CN101330900A - 包含锌和肌醇六磷酸的口腔护理组合物 - Google Patents

包含锌和肌醇六磷酸的口腔护理组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了口腔护理组合物及它们的使用，所述组合物在口部可接受的载体中包含：(a)按重量计约0.01％至约10％的基本上水不溶性的锌化合物，和(b)按重量计约0.01％至约10％的含有C－O－P键的化合物，所述化合物选自多磷酸化肌醇化合物，例如植酸、五(二氢磷酸)肌醇、四(二氢磷酸)肌醇、三(二氢磷酸)肌醇和它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。所述组合物可有效地预防和控制包括牙斑、牙结石、龋齿、牙周病、口臭和牙蚀等的口腔病症并具有可接受的美观性，没有因使用锌而带来的令人讨厌的涩味和金属口感。

Description

包含锌和肌醇六磷酸的口腔护理组合物
发明领域
本发明涉及包含基本上水不溶性的锌化合物和肌醇六磷酸化合物的口腔护理组合物。
发明背景
在口腔护理产品如漱口水、漱口液和牙膏中使用锌化合物已被广泛接受和实施。锌由于其能够中和口臭和提供抗微生物、抗牙斑和抗牙结石活性的能力而被使用。锌化合物的活性通常归因于锌离子，具体地讲是二价锌离子(Zn+2)。因此已发现，易提供活性锌离子、典型地为水基物的水溶性和高度离子化的锌化合物如氯化锌可用于口腔组合物。然而，水溶性锌化合物具有以下缺点：在口腔中残留令人讨厌的涩味和金属口感，并且抗牙斑、牙结石和作为气味抑制剂的功效太短暂。弱水溶性盐如柠檬酸锌和乳酸锌因此已被用于缓和锌离子的释放，从而减少涩味并提供锌化合物经由唾液缓慢的溶解以在口腔中保持较长时间的活性。这些锌化合物的弱水溶性特性在损害初始或直接功效的情况下提升了作用寿命。不同溶解度锌化合物的用途已被公开于以下美国专利中：4,082,841、4,100,269、4,022,880、4,138,477、4,144,323、4,154,815、4,289,755、4,325,939、4,339,432、4,425,325、4,416,867、4,469,674、4,522,806、4,568,540、4,647,452、4,664,906、4,814,163、4,814,164、4,992,259、5,000,944、5,085,850、5,188,820、5,455,024、5,456,902、5,587,147、5,855,873、6,015,547、6592,849、6,723,305。
植酸和肌醇六磷酸盐在口腔护理产品中的用途也同样是先前公开的主题，集中在这些化合物的抗龋、抗牙结石、螯合剂和抗牙齿变色活性物质，如以下美国专利中所述：4,259,316、4,335,102、4,305,928、4,394,371、4,528,181、4,826,675、5,281,410、5,286,479、5,300,289、5,762,911和5,891,448、WO 02/02060、WO 04/024112、WO04/045594、JP04036229A2、JP10087458A2、JP10182383A2、JP11021216A2、JP11171749A2、JP11349460A2、JP56018911A2、JP56018912A2、JP56018913A2、JP56022721A2、JP56039008A2、J P56045408A2、JP56075422A2、JP2001233750A2和JP2003335646A2。
当锌化合物和肌醇六磷酸化合物在口腔组合物中被推荐用于不同目的时，在任何已知技术中没有表明在口腔护理组合物中水不溶性锌化合物和肌醇六磷酸化合物的组合能够尤其有效地预防和控制包括牙结石、牙斑、龋齿、牙周病和口臭的口腔病症。本组合物利用这种组合并提供了重要的长效作用，同时避免了使用锌而带来的令人讨厌的涩味和金属口感。
发明概述
本发明涉及口腔护理组合物及它们的使用，所述组合物在口部可接受的载体中包含：
(a)按重量计约0.01％至约10％的基本上水不溶性的锌化合物，和
(b)按重量计约0.01％至约10％的具有C-O-P键的化合物，所述化合物选自多磷酸化肌醇化合物如植酸、五(二氢磷酸)肌醇、四(二氢磷酸)肌醇、三(二氢磷酸)肌醇和它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。
所述组合物可有效地预防和控制包括牙斑、牙结石、龋齿、牙周病和口臭等的口腔病症并且具有可接受的美观性，没有由于使用锌而带来的令人讨厌的涩味和金属口感。
对于本领域的技术人员来说，通过阅读本说明书的公开内容，本发明的这些和其它特征、方面和优点将变得显而易见。
发明详述
虽然本说明书以特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求书作出结论，但应该相信由下列说明可更好地理解本发明。
除非另外指明，下文所用的所有百分比和比率均按所述总组合物的重量计。除非另外指明，本发明涉及的所有各成分的百分比、比例和含量均基于成分的实际含量，并且不包括在市售产品中可以与这些成分一起使用的溶剂、填料或其它物质。
除非另外指明，本文提及的所有测量均在25℃下进行。
本文中“包含”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和成分。该术语包括术语“由...组成”和“基本上由...组成”。
如本文所用，单词“包括”和它的变体确定为是非限制性的，使得列表中项目的叙述不排除其它也可能在本发明的材料、组合物、装置和方法中有用的类似项目。
如本文所用，单词“优选的”、“优选地”和它们的变体是指在特定环境下能提供特定有益效果的本发明的实施例。然而，其它实施例在相同或其它的环境下也可以是优选的。此外，一种或多种优选实施例的详述不表示其它实施例是无用的，并且并非旨在从本发明的范畴排除其它的实施例。
“口腔护理组合物”或“口腔组合物”是指在一般使用过程中不是被故意吞咽以用于特定治疗剂的全身给药，而是在口腔中保留足够长的时间，以基本上接触所有的牙齿表面和/或口腔组织以得到具有口腔活性的产品。除了清洁牙齿以移除牙斑之外，口腔护理组合物还用来预防牙结石的形成和诸如龋齿、牙周炎和齿龈炎等疾病，并且还消除和预防口臭和牙齿变色。口腔护理产品形式的实例包括牙膏、洁齿剂、牙胶、龈下凝胶、漱口水、口喷剂、摩丝、泡沫、假牙产品、药糖块、咀嚼片或口香糖以及条带或薄膜等，用于直接施用或附着于口腔表面。
