ES2350177T3 - Composiciones orales que contienen iones estannosos. - Google Patents

Abstract

Una composición monofásica oral, que tiene una acción antimicrobiana eficaz para reducir la placa y la gingivitis, que comprende: a una fuente de iones estannosos, que incluye fluoruro estannoso, en cantidad suficiente para suministrar de 3.000 a 15.000 ppm de iones estannosos en peso de la 5 composición; b una fuente de ión fluoruro soluble en cantidad suficiente para suministrar de 50 a 3.500 ppm de ion fluoruro, incluido el suministrado por el fluoruro estannoso, en peso de la composición; 10 c un polifosfato lineal que tiene una longitud de cadena de 4 o más, y d no más del 20% de agua en peso de la composición.

Description

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a composiciones orales mejoradas que contienen sales estannosas, tales como fluoruro estannoso. Estas composiciones mejoradas proporcionan un espectro de ventajas intraorales derivadas del fluoruro estannoso y/o de otras sales estannosas, incluyendo efectos antimicrobianos, control del mal aliento, control del crecimiento y metabolismo de la placa dental, reducción de la gingivitis, disminución en la progresión de la enfermedad periodontal, reducciones en la hipersensibilidad de la dentina y reducción de la caries en la corona y la raíz de los dientes. Estas composiciones mejoradas proporcionan las ventajas anteriormente mencionadas con mejoras significativas en comparación con las composiciones convencionales que contienen iones estannosos, incluyendo: 1) niveles reducidos de manchado dental; 2) reducción de la astringencia mejorando de esta manera las características estéticas de las composiciones; y 3) reducción en la formación de cálculos dentales. Las composiciones mejoradas que contienen iones estannosos proporcionan estas ventajas principalmente mediante los efectos combinados de iones estannosos y de agentes tensioactivos minerales poliméricos, incluyendo preferiblemente polímeros aniónicos, tales como polifosfatos o polifosfonatos condensados. La invención se refiere también a métodos para mantener al menos la eficacia terapéutica disminuyendo al mismo tiempo el manchado y mejorando la conveniencia estática de las composiciones orales que contienen sales estannosas, tales como fluoruro estannoso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El fluoruro estannoso es conocido habitualmente por su eficacia cuando está formulado en productos orales. El fluoruro estannoso fue la primera fuente de fluoruro incorporada en las pastas de dientes por su eficacia terapéutica en el control de la caries dental. Los geles, enjuagues y dentífricos de fluoruro estannoso han demostrado hasta el momento eficacia clínica en la reducción de caries dentales, hipersensibilidad de la dentina, placa dental y gingivitis. Además de estos efectos clínicos, las formulaciones que contienen fluoruro estannoso pueden ayudar también a proporcionar ventajas mejoradas para el aliento mediante acciones químicas y antibacterianas. Las formulaciones de fluoruro estannoso incluyen de forma típica sistemas estabilizadores diseñados para mantener niveles biodisponibles (es decir, solubles y reactivos) de iones estannosos durante el almacenamiento de larga duración, lo que representa una pérdida de iones estannosos por oxidación y precipitación. Por ello, las formulaciones de fluoruro estannoso pueden contener otros ingredientes adicionales que contienen iones estannosos, que pueden proporcionar importantes ventajas de estabilización para la eficacia. Elevadas concentraciones de iones estannosos en formulaciones dentales ayudan a asegurar la estabilidad del fluoruro estannoso y, por tanto, la eficacia clínica de las formulaciones que contienen este último. Desafortunadamente, aunque se sabe que las composiciones de fluoruro estannoso son muy eficaces, el éxito de su uso comercial es complicado dada la complejidad para desarrollar formulaciones que proporcionen una estabilidad adecuada al fluoruro estannoso y a los efectos adversos de los iones estannosos. Las formulaciones que proporcionan una eficacia mejorada de forma típica aumentan los

efectos adversos. Esto limita las aplicaciones clínicas y comerciales.

Uno de los efectos adversos más notables del uso regular del fluoruro estannoso es la aparición de manchas en los dientes de color amarillo-marrón. Esta mancha se deriva de reacciones de la película dental, placa dental y componentes de la dieta, con los iones estannosos disponibles depositados en las superficies dentales durante el tratamiento con formulaciones eficaces de fluoruro estannoso.

Un segundo efecto adverso encontrado habitualmente durante el uso de formulaciones eficaces de fluoruro estannoso es astringencia de la formulación inaceptable. Los compuestos astringentes son proteínas precipitantes localmente aplicadas cuya baja permeabilidad celular restringe acciones a las superficies celulares y espacios intersticiales. Los astringentes fuertes pueden inducir la contracción y arrugado de los tejidos, y las secreciones mucosales pueden precipitar o reducirse. En los productos orales, estas acciones químicas producen una desagradable sensación de "sequedad" en la cavidad oral, tal como en la lengua, en los tejidos gingivales o epitelios bucales. Las formulaciones estannosas que contienen suficiente cantidad de iones estannosos para biodisponibilidad son habitualmente descritas como astringentes por pacientes y consumidores, y esta propiedad es no deseable. La astringencia se nota mayormente tras el uso del producto.

Un tercer efecto adverso del uso regular de composiciones de dentífrico con fluoruro estannoso es la disminución en la eficacia de reducción de cálculos dentales con estas composiciones. Los presentes inventores han determinado que los dentífricos con fluoruro estannoso con eficacia antimicrobiana y antigingivitis demostrada y con otras ventajas esperadas no siempre muestran acciones clínicas reproducibles frente a la prevención de la acumulación de cálculos dentales supragingivales no deseables. El control de la formación de

cálculos supragingivales junto con otras ventajas clínicas es algo deseado por profesionales, pacientes y consumidores. La actividad multifuncional de las composiciones orales puede simplificar la higiene y proporcionar un enfoque holístico al mantenimiento terapéutico de la salud oral.

Los intentos anteriores de desarrollar composiciones orales de fluoruro estannoso eficaces y aceptables para el consumidor han intentado resolver estos perjuicios acumulados, sin embargo, ninguna ha tenido éxito completo. US-5.004.597, concedida a Majeti y col. describe composiciones orales que contienen fluoruro estannoso y sales de gluconato. La inclusión de gluconato estannoso da como resultado una eficacia y estabilidad mejoradas de la formulación. Aunque eficaz, esta formulación produce niveles no deseables de manchado dental. De manera adicional, la formulación tiene una estética inaceptable, derivada principalmente de la astringencia de los iones estannosos. Igualmente, US-5.578.293, concedida a Prencipe y col. describe el uso de un compuesto ácido orgánico para estabilizar la concentración de los iones estannosos. Junto con el fluoruro estannoso y el citrato como ácido orgánico, las formulaciones incluyen también sales de pirofosfato solubles. US-4.323.551 de Parran y col. describe el uso de sales de pirofosfato para proporcionar ventajas anticálculos. La investigación clínica ha establecido el potencial de inhibidores tensioactivos minerales aniónicos, tales como los pirofosfatos, en la prevención del desarrollo del manchado dental natural e inducido por antimicrobianos. (Grossman, Bollmer, Sturzenberger y Vick; Journal of Clinical Dentistry 6(4): 185-187, 1995). En la patente de Prencipe y col. todos los ejemplos incluyen cantidad suficiente bien de ácido cítrico o de citrato de sodio dihidrato para estabilizar los iones estannosos y para evitar la precipitación. Estos niveles también inhiben directamente el enlace de iones estannosos a sales de pirofosfato. Si los iones estannosos se

une a las sales de pirofosfato, los estudios respaldan que esto disminuiría la acción antimicrobiana del fluoruro estannoso. El nivel de citrato necesario para estabilizar eficazmente los iones estannosos frente a la precipitación y la unión al pirofosfato también se resta significativamente a la estética de la composición de iones estannosos. La composición será salada, agria, y los iones estannosos unido al citrato seguirán actuando como astringente, lo que reduce la aceptabilidad global del sabor. US-5.213.790, concedida a Lukacovic y col., también describe el uso de una fuente de iones citrato en una composición de iones estannosos. US-5.780.015, concedida a Fisher y col., describe el uso de un dentífrico bifásico que contiene una sal de potasio y una sal estannosa en la que se usa aceite de ricino hidrogenado para ayudar a reducir la astringencia. La sal estannosa se estabiliza mediante el uso de un compuesto ácido orgánico según se describe en Prencipe y col. Otro intento de producir una composición de iones estannosos eficaz se describe en US-5.716.600, concedida a Zhrandik y col. Esta patente describe formulaciones con bajo contenido en agua que ayudan a evitar que el fluoruro estannoso se degrade con el tiempo. No se han hecho intentos para reducir el manchado de la formulación.

