CN102458143A - 基于二氧化氯的胶和糖 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种包含活性剂的口腔组合物和装置，该活性剂是产生二氧化氯的组分、含有二氧化氯的溶液、及其组合中的一种。

Description

基于二氧化氯的胶和糖
背景技术
口腔感染(例如支撑牙齿的组织)是包括人在内的哺乳动物的共同问题。口腔感染是从对硬的牙齿组织由牙菌斑细菌性损伤引起的龋病，至由有机材料的细菌代谢性降解产生的挥发性硫化合物(VSC)引起的口臭，至齿龈炎，由牙菌斑导致的齿龈(即，牙龈组织)炎症，其能够发展成牙周炎，牙周组织炎性疾病之一。目前对口腔组织感染的预防性和治疗性处理包括：牙刷；牙线；局部用氟化物；洁治加根面平整；诸如有过氧化物、抗生素的抗菌漱口水；以及在极端情况下的感染组织的手术切除。
为美白牙齿的努力具有很长的历史，据认为起源于古埃及。牙齿的正常颜色由牙釉质和下面牙质的自然的类白色决定。外源性和内源性着色也对牙齿颜色有所贡献。外源性着色是指表面着色剂，例如通过茶、咖啡、红酒和其它富含多酚的食物导致的那些。通过使用表面活性剂和/或研磨剂将外源性着色剂去掉，其导致它们从牙齿表面上物理移除。内源性着色是指在牙釉质表面下存在的、或渗透在牙釉质表面下的着色剂。相比去除外源性着色，内源性着色的去除是更加困难和耗时的。内源性着色的去除能够通过一系列方法达到以漂白着色剂，该方法包括有或无化学的、光的或热的激活下，使用过氧化物或过氧化物类似物。
牙齿美白产品可通过非处方销售和作为牙科诊所的专业服务来获得。非处方销售产品典型地含有过氧化脲或过氧化氢作为漂白剂。这些产品的浓度多达21％过氧化脲(相当于7％过氧化氢)或差不多10％过氧化氢。诊所内治疗一般使用过氧化氢作为氧化剂，以15％或更高的浓度，以及典型地在25至35％的范围。在这些高浓度下，必须使用有恰当吸力的橡胶障或液体障以防止牙龈刺激和摄食。
二氧化氯是已知的消毒剂和强氧化剂。二氧化氯的杀菌的、杀藻的、杀真菌的、漂白的和脱臭的性质也是已知的。这些二氧化氯的性质已导致二氧化氯的药学的和美容应用的发展。例如，美国专利No.2009/0016973描述了稳定的二氧化氯溶液用于预防口腔疾病。美国专利No.5,281,412描述了亚氯酸盐和二氧化氯组合物，其提供了抗牙斑和抗齿龈炎益处，而不使牙齿着色。然而，对于这些应用，制造二氧化氯的常规方法不容易适用于非处方销售的配制物。例如，在美国专利No.5,281,412中描述的组合物依靠两相的配制物以避免成分的过早的反应。为以方便、划算的方式帮助口腔护理，组合物和用于递送二氧化氯至口腔中的装置会满足本领域的需要。
发明概述
下列实施方案满足和解决了这些需求。下列概述并非完整综述。它既不是意在确定各种实施方案的关键的或决定性的原理，也不是勾画它们的范围。
本发明提供了一种口腔护理组合物，包含：a)活性剂，选自：产生二氧化氯的组分、含有二氧化氯的溶液、及其组合；以及b)口腔可接受的载体，其中口腔护理组合物在口腔中提供了有效量的二氧化氯。在实施方案中，活性剂能够与口腔可接受的载体混合。在另一实施方案中，活性剂基本上被口腔可接受的载体囊封。
在一些实施方案中，活性剂是产生二氧化氯的组分。在一些实施方案中，产生二氧化氯的组分为以二氧化氯的颗粒状前体的形式。
在一个实施方案中，活性剂是含有二氧化氯的溶液。任选地含有二氧化氯的溶液是基本上纯的二氧化氯溶液。任选地含有二氧化氯的溶液是增稠的流体。
在一些实施方案中，口腔可接受的载体包含胶。在一些实施方案中，活性剂用蜡涂层涂覆。
本发明还提供了口腔递送装置。该装置包括：包含活性剂的第一组分，活性剂选自：产生二氧化氯的组分、含有二氧化氯的溶液、及其组合；和包含口腔可接受的载体的第二组分，其中口腔递送装置能够在口腔中递送有效量的二氧化氯。在一个实施方案中，第二组分形成包含至少一个空腔的容器，以及其中至少一个空腔含有第一组分，并且基本上将其中的第一组分囊封。在一些实施方案中，容器基本上用糖涂层、蜡涂层或两者涂覆。在一些实施方案中，第一组分基本上用蜡涂层囊封。
在一些装置的实施方案中，活性剂是产生二氧化氯的组分。在一些实施方案中，产生二氧化氯的组分为以二氧化氯的颗粒状前体的形式。
在一个实施方案中，活性剂是含有二氧化氯的溶液。任选地含有二氧化氯的溶液是基本上纯的二氧化氯溶液。任选地含有二氧化氯的溶液是增稠的流体。
在一些装置的实施方案中，口腔可接受的载体包含胶。
附图简述
为了说明各种组合物、装置和方法，将其在本文中所述的某些实施方案的图片中示出。然而，组合物、装备和它们的使用方法并不限于在附图所述的实施方案的精确的布置和工具。
图1是示出了四块胶条的层叠以制作包含了含有活性剂的内腔的递送装置的示意图。该描述仅是示例性的，并不意在限制制造这种空心递送装置的方法。
图2是示出了三块胶条的层叠以制作包含了含有活性剂的内腔的递送装置的示意图。该描述仅是示例性的，并不意在限制制造这种空心递送装置的方法。
图3A-3F示出了包含在口腔可接受的载体中复合的活性剂的示例性实施方案的示意图。该示意图是横剖面图以说明在这些实施方案中的可能的层。这些实施方案的尺寸和形状并不意在限制。
图4A-4F示出了包含活性剂和口腔可接受的载体的另外的示例性实施方案的示意图。示意图是横剖面图以说明在这些实施方案中的可能的层。这些实施方案的尺寸和形状并不意在限制。
图5示出了说明对于各种胶球递送装置实施方案中每克的
Figure BDA0000126531480000031
STab-2的二氧化氯(ppm)的条形图，该实施方案在测量二氧化氯前以不同的方式储存约18-19小时。
图6示出了说明对于各种胶球递送装置实施方案中每克的
Figure BDA0000126531480000041
STab-2的二氧化氯(ppm)的条形图，该实施方案在测量二氧化氯前以不同的方式储存约42小时。
图7示出了说明从以不同形式包含STab-2材料的胶球递送装置产生的二氧化氯(ppm)的条形图。将胶球在测量二氧化氯前储存在不同条件下约19小时。
图8示出了说明从以不同形式包含STab-2材料的胶球递送装置产生的二氧化氯(ppm)的条形图。将胶球在测量二氧化氯前储存在不同条件下约23小时。
发明详述
本发明提供了一种含有选自下列材料的活性剂的口腔护理组合物和装置：产生二氧化氯的组分、含有二氧化氯的溶液及其组合，以及口腔可接受的载体。口腔护理组合物和装置用作简单和易用的递送系统从而给口腔局部递送二氧化氯。递送的二氧化氯能够具有一个或多个有用的益处，包括：牙齿美白、减少或消除口恶臭、减少或预防菌斑形成、减轻或预防牙周的疾病，龋齿和其它的由病原体导致的口腔病理。
定义
除非另有定义，所有本文中使用的技术的和科学的术语一般具有如通常本领域技术人员所理解的相同的意思。通常地，本文中使用的命名和在细胞病变性分析、微生物分析、有机和无机化学中的实验室程序，以及牙科临床研究是那些已知的，并且在本领域中常规地使用的。
如本文使用的，每个下列术语在该部分中具有与它相关的意思。
冠词″a″和″an″在本文中用来指一种或多于一种(即，至少一种)文中的宾语。举例来说，″元素″意思是一种元素或多于一种元素。
术语″约″将按照本领域技术人员的理解，以及在文中其中使用处会有一定程度的变化。通常，″约″涵盖了为参考值的正/负10％的值的范围。例如，″约25％″涵盖了从22.5％至27.5％的值。
应当理解在本文中描述的任意范围间的任何和所有的全部或部分整数均包括在本文中。
如本文使用的，″杀生物的″是指钝化或杀死诸如细菌、藻类、病毒和真菌的病原体的性质(即，抗菌的、抗藻的、抗病毒的和抗真菌的)。
如本文使用的，诸如二氧化氯的药剂的″有效量″意在指药剂的任何剂量，会导致对口腔组织的理想的杀生物的效果、理想的美容效果和/或理想的治疗性生物效果。那些结果能够是对口腔组织疾病的标志、症状或原因减轻和/或缓解。在一个例子，药剂的有效量是用一种或多种处理会导致美白牙齿的剂量。
如本文使用的，如果疾病或疾患的症状的严重性、患者体验这些症状的频率或两者得到减轻，疾病或疾患是″缓解的″。
术语″产生二氧化氯的组分″是至少指氧基-氯阴离子源(oxy-chlorineanion source)和酸源。通过将产生二氧化氯的组分接触诸如水、或唾液、和/或水蒸汽的水性流体来激活二氧化氯的制备。