除非另外指明，本文所用术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以是单相组合物，也可是两种或更多种单独洁齿剂组合物的组合。洁齿剂组合物可以呈任何所需形式，如深条纹、浅条纹、多层、糊剂周围有凝胶、或它们的任意组合。在包括两种或更多种单独洁齿剂组合物的洁齿剂中，每种洁齿剂组合物可装入到物理上独立的分配器室中并排分配。
本文所用术语“分配器”是指任何适于分配组合物(如洁齿剂)的泵、管或容器。
本文所用术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。
本文所用术语“牙垢”和“牙结石”可互换使用，并且是指矿物化的牙斑生物薄膜。
本文所用术语“口部可接受的载体”是指包括用于本发明组合物的任何安全有效的物质，这些物质包括口腔护理组合物中的常规添加剂，包括但不限于氟离子源、抗牙结石或抗牙垢剂、脱敏剂、牙齿增白剂，如过氧化物源、研磨剂如二氧化硅、草本植物药剂、螯合剂、缓冲剂、抗牙齿变色剂、碱金属碳酸氢盐、增稠物质、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、风味体系、甜味剂、木糖醇、着色剂、以及它们的混合物。
可用于本发明的活性成分和其它成分可根据其美容和/或治疗有益效果或其假定的作用模式来分类或描述。然而应当理解，在某些情况下，可用于本发明的活性物质和其它成分可以提供一种以上的美容和/或治疗有益效果或作用，或通过一种以上的作用方式起作用或运转。因此，本文的分类只是为了方便起见，而非旨在将成分限制在所列的特别指出的一种或几种应用中。
本发明的口腔护理组合物由作为基础成分的基本上水不溶性的锌化合物的和选自多磷酸化肌醇化合物如植酸、五(二氢磷酸)肌醇、四(二氢磷酸)肌醇、三(二氢磷酸)肌醇和它们的碱金属或铵盐络合剂组成。植酸，也称作1，2，3，4，5，6-六(二氢磷酸)肌醇或肌醇六磷酸，及其碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，是优选包含C-O-P键的化合物，其用作螯合剂以帮助基本上水不溶性的锌化合物增溶以提供二价锌离子(Zn+2)的供应源，所述二价锌离子用作抗微生物、抗牙斑、抗牙结石和除臭试剂。本文所用术语“肌醇六磷酸”包括植酸和它的盐以及其它多磷酸化肌醇化合物。肌醇六磷酸也有防龋剂和防羟基磷灰石或牙结石形成的抑制剂的作用。
如本文所用，锌化合物的“基本上水不溶性的”是指含锌化合物在25℃时在水中的溶解度低于每100毫升约0.1克。可用于本发明的基本上水不溶性的锌化合物的实例包括碳酸锌、氧化锌、硅酸锌、磷酸锌、焦磷酸锌和含锌矿物质如菱锌矿、水锌矿(碳酸锌氢氧化物)、绿铜锌矿和斜方绿铜锌矿(rosasite)。优选的锌化合物是碳酸锌，在此所用的该术语包括多种形式，包括也被称为碱式碳酸锌的结晶形式，其以碱式碳酸锌商购得自(Cater Chemicals：Bensenville，IL，USA)、碳酸锌(ShepherdChemicals：Norwood，OH，USA)、碳酸锌(CPS Union Corp.：New York，NY，USA)、碳酸锌(Elementis Pigments：Durham，UK)和碳酸锌AC(Bruggemann Chemical：Newtown Square，PA，USA)。
碱式碳酸锌是一种合成形式的产品，其由类似于天然存在的水锌矿的材料组成。理想的化学计量由Zn5(OH)6(CO3)2表示，然而实际化学计量比率可细微变化，并且其它杂质可被掺入晶格。
根据本发明的特定方面，可提供口腔护理组合物，所述组合物在口部可接受的载体中包含按重量计约0.01％至约10％的肌醇六磷酸化合物和按重量计约0.01％至约10％的基本上水不溶性的锌化合物中的一种或它们的混合物。在许多实施例中，基本上水不溶性的锌化合物是碳酸锌、氧化锌或焦磷酸锌，并且肌醇六磷酸化合物是植酸或它的碱金属或铵盐。在这些实施例中，水不溶性锌化合物的量最多为约10％，典型为约0.01％至约5％。肌醇六磷酸化合物的量最多为约10％，典型为约0.01％至约5％。
虽然据信二价锌离子通常对口腔处理具有有益活性，在这方面一个重要的考虑因素是最终产品决不能对使用者过涩或口味令人讨厌以至于不可接受。许多可溶或微溶的锌化合物包括氯化锌、乙酸锌、硫酸锌和柠檬酸锌，当其被掺入到含水口腔组合物中时，易于提供已知为高度涩味的活性锌离子。因此，本发明利用明显比水溶性或微溶性锌化合物倾向低涩味的基本上水不溶性的锌化合物。存在于所述组合物中的肌醇六磷酸化合物通过与锌的配位可提供增溶作用并提供活性二价锌离子源。还据信，锌/肌醇六磷酸复合物和一些水不溶性锌化合物沉淀在牙齿和其它口腔表面上，因此提供了一个可在更长的时间内释放锌离子的锌离子储存器。水溶性锌盐通常将在用水冲洗期间或被唾液完全被洗掉，因此不能提供持久的活性。
本发明的口腔护理组合物可以为不同的形式，包括牙膏、洁齿剂、牙胶、龈下凝胶、漱口水、口喷剂、摩丝、泡沫、假牙产品、药糖块、口腔片剂或口香糖。该口腔护理组合物还可掺入到薄带或薄膜上，以直接施用或粘附到口腔表面上。
本组合物应具有最佳约4.0至约10.0的pH范围。在许多实施例中，所述组合物的pH为约6.0至约9.0。洁齿剂组合物的pH用3∶1的洁齿剂的含水浆液(例如3份水对1份牙膏)进行测量。
除了上面描述的组分外，本组合物还可包含附加的任选组分，统称为口部可接受的载体材料描述于以下段落。
口部可接受的载体材料
所述口部可接受的载体包括一种或多种适于局部口服的相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。本文所用术语“相容的”是指组合物的组分能够混合但不相互作用，而相互作用则会显著降低组合物的稳定性和/或功效。
本发明的载体或赋形剂包括常见且常规组分，如洁齿剂、非研磨剂凝胶、龈下凝胶、漱口水或洗口水、口喷剂、口香糖、药糖块和口气清新薄荷，它们将在下文更详细地描述。
