟乙酸（15：85：0.1）；流速：1.0ml/ml；检测波长：350nm，进样量：20μl。

实施例4

溶菌酶含量测定

精密称取溶菌酶标准品约0.5g，以0.9%氯化钠溶液溶解并定容至1000ml，做为溶菌酶标准贮备液；分别吸取溶菌酶标准贮备液1ml、2ml、3ml、4ml、5ml置于25ml容量瓶中，以0.9%氯化钠溶液稀释至刻度，混匀。用10mm石英比色皿，以0.9%氯化钠溶液为参比溶液，在波长281nm处依次测定各标准工作液的吸光度，以溶菌酶标准工作液浓度为横座标，吸光度为纵座标绘制标准曲线，并求出回归方程。取样品，研细后过滤，取过滤试样1ml，用0.9%氯化钠溶液稀释定容至100ml，混匀，依法在波长281nm处测定试样溶液的吸光度，根据试样溶液吸光度值，用回归方程计算出试样溶液中的溶菌酶浓度。

实施例5

二甲胺四环素微囊及溶菌酶微囊注射剂的制备

取按实施例3和实施例4测定含量后的二甲胺四环素微囊及溶菌酶微囊各适量（相当于含有二甲胺四环素10克和溶菌酶20克），加入5克羧甲基纤维素钠，再加入9克氯化钠及硫柳汞0.01克，加注射用水至1000ml，无菌过滤，分装于1ml安瓿或西林瓶中即得。

实施例6

二甲胺四环素微囊及溶菌酶微囊注射剂治疗牙周炎的疗效

选择25例中重度牙周炎患者，入选患者为龈上洁治及龈下刮治1个月后，口腔内至少有4个牙齿的牙周袋探诊浓度大于5mm。在龈下刮治1个月，由医生检查口腔，确定牙周袋探诊深度大于5mm的牙位作为受试牙位，牙周袋探诊深度为临床指标。对受试牙进行袋内冲洗后，将注射剂注入牙周袋内，直至略有溢出，包裹牙齿。每周治疗一次，共4次。停药后1周复诊，检查并记录有无不良反应的发生。停药后4周再次复诊。用药前后牙周探诊深度的变化（%）见下表：

上述结果表明，本发明能明显提高机械治疗对中重度牙周炎的治疗效果，而且没有出现明显的不良反应。

Claims (2)

1.一种由二甲胺四环素微囊和溶菌酶微囊组成的注射剂，每1ml所述注射剂含二甲胺四环素10mg以及溶菌酶20mg（12.5万单位），该注射剂在制备治疗牙周病药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的该注射剂在制备治疗牙周病药物中的应用，其特征在于：所述二甲胺四环素微囊和溶菌酶微囊的制备方法优选复凝聚法。