″游离卤素的来源″和″游离卤素源″意思是在与水的反应中释放卤素的化合物或化合物的混合物。
″游离卤素″意思是通过游离卤素源释放的卤素。
术语″颗粒″被定义成指所有固体材料。举非限制性的例子来说，颗粒可彼此散布从而以某种方式相互接触。这些固体材料包括粒子，包含：大粒子、小粒子、或大粒子和小粒子两者的联合。
如本文使用的，″二氧化氯的颗粒状前体″是指形成二氧化氯的颗粒状组分的紧密混合物。和CSR1.05F(BASF，Florham Park，NJ)的颗粒是示例性颗粒状二氧化氯的前体。
本文中使用的术语″酸源″是指当接触到液态水或固态氧基-氯阴离子时其自身是酸性或产生酸性环境的材料，通常指颗粒状固体材料。
如本文使用的，术语″游离卤素的来源″或″游离卤素源″意思是在与水反应中释放卤素的化合物或化合物的混合物。如本文使用的，术语″游离卤素″意思是通过游离卤素源释放的卤素。
如本文使用的，″基本上纯的二氧化氯溶液″是指具有非细胞毒性浓度的氧基-氯阴离子的二氧化氯的溶液。如本文使用的，″基本上纯的二氧化氯溶液″也是指含有这种浓度的氧基-氯阴离子的二氧化氯的浓缩溶液，相对于氧基-氯阴离子的浓度，该浓度在稀释至二氧化氯的有效量时是无细胞毒性的。
如本文使用的，″氧基-氯阴离子″是指亚氯酸盐(ClO2 -)和/或氯酸盐(ClO3 -)阴离子。
如本文使用的，″细胞毒性″是指对哺乳类的细胞结构或功能导致致死性损伤的性质。如果当存在有效量的活性药物成分(API)时，组合物符合美国药典(USP)中Agar Diffusion Test of USP<87>″Biological Reactivity，invitro″(2007年批准的现行版)的生物反应性限制，将组合物认定为″基本上非细胞毒性的″或″基本上不是细胞毒性的″。
″基本上氧基-氯阴离子游离二氧化氯组合物″是指所有如本文所述的含有有效量的二氧化氯和非细胞毒性的、和/或非刺激性浓度的氧基-氯阴离子。组合物可包含其它组分或可基本上由氧基-氯阴离子游离二氧化氯组成。组合物能够是任何形式的流体，包括溶液或增稠的流体，但其还能够是包含或基本上由二氧化氯组成的气体或蒸汽。组合物能够是水性流体或非水性流体。
如本文使用的，″刺激性″是指通过直接的、持续很久的或重复的接触导致诸如变红、肿胀、发痒、发热或气泡的局部炎症反应的性质。例如，在哺乳动物中的牙龈组织炎症是对那些组织的刺激的迹象。如果使用任何用来评估粘膜刺激的标准方法，组合物被判定为轻微的或无刺激性，将组合物认定为″基本上非刺激性″或″基本上无刺激性″。用于粘膜刺激的方法的非限制性例子包括：HET-CAM(母鸡蛋试验-绒毛尿囊膜)；重击粘膜刺激试验；以及使用组织工程口腔粘膜或宫颈阴道的组织的体外试验。本领域技术人员对评估粘膜刺激的本领域公认的方法是熟悉的。
如本文使用的，术语″稳定的″意在指用于形成二氧化氯的组分(即，形成二氧化氯的组分)不是彼此立即地反应以形成二氧化氯。应当理解的是，可以任何样式结合组分，例如连续地和/或同时地，只要直至产生ClO2时结合是稳定的。
本文中使用的术语″非反应的″意在指如使用的化合物或成分与其它存在的组分或成分不是立即地反应的以形成二氧化氯至不可接受的程度、或缓和任何化合物或成分使用时在配制物中执行其功能的能力。如本领域技术人员会意识到的，不反应性的可接受的时段会取决于大量因素，包括配制物是如何配方和储存的，将它储存多长时间，以及将如何使用它。相应地，″不是立即反应的″的时间段会从一或几分钟至一或几小时、至一或几周变化。在一个实施方案中，时间段是一系列分钟数，例如，从1分钟至约60分钟。在另一实施方案中，时间段是一系列时间数，例如，从约1小时至约24小时。在又一实施方案中，时间段是一系列天数，例如，从约一天至约一周。在又一实施方案中，时间段是一系列周数，例如，从约1周至约4-6周。
如本文使用的，″基本上囊封″意思是：将第一材料封入至少第二材料内，使得第一材料全部表面不会暴露在环境大气中。第一材料的基本的封装能够通过单一材料或通过两种或多种材料材料而获得，例如两部分的胶囊，其中每部分都由不同的材料制成。
如本文使用的，″牙齿美白″是指相比于在治疗前的牙色，牙色变亮。能够用单独的或原位的牙齿通过标准的、本领域认可的评估牙色的方法来评估变亮，其包括定性、定量和半定量方法。例如，可通过简单的视觉检查来评估变亮，如通过比较治疗过的牙齿的″前″和″后″的照片。可选择地，通过以下能够将牙齿认定为变亮：相对于治疗前的牙色，当如通过Vita经典比色板(优选在控制的可见光条件下)，牙色变浅两度或更多度，或如使用Vita Bleachedguide 3D-MASTER Shade系统评估，牙色变浅亮度或更多度，这使用了多种颜色分光光度计，并包括半度的亮度水平。一度色度的差别在本文中称为″色度值的单位″(SVU)。因此，例如两度色度的差别是2SVU的差别。
如本文使用的，措辞″氧化剂″是指任何吸引电子，从而氧化另一原子或分子以及因此经历还原的材料。示例性氧化剂包括二氧化氯和诸如过氧化氢的过氧化物。
如本文使用的，″口腔感染″是指，由病原感染导致的口腔组织的疾病或疾患。病原体可是细菌、病毒或真菌。口腔疾病涵盖了这种病症，其中如果未减轻疾病，然后动物的口腔健康继续恶化。相反，口腔疾患是种口腔健康的状况，其中动物能够维持体内平衡，但其中动物的健康状况较没有该疾患的情况差。如果不加治疗，疾患未必会导致动物的口腔健康状况进一步下降。该术语涵盖了牙周的疾病、口臭、鹅口疮和龋病。
如本文使用的，″牙周疾病″是指由病原感染导致的支撑受试者牙齿的组织的感染。牙周疾病包括齿龈炎和牙周炎。
如本文使用的，″口腔组织″是指诸如牙釉质和牙质的硬牙齿组织和诸如口腔黏膜和牙龈的软口腔组织。口腔黏膜包括颊粘膜、其它口腔黏膜(例如，软腭黏膜、口腔黏膜底部和舌下黏膜)和舌头。
如本文使用的，″生物膜″是指在表面形成层的聚集物，该聚集物包含嵌入聚合物的细胞外基质的微生物群落。生物膜典型地包含多种微生物群落，包括细菌(需氧的和厌氧的)、藻类、原生动物和真菌。也存在单物种的生物膜。
如本文使用的，″牙菌斑″是指形成牙齿表面的生物膜。
如本文使用的，″硬牙齿组织(hard tooth tissue)″是指牙釉质和牙质至少一种。
如本文使用的，″硬牙齿组织损伤(hard tooth tissue damage)″是指以下至少一种：牙釉质微硬度的降低、牙质硬度的降低、牙釉质表面粗糙度的增加和牙质表面粗糙度的增加。
如本文使用的，组合物″基本上没有损伤硬牙齿组织″，如果相比于治疗前的牙齿，以下一点或多点对牙齿是符合的：1)牙釉质微硬度减少量少于15％和/或该降减少在5％置信水平内是统计学上非显著的；2)牙质微硬度减少量少于15％和/或该减少在5％置信水平内是统计学上非显著的；3)牙釉质粗糙度增加量不超过20％和/或该增加在5％置信水平内是统计学上非显著的；以及4)牙质表面粗糙度增加量不超过8％和/或该增加在5％置信水平内是统计学上非显著的。
如本文使用的，″口腔可接受的载体″是指用于递送至口腔的能够囊封活性剂或与活性剂混合或复合的材料，其中该材料不会导致对诸如人类的温血动物的一种或多种口腔组织的损伤。
措辞″增稠的流体组合物″涵盖这种组合物，其能够在应用的剪切应力下流动，以及其流动时具有明显的粘度，该粘度高于同浓度的相当的水性二氧化氯溶液的粘度。这涵盖了增稠的流体组合物的完整的系列，包括：表现出牛顿流动的流体(其中剪切速度和剪切应力的比例是恒定的和独立于剪切应力)，触变性流体(其在流动前需要克服最小的屈服应力，以及其随着持续的剪切表现出剪切变稀)，假塑性和塑性流体(其在流动前需要最小的屈服应力)，胀流型流体组合物(其随着剪切速度的增加，表观粘度增加)及其它的能够在应用的屈服应力下流动的材料。
如在本文使用的措施″增稠剂组分″是指能增稠将其加入的溶液或混合物的性质的组分。″增稠剂组分″用于制备如上所述的″增稠的流体组合物″。
除非本文另外指出或显然的，以上及本文中指出的参数选择应用于本文中所述实施方案的整体。
描述