欲被使用的载体的选择基本上取决于组合物将被引入口腔的方式。可用于牙膏、牙胶或类似产品包括磨料、起泡剂、粘合剂、湿润剂、风味剂和甜味剂等载体材料，如公开于授予Benedict的美国专利3,988,433中。用于两相洁齿剂制剂的载体材料公开于下述文献中：1993年5月23日公布的美国专利5,213,790、1992年9月8日公布的5,145,666和1994年1月25日公布的5,281,410，上述专利均授予Lukacovic等人；和授予Schaeffer的美国专利4,849,213和4,528,180。漱口水、洗口水或口喷剂载体材料典型地包括水、风味剂和甜味剂等等，例如，公开于授予Benedict的美国专利3,988,433中。药糖块载体材料典型地包括一种糖果基质；口香糖载体材料包括一种树胶基质、风味剂和甜味剂，这公开于例如授予Grabenstetter等人的美国专利4,083,955中。小袋载体材料典型地包括香袋、风味剂和甜味剂。对于用于递送活性物质至牙周袋或牙周袋周围的龈下凝胶，按例如1993年3月30日公布的美国专利5,198,220和1993年9月7日公布的美国专利5,242,910选择“龈下凝胶载体”，上述两项专利均授予Damani。适于制备本发明组合物的载体在本领域为人们所熟知。它们的选择取决于如口味、成本和架藏稳定性等次要考虑因素。
本发明组合物可以为含水或无水的非研磨胶和龈下凝胶的形式。含水凝胶通常包括增稠剂(约0.1％至约20％)、湿润剂(约10％至约55％)、风味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)、着色剂(约0.01％至约0.5％)和余量的水。组合物可包括防龋剂(约0.05％至约0.3％作为氟离子)和抗牙结石剂(约0.1％至约13％)。
在一个实施例中，本主题发明的组合物为洁齿剂形式，如牙膏、牙胶和牙粉。这些牙膏和牙胶的组分通常包括一种或多种牙齿研磨剂(约6％至约50％)、表面活性剂(约0.5％至约10％)、增稠剂(约0.1％至约5％)、湿润剂(约10％至约55％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)、着色剂(约0.01％至约0.5％)和水(约2％至约45％)。此类牙膏或牙胶还可包括一种或多种防龋剂(约0.05％至约0.3％作为氟离子)和抗牙结石剂(约0.1％至约13％)。当然，牙粉包含基本上所有非液体的组分。
本主题发明组合物的其它实施例为漱口水或洗口水和口喷剂。这些漱口剂和口喷剂的组分典型地包括一种或多种的水(约45％至约95％)、乙醇(约0％至约25％)、湿润剂(约0％至约50％)、表面活性剂(约0.01％至约7％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和着色剂(约0.001％至约0.5％)。此类漱口水和口腔喷剂还可包括一种或多种防龋剂(约0.05％至约0.3％作为氟离子)和抗牙结石剂(约0.1％至约3％)。
本主题发明组合物也可以是牙齿溶液和冲洗流体形式。此类牙齿溶液的组分通常包括一种或多种水(约90％至约99％)、防腐剂(约0.01％至约0.5％)、增稠剂(0％至约5％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和表面活性剂(0％至约5％)。
口香糖组合物典型地包括一种或多种树胶基质(约50％至约99％)、风味剂(约0.4％至约2％)和甜味剂(约0.01％至约20％)。
在此所用的术语“药糖块”包括：口气清新薄荷、片剂、锭剂、微囊剂以及包括冷冻干燥形式(团块、干胶片、薄膜、片剂)和压片的速溶固体形式。本文所用术语“速溶固体形式”是指在将固体剂型放入口腔后，在小于约60秒、优选小于约15秒、更优选小于约5秒内溶解的固体剂型。速溶固体形式公开于下列专利中：普通转让的WO 95/33446和WO95/11671、美国专利4,642,903、美国专利4,946,684、美国专利4,305,502、美国专利4,371,516、美国专利5,188,825、美国专利5,215,756、美国专利5,298,261和美国专利4,687,662。
药糖块包括在风味基质中含有治疗剂的平圆形固体。基质可为硬糖果、甘油明胶或糖与足量粘胶形成的组合物。这些剂型通常描述于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，第II卷，92章，1995年。药糖块组合物(压缩片剂类型)典型地包括一种或多种填充剂(可压缩糖)、调味剂和润滑剂。本文中设想的微胶囊类型公开于1994年12月6日公布的授予Peterson等人的美国专利5,370,864中。
在另一个方面，本发明提供了注入了本组合物的牙具。牙具包括用于与口腔中的牙齿和其它组织接触的器具，所述器具注入了本文所述组合物。牙具可被注入纤维，该纤维包括牙线或牙带、薄片、薄带、薄膜和聚合物纤维。
可被包括在本发明的组合物中的口部可接受的载体或赋形剂的类型，随同具体的非限制性实例，将在下面的章节中论述。
氟化物源
洁齿剂和其它口腔组合物中通常具有足量的水溶性氟化物化合物，以便为组合物提供氟离子浓度，和/或当所述氟化物化合物以按重量计约0.0025％至约5.0％、优选约0.005％至约2.0％的浓度使用时能提供防龋效果。多种产生氟离子的物质可被用作本组合物中的可溶性氟化物源。适宜产生氟离子材料的实例公开于1970年10月20日授予Briner等人的美国专利3,535,421和1972年7月18日授予Widder等人的美国专利3,678,154中。代表性的氟离子来源包括：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟化铟、氟化胺以及其它多种来源。氟化亚锡和氟化钠以及它们的混合物是优选的。
研磨剂
可用于本主题发明组合物的局部口腔载体中的牙齿研磨剂包括许多不同的物质。所选的材料必须是与组合物中相关的物质相容的材料，且不会过分磨损牙质。合适的研磨剂包括例如含有凝胶和沉淀剂的二氧化硅、不溶解的聚偏磷酸钠、水合氧化铝、碳酸钙、二碱式磷酸钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和树脂研磨物质，如尿素和甲醛的颗粒缩合产物。
用于本组合物中的另一类研磨剂是颗粒状热固性聚合树脂，描述于1962年12月25日授予Cooley和Grabenstetter的美国专利3,070,510中。合适的树脂包括例如三聚氰胺、苯酚、脲、三聚氰胺-脲、三聚氰胺-甲醛、脲-甲醛、三聚氰胺-脲-甲醛、交联环氧化物和交联聚酯。