US-5.017.363, concedida a Suhonen, describe un copolímero quelante de iones estannosos de un alquil vinil éter y anhídrido o ácido maleico en una cantidad para estabilizar eficazmente iones estannosos. Suhonen describe también que las composiciones están prácticamente exentas de sílice, fosfatos solubles como pirofosfatos solubles (p. ej. pirofosfato tetrasódico y pirofosfato tetrapotásico), y compuestos que contienen un grupo aldehído, ya que la función estabilizante del polímero quelante de iones estannosos no es eficaz en presencia de estos ingredientes.

US-5.338.537, concedida a White, Jr. y col., describe el uso de un ácido difosfónico de bajo peso molecular, que se usa

como agente de unión de iones estannosos para ayudar a reducir la tendencia de formación de manchas desde la composición. Aunque es eficaz en la reducción del potencial de manchado, los estudios de laboratorio han demostrado que la actividad antibacteriana de las formulaciones que contienen iones estannosos complejados con el ácido difosfónico de bajo peso molecular es muy baja. Se obtienen resultados similares en la formulación con sales solubles de pirofosfato, en ausencia de fuerte quelación de citrato, según se ha descrito anteriormente.

Las solicitudes de patente WO 00/32159 y WO 00/32160 describen dentífricos monofásicos para reducir el manchado. Sin embargo, ambas enseñan que las composiciones no contienen fluoruro estannoso. WO 98/22080 proporciona un dentífrico monofase que comprende monoflurofosfato y polifosfatos. No hay enseñanzas acerca de fluoruro estannoso. WO 98/43603 y WO 98/22079 se refieren a composiciones bifásicas.

Basándose en lo anterior, parece que los mismos sitios de enlace químicos y bioquímicos pueden estar implicados tanto en la actividad antibacteriana/antiplaca y en la estabilización y reducción del potencial de manchado dental del fluoruro estannoso. Así, para conseguir la estabilización y/o la reducción del manchado dental, puede quedar comprometida la actividad antibacteriana/antiplaca. Esto dificulta el desarrollo de composiciones de fluoruro estannoso óptimas orales y explica el número limitado de composiciones de fluoruro estannoso en el mercado actual. Para mejorar la aceptación por parte del consumidor y el uso continuado de composiciones orales que contienen iones estannosos, se necesita una composición de iones estannosos de alta eficacia pero con un bajo nivel de manchado y de otros aspectos estéticos negativos, como la astringencia. De manera adicional, es deseable que estas formulaciones proporcionen

simultáneamente eficacia frente a la reducción y el control de la formación de cálculos dentales.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición monofásica oral, que tiene una acción antimicrobiana eficaz para reducir la placa y la gingivitis, que comprende

a) una fuente de iones estannosos, que incluye fluoruro estannoso, en cantidad suficiente para proporcionar de 3.000 a

15.000 ppm de iones estannosos en peso de la composición; b) una fuente de ión fluoruro soluble en cantidad suficiente para proporcionar de 50 a 3.500 ppm de iones fluoruro, incluyendo el suministrado por el fluoruro estannoso, en peso de la composición; c) un polifosfato lineal que tiene una longitud de cadena

de 4 o más, y

d) no más del 20% de agua en peso de la composición

Dichas composiciones proporcionan una eficacia terapéutica adecuada con efectos adversos mínimos de manchado dental y astringencia. Las composiciones proporcionan simultáneamente la reducción y el control de cálculos supragingivales. Las presentes composiciones para el cuidado bucal son composiciones monofásicas. La presente invención también proporciona el uso de dicha composición en la fabricación de un medicamento para reducir placa y gingivitis.

Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes para el experto en la técnica a la vista de la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Aunque la memoria descriptiva concluye con reivindicaciones que especialmente describen y de forma específica reivindican la invención, se cree que la presente invención será mejor comprendida a partir de la siguiente descripción.

Todos los porcentajes utilizados en la presente invención son en peso de la composición dentífrica, salvo que se indique lo contrario. Las relaciones utilizadas en la presente invención son relaciones molares de la composición total, salvo que se indique lo contrario. Todas las mediciones se realizan a 25°C, salvo que se indique lo contrario.

En la presente invención, la expresión "que comprende" significa que se pueden añadir otras etapas y otros ingredientes que no afecten al resultado final. Esta expresión abarca las expresiones "que consiste en" y "que esencialmente consiste en".

La composición oral de la presente invención puede estar en forma de pasta dental, dentífrico, polvo dental, gel oral tópico, enjuague bucal, producto para dentaduras postizas, pulverizador bucal, pastilla, comprimido oral o goma de mascar.

El término "dentífrico" en la presente invención significa formulaciones en pasta, gel o líquidas, salvo que se indique lo contrario. La composición de dentífrico puede estar en cualquier forma deseada, tal como rayado profundo, rayado superficial, multicapa, con gel rodeando la pasta, o cualquier combinación las mismas.

El término "dispensador" en la presente invención significa cualquier bomba, tubo o recipiente adecuado para dispensar pasta dental.

La composición oral es una composición monofásica oral. La composición oral es un producto, el cual, en el transcurso normal de la administración, no se ingiere intencionadamente para la administración sistémica de agentes terapéuticos particulares, sino que más bien se retiene en la cavidad oral durante un tiempo suficiente para que entre en contacto prácticamente con todas las superficies dentales y/o tejidos orales para la actividad oral. El término "composición total" según se usa en la presente invención significa la composición total administrada a la cavidad oral.

El término "vehículo acuoso" en la presente invención significa cualquier material seguro y eficaz para usar en las composiciones de la presente invención. Dichos materiales incluyen agentes de control del sarro, agentes antibacterianos, materiales de pulido abrasivos, fuentes de peróxido, sales de bicarbonato de metal alcalino, materiales espesantes, humectantes, agua, agentes tamponadores, tensioactivos, dióxido de titanio, sistema de sabor, agentes edulcorantes, agentes colorantes y mezclas de los mismos.

En la presente invención, los términos "sarro" y "cálculos" se utilizan indistintamente y se refieren a biopelículas de placa dental mineralizada.

El término "estannoso" según se utiliza en la presente invención, se define para significar el ión estannoso que se encuentra en un dentífrico u otro producto oral, y suministrado mediante una fuente tal como sales estannosas, incluyendo fluoruro estannoso. Puede hacer referencia a los iones estannosos proporcionados por una sal estannosa distinta del fluoruro estannoso, añadida a efectos de estabilización.

La presente invención se refiere a composiciones orales que comprenden una fuente de iones estannosos, una fuente de iones fluoruro, y un agente tensioactivo polimérico mineral que se une a iones estannosos, proporcionando dichas composiciones una eficacia terapéutica adecuada con mínimos efectos adversos

de manchado dental y astringencia. Las composiciones proporcionan simultáneamente la reducción y el control de cálculos supragingivales. Las ventajas estéticas y de astringencia de la combinación de iones estannosos y agentes tensioactivos poliméricos minerales se potencian mediante una apropiada formulación concomitante, incluido el uso de ingredientes de poloxámero adecuados.

El agente tensioactivo polimérico mineral es un polifosfato lineal que tiene una longitud promedio de cadena de 4 o más. El experto en la técnica asumirá que un agente polimérico de unión, tal como un polifosfato que tenga una longitud promedio de cadena de aproximadamente 4 o más, se comporta de manera similar a la de un pirofosfato o tripolifosfato en los sistemas de dentífricos que contienen iones estannosos. Los presentes inventores han observado que el enlace químico de iones estannosos usando pirofosfato, difosfonato, o tripolifosfato para evitar la formación de manchas, produce también pérdidas inaceptables de potencial terapéutico. Sin embargo, se produce un efecto inesperado con los actuales polifosfatos ya que son capaces de reducir los efectos adversos de manchado dental y astringencia de la formulación sin reducir significativamente la eficacia de los iones estannosos. Los presentes inventores han descubierto, de hecho, que la inclusión de estos agentes tensioactivos poliméricos minerales en composiciones orales que contienen sales estannosas, tales como fluoruro estannoso, proporciona una eficacia terapéutica significativa con menores niveles de manchado y astringencia, proporcionando simultáneamente reducciones en los cálculos supragingivales en comparación con las composiciones del estado de la técnica que contienen fluoruro estannoso solo o fluoruro estannoso con agentes estabilizantes como el citrato.