本发明提供了一种含有选自下列材料的活性剂的口腔护理组合物和装置：产生二氧化氯的组分、含有二氧化氯的溶液及其组合；以及口腔可接受的载体。组合物和装置以诸如口香糖、和泡泡糖、和糖果点心类(例如硬或软糖、棒棒糖等)的胶的形式用作递送媒介物。如本文所述的，已经证明口腔护理装置的代表性实施方案中保留有二氧化氯，该装置包含含有二氧化氯的溶液，因此如有需要时使得其能够递送。如本文进一步显示的，已经证明：在各种条件和时间长度下储存后，包含产生二氧化氯的组分的口腔护理装置保留基本上的二氧化氯产生能力。
相应地，组合物和装置能够在口腔中递送有效量的二氧化氯。有利地，在它能够作为牙齿美白剂或作为杀生剂的浓度下，二氧化氯没有显著的口味问题。而且，已发现二氧化氯基本上没有损伤硬牙齿组织。例如，见共同转让的US Pub.No.2010/0015067。因此，组合物和装置提供了给口腔递送二氧化氯的简单、划算的解决方法，以及从而从二氧化氯的许多性质中受益。因此，组合物和/或装置的用途预想为：帮助牙齿美白、减少口臭(恶臭)、减少菌落形成、减少已经形成的菌落、减轻牙周疾病、减轻鹅口疮和/或减少龋病。组合物和/或装置的用途还预想为具有预防的作用，由此发展为口腔感染的风险降低了。
活性剂
口腔护理组合物或装置中的活性剂能够包含产生二氧化氯的组分。产生二氧化氯的组分是指至少氧基-氯阴离子源和酸源。示例性氧基-氯阴离子源包括亚氯酸盐和氯酸盐，以及由其亚氯酸金属盐和氯酸金属盐。亚氯酸金属盐或氯酸金属盐通常能够是任何的亚氯酸金属盐或氯酸金属盐。在一些实施方案中，亚氯酸金属盐是亚氯酸碱金属盐，例如亚氯酸钠和亚氯酸钾。还能够使用亚氯酸碱土金属盐。亚氯酸碱土金属盐的例子包括亚氯酸钡、亚氯酸钙和亚氯酸镁。在许多实施方案中，亚氯酸金属盐是亚氯酸钠。氯酸碱金属盐和氯酸碱土金属盐还能够用作氧基-氯阴离子源。
酸源可包括无机酸式盐、包含强酸的阴离子和弱碱的阳离子的盐、当接触水、有机酸和其混合物时能够释放质子到溶液中的酸。在另一方面，在组合物的特别的应用中的酸源是颗粒状固体材料，其在干燥存储时基本上不与亚氯酸金属盐反应，但是，当由水性介质存在时，其与亚氯酸金属盐反应从而形成二氧化氯。酸源可是水溶性、基本上不溶于水的、或在两者中间。示例性酸源是那些能产生低于约7和低于约5的pH。
示例性基本上水溶性、形成酸源的组分包括但不限于：诸如硼酸、柠檬酸、酒石酸的水溶性固体酸；诸如马来酸酐的水溶性有机酸酐；水溶性酸式盐，例如氯化钙、氯化镁、硝酸镁、氯化锂、硫酸镁、硫酸铝、硫酸氢钠(NaHSO4)、磷酸二氢钠(NaH2PO4)、硫酸氢钾(KHSO4)、硫酸二氢钾(KH2PO4)；及其混合物。其它示例性形成酸源的组分包括干燥固体亲水性材料，例如合成沸石；天然沸石；水合粘土；煅烧粘土，例如偏高岭土、尖晶石相高岭土、煅烧膨润土、煅烧多水高岭土和煅烧硅镁土；酸化的合成沸石；酸化的天然沸石；酸化的粘土；酸化的煅烧粘土；及其混合物。在一些实施方案中，形成酸源的组分是硫酸氢钠。在其它实施方案中，形成酸源的组分是煅烧高岭土，例如煅烧的高岭土微球或酸化的煅烧的高岭土微球。另外的水溶性、形成酸源的组分是本领域技术人员已知的。
在一些实施方案中，形成二氧化氯的组分任选地进一步包含能量活化的催化剂。例如，在2009年10月14日提交的共同转让的国际专利申请No.PCT/US09/60580公开了示例性催化剂。将能量活化的催化剂暴露在诸如可见光或紫外光的电磁能中，导致从氧基-氯阴离子源中的二氧化氯的产生。在其它的实施方案中，形成二氧化氯的组分排除了能量活化的催化剂。
在一些实施方案中，形成二氧化氯的组分进一步包含游离游离卤素源。在一个实施方案中，游离卤素源是游离氯源，以及游离卤素是游离氯气。在无水的组合物中使用的游离卤素源的合适的例子包括：二氯异氰尿酸及其盐，例如NaDCCA；三氯异氰尿酸；次氯酸及其盐，例如次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸镁；溴氯二甲基乙内酰脲；二溴二甲基乙内酰脲等。游离卤素的示例性来源是NaDCCA。
在一些实施方案中，产生二氧化氯的组分是混合物的形式存在。在这些实施方案中，将组分联合使其为非反应性。例如，在组合物的预期使用前，为了预防一种或多种活性组分的反应或降解，该联合能够包含至少一种稳定化组分。稳定化组分是本领域已知的。例如，见U.S.Pub.No.2010/0015066。
在一些实施方案中，形成二氧化氯的组分以二氧化氯的颗粒状前体的形式存在，其是指颗粒状的形成二氧化氯的组分的紧密混合物。紧密混合物通常意思是各种组分颗粒分散以及彼此接触、或能够彼此接触。不同组分颗粒的分布能够是基本上同质的或部分地同质的。在这些实施方案中，二氧化氯的颗粒状前体是稳定的。任选地，颗粒状前体进一步包含以下的一种或多种：氯化镁、低可溶性的多孔框架成型模具(framework former)、以及粘土。可在例如U.S.Pat.No.6,699,404中找到这些的例子。
在口腔护理组合物或装置中，产生二氧化氯的组分能够作为一种或几种大的物体(massive bodies)存在。如本文使用的，术语″大的物体″意思是多孔的固体形态，包含了颗粒状粒子成分的混合物，其中包含成分的颗粒的尺寸基本上小于大的物体的尺寸。这些大的物体可通过一系列本另一已知的方法形成诸如药片，例如压片、压块、膨化、烧结、成粒等。组分能够可选择地以颗粒形式存在。这些颗粒可通过压碎大的物体、或压缩含有或由产生二氧化氯的组分组成的混合物。
在实施方案中，颗粒状前体是
Figure BDA0000126531480000111
或CSR1.05F(BASF Corporation，Florham Park，NJ)的产品。在一些实施方案中，颗粒状前体是
Figure BDA0000126531480000112
S-Tab2。ASEPTROL S-Tab2具有下列的化学组合物，以重量％计：NaClO2(7％)、NaHSO4(12％)、NaDCC(1％)、NaCl(40％)、MgCl2(40％)。U.S.Pat.No.6,432,322的实施例4描述了S-Tab2的示例性生产方法。将S-Tab2制成片状。能够将这些药片全部使用、或能够将其打碎成一些小块状。通过以下能够制备出颗粒：或通过粉碎压过的S-Tab2药片，或通过对S-Tab2组分的未压过的粉末的干燥的碾压，接着是将所得的压紧的S-Tab2组分的粉末分散，以及然后过筛以获得期望尺寸的颗粒。将
Figure BDA0000126531480000121
颗粒暴露在水或水性流体上，二氧化氯就从其中产生了。在另一实施方案中，颗粒状前体是可控的持续释放的配制物，例如CSR1.05F。CSR1.05F由约93.75重量％煅烧高岭土微球和6.25重量％工业级NaClO2(80％纯度)组成。CSR1.05F是公共转让U.S.Pat.No.6,294,108中描述的示例性的材料。
在组合物或装置中，产生二氧化氯的组分能够以基本上干燥的材料的形式存在。可选择地，产生二氧化氯的组分能够在液体中混合或混悬，该液体在与诸如唾液的激活剂接触前，基本上不会激活二氧化氯的产生。
在口腔护理组合物或装置中的活性剂还能够是含有二氧化氯的溶液。含有二氧化氯的溶液的制备是本领域已知的。在一些实施方案中，含有二氧化氯的溶液基本上是氧基-氯阴离子游离二氧化氯溶液。有利地，这种溶液基本上是非细胞毒性和/或非刺激性。制备氧基-氯阴离子游离二氧化氯溶液的方法在公共转让U.S.Pub.No.2010/0015066中公开，其全部通过引用方式列入本文中。
在一些实施方案中，将含有二氧化氯的溶液的液滴用涂层包围，从而制备囊封颗粒，包括但不限于微胶囊。然后能够将这些颗粒用于制备本文中所述的口腔护理组合物和装置。制备囊封的液体的颗粒的方法是本领域已知的。这些囊封的颗粒的涂层材料能够保护内容物免于通过扩散和/或与口腔可接受的载体的反应而损失二氧化氯。
在一些实施方案中，含有二氧化氯的溶液是增稠的溶液。增稠剂是本领域已知的，以及能够将其分成四类：天然水解胶体(也简称为″胶″)、半合成的水解胶体、合成的水解胶体和粘土。适合于口腔护理组合物的示例性增稠剂包括但不限于羧甲基纤维素类。在一个实施方案中，增稠剂是羧甲基纤维素钠。