优选多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有能够使牙齿特别清洁但又不会过度磨损牙釉或牙质的抛光性能的独特有益效果。本发明的二氧化硅磨料抛光物质以及其它研磨剂的平均粒径通常在约0.1至约30微米，优选约5至约15微米的范围内。所述研磨剂可以是沉淀二氧化硅或硅胶，如在公布于1970年3月2日并授予Pader等人的美国专利3,538,230和公布于1975年1月21日并授予DiGiulio的美国专利3,862,307中所描述的二氧化硅干凝胶。实例包括W.R.Grace &Company，Davison Chemical Division以“Syloid”为商品名销售的二氧化硅干凝胶和诸如J.M.Huber Corporation以商品名
Figure A20068004727400121
销售的沉淀二氧化硅，尤其是具有
Figure A20068004727400122
119、
Figure A20068004727400123
118、
Figure A20068004727400124
109和
Figure A20068004727400125
129命名的二氧化硅。可用于本发明牙膏中的这类二氧化硅牙齿研磨剂更详细地描述于1982年7月29日授予Wason的美国专利4,340,583；和普通转让的公布于1997年2月18日的美国专利5,603,920；公布于1996年12月31日的美国专利5,589,160；公布于1997年8月19日的美国专利5,658,553；公布于1997年7月29日的美国专利5,651,958和公布于2004年5月25日的美国专利6,740,311。
可应用的研磨剂混合物如列于上述的
Figure A20068004727400126
的不同等级的二氧化硅研磨剂。本主题发明的洁齿剂组合物中研磨剂的总量按重量计通常在约6％至约70％范围内。牙膏优选包含按所述组合物的重量计约10％至约50％的研磨剂。本主题发明的牙齿溶液、口腔喷剂、漱口水和非研磨性凝胶组合物通常很少包含研磨剂或完全不含研磨剂。
抗牙结石剂
本组合物可任选地包括附加的抗牙结石剂，如可作为焦磷酸离子源的焦磷酸盐。本组合物中使用的焦磷酸盐包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐、以及它们的混合物。焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)的未水合和水合形式是优选的物质。在本发明的组合物中，焦磷酸盐能够以三种方式中的一种存在：基本上溶解、基本上不溶解、或溶解与不溶解的焦磷酸盐的混合物。
包括基本上溶解的焦磷酸盐的组合物指其中至少一种焦磷酸离子源具有足够的量以提供至少约1.0％游离焦磷酸离子的组合物。游离焦磷酸盐离子的含量可为约1％至约15％，在一个实施例中为约1.5％至约10％，在另一个实施例中为约2％至约6％。根据组合物pH值的不同，游离焦磷酸盐离子可以各种质子化状态存在。
包括基本上不溶解的焦磷酸盐的组合物指包含低于约20％，优选小于约10％的总焦磷酸盐溶解于组合物中的组合物。在这些组合物中，焦磷酸四钠盐是优选的焦磷酸盐。在洁齿剂组合物中，焦磷酸四钠可为无水形式或十水合物形式，或任何其它稳定于固体形式的种类。盐为其固体颗粒形式，该形式可为其结晶和/或非晶形状态，盐的粒径优选足够小以在美观上可接受和在使用中易溶解。在制备这些组合物中使用的焦磷酸盐的量为任何能有效控制牙结石的量，该量按所述洁齿剂组合物的重量计通常为约1.5％至约15％，优选约2％至约10％，最优选约3％至约8％。
组合物还可包括溶解和不溶解的焦磷酸盐的混合物。可使用上述的任何焦磷酸盐。
在Kirk-Othmer的Encyclopedia of Chemical Technology，第三版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)中更详细地描述了焦磷酸盐。
用于取代焦磷酸盐或与焦磷酸盐组合使用的任选试剂包括那些已知物质，如合成阴离子聚合物，其包括聚丙烯酸酯类和马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(例如Gantrez)，这些物质描述于例如授予Gaffar等人的美国专利4,627,977中，以及例如聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、多磷酸盐(例如，三多磷酸盐和六偏磷酸盐)、二磷酸盐(例如，EHDP、AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)、以及它们的混合物。
磷酸盐共聚物的实例包括公布于授予Benedict等人的美国专利5,011,913中的衍生二磷酸盐聚合物，如二磷酸盐改性的聚丙烯酸。授予Zakikhani等人的美国专利5,980,776和授予Davis等人的美国专利6,071,434描述了其它合适的含磷酸盐聚合物。
本组合物中也可包括多磷酸盐。尽管存在一些环状多磷酸盐衍生物，但通常认为多磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或多个磷酸盐基团组成。除了专业角度上的多磷酸盐如焦磷酸盐和三多磷酸盐之外，除了别的以外，还期望的是具有平均约四个或更多个磷酸盐基团的多磷酸盐，即四多磷酸盐和六偏磷酸盐。多磷酸盐比四多磷酸盐更大，通常以无定性玻璃质材料出现，线性“玻璃质”多磷酸盐的化学式为：
XO(XPO3)nX
其中，X为钠或钾；并且n为平均约6至约125。优选的多磷酸盐产自FMC Corporation，其在商业上以Sodaphos(n≈6)、Hexaphos(n≈13)和Glass H(n≈21)著称。这些多磷酸盐可以单独使用或组合使用。
螯合剂
另一种任选的试剂是螯合剂，也称作多价螯合剂，如葡糖酸、酒石酸、柠檬酸和其可药用的盐。螯合剂能络合存在于细菌细胞壁中的钙。螯合剂也可通过从钙桥中除去钙而破坏牙斑，所述钙桥有助于保持生物量完整。然而，不希望使用对钙有过高亲和力的螯合剂，因为这会导致牙齿脱矿质，这与本发明的目的和意图相背离。合适的螯合剂通常的钙结合常数为约101至105，以提供减少牙斑和结石的改善的清洁作用。螯合剂也具有与金属离子复合的能力，因此有助于预防产品在稳定性或外观方面的不利影响。螯合诸如铁或铜的离子有助于延迟成品的氧化变质。