La presente invención se refiere a una composición monofásica oral que comprende una fuente de iones fluoruro, una

fuente de iones estannosos, y un polifosfato lineal que tiene una longitud promedio de cadena de 4 o más, en donde el polifosfato lineal está estabilizado frente a la degradación hidrolítica, y en donde la composición oral proporciona eficacia terapéutica adecuada con efectos adversos mínimos de manchado dental y astringencia proporcionando simultáneamente una reducción cosmética de cálculos supragingivales.

La invención se refiere también al uso de la composición anteriormente mencionada en la fabricación de un medicamento para administración eficaz de composiciones que contienen iones estannosos con efectos adversos mínimos de manchado dental o astringencia y con un control eficaz del sarro mediante la administración a un sujeto de una composición estable de dentífrico que comprende una cantidad clínicamente eficaz de fluoruro estannoso y/o de otras sales estannosas junto con un agente tensioactivo polimérico mineral.

Las presentes composiciones comprenden componentes esenciales, así como componentes opcionales. Tanto los componentes esenciales como los opcionales de las composiciones de la presente invención se describen en los siguientes párrafos.

Fuentes de iones estannosos

La presente invención incluye una fuente de iones estannosos como un componente esencial. Los iones estannosos proceden de fluoruro estannoso y/u otras sales estannosas añadidas a la composición oral. Se ha descubierto que el fluoruro estannoso ayuda a reducir la caries, la gingivitis, la placa y la sensibilidad y a mejorar las ventajas sobre el aliento. Los iones estannosos proporcionados en una composición oral proporcionarán eficacia al sujeto que utiliza la composición. Otras sales estannosas incluyen cloruro estannoso dihidratado, acetato estannoso, gluconato estannoso, oxalato estannoso, sulfato estannoso, lactato estannoso y tartrato

estannoso. Las fuentes preferidas de iones estannosos son fluoruro estannoso y cloruro estannoso dihidratado. Las sales estannosas combinadas estarán presentes en una cantidad del 0,1% a 11%, en peso de la composición total. Preferiblemente, las sales estannosas están presentes es una cantidad de 0,5 a 7%, más preferiblemente de 1% a 5%, y con máxima preferencia de 1,5% a 3% en peso de la composición total. Las formulaciones que proporcionan eficacia de forma típica incluyen niveles de iones estannosos, proporcionados por fluoruro estannoso y sales estannosas estabilizadoras, que oscilan de 3.000 ppm a 15.000 ppm de iones estannosos en la composición total. Por debajo de

3.000 ppm de ion estannoso, la eficacia del ion estannoso no es suficiente. Preferiblemente, los iones estannosos están presentes en una cantidad de 4.000 ppm a 12.000 ppm y, más preferiblemente, de 5.000 ppm a 10.000 ppm.

Los dentífricos que contienen sales estannosas, particularmente fluoruro estannoso y cloruro estannoso, se describen en US-5.004.597, de Majeti y col. Otras descripciones de sales estannosas se encuentran en US-5.578.293, concedida a Prencipe y col. y en US-5.281.410 concedida a Lukacovic y col. Además de la fuente de iones estannosos, se pueden incluir también otros ingredientes necesarios para estabilizar los iones estannosos, tales como los ingredientes descritos en Majeti y col. y en Prencipe y col.

Fuentes de ión fluoruro

Las composiciones orales de la presente invención incluirán como un componente secundario esencial, una fuente de fluoruro soluble capaz de proporcionar iones fluoruro de forma biodisponible y eficaz. Fuentes solubles de iones fluoruro incluyen fluoruro de sodio, fluoruro estannoso, fluoruro de indio y monofluorofosfato sódico. El fluoruro estannoso es la fuente soluble de fluoruro más preferida. Este ingrediente puede servir tanto como una/la fuente de iones estannosos y

fuente de fluoruro. US-2.946.725, concedida el 26 de julio de 1960 a Norris y col., y US-3.678.154, concedida el 18 de julio de 1972 a Widder y col., describen, entre otras, dichas fuentes de fluoruro.

Las presentes composiciones pueden contener una fuente de iones fluoruro soluble capaz de proporcionar de 50 ppm a 3.500 ppm, y preferiblemente de aproximadamente 500 ppm a aproximadamente 3.000 ppm de iones fluoruro libres. Para aportar la cantidad deseada de iones fluoruro, las fuentes de iones fluoruro deben estar presentes en la composición oral total en una cantidad de 0,1% a 5%, preferiblemente de 0,2% a 1% y más preferiblemente de 0,3 a 0,6%, en peso de la composición total suministrada en la cavidad oral.

Agente tensioactivo polimérico mineral

La presente invención incluye un agente tensioactivo polimérico de polifosfato (MSA). Estos agentes muestran afinidad por la unión con los iones estannosos, en particular por quelación de iones estannosos, como se pone en evidencia por la liberación de fluoruro iónico desde el fluoruro estannoso (SnF2) y el suministro de más cantidad de forma iónica fluoruro tras unión a los iones estannosos. Los agentes eficaces muestran también reactividad superficial frente a minerales de fosfato cálcico, y por tanto se espera que retrasen la formación de cálculos o de sarro. Los agentes proporcionan también control de manchas y acondicionado de la superficie. Estos agentes se unirán a los iones estannosos, pero seguirán permitiendo la mezcla combinada para proporcionar el control deseado del sarro, el control de las manchas y el acondicionado de la superficie, sin tener un efecto negativo sobre la eficacia del fluoruro estannoso para el control de la caries dental, mal olor oral y trastornos periodontales, incluida la gingivitis.

Los presentes agentes tensioactivos poliméricos minerales se unirán fuertemente a los iones estannosos y retendrán la reactividad biológica inhibiendo a la vez el manchado no deseable.

Un agente tensioactivo polimérico mineral preferido será estable con fluoruro iónico y no se hidrolizará en formulaciones con elevado contenido en agua, permitiendo de este modo una formulación monofásica para dentífrico o enjuague bucal sencilla.

El agente tensioactivo polimérico mineral es un polifosfato. Generalmente se entiende que un polifosfato consiste en dos o más moléculas de fosfato dispuestas principalmente en una configuración lineal, aunque pueden estar presente algunos derivados cíclicos. Aunque los pirofosfatos y los tripolifosfatos son técnicamente polifosfatos, los polifosfatos deseados son aquellos que tienen cuatro o más moléculas de fosfato de manera que la adsorción superficial en las concentraciones eficaces producen suficientes funciones fosfato no unidas que potencien la carga aniónica superficial así como el carácter hidrófilo de las superficies. Los pirofosfatos se describen por separado entre los agentes anticálculos adicionales. Las sales de polifosfato inorgánicas deseadas incluyen tetrapolifosfato y hexametafosfato, entre otras. Los polifosfatos mayores que los tetrapolifosfatos se encuentran habitualmente como productos vítreos amorfos. En esta invención, se prefieren los polifosfatos "vítreos" lineales que tienen la fórmula:

XO(XPO3)nX

en donde X es sodio o potasio y n es, por término medio, de aproximadamente 6 a aproximadamente 125. Se prefieren los polifosfatos elaborados por FMC Corporation, que se conocen comercialmente como Sodaphos (n6), Hexaphos (n13) y Glass H

(n21). El polifosfato más preferido es Glass H. Estos polifosfatos se pueden utilizar solos o en una combinación de los mismos.

Sin embargo, también se sabe que los polifosfatos con una longitud de cadena promedio mayor de aproximadamente 4 reaccionarán con fluoruro iónico en composiciones orales a temperatura ambiente y producirán iones monofluorofosfato además de alterar el pH de la composición. Esta reacción compromete la eficacia de la composición oral y su capacidad de proporcionar fluoruro iónico estable y polifosfato a las superficies orales. También se sabe que para tener un polifosfato estable, deberá controlarse el contenido total de agua de la composición dentífrica para reducir la hidrólisis del polifosfato. US-5.939.052 concedida a White, Jr. y col., describe de manera adicional los polifosfatos. Las fuentes de fosfato están descritas más detalladamente en Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, cuarta edición, volumen 18, Wiley-Interscience Publishers (1996).

La cantidad de agente tensioactivo mineral requerido es una cantidad eficaz que se une con los iones estannosos, permite una acción antimicrobiana adecuada, reduce el manchado dental y la astringencia de la formulación, y es capaz de reducir los cálculos dentales. Una cantidad eficaz de un agente tensioactivo mineral estará de forma típica de 1% a 35%, preferiblemente de 2% a 30%, más preferiblemente de 5% a 25%, y con máxima preferencia de 6% a 20%, en peso de la composición oral total.