2009年7月14日提交的、名称为″Non-Cytotoxic Chlorine DioxideFluids″的公共转让美国申请Nos.12/502,326和12/502,356还公开了制备基本上非细胞毒性的增稠的组合物的方法，该组合物包含二氧化氯，其全部通过引用方式列入本文中。包含二氧化氯的组合物中氧基-氯阴离子的存在能够导致细胞毒性。因此，在一些实施方案中，含有二氧化氯的溶液具有非细胞毒性量的氧基-氯阴离子。在无其它促成细胞毒性的成分时，包含二氧化氯的组合物是基本上非细胞毒性，其二氧化氯包含如下：从0毫克(mg)氧基-氯阴离子/克组合物至仅约0.25mg氧基-氯阴离子/克组合物；从0至0.24，0.23，0.22，0.21或0.20mg氧基-氯阴离子/克组合物；从0至0.19，0.18，0.17，0.16，0.15，0.14，0，13，0.12，0.11或0.10mg氧基-氯阴离子/克组合物；以及从0至0,09，0.08，0.07，0.06，0.05或0.04mg氧基-氯阴离子/克组合物。
软组织刺激能够由高活性氧和/或酸和碱两者的pH极端值引起。为最小化通过含有二氧化氯的溶液的软组织刺激，溶液具有至少3.5的pH。溶液优选地具有至少5的pH，以及还更优选地，超过约6。在某些实施方案中，pH从约4.5到约11，更优选为从约5至约9，以及还更优选为超过约6并少于约8。在一个实施方案中，pH是约6.5至约7.5。不应当将氧基-氯阴离子的浓度认为是黏膜组织刺激的主要原因。
口腔护理组合物和口腔护理装置意在给口腔递送一些二氧化氯，从而促成以下的一种或多种：牙齿美白；减少口臭(恶臭)；减少菌斑形成；减少已经形成的菌斑；减轻牙周疾病；减轻鹅口疮；和/或减少龋病，例如减少发展速度或形成的龋齿数量。递送的二氧化氯的合适的范围为从约1百万分之一(ppm)至约1000ppm；约1ppm至约600ppm；约5ppm至约500ppm或约5ppm至约250ppm。本领域技术人员能够容易地测定二氧化氯的量或需要将产生二氧化氯的组分并入组合物的单一的部分或单一的装置中。为包括单一部分或装置的诸如Stab-2的示例性颗粒状前体的非限制性量为从约0.01克至约10克；从约0.1克至约5克，以及从约1.0克至约3克。
口腔可接受的载体
口腔可接受的载体是本领域技术人员已知的。示例性口腔可接受的载体包括但不限于胶和诸如软糖和硬糖的糖果类材料。胶包括但不限于聚异丁烯；诸如丁二烯-苯乙烯橡胶的丁二烯基的合成橡胶；天然橡胶，例如糖胶树胶、节路顿胶、巴拉塔树胶、crown gum、古塔橡胶、香豆胶乳等；丁二烯-苯乙烯共聚物；异丁二烯-异戊二烯共聚物；聚乙烯等，及其混合物。糖果类材料涵盖软和硬的配制物。适合于配制锭剂(lozenge)、片剂、软锭剂(pastille)、焦糖或其它糖果的递送形式的糖果类材料是本领域已知的。典型的成分包括但不限于糖、玉米糖浆、着色剂、香料和填充剂。不包括糖和玉米糖浆的配制物在本领域也是已知的。
另外的示例性载体是蜡，例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡或其组合，能够将该蜡定形从而完全囊封含有二氧化氯的溶液。这种类型的装置与所谓的糖浆填充的蜡瓶相类似。然而，填充有含有二氧化氯的溶液的蜡容器的形状不是限定为瓶状。能够将蜡与其它的诸如油的化合物混合，从而改变其成形性。
任选的组分
组合物能够任选地包含一种或多种其它的组分。这些组分包括但不限于：甜味剂、香料、着色剂和香料。甜味剂包括糖醇。示例性糖醇包括山梨醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、氢化葡萄糖浆、赤藓糖醇、还原型异麦芽酮糖(reducing paratinose)及其混合物。调味剂包括，例如天然或合成的精油以及各种调味的醛类、酯类、醇类及其它材料。精油的例子包括以下的油类：绿薄荷、薄荷、冬青树、黄樟、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和桔子。着色剂包括经管理机构批准的用于加入食品、药品或化妆品种的着色剂，例如，如经FDA批准在美国使用的，FD&C或D&C色素和燃料。香料包括薄荷醇、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉油、桉油精、茴香脑、丁香油酚、肉桂、覆盆子酮、α-紫罗兰酮、丙烯基乙基愈创木酚、百里香酚、里哪醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-p-薄荷烷-3-甲酰胺、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1，2-二醇、肉桂醛丙三醇缩醛(CGA)、肉桂酮丙三醇缩醛(MGA)等。
其它任选的组分包括：诸如抗细菌剂和抗真菌剂的抗菌剂；酶；恶臭控制剂；诸如磷酸盐的清洗剂；抗牙龈炎剂；抗牙菌斑剂；抗牙垢剂；诸如氟离子来源的抗龋齿剂；抗牙周炎剂；营养素；抗氧化剂；诸如酪蛋白磷肽-无定形的磷酸钙的再矿化剂等。示例性抗菌剂包括但不限于：强力霉素、甲硝唑、氯己定、米诺环素和四环素。示例性抗真菌剂包括但不限于咪康唑、制霉菌素和两性霉素。其它任选的组分还包括弹性体、弹性体溶剂、蜡、乳化剂、增塑剂、软化剂、表面活性剂和分散剂。这些组分是本领域已知的。例如，见U.S.Pat.No.6,696,044和U.S.Pub.No.2010-0061941。在一些实施方案中，能够包括研磨料以帮助污点的减少。在其它的实施方案中，排除了研磨剂。已经证明：没有另外的磨光剂时，二氧化氯具有磨光作用。例如，见U.S.Pub.No.2010-0015251。在一些实施方案中，组合物能够包含另外的氧化剂。在其它的实施方案中，排除了第二氧化剂。
这是优选的，所有任选的组分相对地抵抗二氧化氯的氧化作用，因通过二氧化氯的组合物组分的氧化作用会减少可获得的二氧化氯以用于其预期的用途的氧化作用。″相对地抵抗″意思是：在应用中，在配制和使用含有二氧化氯的组合物的时标，任选的组分的功能非不可接受地消失，以及组合物保留关于二氧化氯的可接受水平的功效/效能。在一些实施方案中，任选的组分包含或由相容的添加剂组成。相容的添加剂是基本上与二氧化氯非反应性化合物。在2010年1月21日提交的公共转让美国临时申请61/299,999描述了相容的添加剂，其全部列入本文中。示例性相容的添加剂包括L-薄荷醇、苯甲醛、樟脑、薄荷酮、乙基薄荷烷甲酰胺、桉油精、阿斯巴甜、苯甲醇、丙烯醇、聚乙烯醇400、丙三醇、乙酸乙酯、乙醇、羟丙基甲基纤维素、丙酮、甘氨酸、1-谷氨酸、硼酸、柠檬酸和硫酸氢钠。
配制物和装置
能够用多种方式配置口腔护理组合物。一方面，口腔护理组合物包含在口腔可接受的载体中混合的或复合的产生二氧化氯的组分或含有二氧化氯的溶液。在这些实施方案中，将含有二氧化氯的溶液的液滴用涂层围包围，从而制备诸如微胶囊的囊封颗粒，并且能够将这些颗粒用口腔可接受的载体复合，这是预期的。图3A示出在口腔可接受的载体10中混合的或复合的活性剂的示例性代表。在一个实施方案中，能够将组合物涂覆。例如，如图3B所示出的，产生二氧化氯的组分或囊封的含有二氧化氯的溶液颗粒的部分在口腔可接受的载体10中复合，其能够基本上完全地被另外的不包含活性剂的口腔可接受的载体14涂覆。另外的载体能够是包含活性剂的相同的口腔可接受的载体，或其能够是不同的。在另一实施方案中，涂覆组合物以制备硬的或易碎的糖涂层。图3C示出在口腔可接受的载体10中复合的、用硬的或易碎的糖涂层18涂覆的活性剂。图3D示出进一步包含糖涂层18的如图3B所显示的组合物。这种涂层典型地包含甜味剂、食用香料和着色剂。在又一实施方案中，用蜡或含有蜡的材料涂覆组合物。图3E示出在口腔可接受的载体10复合的、用硬的或易碎的涂层18涂覆的、进一步用蜡涂层20涂覆的活性剂。图3F示出进一步包含蜡涂层20的如图3D所显示的组合物。如图3F所示出的，口腔护理组合物能够包含在口腔可接受的载体10复合的、先用硬的或易碎的涂层18涂覆的、然后将其用蜡层20外涂覆的活性剂。蜡涂层有利于减少产生二氧化氯的组分与能够促成二氧化氯的过早产生的水蒸汽或水的接触，以及有利于帮助口腔可接受的载体的完整性。因此，蜡涂层能够帮助延长口腔护理组合物或装置的保质期。还能够将蜡涂层用于基本上涂覆产生二氧化氯的组分或囊封的含有二氧化氯的溶液颗粒的部分，该部分在口腔可接受的载体10中复合。在该实施方案中，蜡涂覆的活性剂任选地是进一步被另外的口腔可接受的载体囊封。一层或多层糖涂层能够任选地外涂覆蜡层或另外的口腔可接受的载体层。任选地，将一层或多层糖涂层外涂覆在另外的蜡涂层上。