合适的螯合剂实例是葡糖酸钠或钾和柠檬酸钠或钾、柠檬酸/碱金属柠檬酸盐复合物；酒石酸二钠、酒石酸二钾、酒石酸钾钠、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、多磷酸钠、钾或铵、以及它们的混合物。适用于本发明中螯合剂的量为约0.1％至约2.5％，优选为约0.5％至约2.5％，并且更优选为约1.0％至约2.5％。
还适用于本发明的其它螯合剂是阴离子聚合的聚羧酸酯。这些物质是本领域众所周知的，它们以其游离酸、或部分或优选完全中和的水溶性碱金属(例如钾，且优选钠)盐或铵盐的形式应用。实例是马来酸酐或酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物，所述单体优选具有约30,000至约1,000,000分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。这些共聚物例如以Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN119(M.W.250,000)和S-97药品等级(M.W.70,000)购自GAF ChemicalsCorporation。
其它有效的聚合聚羧酸酯包括马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物，后者可以商品名例如，Monsanto EMA No.110，MW 10,000和EMA Grade 61获得，和丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。
附加的有效聚合多磷酸盐公开于1979年2月6日授予Gaffar的美国专利4,138,477和1980年1月15日授予Gaffar等人的美国专利4,183,914，并包括马来酸酐与苯乙烯、异丁烯或乙基乙烯基醚的共聚物；聚丙烯酸、聚亚甲基丁二酸和聚马来酸；和商品名为Uniroyal ND-2的分子量低到1,000的丙烯磺酸低聚物。
牙齿增白活性物质
牙齿增白活性物质可包括在本发明的口腔护理组合物中。适于增白的活性物质包括过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐以及它们的组合。适合的过氧化物包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、以及它们的混合物。适合的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。优选的亚氯酸盐是亚氯酸钠。附加的增白活性物质也可是次氯酸盐和二氧化氯。优选的过碳酸盐是过碳酸钠。其它适合的增白剂包括钾、铵、钠和锂的过硫酸盐、以及过硼酸盐的一水合物和四水合物和过焦磷酸钠。
其它活性剂
本发明可任选地包括其它试剂，如抗微生物剂。包括在这种试剂中的是水不溶性的非阳离子抗微生物剂如卤代二苯基醚、苯酚化合物，所述化合物包括苯酚及其同系物、一烷基和多烷基与芳族的卤代酚、间苯二酚及其衍生物、双酚化合物和卤代N-水杨酰苯胺、安息香酯和卤代N-碳酰苯胺。除了其它的以外，水溶性抗微生物剂还包括季铵盐和双-二胍盐。三氯生一磷酸盐是附加的水溶性抗微生物剂。季铵试剂包括其中季氮上的一个或两个取代基的碳链长度(典型地为烷基)为约8至约20、典型地为约10至18个碳原子，同时剩余取代基(典型地为烷基或苄基)具有更低的碳原子数如约1至约7个碳原子，典型地为甲基或乙基的那些。典型的季铵抗微生物剂的实施例有十二烷基三甲基溴化铵、氯化十四烷基吡啶、溴化度米芬、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓、十二烷基二甲基(2-苯氧乙基)溴化铵、苄基二甲基硬脂基氯化铵、氯化十六烷基吡啶、季铵化的5-氨基-1，3-双(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶、烷基苄基二甲基氯化铵、苄索氯铵和甲基苄索氯铵。其它化合物是公开于1980年6月3日公布的授予Bailey的美国专利4,206,215中的双[4-(R-氨基)-1-吡啶鎓烷烃。也可包括其它抗微生物剂如铜盐、锌盐和二价锡盐。还有用的是酶，包括糖苷内切酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、变异酶(mutanase)、以及它们的混合物。上述试剂公开于1960年7月26日授予Norris等人的美国专利2,946,725和1977年9月27日授予Gieske等人的美国专利4,051,234中。具体的抗微生物剂实例包括洗必太、三氯生、三氯生一磷酸盐和风味剂油如百里酚。三氯生和此类其它试剂公开于1991年5月14日公布的授予Parran，Jr.等人的美国专利5,015,466和公开于1990年1月16日公布的授予Nabi等人的美国专利4,894,220。提供抗牙斑有益效果的这些试剂可以按所述洁齿剂组合物的重量计约0.01％至约5.0％的含量存在。
表面活性剂
本组合物还可包括表面活性剂，其通常也称为起泡剂。合适的表面活性剂为在整个宽的pH值范围内具有适度稳定性和泡沫的那些。表面活性剂可以是阴离子的、非离子的、两性的、两性离子的、阳离子的、或它们的混合物。
可用于本发明的阴离子表面活性剂包括烷基中含有8个至20个碳原子的烷基硫酸的水溶性盐(如烷基硫酸钠)和含有8个至20个碳原子的脂肪酸的磺化单酸甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的实例是月桂基硫酸钠(SLS)和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。其它合适的阴离子表面活性剂为肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。许多合适的阴离子表面活性剂公开于1976年5月25日授予Agricola等的美国专利3,959,458中。本组合物中阴离子表面活性剂的典型含量范围为约0.025％至约9％，在一些实施例中为约0.05％至约5％，在其它实施例中为约0.1％至约1％。