Para que la composición sea eficaz, debe estar presente una cantidad suficiente de agente tensioactivo mineral, iones fluoruro, e iones estannosos. En la formulación de composiciones que contienen fosfato, también se debe controlar la relación de moles totales de anión fosfato respecto de los moles totales de iones estannosos. Para un polifosfato condensado que tiene un promedio de 21 unidades repetitivas de

fosfato, se ha observado que la proporción molar ideal es una proporción molar del anión fosfato a los iones estannosos de 0,2:1 a 5:1, preferiblemente de 0,5:1 a 3:1, más preferiblemente de 0,6:1 a 2:1, y con máxima preferencia de 0,7:1 a 1:1.

Además de unirse con eficacia a los iones estannosos, se ha observado que el agente tensioactivo polimérico mineral solubiliza sales insolubles. Por ejemplo, se ha observado que el polifosfato Glass H solubiliza sales estannosas insolubles, así como óxidos e hidróxidos estannosos.

Vehículos acuosos

Para preparar las presentes composiciones, es deseable añadir uno o más vehículos acuosos a las composiciones. Dichos materiales son muy conocidos en la técnica y el experto en la técnica los selecciona fácilmente basándose en las propiedades físicas y estéticas deseadas para las composiciones que se preparen. Estos vehículos acuosos se pueden incluir a niveles que no eviten la interacción entre los iones estannosos y el agente tensioactivo polimérico mineral. Las cantidades del agente tensioactivo polimérico mineral, iones estannosos, y fluoruro se pueden ajustar según la necesidad para compensar por los vehículos adicionales. Los vehículos acuosos comprenden de forma típica de aproximadamente 50% a aproximadamente 99%, preferiblemente de aproximadamente 70% a aproximadamente 98%, y más preferiblemente de aproximadamente 90% a aproximadamente 95%, en peso de la composición oral.

Contenido de agua total

El agua empleada en la preparación de composiciones orales comercialmente adecuadas debería preferiblemente ser de bajo contenido en iones y estar libre de impurezas orgánicas. La composición oral no comprende más de un 20% de agua en total.

Preferiblemente, el contenido total de agua es de 2% a 20%, más preferiblemente de 4% a 15% y con máxima preferencia de 5% a 12%, en peso de la composición oral. Las cantidades de agua incluyen el agua libre que se añade además de aquella que se introduce con otros materiales, tales como sorbitol, sílice, soluciones tensioactivas y/o soluciones de color.

Agente tamponador

Las presentes composiciones pueden contener un agente tamponador. Los agentes tamponadores, según se utiliza en la presente invención, se refieren a agentes que se pueden usar para ajustar el pH de las composiciones hasta un intervalo de pH 3,0 a pH 10. Una composición oral que contiene tanto iones estannosos como un agente tensioactivo polimérico mineral en una monofase tendrá de forma típica un pH de 4 a 7, preferiblemente de 4,5 a 6,5, y más preferiblemente de 5 a 6.

Los agentes tamponadores incluyen hidróxidos de metal alcalino, carbonatos, sesquicarbonatos, boratos, silicatos, fosfatos, imidazol y mezclas de los mismos. Agentes tamponadores específicos incluyen fosfato monosódico, fosfato trisódico, benzoato sódico, ácido benzoico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, sales carbonato de metal alcalino, carbonato sódico, imidazol, sales pirofosfato, ácido cítrico y citrato sódico. Los tampones preferidos serán aquellos que controlen el pH en el intervalo deseado sin complejar los iones estannosos. Los agentes tamponadores preferidos incluyen ácido acético, acetato sódico, ácido cítrico, citrato sódico, ácido benzoico y benzoato sódico. Los agentes tamponadores se utilizan a un nivel de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 30%, preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, y más preferiblemente de aproximadamente 1,5% a aproximadamente 3%, en peso de la presente composición.

Agentes anticálculos adicionales

Los agentes opcionales que se han de usar junto con el agente tensioactivo mineral de unión al fluoruro estannoso incluyen aquellos materiales conocidos por ser eficaces en la reducción de la deposición mineral relacionada con la formación de cálculos. Estos agentes pueden incluirse a un nivel que no impidan la formación del complejo fluoruro estannoso fluoruro estannoso con el agente tensioactivo mineral de unión. Los agentes incluidos son pirofosfatos, tripolifosfatos y polímeros aniónicos sintéticos, incluidos poliacrilatos y copolímeros de anhídrido o ácido maleico y metil vinil éter, tal como Gantrez según se describe en US-4.627.977 de Gaffar y col., y el ácido poliaminopropanosulfónico (AMPS). También está incluido el citrato de cinc trihidratado, difosfonatos tales como EHDP y AHP y polipéptidos tales como los ácidos poliaspártico y poliglutámico, y mezclas de los mismos.

Materiales de pulido abrasivo

En las composiciones orales puede incluirse también un material de pulido abrasivo. El material de pulido abrasivo cuyo uso se contempla en las composiciones de la presente invención puede ser cualquier material que no desgaste excesivamente la dentina.

Los materiales de pulido abrasivo típicos incluyen sílices, incluidos geles y precipitados; alúminas; fosfatos, incluidos ortofosfatos, polimetafosfatos y pirofosfatos; y mezclas de los mismos. Los ejemplos específicos incluyen ortofosfato dicálcico dihidratado, pirofosfato cálcico, fosfato tricálcico, polimetafosfato cálcico, polimetafosfato sódico insoluble, alúmina hidratada, beta pirofosfato cálcico, carbonato cálcico, y materiales abrasivos resinosos, tales como productos en forma de partículas obtenidos de la condensación de urea y formaldehído y otros productos según se describe en

US-3.070.510, concedida a Cooley y col. el 25 de diciembre de 1962. También se pueden usar mezclas de abrasivos. Los abrasivos que contienen calcio y alúmina no son abrasivos preferidos. El abrasivo más preferido es sílice.

Se prefieren los abrasivos dentales de sílice de diferentes tipos debido a sus ventajas únicas de excepcional capacidad de limpieza y abrillantado dental sin desgastar excesivamente el esmalte dental o la dentina. Los materiales de pulido abrasivo de tipo sílice en la presente invención, así como otros abrasivos, generalmente tienen un tamaño de partículas promedio en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 micrómetros, y preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 micrómetros. El abrasivo puede ser sílice precipitada o geles de sílice tales como los xerogeles de sílice descritos por Pader y col., en US3.538.230, concedida el 2 de marzo de 1970, y por DiGiulio, US3.862.307, concedida el 21 de enero de 1975. Se prefieren los xerogeles de sílice comercializados con el nombre comercial "Syloid" por la W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division. También se prefieren los materiales de sílice precipitada, como los comercializados por J. M. Huber Corporation con el nombre comercial "Zeodent", especialmente la sílice denominada "Zeodent 119". Los tipos de abrasivos dentales de sílice útiles en las pastas dentales de la presente invención se describen con más detalle en US-4.340.583, concedida a Wason el 29 de julio de 1982. En US-5.589.160; US5.603.920; US-5.651.958; US-5.658.553; y US-5.716.601 concedidas a Rice, también se describen abrasivos de sílice. El abrasivo de las composiciones orales descrito en la presente invención está generalmente presente a un nivel de

aproximadamente

6% a aproximadamente 70% en peso de la

composición.

Preferiblemente, las composiciones orales

contienen

de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% de

abrasivo, en peso de la composición oral.

Fuente de peróxido

La presente invención puede incluir una fuente de peróxido en la composición. La fuente de peróxido se selecciona del grupo que consiste en peróxido de hidrógeno, peróxido de calcio, peróxido de urea y mezclas de las mismas. La fuente de peróxido preferida es el peróxido de calcio. Preferiblemente, para maximizar la estabilidad, la fuente de peróxido no está en la misma fase que la fuente de iones estannosos. Las siguientes cantidades representan la cantidad de materia prima de peróxido, aunque la fuente de peróxido puede contener ingredientes distintos de la materia prima de peróxido. La presente composición puede contener de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10%, preferiblemente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, más preferiblemente de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 3% y con máxima preferencia de aproximadamente 0,3% a aproximadamente 0,8% de una fuente de peróxido, en peso de la composición oral.