类似地，口腔护理装置能够具有各种实施方案。一方面，口腔护理装置在包括了内腔或空的部分的模型中包含了作为组分的口腔可接受的载体。将作为另外的组分的活性剂放入内腔或空的部分，其通常基本上被载体(或保护其免受水或水蒸汽的非期望的暴露)囊封或包围。在一个实施方案中，用蜡层涂覆内腔或空的部分中的活性剂，从而帮助减少活性剂与水、水蒸气或大气的接触；以及有助于保质期；并且能够减少或排除与口腔可接受的载体的接触，该载体能够与活性剂反应和非期望地消耗二氧化氯或产生二氧化氯的组分。口腔护理装置能够是任何的形状，包括但不限于：胶球、条状、片状等。例如，见图1和2。在另一实施方案中，图4A示出由口腔可接受的载体14组成的诸如胶球的粗略的球形，其中球体的空心含有活性剂12。在一些实施方案中，活性剂12是含有二氧化氯的溶液，其基本上被口腔可接受的载体囊封，以便减少溶液的损失或泄漏。任选地，将含有二氧化氯的溶液首先用诸如蜡的基本上与水不反应的材料囊封，然后将其用口腔可接受的载体囊封。在一些实施方案中，活性剂12是在基本上不会激活二氧化氯产生的液体中的产生二氧化氯的组分，其基本上被口腔可接受的载体14(图4A)或用另外的活性剂16(图4B)复合的口腔可接受的载体囊封，以便减少液体的损失或泄漏。在一些实施方案中，活性剂12是以干燥形式的产生二氧化氯的组分，例如药片、颗粒或粉末，其基本上被口腔可接受的载体活性剂14(图4A)或包含另外的活性剂16(图4B)的口腔可接受的载体所囊封，从而减少与水或水蒸汽的过早的接触。与口腔护理组合物一样，口腔护理装置能够包含另外的层。例如，如图4C和4D所示出的，装置能够进一步包含硬的或易碎的糖涂层18。任选地，如图4E和4F所示出的，糖涂覆的装置在装置外表面上进一步包含蜡涂层20。
所述的配制物和装置是示例性，但不是意在限制的。鉴于该公开，口腔护理组合物和口腔护理装置的另外的实施方案对于本领域技术人员会是显而易见的。这些实施方案均涵盖在所述的和所要求的主题内。
生产和用途
使用本领域技术人员已知的常规方法生产口腔护理组合物和装置，用于制备复合的材料和中心填充型胶，以及中心填充型糖果。这些生产方法的非限制性例子包括US Pat.No.4,513,012；4,656,039；5,866,179；6,479,071；6,491,540；6,696,044；U.S.Pub.No.2010-0074988；以及国际专利公开WO 2006/026298。类似地，胶和糖果涂覆的方法是本领域已知的，以及包括但不限于锅涂(pan coating)和喷涂。
在生产口腔护理组合物和装置中，要注意避免在超过约150℃下将亚氯酸金属盐暴露于产生二氧化氯的组分中，从而减少亚氯酸盐分解。对于减少在生产过程中亚氯酸金属盐分解，温度在约150℃以下，优选为在约135℃以下，以及最优选为110℃以下，是理想的。还要注意在生产中减少产生二氧化氯的组分和水或水蒸汽之间的接触。本领域技术人员意识到：必要的水和湿度控制的程度部分取决于包含在生产和生产过程自身的具体的材料。本领域技术人员能够通过日常实验为任何特定的组合物或装置确定关于温度和水、或适度暴露的合适的生产条件。亚氯酸盐能够与有机材料反应，导致潜在地爆炸性条件，这是本领域已知的。本领域技术人员能够通过日常实验确定关于包含有机材料的组合物或装置的恰当的生产条件，从而减少这种爆炸性条件的风险。
一旦生产出来，优选将组合物和装置以这样的方式包装和储存：在口腔护理使用前，减少在水蒸汽、水或水性的液体中的暴露。使用中，当将组合物或装置放入口腔时，组合物和装置通常递送二氧化氯。旨在将组合物和装置保留在口中至少几分钟，例如约5至约60分钟；约5至约30分钟；或约10至约20分钟。然而，如果期望的话，某些个体可和能够将组合物保持在口中一或多个小时。实施方案通常具有基本上完全地被例如口腔可接受的载体和任选为一种或多种涂层囊封的活性剂，其中活性剂为含有二氧化氯的溶液的形式。在这些实施方案中，在诸如通过牙齿将囊封材料穿透后，将二氧化氯释放入口腔，因此使得含有二氧化氯的溶液从腔中出来，以及进入口腔，并在其中释放二氧化氯。
在其中活性剂为产生二氧化氯的组分的形式的实施方案中，为了激活酸源和二氧化氯的生成，通常需要将活性剂与诸如唾液的水或诸如气息的水蒸汽接触。如果将活性剂在口腔可接受的载体中复合，二氧化氯的产生在与唾液或息气接触时应该从组合物表面的组分开始。咬或咀嚼组合物能够使二氧化氯从组合物和装置内的组分中产生，因为这些组分接触了唾液。在实施方案中，其中活性剂基本上被口腔可接受的载体和任选的涂层所囊封，二氧化氯产生会从载体和任选的涂层的穿透开始，然后将产生二氧化氯的组分暴露在唾液和/或息气中。
关注的是，口腔护理组合物和递送装置的使用，由其是经常使用，如本文中其它处所述的，能够有益地帮助牙齿美白和口腔卫生。
参考下列实验的例子进一步详细说明了组合物。仅为了说明提供这些例子，而不是旨在限制，除非另有说明。因此，不应当将组合物解释为受下列例子的限制，相反，应该将其解释为涵盖了任何和所有的变化，由于本文中所述的，该变化是明显的。
实施例
该系列研究设计用来评估：当将活性剂加入各种口香糖实施方案中，是否能够产生显著量的二氧化氯。在不同的条件下、不同时间段内制备和储存各种实施方案。然后评估二氧化氯的量。
现描述了以下所述的材料和方法。
样品制备：试验的口香糖实施方案包括形成空容器的大的胶球以及口香糖条的层叠(见图1和2)。此外，这些实施方案的活性剂包括：
Figure BDA0000126531480000191
STab-2药片(375mg/片)、
Figure BDA0000126531480000192
STab-2颗粒、CSR1.05F粉末和各种NaCMC凝胶增稠的含有二氧化氯的溶液(例如羧甲基纤维素钠；NaCMC)；含有二氧化氯的凝胶。
通过在分析天平上称重所有的原材料来准备试验样品。在加入任何二氧化氯溶液或产生二氧化氯的组分之前和后，将使用的胶球和胶条称重。将产生ClO2的材料加入胶递送媒介物的日期和日期记录。从原材料称重中记录的质量来计算各种试验样品的组合物。
需要时制备新鲜的对照组。制备NaCMC凝胶如下：将7.2g的NaCMC加入到232.8g USP水，以及使水合整夜。然后，将由
Figure BDA0000126531480000193
STab-2制成的120g的600ppm ClO2溶液然后加入到水合的凝胶中，并混合直至均匀。对于″STab-2药片″对照组，将一片375mg的STab-2药片溶解在50.0g的USP水中。对于″STab-2颗粒″对照组，将375mg的STab-2颗粒(＜100目)溶解在50.0g的USP水中。在可能的时候，对于每批的口香糖实施方案至少制备一个控制样品，以及使用与制备样品中使用的相同的方法和容器来制备控制样品。
分析试验：在固定时间点对各试验样品测试二氧化氯，其在将产生ClO2材料加入到口香糖实施方案后约18至42小时出现。通常通过两种方法(吸收或滴定)中一种来评估各试验样品中的二氧化氯。将滴定用于诸如CSR1.05F的水溶性固体材料，其包含煅烧的高岭土。在一些情况下，用到了二氧化氯试验片。
I.吸收方法：如果试验样品是清晰的和没有任何的分散相(例如，浑浊性、沉淀等)，在Hach DR2700Portable Spectrometer(Serial#1319099，Hach Co.，Loveland，CO)上使用″75Chlor Method″在445nm下测定二氧化氯浓度。仪器生产商用二氧化氯标准品在445nm下校准分光计的吸收。然后将在单元上获得的读数修正，通过将读数乘以0.856，以及加上3.93，从而得出正确的ClO2含量，以ppm计。
对于在UV/Visible光谱下分析的试验样品，在天平上称重试验样品，然后与50.0mL的USP H2O反应。使样品完全溶解。在溶解完全后，轻轻地搅动所得的溶液以确保均匀性。然后，将10.0mL的溶液用移液管吸取到干净的Hach小瓶中用于二氧化氯的评估。