另一个合适的表面活性剂选自由下列组成的组：肌氨酸盐表面活性剂、羟乙基磺酸盐表面活性剂和牛磺酸盐表面活性剂。优选可用于本文的是这些表面活性剂的碱金属或铵盐，如下列的钠盐和钾盐：月桂酰肌氨酸盐、肉豆寇酰肌氨酸盐、棕榈酰肌氨酸盐、硬脂酰肌氨酸盐和油酰肌氨酸盐。所述肌氨酸盐表面活性剂可以按所述总组合物的重量计约0.1％至约2.5％，优选约0.5％至约2.0％的量存在于本发明的组合物中。
用于本发明的阳离子表面活性剂包括脂族季铵化合物的衍生物(所述化合物具有一个包含约8至18个碳原子的长链烷基链)如月桂基三甲基氯化铵；氯化鲸蜡基吡啶鎓；鲸蜡基三甲基溴化铵；二异丁基苯氧乙基二甲基苄基氯化铵；椰子基烷基三甲基亚硝酸铵；氟化鲸蜡基吡啶鎓等。优选的化合物是季铵氟化物，其描述于1970年10月20日公布的授予Briner等人的美国专利3,535,421中，其中所述季铵氟化物具有洗涤剂性质。在本发明公开的组合物中，某些阳离子表面活性剂也可用作杀菌剂。阳离子表面活性剂如洗必太尽管也适用于本发明，但由于它们会沾污口腔硬组织，因此并不是优选的。本领域的技术人员了解这种可能性，并在掺入阳离子表面活性剂时必须清楚这种限制。
可用于本发明组合物中的非离子表面活性剂包括由氧化亚烷基团(本身亲水的)与本身可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与氧化丙烯和1，2-乙二胺的反应产物的缩合产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜、以及这些物质的混合物。
用于本发明的两性离子合成表面活性剂包括脂族季铵、鏻鎓和锍化合物的衍生物，其中该脂族基团可以是直链或支链的，并且其中一个脂族取代基包含约8至18个碳原子，而一个脂族取代基包含阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。
合适的甜菜碱表面活性剂公开于1993年1月19日授予Polefka等人的美国专利5,180,577中。典型的烷基二甲基甜菜碱包括癸基甜菜碱或2-(N-癸基-N，N-二甲基胺)乙酸酯、椰油基甜菜碱或2-(N-椰油基-N，N-二甲基胺)乙酸酯、十四烷基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、月桂基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、硬脂基甜菜碱等等。酰氨基甜菜碱的实施例有椰油酰氨基乙基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱等。精选的甜菜碱优选为椰油酰氨基丙基甜菜碱，并且更优选为月桂酰氨基丙基甜菜碱。
增稠剂
在制备牙膏或凝胶时，添加增稠剂以提供所需的组合物稠度、在使用时所需的活性物质释放特性、架藏稳定性和组合物的稳定性等。合适的增稠剂包括一个或羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、天然和合成粘土(即胶体硅酸镁铝和合成锂皂石)和纤维素醚的水溶性盐如羧甲基纤维素钠(CMC)和羧甲基羟乙基纤维素钠的组合。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作部分增稠剂以进一步改善纹理。
可用作增稠剂或胶凝剂的合适的羧乙烯基聚合物包括卡波姆，它是丙烯酸与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联的一类均聚物。卡波姆可以
Figure A20068004727400181
系列从B.F.Goodrich商购获得，包括Carbopol 934，940，941，956、以及它们的混合物。
丙交酯和乙交酯单体的共聚物，一种具有在约1,000至约120,000(数均)范围内分子量的共聚物，可用于作为“龈下凝胶载体”将活性物质递送到牙周腔洞内或牙周腔洞周围。这些聚合物描述于公布于1993年3月30日和1993年9月7日的美国专利5,198,220和5,242,910，这两项专利均授予Damani，和描述于公开于1984年4月17日授予Mattei的美国专利4,443,430中。
增稠剂可以按所述总牙膏或凝胶组合物计通常约0.1％至约15％、优选约2％至约10％、更优选约4％至约8％的量使用。更高的浓度可用于口香糖、药用糖块和口气清新薄荷糖、小药囊、非研磨性凝胶和牙龈下凝胶。
湿润剂
本组合物中另一种任选载体材料是湿润剂。湿润剂用于防止牙膏组合物在接触空气后发生硬化，并使组合物赋予口腔潮湿感，而且对于特定湿润剂来说，湿润剂还可用于赋予牙膏组合物理想的甜味。以纯湿润剂为基础，该湿润剂的含量按所述组合物的重量计通常为约0％至约70％，优选约5％至约25％。用于本主题发明组合物的适合湿润剂包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇和三甲基甘氨酸。
风味剂和甜味剂
本发明的组合物中也可添加调味剂。适合的风味剂包括冬青油、胡椒薄荷油、留兰香油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉油精、肉桂、乙酸-1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、牛至属植物、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、桂皮、香草醛、百里酚、里哪醇、称为CGA的肉桂醛甘油缩醛、以及它们的混合物。调味剂通常以按所述组合物的重量计约0.001％至约5％的含量用于该组合物中。
可使用的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、三氯蔗糖、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、非洲甜果素、天冬甜素、D-色氨酸、二氢查尔酮、丁磺氨和环磺酸盐，尤其是环磺酸钠、三氯蔗糖和糖精钠、以及它们的混合物。组合物优选包含按所述组合物的重量计约0.1％至约10％，优选约0.1％至约1％的这些试剂。
除了调味剂和甜味剂之外，冷却剂、流涎剂、加温剂和麻木剂也可用作本发明组合物的任选组分。这些试剂以按所述组合物的重量计约0.001％至约10％，优选约0.1％至约1％的含量存在于组合物中。