Sal bicarbonato de metal alcalino

La presente invención también puede incluir una sal bicarbonato de metal alcalino. Las sales bicarbonato de metal alcalino son solubles en agua y, salvo que estén estabilizadas, tienden a liberar dióxido de carbono en un sistema acuoso. El bicarbonato sódico, también conocido como bicarbonato, es la sal bicarbonato de metal alcalino preferida. La sal bicarbonato de metal alcalino también funciona como agente tamponador. Debido al pH en el que las sales de bicarbonato de metal alcalino actúan como tampón, la sal de bicarbonato está preferiblemente en una fase distinta de la fuente de iones estannosos. La presente composición puede contener de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 50%, preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 30%, más preferiblemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% y con máxima

preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 18% de una sal bicarbonato de metal alcalino, en peso de la composición oral.

Vehículos acuosos adicionales

Las composiciones de la presente invención están en forma de pasta de dientes, dentífricos, geles orales tópicos, enjuagues bucales, productos para dentadura postiza, pulverizadores bucales, gominolas, comprimidos orales o gomas de mascar y, de forma típica, contienen algún material espesante o aglutinante para proporcionar una consistencia deseable. La cantidad y tipo de material espesante dependerá de la forma del producto Los espesantes preferidos son polímeros de carboxivinil, carragenato, hidroxietilcelulosa y sales hidrosolubles de éteres de celulosa, tales como carboximetilcelulosa de sodio e hidroxietilcelulosa de sodio. También se pueden utilizar gomas naturales tales como goma karaya, goma xantano, goma arábiga y goma tracaganto. Para mejorar aún más la textura, se puede utilizar silicato coloidal de magnesio y aluminio o sílice finamente dividida como parte del espesante. Los agentes espesantes pueden utilizarse en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15%, en peso de la composición oral.

Otro componente opcional de las composiciones deseadas en la presente invención es un humectante. El humectante sirve para evitar que las composiciones orales se endurezcan al ser

expuestas

al aire y ciertos humectantes también pueden

transmitir

un sabor dulce deseable en las composicio nes de

pasta

dental. Los humectantes adecuados para su uso en la

invención incluyen glicerina, sorbitol, polietilenglicol, prolipenglicol, xilitol y otros alcoholes polihídricos comestibles. El humectante generalmente comprende de aproximadamente 0% a 70%, y preferiblemente de aproximadamente 15% a 55%, en peso de la composición oral.

Las presentes composiciones pueden también comprender tensioactivos, a los que comúnmente se alude también como agentes espumantes. Tensioactivos adecuados son aquellos que son razonablemente estables y hacen espuma en una amplia gama de pH. El tensioactivo puede ser aniónico, no iónico, anfótero, de ion híbrido, catiónico o mezclas de los mismos. Tensioactivos aniónicos útiles en la presente invención incluyen sales hidrosolubles de alquilsulfatos que tengan de 8 a 20 átomos de carbono en el radical alquilo (p. ej., alquilsulfato de sodio) y sales hidrosolubles de monoglicéridos sulfonados de ácidos grasos que tengan de 8 a 20 átomos de carbono. El laurilsulfato de sodio y los sulfonatos de monoglicéridos de coco sódicos son ejemplos de tensioactivos aniónicos de este tipo. Otros tensioactivos aniónicos adecuados son sarcosinatos, tales como lauroil sarcosinato de sodio, tauratos, lauril sulfoacetato de sodio, lauroil isetionato de sodio, laurethcarboxilato de sodio y dodecilbencenosulfonato de sodio. También se pueden emplear mezclas de tensioactivos aniónicos. US-3.959.458, concedida el 25 de mayo de 1976 a Agricola y col., describe bastantes tensioactivos aniónicos adecuados. Los tensioactivos no iónicos que se pueden utilizar en las composiciones de la presente invención se pueden definir, en términos generales, como compuestos producidos por la condensación de grupos óxido de alquileno (de naturaleza hidrófila) con un compuesto hidrófobo orgánico que puede ser de naturaleza alifática o alquil-aromática. Ejemplos de tensioactivos no iónicos adecuados incluyen poloxámeros (vendidos con el nombre comercial Pluronic), polioxietileno, ésteres de polioxietilen sorbitán (vendidos con el nombre comercial Tweens), aceite de ricino hidrogenado Polyoxyl 40, alcoholes grasos etoxilados, condensados de poli(óxido de etileno) de alquil fenoles, productos derivados de la condensación de óxido de etileno con el producto de reacción de óxido de propileno y etilendiamina, condensados de óxido de

etileno de alcoholes alifáticos, óxidos de amina de cadena larga, óxidos de amina terciaria de cadena larga, óxidos de fosfina terciaria de cadena larga, dialquilsulfóxidos de cadena larga, y mezclas de dichos materiales. El tensioactivo no iónico poloxámero 407 es uno de los tensioactivos más preferidos porque se ha descubierto que el poloxámero ayuda a reducir la astringencia del ion estannoso. Los tensioactivos anfóteros útiles en la presente invención pueden describirse, en términos generales, como derivados de aminas alifáticas secundarias y terciarias en las que el radical alifático puede ser una cadena lineal o ramificada y en las que uno de los sustituyentes alifáticos contiene de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 átomos de carbono y un sustituyente contiene un grupo soluble en agua aniónico, por ejemplo, carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato o fosfonato. Otros tensioactivos anfóteros adecuados son las betaínas, específicamente la cocoamidopropil betaína. También se pueden utilizar mezclas de tensioactivos anfóteros. Muchos de los tensioactivos no iónicos y anfóteros adecuados se describen en US-4.051.234, concedida el 27 de septiembre de 1977 a Gieske y col. La presente composición comprende de forma típica uno o más tensioactivos, cada uno a un nivel de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 12%, preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 8% y con máxima preferencia de aproximadamente 1% a aproximadamente 6%, en peso de la composición.

También se puede añadir dióxido de titanio a la presente composición. El dióxido de titanio es un polvo blanco que añade opacidad a las composiciones. El dióxido de titanio generalmente comprende de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 5%, en peso de la composición.

También se pueden añadir agentes colorantes a la presente composición. El agente colorante puede estar en forma de solución acuosa, preferiblemente 1% de agente colorante en una solución de agua. Las soluciones de color generalmente

comprenden de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5%, en peso de la composición.

También se puede añadir un sistema de sabor a las composiciones. Los componentes aromatizantes adecuados incluyen esencia de gaulteria, esencia de menta, esencia de menta verde, esencia de brote de clavo, mentol, anetol, salicilato de metilo, eucaliptol, cassia, acetato de 1-mentilo, salvia, eugenol, esencia de perejil, oxanona, alfa-irisona, mejorana, limón, naranja, propenil guaetol, canela, vainillina, etil vainillina, heliotropina, cis-4-heptenal, diacetilo, acetato de metil-para-tert-butilfenilo y mezclas de los mismos. Los refrigerantes también pueden formar parte del sistema de sabor. Los refrigerantes preferidos en las presentes composiciones son los agentes de carboxiamida paramentano, tales como N-etil-pmentan-3-carboxamida (comercializado como "WS-3") y mezclas de los mismos. En las composiciones se utiliza generalmente un sistema de sabor a un nivel de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 5%, en peso de la composición.

También se pueden añadir agentes edulcorantes a las composiciones. Estos incluyen sacarina, dextrosa, sacarosa, lactosa, xilitol, maltosa, levulosa, aspartamo, ciclamato sódico, D-triptófano, dihidrochalconas, acesulfame, y mezclas de los mismos. Asimismo, se pueden incorporar diversos agentes colorantes a la presente invención. Los agentes edulcorantes y los agentes colorantes se utilizan generalmente en las pastas dentales a un nivel de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5%, en peso de la composición.