II.滴定：如果由于来自分散相的浑浊度，不能够通过UV/Vis吸收方法测量试验样品，通过将ClO2与过量的碘化钾在中性pH下反应以在水性溶液中形成碘来测定试验样品等分的二氧化氯浓度。然后使用淀粉指示剂将硫代硫酸钠溶液滴定碘溶液至无色的终点。使用Hach试剂盒(Hach Co.，Catalog#25711-00)进行滴定。假设没有氯或其它的活性氧化剂存在，二氧化氯浓度的计算是：
Figure BDA0000126531480000201
[ClO2]＝溶液中ClO2的浓度，mg/升
N＝硫代硫酸钠溶液的当量浓度，当量/升
滴定量7＝硫代硫酸钠溶液的体积，ml
M＝是ClO2的摩尔量，mg/摩尔
V＝等分体积，ml
III.CIO2试验片：对于NaCMC样品，其中样品量小以及通过其外观检查确定低浓度的ClO2是有可的，按照标签说明将试验片(ChlorineDioxide Check；Part#480031，Lot#12028B；Industrial Test Systems，Inc.，Rock Hill，SC)用来估算存在的ClO2的量。
容器：将样品储存在三个位置中一个：在用干燥N2吹扫的干燥箱内(以下″干燥箱″)；在关闭的抽屉内(以下″周围环境″)；或在冰箱内。将样品中胶实施方案中转移的日期和事件记录。
实验1：活性剂是含有二氧化氯的溶液
下列是三个具体的例子的描述。如所述的，这些描述是其它例子的制备的代表。
下列描述代表实施例1-5。
实施例5：制备包含140ppm ClO2的3.0重量％NaCMC凝胶。将60cc塑料注射器用该ClO2凝胶填充，以及将18-计量注射针固定上。将前述的凝胶通过刺穿壳和挤压活塞填入重量为7.8474g的大的原形的胶球(RaygeCandy Co.，Brick，NJ)。填充后，胶球重量为9.9782g，表明嵌入凝胶的量为2.1308g。
然后将胶球放入在周围环境条件下的关闭的抽屉内。将近48小时后，将胶球从抽屉中拿出。然后在打开胶球后，将ClO2试验片浸入凝胶内，发现其含有1ppm ClO2。
下列的描述代表实施例6-10。
实施例9：制备包含140ppm ClO2的3.0重量％NaCMC凝胶。将60cc塑料注射器用该ClO2凝胶填充，以及将18-计量注射针固定上。将前述的凝胶通过刺穿壳和挤压活塞填入重量为7.8187g的大的原形的胶球(RaygeCandy Co.，Brick，NJ)。填充后，胶球重量为10.3065g，表明嵌入凝胶的量为2.4878g。
然后将胶球放入热封的袋中，然后放入冰箱。将近48小时后，将胶球从袋中拿出。然后在打开胶球后，将ClO2试验片浸入凝胶内，发现其含有5ppm ClO2。
下列的描述是实施例11-13的代表
实施例13：制备包含140ppm ClO2的3.0重量％NaCMC凝胶。将60cc塑料注射器用该ClO2凝胶填充，以及将18-计量注射针固定上。将一堆胶条(WM Wrigley Jr.Company，Chicago，IL)排列以形成如图1示出的容器。将重量为8.5522g的胶条容器用前述的凝胶通过将针插入层之间并挤压活塞填充。填充后，胶球重量为10.6555g，表明嵌入凝胶的量为2.1033g。。
然后将胶容器放入热封的袋中并储存在关闭的抽屉中。将近48小时后，将胶容器从袋中拿出。然后在打开胶容器后，将ClO2试验片浸入凝胶内，发现其含有0.5ppm ClO2。
对照组，C1-C4是3.0％NaCMC凝胶，如上所述抽屉的新鲜制备的。
在约48小时的储存后按照次序将实施例1-13测量，它们的数据展现在表1中。
表1
Figure BDA0000126531480000221
对于实施例1-4、8、11和12基本上没有检测到二氧化氯，其大部分储存在周围环境条件下。对于实施例5-7、9、10和13检测到二氧化氯。观察到没有储存在冰箱中的胶样品变得非常柔韧，其可促成二氧化氯的损失。不希望受任何理论限制，人们认为口香糖中的糖与在凝胶中含有的水反应，并且不利地影响胶的完整性。因此，据认为，ClO2还或者与胶成分反应或者有机会过早地散失到环境中。观察到储存在冰箱中的样品具有更好的完整性。这些例子中两个在储存后保留有大量的二氧化氯。还观察到储存在热封袋中的大部分例子保留可检测量的二氧化氯。
这些数据表明：包含了含有二氧化氯的溶液的口腔护理装置能够制备使得装置在储存期间保留二氧化氯。能够使用与水的反应性更低的胶。可选择地或此外，能够将含有二氧化氯的溶液在与水基本上不反应的材料中囊封，然后将该囊封的活性剂用胶涂覆。可选择地或此外，口腔护理装置能够包含糖涂层和任选的蜡涂层，从而帮助维持装置的完整性和包含在含有二氧化氯的溶液中的二氧化氯。
实验2：活性剂是产生二氧化氯的组分
下列是八个具体的例子的描述。如所述的，这些描述是其它例子的制备的代表。将实施例14-27储存约18-19小时，然后测量二氧化氯。在二氧化氯的测量前将实施例28-39储存约42小时。
下列描述代表实施例14、15、28和29。
实施例14：将大的原形的胶球(Dubble Bubble；Concord Confections，Ltd.，Concord，Ontario，Canada)放在支持物上，用剃刀将其分成两等分。分开后，胶球重量为5.2289g。然后，将重量为0.3825g的STab-2药片放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将胶球等分再结合。
然后将胶球放入干燥箱内。将近19小时后，将胶球从干燥箱中拿出，打开，并药片重量为0.3905g。然后根据以上所述的试验方法将药片溶解在50.0mL USP H2O中，以及将10.0mL等分用于测量二氧化氯。
下列描述代表实施例16、17、30和31。
实施例16：将大的原形的胶球(Dubble Bubble；Concord Confections，Ltd.，Concord，Ontario，Canada)放在支持物上，用剃刀将其轻轻地分成两等分。分开后，胶球重量为5.3388g。然后，将重量为0.3719g的STab-2药片放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将胶球等分再结合。
然后将胶球放入在周围环境条件下的抽屉内。将近19小时后，将胶球从抽屉中拿出，打开，并且药片重量为0.4002g。然后根据以上所述的试验方法将药片溶解在50.0mL USP H2O中，以及将10.0mL等分用于测量二氧化氯。
下列描述代表实施例18、19、22、23、32和33。注意：实施例22和23使用CSR1.05F粉末，而不是STab-2颗粒。
实施例19：将大的原形的胶球(Dubble Bubble；Concord Confections，Ltd.，Concord，Ontario，Canada)放在支持物上，用剃刀将其轻轻地分成两等分。分开后，胶球重量为4.8773g。然后，将重量为0.4856g的预先磨碎至＜100目的STab-2颗粒放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将胶球等分再结合。
然后将胶球放入干燥箱内。将近19小时后，将胶球从干燥箱中拿出，打开，并且粉末重量为0.4744g。然后根据以上所述的试验方法将药片溶解在50.0mL USP H2O中，以及将10.0mL等分用于测量二氧化氯。
下列描述代表实施例20、21、34和35。
实施例20：将大的原形的胶球(Dubble Bubble；Concord Confections，Ltd.，Concord，Ontario，Canada)放在支持物上，用剃刀将其轻轻地分成两等分。分开后，胶球重量为5.4447g。然后，将重量为0.4470g的预先磨碎至＜100目的STab-2颗粒放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将胶球等分再结合。然后将胶球放入在周围环境条件下的抽屉内。将近19小时后，将胶球从抽屉中拿出，打开，并且药片重量为0.4650g。然后根据以上所述的试验方法将药片溶解在50.0mL USP H2O中，以及将10.0mL等分用于测量二氧化氯。
下列描述代表实施例24和37。