冷却剂可以是任何各种各样的物质。包括在本发明中的这些物质是酰胺、薄荷醇、缩酮、二醇、以及它们的混合物。本组合物中的优选冷却剂是对孟烷氨基甲酰试剂，如N-乙基-对-孟烷-3-酰胺，商品名为“WS-3”，N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，商品名为“WS-23”、以及它们的混合物。另外优选的冷却剂选自薄荷醇、由Takasago生产的称为TK-10的3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、由Haarmann和Reimer生产的称为MGA的薄荷酮甘油缩醛和由Haarmann和Reimer生产的称为
Figure A20068004727400201
的乳酸薄荷酯。在此所用的术语薄荷醇和薄荷基包括这些化合物的右旋和左旋异构体、以及它们的外消旋混合物。TK-10描述于7/10/84公布的授予Amano等人的美国专利4,459,425中。WS-3和其它试剂描述于授予Watson等人的美国专利4,136,163中。
适于本发明的流涎剂包括由Takasago制造的
Figure A20068004727400202
加温剂实例是辣椒和烟酸酯，如烟酸苄酯。适宜的麻木剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油和乙醇。
混杂载体材料
在制备商用适宜的口腔组合物中使用的水应该优选是低离子含量的并且不含有机杂质。通常，水的含量按本发明所述的含水组合物的重量计为约5％至约70％，优选约20％至约50％。这些水的量包括加入的游离水和由其它物质(如由山梨醇)带入的水。
本发明也可包括碱金属碳酸氢盐，它可以提供许多功能包括研磨、除臭、缓冲和调节pH值。碱金属碳酸氢盐是水溶性的，除非被稳定化，它在含水体系中易于释放二氧化碳。碳酸氢钠(也称为发酵粉)是常用的碱金属碳酸氢盐。本组合物可包含约0.5％至约30％，优选约0.5％至约15％，最优选约0.5％至约5％的碱金属碳酸氢盐。
通过使用缓冲剂可调节本组合物的pH值。如本文所用的缓冲剂是指能够用于将所述组合物pH值的范围调节为约4.0至约10.0的试剂。缓冲剂包括碳酸氢钠、磷酸一钠、磷酸三钠、氢氧化钠、碳酸钠、焦磷酸钠、柠檬酸和柠檬酸钠。缓冲剂的典型用量按本组合物的重量计为约0.5％至约10％。
泊洛沙姆可用于本组合物中。泊洛沙姆属非离子表面活性剂，也可按功能分为乳化剂、粘合剂、稳定剂和其它相关的功能。泊洛沙姆是末端为伯羟基的双官能嵌段聚合物，分子量从1,000至超过15,000。泊洛沙姆由BASF以商品名Pluronics和Pluraflo销售。本发明合适的泊洛沙姆是Poloxamer 407和Pluraflo L4370。
可用于本组合物中的其它乳化剂包括聚合物乳化剂如购自B.F.goodrich的
Figure A20068004727400211
系列，并且其主要是高分子量的聚丙烯酸聚合物，用作疏水性物质的乳化剂。
二氧化钛也可加入到本组合物中。二氧化钛是能给组合物提供不透明性的白色粉末。按重量计，二氧化钛通常占洁齿剂组合物的约0.25％至约5％。
其它可用于本组合物的任选试剂包括选自烷基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇和烷氧基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇，如C12至C20烷基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇、以及它们的混合物。高度优选的是商品名Abil M90的鲸蜡基聚二甲硅氧烷共聚多元醇。通常，聚二甲基硅氧烷共聚多元醇的含量按重量计为约0.01％至约25％，优选约0.1％至约5％，更优选约0.5％至约1.5％。所述聚二甲基硅氧烷共聚多元醇辅助提供积极的牙齿感觉有益效果。
本组合物的另一任选组分是用于控制超敏性的牙质脱敏剂，例如钾、钙、锶和锡的盐，包括硝酸盐、氯化物、氟化物、磷酸盐、焦磷酸盐、多磷酸盐、柠檬酸盐、草酸盐和硫酸盐。
使用方法
本发明也涉及牙齿清洁和预防令人讨厌的口腔病症的方法，所述口腔病症包括龋齿、微生物感染、牙斑、牙结石、色斑和口臭和牙蚀。
本发明的使用方法包括将本发明的口腔组合物与受试者的牙釉质表面和口腔粘膜接触。使用方法可以为用洁齿剂刷洗、用洁齿剂浆液或漱口剂漂洗、或咀嚼口香糖产品。其它方法包括将局部用口腔凝胶、口喷剂或其它形式与患者的牙齿和口腔粘膜接触。应当理解，本发明不仅涉及将本组合物递送到人的口腔的方法，而且也包括将这些组合物递送到其它动物口腔的方法，所述动物包括例如家庭宠物或其它驯养动物或被笼养的动物。
例如，使用方法可包括用洁齿剂组合物来刷洗狗的牙齿。另一个实例包括用口腔组合物将猫的嘴漂洗足够长时间以看到有益效果。可以配制包含本口腔组合物的宠物护理产品，如咀嚼物和玩具。将所述组合物包含在相对柔软但坚固耐用的材料中，如生皮、由天然或合成纤维制成的绳子、和由尼龙、聚酯或热塑性聚氨酯制成的聚合物制品。当动物咀嚼、舔或啃咬上述产品时，所含的活性组分被释放到动物的口腔中的唾液基质中，这相当于有效的刷洗或漂洗。
实例
以下实例进一步描述和例示了本发明保护范围内的实例。所给出的这些实例仅仅是为了举例说明，不应被认为是对本发明的限制，因为在不背离本发明的精神和范围的条件下，对其进行许多改变是可能的。
洁齿剂组合物实例I
依照本发明(IA至IF)和比较例(IG和IH)的洁齿剂组合物以组分重量百分比如下所列。这些组合物使用常规方法制备。
  成分   IA   IB   IC   ID   IE   1F   IG   IH
  植酸(20％溶液)   4.000   2.000   0.100   10.000
  肌醇六磷酸钠(20％溶液   10.000   0.500
  碳酸锌1   2.000   1.000   2.000
  氧化锌   5.000
  绿铜锌矿   2.000
  焦磷酸锌   8.000
  乳酸锌   2.500
  多磷酸钠   13.000
  氟化亚锡   0.454   0.454   0.454   0.454   0.454