La presente invención puede también incluir otros agentes además de los iones estannosos para proporcionar ventajas antimicrobianas. Estos agentes se pueden incluir a niveles que no eviten la interacción entre los iones estannosos y el agente tensioactivo polimérico mineral. Entre dichos agentes antimicrobianos se incluyen agentes antimicrobianos no catiónicos insolubles en agua, tales como difeniléteres

halogenados, compuestos fenólicos incluidos fenol y sus homólogos, monoalquil y polialquil halofenoles aromáticos, resorcinol y sus derivados, compuestos bisfenólicos y salicilanilidas halogenadas, ésteres benzoicos y carbanilidas halogenadas. Los agentes antimicrobianos solubles en agua incluyen sales de amonio cuaternario y sales de bis-biguanida, entre otros. Un agente antimicrobiano hidrosoluble adicional es el monofosfato de triclosán. Los agentes de amonio cuaternario incluyen aquellos en los que uno o dos de los sustitutos en el nitrógeno cuaternario tienen una longitud de cadena de carbono (de forma típica grupo alquilo) de aproximadamente 8 a aproximadamente 20, de forma típica de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 átomos de carbono, mientras que los sustitutos restantes (de forma típica grupo alquilo o bencilo) tienen un número menor de átomos de carbono, como de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono, de forma típica grupos metilo o etilo. Ejemplos típicos de agentes antibacterianos de amonio cuaternario son bromuro de dodecil trimetil amonio, cloruro de tetradecil-piridinio, bromuro de domifeno, cloruro de N-tetradecil-4-etil piridinio, bromuro de dodecil dimetil (2-fenoxietilo) amonio, cloruro de bencil dimetil estearil amonio, cloruro de cetil piridinio, 5-amino1,3-bis(2-etilhexil)-5-metil hexa hidropirimidina cuaternizada, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de metil bencetonio. Otros compuestos son bis[4-(R-amino)-1piridinio] alcanos, según se describen en US-4.206.215, concedida el 3 de junio de 1980 a Bailey. Otros agentes antimicrobianos tales como bisglicinato de cobre, glicinato de cobre, citrato de cinc y lactato de cinc también pueden ser incluidos. También resultan útiles las enzimas, incluyendo endoglicosidasa, papaína, dextranasa, mutanasa y mezclas de las mismas. Dichos agentes se han descrito en US-2.946.725, 26 de julio de 1960, de Norris y col. y en US-4.051.234, de Gieske y col. Los agentes antimicrobianos específicos incluyen

clorhexidina, triclosán, monofosfato de triclosán, y aceites saborizantes como timol. Triclosán y otros agentes de ese tipo se describen en US-5.015.466, concedida a Parran, Jr. y col. y en US-4.894.220, de Nabi y col. Estos agentes pueden estar presentes a un nivel de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1,5%, en peso de la composición oral.

Una composición dentífrica pueden ser una pasta, gel o cualquier configuración o combinación de las mismas. El dispensador puede ser un tubo, bomba o cualquier otro recipiente adecuado para dispensar pasta dental.

MEDIDAS DE EFICACIA

El rendimiento global de las presentes composiciones puede definirse en términos de un índice de puntuación de eficacia/puntuación de manchado, donde la eficacia se mide usando el Modelo de glicolisis y recrecimiento en placa in vitro (i-PGRM, por sus siglas en inglés), y el manchado se mide usando el Modelo de manchado de la película de té in vitro (i- PTSM). Las presentes composiciones proporcionan una relación entre la puntuación de eficacia frente a la puntuación de manchado de al menos 1,2, lo que representa una mejora realista de que se mantenga una eficacia terapéutica suficiente a la vez que se consigue una reducción en el manchado. La mejora en la astringencia de la formulación se define como superior a un aumento del 50 % en los parámetros de sensación en boca de la composición tales como boca seca, e índices de limpieza bucal según se define en un ensayo controlado con consumidores. La eficacia en el control de los cálculos supragingivales viene definida por la actividad en la prevención de la calcificación de la placa usando el ensayo modificado de crecimiento y mineralización en placa.

Acción antimicrobiana

La concentración de iones estannosos y la biodisponibilidad necesarias para la provisión de acciones terapéuticas pueden diferenciarse en las diferentes acciones clínicas, por ejemplo, caries vs. gingivitis. Sin embargo, es crítico establecer un nivel de acción antimicrobiana mínimo, ya que la actividad terapéutica de los iones estannosos puede quedar comprometida por debajo de dicho nivel. Es especialmente importante mantener la eficacia en composiciones en las que se produce el enlace de los iones estannosos, ya que la unión de los iones estannosos puede producir fácilmente una pérdida de acción antimicrobiana. En la presente invención, la eficacia mínima proporcionada por la fuente de iones estannosos se define en términos de los efectos sobre la producción de inhibición metabólica de las biopelículas de placa bacteriana dental, que son responsables de muchos trastornos intraorales no deseables. De esta forma, la eficacia se define en términos de una reducción perceptible y significativa del metabolismo de la placa in situ según se mide mediante el modelo de glicólisis y recrecimiento en placa in vitro(i-PGRM, por sus siglas en inglés), desarrollado en nuestros laboratorios. El i-PGRM ha demostrado proporcionar una excelente correlación entre la biodisponibilidad del fluoruro estannoso necesario para producir acción clínica antimicrobiana, antigingivitis y antiplaca de las composiciones orales que contienen fluoruro estannoso. La eficacia de las composiciones que contienen iones estannosos para la gingivitis se puede comparar directamente con la de una formulación dentífrica que contiene iones estannosos tal como la que se ha descrito en el documento US

5.004.597 de Majeti, y col. o con la de un dentífrico comercializado en la actualidad que contiene fluoruro estannoso, Crest Gum Care.

El ensayo i-PGRM es una técnica en la que se hace crecer placa a partir de saliva humana, y se trata con agentes diseñados para producir diferentes niveles de actividad antimicrobiana. El objetivo de dicha técnica es proporcionar un método simple y rápido para determinar si los compuestos tienen un efecto directo sobre las rutas metabólicas que los microorganismos de la placa usan para la producción de toxinas que afectan negativamente a la salud gingival. En particular, el modelo se centra en la producción de ácidos orgánicos, incluyendo láctico, acético, propiónico y butírico. Este método utiliza el crecimiento de la placa en varillas de vidrio pulido que han estado sumergidas en saliva durante la noche, en caldo de soja y sacarosa durante 6 horas y de nuevo en saliva durante la noche. La masa de placa que ha crecido sobre las varillas de vidrio se trata a continuación durante 1 minuto con una suspensión acuosa de dentífrico 3:1 en agua. A continuación, la masa se introduce en una solución de caldo de soja/sacarosa durante 6 horas y se mide el pH de la solución en incubación al final de las 6 horas. Así, hay medidas del pH anteriores a la incubación y tras la incubación tanto para las formulaciones de ensayo como para los controles. Este ensayo se realiza de forma típica con varias muestras replicadas para minimizar la varianza experimental, y se calcula un pH medio a partir de las muestras replicadas. Debido a la fuerte reactividad con microorganismos sacarolíticos, las composiciones que contienen elevados niveles de iones estannosos biodisponibles producen una inhibición significativa de la generación de la placa ácida en el ensayo i-PGRM. Esto permite que las variaciones en la

formulación

se comparen respecto a la estabilidad y

biodisponibilidad

de los iones estannosos con relativa

facilidad.

El

fluoruro estannoso y/o otras sales estannosas se

encuentran en las composiciones orales descritas en la presente invención en una cantidad eficaz para proporcionar una

puntuación i-PGRM deseada. La puntuación i-PGRM deseada se mide en relación a formulaciones que no contienen iones estannosos (control negativo) y a formulaciones que contienen iones estannosos (control positivo) tales como las que se han descrito en el documento US-5.004.597 de Majeti y col. Más preferiblemente, las puntuaciones i-PGRM son significativamente diferentes entre los controles placebo e idealmente similares a las proporcionadas por las composiciones convencionales de fluoruro estannoso eficaces para reducir la placa y la gingivitis. La investigación ha demostrado que la eficacia eficaz sobre la gingivitis puede adelantarse para composiciones

que

proporcionan al menos aproximadamente un 60%,

preferiblemente

al menos aproximadamente un 70%, y más

preferiblemente

al menos aproximadamente un 80% de un

dentífrico que contiene iones estannosos como el que se muestra en el Ejemplo Comparativo II, más adelante.

La puntuación i-PGRM se calcula según la fórmula:

Puntuación i-PGRM = 100% x(pH medio del producto de ensayo -pH medio del control no estannoso)

(pH medio del control estannoso -pH medio del control no estannoso)

Los valores medios del pH se refieren a valores medios del pH de incubación tras el tratamiento y el estímulo con sacarosa. Las muestras de placa de control no estannoso producen grandes cantidades de ácido, y por tanto, sus pH son inferiores a los de las muestras de placa tratadas con el control positivo (dentífrico fluorado con iones estannosos estabilizado). La eficacia de una formulación preparada a partir de la combinación entre una fuente de ion estannoso y el agente tensioactivo polimérico mineral será comparable idealmente con el control que contiene iones estannosos, y por tanto, la puntuación i-PGRM ideal debería aproximarse al 100%.