实施例24：将中空的胶条容器(WM Wrigley Jr.Company，Chicago，IL)制成和称重为8.5492g。然后，将称量总量为1.1556g的三片STab-2药片放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将容器等分再结合。
然后将胶容器放入在干燥箱内。将近18小时后，将胶容器从干燥箱中拿出，打开，并且发现药片总重量为1.1583g。然后根据以上所述的试验方法将药片溶解在50.0mL USP H2O中，以及将10.0mL等分用于测量二氧化氯。
下列描述代表实施例25和36。
实施例25：将中空的胶条容器(WM Wrigley Jr.Company，Chicago，IL)制成和称重为9.0847g。然后，将称量总量为1.1160g的三片STab-2药片放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将容器等分再结合。
然后将胶容器放入在周围环境条件下的抽屉内。将近18小时后，将胶容器从抽屉中拿出，打开，并且发现药片总重量为1.2834g。然后根据以上所述的试验方法将药片溶解在50.0mL USP H2O中，以及将10.0mL等分用于测量二氧化氯。
下列描述代表实施例26和39。
实施例26：将中空的胶条容器(WM Wrigley Jr.Company，Chicago，IL)制成和称重为8.8663g。然后，将称量总量为1.1487g的预先磨碎至＜100目的STab-2颗粒放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将容器等分再结合。
然后将胶容器放入在周围环境条件下的抽屉内。将近18小时后，将胶容器从抽屉中拿出，打开，并且发现粉末总重量为1.2997g。然后根据以上所述的试验方法将粉末溶解在50.0mL USP H2O中，以及将10.0mL等分用于测量二氧化氯。
下列描述代表实施例27和38。
实施例27：将中空的胶条容器(WM Wrigley Jr.Company，Chicago，IL)制成和称重为8.4739g。然后，将称量总量为1.1580g的预先磨碎至＜100目的STab-2颗粒放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将容器等分再结合。
然后将胶容器放入干燥箱内。将近18小时后，将胶容器从干燥箱中拿出，打开，并且发现粉末总重量为1.1627g。然后根据以上所述的试验方法将粉末溶解在50.0mL USP H2O中，以及将10.0mL等分用于测量二氧化氯。
C5-C8是对照组。C5和C6各是一片375mg STab-2的药片，以及C7和C8各是375mg STab-2的颗粒，如上所述的新鲜制备的。
约18-19小时储存的数据在表2中展现。数据还在图5中作为条形图展现。
表2
Figure BDA0000126531480000261
约42小时储存的数据在表3中展现。数据还在图6中作为条形图展现。
表3
Figure BDA0000126531480000271
这些数据清晰地证实：通过所有这些实施方案制备了大量的二氧化氯。在干燥箱中的储存与产生二氧化氯的能力较大程度的关联。该结果表明：将口腔护理递送装置在以减少暴露于周围环境条件的方式下储存是有利的。尽管如此，胶球实施方案和胶条实施方案两者在周围环境条件下储存后都制备出大量的二氧化氯。对于作为药片、或药片的碎块和作为粉末(＜100目)的活性剂都观察到产生二氧化氯能力的高保留。因此，这些研究证实：在储存一段时间后和当活性剂与水接触时，包含产生二氧化氯组分的口腔护理装置，以及尤其诸如
Figure BDA0000126531480000272
或CSR1.05F的特定的前体能够成功地产生二氧化氯。
实施例3：活性剂是在模拟咀嚼中产生二氧化氯的组分
按照下述的制备另外的实施方案。为了通常地模拟咀嚼和活性剂在唾液中的暴露，在储存后将各样品放入水中、压碎，并允许15分钟的二氧化氯的产生。
将实施例40-44配制为胶球。
实施例40：将大的原形的胶球(Dubble Bubble；Concord Confections，Ltd.，Concord，Ontario，Canada)用USP H2O小心地冲洗以移除任何表面着色剂，然后将其放在支持物上，并用剃刀将其轻轻地分成两等分。分开后，胶球重量为3.7591g。然后，将重总量为0.7475g的两片STab-2药片放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将胶球等分再结合。
然后将胶球放入干燥箱内。将近19小时后，将胶球从干燥箱中拿出，并发现粉末总重量为4.5051g。然后将全部胶球及其内容物浸入50.0mLUSP H2O中，并在浸入时用研杵压碎1分钟。在15分钟后，用10.0mL等分在Hach DR 2700上测量ClO2的ppm。
实施例41：将大的原形的胶球(Dubble Bubble；Concord Confections，Ltd.，Concord，Ontario，Canada)用USP H2O小心地冲洗以移除任何表面着色剂，然后将其放在支持物上，并用剃刀将其轻轻地分成两等分。分开后，胶球重量为4.6097g。然后，将重总量为0.3597g的一片STab-2药片放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将胶球等分再结合。
然后将胶球放入干燥箱内。将近19小时后，将胶球从干燥箱中拿出，并发现粉末总重量为4.9687g。然后将全部胶球及其内容物浸入50.0mLUSP H2O中，并在浸入时用研杵压碎1分钟。在15分钟后，用10.0mL等分在Hach DR 2700上测量ClO2的ppm。
实施例42：将大的原形的胶球(Dubble Bubble；Concord Confections，Ltd.，Concord，Ontario，Canada)用USP H2O小心地冲洗以移除任何表面着色剂，其会干扰便携式风光光度计的光吸收。然后将其放在支持物上，并用剃刀将其轻轻地分成两等分。分开后，胶球重量为4.3155g。然后，将重总量为0.3815g的一片STab-2药片放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将胶球等分再结合。
然后将胶球放入在周围环境条件下的抽屉内。将近19小时后，将胶球从抽屉中拿出，并发现粉末总重量为4.7132g。然后将全部胶球及其内容物浸入50.0mL USPH2O中，并在浸入时用研杵压碎1分钟。在15分钟后，用10.0mL等分在Hach DR 2700上测量ClO2的ppm。
实施例43：将大的原形的胶球(Dubble Bubble；Concord Confections，Ltd.，Concord，Ontario，Canada)用USP H2O小心地冲洗以移除任何表面着色剂，然后将其放在支持物上，并用剃刀将其轻轻地分成两等分。分开后，胶球重量为3.3916g。然后，将重总量为0.6572g的预先磨碎至＜100目的STab-2颗粒放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将胶球等分再结合。
然后将胶球放入干燥箱内。将近19小时后，将胶球从干燥箱中拿出，并发现粉末总重量为4.0488g。然后将全部胶球及其内容物浸入50.0mLUSP H2O中，并在浸入时用研杵压碎1分钟。在15分钟后，用10.0mL等分在Hach DR 2700上测量ClO2的ppm。
实施例44：将大的原形的胶球(Dubble Bubble；Concord Confections，Ltd.，Concord，Ontario，Canada)用USP H2O小心地冲洗以移除任何表面着色剂，然后将其放在支持物上，并用剃刀将其轻轻地分成两等分。分开后，胶球重量为4.1089g。然后，将重总量为0.7182g的预先磨碎至＜100目的STab-2颗粒放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将胶球等分再结合。
然后将胶球放入在周围环境条件下的抽屉内。将近19小时后，将胶球从抽屉中拿出，并发现粉末总重量为4.8437g。然后将全部胶球及其内容物浸入50.0mL USPH2O中，并在浸入时用研杵压碎1分钟。在15分钟后，用10.0mL等分在Hach DR 2700上测量ClO2的ppm。