Reducción en el manchado

El manchado dental es un efecto adverso no deseable del uso de composiciones con fluoruro estannoso. Los dentífricos mejorados con fluoruro estannoso descritos en la presente invención proporcionan una formación reducida de manchas dentales, resultado de un suministro más eficaz de los iones estannosos unido al agente tensioactivo polimérico mineral. El manchado de la superficie dental causado de forma típica por los iones estannosos se mide en situación clínica usando un índice de manchado tal como los índices Lobene o Meckel

descritos

en la bibliografía. Los presentes inventores han

desarrollado

también un modelo de manchado in vitro que

proporciona

estimaciones cuantitativas del potencial de

manchado

de la formulación de fluoruro estannoso que se

correlacionan bien con las observaciones clínicas. De esta manera, las formulaciones pueden probarse antes del examen clínico usando estos métodos.

El modelo de manchado de la película de té (i-PTSM, por sus siglas en inglés) in-vitro es una técnica en la que se hace crecer in vitro una biomasa de placa sobre varillas de vidrio procedentes de saliva humana estimulada combinada durante tres días. La biomasa de la placa se trata con sobrenadantes de agua a dentífrico 3:1, en los que el abrasivo y los sólidos insolubles se han eliminado mediante centrifugación, para determinar los niveles potenciales de manchado dental de los diferentes agentes. El objetivo de esta técnica es proporcionar un método rápido y simple para determinar si los compuestos tienen un efecto directo sobre la cantidad de manchado de la placa dental. Este método utiliza crecimiento de la placa sobre varillas de vidrio pulido procedente de saliva humana combinado con tratamientos de 5 minutos cada uno, seguido por un tratamiento de 10 minutos con té. El régimen de tratamiento se repite al menos tres veces antes de que la masa de placa se

elimine de las varillas por digestión, se filtra, y se mide la absorbancia a 380 nm. Este ensayo se ha realizado de forma típica con varias muestras replicadas para minimizar la varianza experimental, y se calcula una absorbancia media a partir de las muestras replicadas.

Los presentes inventores han descubierto que el manchado que se produce de forma típica por el fluoruro estannoso eficaz se reduce por combinación del fluoruro estannoso con uno o una mezcla de los agentes tensioactivos poliméricos descritos anteriormente. La ventaja de la reducción del manchado producido por los iones estannosos se consigue con las presentes composiciones sin comprometer significativamente la eficacia de los iones estannosos, el fluoruro y el tensioactivo polimérico. La cantidad de manchado resultante de las composiciones orales de la presente invención es significativamente menor que la cantidad de manchado resultante de los dentífricos típicos que contienen iones estannosos. El término reducido según se usa en la presente invención significa una reducción significativa estadísticamente. Por ello, reducir el manchado debido a los iones estannosos significa que la cantidad de manchas está estadísticamente reducida de manera significativa respecto a un control positivo que contiene iones estannosos. No reducir la eficacia de los iones estannososs significa que la eficacia de los iones estannosos no está estadísticamente reducida de manera significativa respecto a un control positivo que contiene iones estannosos. De forma alternativa, se pueden medir las manchas en relación a composiciones orales típicas que no contienen fluoruro estannoso u otro agente microbiano conocido por producir manchas. Por ello, las composiciones se pueden medir en relación a muy pocas, o ninguna, mancha.

La puntuación i-PTSM se puede calcular a partir de este ensayo de manchado según la siguiente fórmula:

Puntuación i-PTSM= 100% x Absorbancia media del producto experimental (Absorbancia media del control estannoso)

Los valores de absorbancia media se refieren a los valores colorimétricos de la placa digerida obtenidos tras tratamiento con dentífrico y estímulo de lavado con té. El control estannoso usado es de manera típica una formulación de fluoruro estannoso de alto nivel de manchado. Las muestras del control estannoso producen grandes cantidades de absorción de té, y por tanto aumentan la absorbancia colorimétrica. Así, la puntuación i-PTSM es una medida del nivel relativo de manchado. Cuanto menor sea la puntuación, menor será el nivel de manchado. La combinación de una fuente de iones estannosos y el agente tensioactivo polimérico mineral proporciona una reducción en el manchado y tendrá idealmente una puntuación i-PTSM de menos de aproximadamente un 75%, preferiblemente menos de un 60%, más preferiblemente menos de un 50%, con máxima preferencia menos de un 25%.

Relación entre la puntuación i-PGRM y la puntuación i-PTSM

Un descriptor clave de la mejora en las composiciones de iones estannosos proporcionadas en la presente invención es la relación de eficacia de los iones estannosos en comparación con el potencial de manchado, siendo estas preocupaciones clave del consumidor. La eficacia de la composición oral de la presente invención se medirá mediante una relación entre la puntuación i-PGRM y la puntuación i-PTSM.

La relación entre la puntuación i-PGRM y la puntuación i- PTSM se calcula según la fórmula:

Relación = puntuación i-PGRM / puntuación i-PTSM.

De acuerdo con la presente invención, la relación calculada usando estos procedimientos debería ser al menos de aproximadamente 1,2 para considerar mejoras significativas en la eficacia de la formulación de iones estannosos en relación con los efectos adversos de manchado dental. La relación es preferiblemente superior a aproximadamente 1,3, más preferiblemente superior a aproximadamente 1,5, y con máxima preferencia superior a aproximadamente 2.0. Si se produce de poco a ningún manchado, la relación tiende a infinito, lo que es preferido.

Unión de los iones estannosos

Como se ha descrito anteriormente, la administración eficaz de la reactividad mejorada de los iones estannosos y del fluoruro estannoso (eficacia con efectos adversos reducidos) requiere una significativa unión o formación de complejos in situ de los iones estannosos con el polímero tensioactivo mineral (MSA). En composiciones mixtas que contienen fluoruro estannoso, la evidencia de un enlace significativo de los iones estannosos se observa fácilmente mediante detección potenciométrica del ion fluoruro disponible. Por ejemplo, la unión de los iones estannosos con el ligando polifosfato MSA da como resultado el intercambio del fluoruro desde el fluoruro estannoso y su liberación como fluoruro iónico en la solución. Las medidas relevantes de unión de los iones estannosos se pueden evaluar mediante esta técnica dado que el fluoruro es el ligando más fuerte del sistema tras el agente aglutinante MSA. Así, la liberación del fluoruro es ilustrativa de la unión de los iones estannosos mediante el MSA polimérico en estas condiciones.

Se puede demostrar la evidencia de una unión significativa de los iones estannosos en las composiciones monofásicas, mientras que, en estos casos, la unión se puede producir in situ dentro de las composiciones antes de la dilución. De

manera importante, la unión de los iones estannosos a los agentes poliméricos tensioactivos minerales se produce en el

interior de la cavidad oral durante el cepillado,

es decir,

cuando la composición

se diluye con saliva en el curso del

cepillado de los dientes.

Reducción de la astringencia

La astringencia es un efecto adverso adicional de muchas composiciones que contienen iones estannosos que resulta significativamente mejorado en las presentes composiciones que comprenden los agentes tensioactivos poliméricos minerales junto con iones estannosos y fluoruro. La astringencia de las formulaciones se puede medir en paneles intraorales, en los que los sujetos evalúan el estado de la boca antes y después del cepillado de los dientes con las formulaciones de prueba. En estos estudios, se pueden hacer estudios dependientes del tiempo de los efectos del dentífrico sobre las respuestas subjetivas de los sujetos. En un protocolo, los panelistas iniciaron una serie de acondicionamiento limpiándose los dientes mediante una enérgica higiene bucodental que incluye un cepillado en periodos de dos a tres minutos, uso de seda dental, e identificación de la placa dental para comprobar la eliminación completa de la placa. A continuación, los sujetos se asignaron a su producto experimental y se les instruyó para que se cepillaran dos veces al día según costumbre. Para estas pruebas, los sujetos acudieron por la mañana a una clínica antes de realizar cualquier higiene bucodental o consumir alimentos o bebidas. A continuación, se pidió a los panelistas que rellenaran cuestionarios de valoración subjetiva que incluían preguntas sobre la sensación de limpieza dental, sensación de lisura de los dientes, y sensación de boca limpia, así como evaluaciones de la humedad de la boca. A continuación, los panelistas se cepillaron durante un minuto con el producto oral asignado. En este punto, antes del almuerzo y antes de la

cena (a última hora de la tarde), los sujetos volvieron a completar el cuestionario subjetivo de sensación en boca. Los resultados de estas pruebas demuestran que las presentes formulaciones que contienen sales de iones estannosos junto con un agente tensioactivo polimérico mineral tal como el polifosfato Glass H producen una mejora visible en la astringencia de la formulación tras el cepillado. La astringencia se reduce en comparación con las formulaciones de iones estannosos convencionales sin el agente tensioactivo

polimérico.

La aceptabilidad de la presente formulación es

comparable

a la del fluoruro sódico convencional (NaF) y

dentífricos para control del sarro, respectivamente.