实施例40-44的数据展现在表4中，并在图7中作为条形图展现。
表4
  Ex.#   活性剂   储存方法   ClO2(ppm)
  40   STab-2   干燥箱   291
  41   STab-2   干燥箱   118
  42   STab-2   周围环境   157
  43   STab-2颗粒   干燥箱   225
  44   STab-2颗粒   周围环境   255
将实施例45-49配制作为胶球递送装置。
实施例45：将包含四条口香糖条的中空的胶条容器(Trident-OriginalFlavor；Cadbury Adams USA LLC，Parsippany，NJ)制成(见图1)和称重为5.6271g。然后，将称量总重为0.7503g的两片STab-2药片放入一半中，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将容器等分再结合。
然后将胶容器放入干燥箱内。将近23小时后，将胶条容器从干燥箱中拿出，并发现总重量为6.3582g。然后将全部胶条容器及其内容物浸入50.0mL USP H2O中，并在浸入时用研杵压碎1分钟。在15分钟后，用10.0mL等分在Hach DR 2700上测量ClO2的ppm。
实施例46：将包含四条口香糖条的中空的胶条容器(Trident-OriginalFlavor；Cadbury Adams USA LLC，Parsippany，NJ)制成(见图1)和称重为5.7355g。然后，将称量为0.3762g的一片STab-2药片放入一半中，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将容器等分再结合。
然后将胶容器放入干燥箱内。将近23小时后，将胶条容器从干燥箱中拿出，并发现总重量为6.0861g。然后将全部胶条容器及其内容物浸入50.0mL USP H2O中，并在浸入时用研杵压碎1分钟。在15分钟后，用10.0mL等分在Hach DR 2700上测量ClO2的ppm。
实施例47：将包含三条口香糖条的中空的胶条容器(Trident-OriginalFlavor；Cadbury Adams USA LLC，Parsippany，NJ)制成(见图2)和称重为4.7230g。然后，将一片STab-2药片分成两块，总重达0.3555g，以及将两块药片都放入胶条容器的一半内，并且通过对准两等分并轻轻地用手压挤将容器等分再结合。
然后将胶容器放入在周围环境下的抽屉内。将近23小时后，将胶条容器从抽屉中拿出，并发现总重量为5.1680g。然后将全部胶条容器及其内容物浸入50.0mL USP H2O中，并在浸入时用研杵压碎1分钟。在15分钟后，用10.0mL等分在Hach DR 2700上测量ClO2的ppm。
实施例48：将包含三条口香糖条的中空的胶条容器(Trident-OriginalFlavor；Cadbury Adams USA LLC，Parsippany，NJ)制成(见图2)和称重为4.6778g。然后，将0.2705g的预先磨碎至＜100目的STab-2颗粒放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将容器等分再结合。
然后将胶容器放入干燥箱内。将近23小时后，将胶条容器从干燥箱中拿出，并发现总重量为4.9280g。然后将全部胶条容器及其内容物浸入50.0mL USP H2O中，并在浸入时用研杵压碎1分钟。在15分钟后，用10.0mL等分在Hach DR 2700上测量ClO2的ppm。
实施例49：将包含三条口香糖条的中空的胶条容器(Trident-OriginalFlavor；Cadbury Adams USA LLC，Parsippany，NJ)制成(见图2)和称重为4.5958g。然后，将0.3576g的预先磨碎至＜100目(Notebook#30240-39-1)的STab-2颗粒放入一半内，以及通过对准两等分并轻轻地用手压挤将容器等分再结合。
然后将胶容器放入干燥箱内。将近23小时后，将胶条容器从干燥箱中拿出，并发现总重量为5.0059g。然后将全部胶条容器及其内容物浸入50.0mL USP H2O中，并在浸入时用研杵压碎1分钟。在15分钟后，用10.0mL等分在Hach DR 2700上测量ClO2的ppm。
将实施例45-49的数据展示在表5中，并在图8中作为图展示。
表5
这些数据清晰地证实：在口腔可接受的载体的存在下及在多种实施方案中制备了大量的二氧化氯。胶球实施方案比胶条实施方案具有稍微较好的二氧化氯的产量。不受任何理论限制，相比于胶条胶反应性，该结果可与有二氧化氯的胶球胶的较小程度的反应性相关。
再次观察到既作为药片、或药片中碎片又作为粉末(＜100目)的活性剂的产生二氧化氯的能力的高保留。因此，这些研究进一步证实：在储存一段时间后和当与水接触时，包含产生二氧化氯的组分的口腔护理装置，以及尤其，诸如ASEPTROL的特定的二氧化氯的前体能够成功地产生二氧化氯。这些口腔护理组合物和装置是给口腔施用二氧化氯的方便的和便携的方法。
本文中引用的各个和每个专利、专利申请和公布的公开是全部通过引用方式列入本文中。
尽管关于具体的实施方案中，组合物、试剂盒和它们的使用方法已经公开，可由本领域技术人员在不偏离真实精神和所述的组合物、试剂盒和使用方法的范围内，对其它的实施方案和变化设计。旨在将附属权利要求解释为包括所有这些实施方案和相等的变化。

Claims (20)

1.一种口腔护理组合物，包含：
a)活性剂，选自：产生二氧化氯的组分、含有二氧化氯的溶液、及其组合；以及
b)口腔可接受的载体，
其中所述的口腔护理组合物在口腔中提供有效量的二氧化氯。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述的活性剂与所述的口腔可接受的载体复合。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述的活性剂基本上被所述的口腔可接受的载体囊封。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述的活性剂是产生二氧化氯的组分。
5.权利要求4所述的组合物，其中所述的活性剂是二氧化氯的颗粒状前体。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述的活性剂是含有二氧化氯的溶液。
7.权利要求6所述的组合物，其中所述的含有二氧化氯的溶液是基本上纯的二氧化氯溶液。
8.权利要求6所述的组合物，其中所述的含有二氧化氯的溶液是增稠的流体。
9.权利要求1所述的组合物，其中所述的口腔可接受的载体包含胶。
10.权利要求1所述的组合物，其中所述的活性剂用蜡涂层涂覆。
11.一种口腔递送装置，包含：
包含活性剂的第一组分，所述的活性剂选自：产生二氧化氯的组分、含有二氧化氯的溶液、及其组合；和
包含口腔可接受的载体的第二组分，
其中所述的口腔递送装置能够在口腔中递送有效量的二氧化氯。
12.权利要求11所述的装置，其中所述的第二组分形成包含至少一个空腔的容器，以及其中所述的至少一个空腔含有所述的第一组分，并且基本上将所述的第一组分囊封于其中。
13.权利要求12所述的装置，其中所述的容器基本上用糖涂层、蜡涂层或两者涂覆。
14.权利要求11所述的装置，其中所述的活性剂是产生二氧化氯的组分。
15.权利要求13所述的装置，其中所述的活性剂是二氧化氯的颗粒状前体。
16.权利要求11所述的装置，其中所述的活性剂是含有二氧化氯的溶液。
17.权利要求16所述的装置，其中所述的含有二氧化氯的溶液是基本上纯的二氧化氯溶液。
18.权利要求17所述的装置，其中所述的含有二氧化氯的溶液是增稠的流体。
19.权利要求11所述的装置，其中所述的口腔可接受的载体包含胶。
20.权利要求11所述的装置，其中所述的第一组分基本上用蜡涂层囊封。
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