Reducción y control de los cálculos

La provisión de ventajas anticálculos es otro aspecto deseable de las presentes formulaciones de fluoruro estannoso. La actividad anticálculos se puede predecir a partir de las medidas de actividad superficial mineral y la aplicación de ensayos de crecimiento de placa y de mineralización. Las presentes composiciones incluyen algunos agentes tensioactivos poliméricos minerales, tales como polifosfatos que se unen a los iones estannosos. Las composiciones preferidas contienen polímeros tensioactivos minerales de fosfato con una afinidad significativa por las superficies dentales, que comprenden hidroxiapatitos de calcio. Los agentes tensioactivos poliméricos preferidos incluirán polímeros de fosfato que producen reducciones significativas en la mineralización del fosfato cálcico según se establece en los ensayos de mineralización controlada. Los presentes inventores han observado que los polifosfatos (en particular los polifosfatos lineales con longitudes medias de cadena superiores a 4) producen una actividad y persistencia superiores en las superficies orales en comparación con el pirofosfato y algunos otros ingredientes para limpiadores dentales usados

habitualmente. El aumento en la actividad y en la persistencia se traduce en mejoras significativas en la prevención de manchas dentales y de cálculos supragingivales y en la eliminación no abrasiva de las manchas dentales. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que los polifosfatos evitan la formación de cálculos supragingivales perturbando prácticamente el proceso de mineralización, que es la formación de depósitos minerales de fosfato cálcico duro en el esmalte dental. Uniéndose a las superficies dentales, los polifosfatos interrumpen el proceso de deposición del mineral, dado que sus estructuras no encajan adecuadamente en la red del mineral en desarrollo, que se convierte en el cálculo.

Método de tratamiento

La presente invención también se refiere al uso de la composición anteriormente mencionada en la fabricación de un medicamento para reducir la gingivitis y la placa. De manera adicional, el medicamento puede tener ventajas sobre la caries, la gingivitis, la placa, el sarro, las manchas, la sensibilidad, la estética, el aliento, la sensación en boca y la limpieza. Las ventajas de estas composiciones pueden aumentar con el tiempo cuando la composición se usa repetidamente. Específicamente, el medicamento incluirá la reducción de la gingivitis y la placa, según se determina mediante el i-PGRM, a la vez que reduce el manchado producido por una composición oral que contiene iones estannosos, según se determina mediante el i-PTSM. La relación entre la puntuación i-PGRM y la puntuación i-PTSM en el modelo de mancha es superior a aproximadamente 2.

La composición de la presente invención también se refiere al uso de un medicamento para reducir la incidencia de cálculos sobre el esmalte dental y a los métodos para proporcionar ventajas estéticas deseables en la boca incluida la reducción de la astringencia y los efectos de acondicionado de la

superficie oral. Las ventajas de estas composiciones pueden aumentar con el tiempo cuando la composición se usa repetidamente.

La administración del medicamento al sujeto se puede definir como la puesta en contacto de la composición oral con las superficies dentales del sujeto cepillando con el dentífrico o enjuagando con una suspensión acuosa del dentífrico. La administración también puede realizarse poniendo en contacto el gel oral tópico, enjuague bucal, producto para dentadura postiza, pulverizador bucal, comprimido oral, gominola o goma de mascar con las superficies de los dientes. El sujeto puede ser cualquier persona o animal inferior cuyas superficies dentales entren en contacto con la composición oral.

Debe entenderse que la presente invención se refiere no sólo a medicamentos para suministrar las presentes composiciones que contienen el agente tensioactivo polimérico presente en la cavidad oral de un ser humano, sino también a medicamentos para proporcionar estas composiciones a la cavidad oral de otros animales, p. ej., mascotas domésticas u otros animales domésticos o animales mantenidos en cautividad.

Por ejemplo, cepillar los dientes de un perro con una de las composiciones dentífricas. Otro ejemplo podría incluir aclarar la boca de un gato con una composición oral durante un tiempo suficiente como para observar una ventaja. Los productos para el cuidado de mascotas tales como objetos masticables y juguetes también se pueden formular para que contengan las presentes composiciones orales. La composición que incluye el agente tensioactivo polimérico se incorpora en un material relativamente flexible pero resistente y duradero tal como cuero crudo, cuerdas de fibras naturales o sintéticas y artículos poliméricos hechos de nylon, poliéster o poliuretano termoplástico. Cuando el animal mastica, chupa o roe el producto, los elementos activos incorporados se liberan en la

cavidad oral del animal en un medio salivar similar a un cepillado o aclarado eficaz.

Ejemplos & Método de fabricación 5 Ejemplo I El Ejemplo I ilustra composiciones dentífricas monofásicas que incorporan sales de iones estannosos, dispersiones de polifosfatos Glass H y varias fuentes de iones fluoruro, todas formuladas en base con poca agua para facilitar la estabilidad 10 del MSA polimérico y la estabilidad de los iones estannosos. Las composiciones del Ejemplo I (Fórmula A siguiente) se preparan como sigue: Añadir la glicerina y los agentes espesantes al tanque de mezcla principal y mezclar hasta que la mezcla sea homogénea. Si procede, añadir el gluconato sódico al 15 tanque de mezcla principal y mezclar hasta que la mezcla sea homogénea. Añadir la solución de laurilsulfato sódico y el saborizante al tanque de mezcla principal y mezclar hasta que los espesantes estén hidratados/disueltos. Añadir la sílice y el dióxido de titanio al tanque de mezcla principal y mezclar 20 hasta que la mezcla sea homogénea. Añadir iones estannosos y/o sales de fluoruro al tanque de mezcla principal y mezclar hasta que la mezcla sea homogénea. Finalmente, añadir el agente tensioactivo polimérico (Glass H) al tanque de mezcla principal. Mezclar hasta que la mezcla sea homogénea. 25

��Ingrediente

Fórmula A

Sabor Glicerina Poloxamer 407 Cloruro estannoso Sulfato estannoso Fluoruro estannoso

1,150 9,000 -1,500 -0,454

Fluoruro sódico

-

Monofluorofosfato de sodio

-

Laurilsulfato de sodio(a)

4,000

Sílice

22,000

Carboximetilcelulosa

0,350

Gluconato sódico

-

Sacarina sódica

0,460

Dióxido de titanio

-

Goma xantano

0,350

Glass H

-

Polifosfonato

5,000

Hidróxido Na(b)

-

FD&C Blue n.º 1(c)

-

Sorbitol (d)

30,430

Agua

25,306

(a)

27,9% de solución

(b)

50% de solución

(c)

1% de solución

(d)

70% de solución

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una composición monofásica oral, que tiene una acción antimicrobiana eficaz para reducir la placa y la gingivitis, que comprende:

   a una fuente de iones estannosos, que incluye fluoruro estannoso, en cantidad suficiente para suministrar de
2. 3.000 a 15.000 ppm de iones estannosos en peso de la 5 composición;

   b una fuente de ión fluoruro soluble en cantidad suficiente para suministrar de 50 a 3.500 ppm de ion fluoruro, incluido el suministrado por el fluoruro estannoso, en peso de la composición;

   10 c un polifosfato lineal que tiene una longitud de cadena de 4 o más, y

   d no más del 20% de agua en peso de la composición.
3. 2. La composición oral según la reivindicación 1 que comprende del 5% al 25% del polifosfato.

   15 3. La composición oral según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde la fuente de iones fluoruro es fluoruro estannoso.
4. 4. La composición oral según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde la fuente de iones estannosos

   20 comprende una combinación de fluoruro estannoso y cloruro estannoso dihidratado.
5. 5. La composición oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende de forma adicional una sal de gluconato.

   25 6. La composición oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la relación molar del anión fosfato respecto de los iones estannosos es de 0,2:1 a 5:1.
6. 7. La composición oral según cualquiera de las 30 reivindicaciones anteriores en donde la composición oral

   está prácticamente exenta de sal de pirofosfato de metal alcalino.
7. 8. La composición oral según cualquiera de las

   reivindicaciones anteriores que comprende además un 5 poloxámero.
8. 9. La composición oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además un agente antimicrobiano seleccionado de bisglicinato de cobre, glicinato de cobre, citrato de cinc y lactato de cinc.

   10 10. La composición oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende del 5% al 12% de agua en peso de la composición.
9. 11. La composición oral según cualquiera de las

   reivindicaciones anteriores que tiene un pH de 4 a 7, 15 preferiblemente de 4,5 a 6,5, más preferiblemente de 5 a 6.
10. 12. El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento para reducir la placa y la gingivitis.