  氟化钠   0.243   0.243   0.243
  葡糖酸钠   0.672   0.600   0.672   0.600   0.672   0.652   2.100
  氯化亚锡   1.500   1.500
  山梨醇溶液   34.275   35.785   34.275   34.275   35.785   34.275   37.496
  甘油   38.519   14.425
  羟乙基纤维素   0.300   0.300   0.300   0.300   0.300   0.300
  Na CMC   1.200   1.300   1.200   1.200   1.300   1.200   0.600
  角叉菜胶   0.500   0.500   0.500   0.500   0.500   0.500   0.600
  黄原胶   0.350   0.700
  聚乙二醇   7.000
  丙二醇   7.000
  二氧化硅研磨剂   20.000   16.000   20.000   20.000   16.000   20.000   25.000   20.000
  TiO2(锐钛矿)   0.525   0.525   0.525   0.525   0.525   0.525   0.525
  SLS(28％溶液)   4.000   7.500   4.000   4.000   7.500   4.000   2.500   5.000
  糖精钠   0.250   0.250   0.250   0.250   0.250   0.250   0.500   0.300
  风味剂   0.950   0.950   0.950   0.950   0.950   0.950   0.800   1.000
  NaOH   0.006   0.122   0.006   0.006   0.122   0.006   0.600
  三价的磷酸钠   1.100
  水和微量组分，即有色溶液   适量   适量   适量   适量   适量   适量   适量   适量
1碳酸锌AC由Bruggemann Chemical：Newtown Square，PA，USA供应
组合物功效实施例II
本组合物的抗微生物功效用体外牙斑糖酵解和再生模式(i-PGRM)来测量。控制龈上牙结石的效能以预防牙斑钙化活性来定义，使用改进的牙斑生长矿化检测分析法。含牙齿变色相关成分如锡和铜离子的制剂，其预防牙齿变色的效能用体外薄膜茶色斑模型(i-PTSM)来测量。制剂的美观可接受性，如涩味的减少、味感可接受性和应用体验，通过受控消费者测试来测定。
抗微生物活性
治疗作用规定所要求的锌离子浓度和生物利用率可因不同的临床作用而不同，例如，抗牙斑对齿龈炎。然而，既然锌的治疗活性可被调和到该浓度以下，确定最小抗微生物活性浓度势在必行。维持抗微生物功效对于从本组合物中的水不溶性锌化合物得到足够的锌离子浓度是重要的。本文中源自锌离子源的最小功效按照牙斑细菌生物膜产生的代谢抑制效果来定义，所述生物膜是造成众多不期望的口腔病症的原因。因此抗微生物功效是按照Procter & Gamble实验室建立的，使用体外牙斑糖酵解和再生模式(i-PGRM)时原位色斑代谢的值得注意和显著的减少来定义。
i-PGRM是其中牙斑由人类唾液生长，并且用旨在产生不同抗微生物活性水平的药剂处理的技术。所述技术的目的是提供一个简单快速的方法来测定化合物对牙斑微生物利用产生对牙龈健康有不利影响的毒素的代谢方式是否有直接效果。尤其是，所述模式集中在有机酸包括乳酸、乙酸、丙酸和丁酸的产生。该方法利用在唾液中浸泡过夜、大豆肉汤和蔗糖浸泡6小时、再次唾液中浸泡过夜的光亮玻璃棒上生长的牙斑。然后生长在玻璃棒上的牙斑块以3∶1的水比洁齿剂浆液处理1分钟。然后将牙斑块置于大豆肉汤/蔗糖溶液6小时，结束后测量培养液的pH值。因此，测量了测试制剂和对照物的培养前后的pH值。这个测试是典型的进行大量重复试验来最小化试验差异并从重复试验计算得到平均pH值。由于和糖分解有机体的强反应性，包含高含量生物可利用锌离子的组合物在i-PGRM检测分析法中产生显著的产酸牙斑抑制。这使得对比不同制剂的锌离子稳定性和生物利用率相对容易。
i-PGRM分数依照下列公式计算：
Figure A20068004727400251
平均pH值指培养介质pH值，得自下列处理和蔗糖的挑战。所述负或非锌对照物牙斑样本产生大量酸，因此其pH值低于以正对照物处理的牙斑样本。典型的正和负对照物之间pH值的差异最小差值为约0.6pH单位，理想地为最少约1.0pH单位。所用负或非锌对照物是Cavity Protection出售的氟化钠牙膏，而正对照物是含相对高含量二价锡的制剂，如上文比较例IH和描述于授予Majeti等人的美国专利5,004,597中所示。如此高含量二价锡的组合物在i-PGRM检测分析法中表现出产生显著的产酸牙斑抑制。含乳酸锌(一种可溶性锌化合物)的如上文比较例IG所示的组合物也被测试与含水不溶性锌化合物的本组合物的对比。
从水不溶性化合物和肌醇六磷酸组合制备的制剂的有效性理论上可与正参照物相比，因此理论i-PGRM分数应接近100％。如下文表1中i-PGR检测分析法结果所示，所述制剂在抑制产酸牙斑比含高含量二价锡制剂或含水溶性锌盐制剂更有效。
表1.制剂i-PGRM测试分析法的结果
实例III抗侵蚀功效
除上文提及的治疗和美容有益效果外，在使用体外侵蚀循环模式的研究中证明，包含水不溶性锌盐和肌醇六磷酸的本组合物也抵抗牙蚀的发生和恶化。本文中牙蚀意味着通过化学物质，例如粗糙研磨剂和酸的作用，牙齿物质从表面上永久流失，这有别于由细菌作用引起的表面脱矿质或龋齿。牙齿腐蚀是不涉及牙斑细菌的一种病症，因此有别于龋齿，龋齿是由牙斑细菌产生的酸所引起的疾病。据信本组合物沉积在牙齿表面上的屏蔽薄膜或包衣因此保护牙齿不受接触到侵蚀剂的腐蚀作用。
人体牙釉质样品接受为期5天的侵蚀-循环实验方案。下列最初的薄膜形成样品接受每天(7)次处理序列，间隔(1)小时。所述处理序列由洁齿剂浆液处理(1份洁齿剂∶3份新混合人类唾液[w∶w])、唾液再矿化和腐蚀性酸挑战组成。当循环阶段结束时，样品使用横向显微射线造影软件(TMR)分析。所述平均表面损失以每个处理组的牙釉质损失的微米来表述。
使用钻石空心钻将获取的人的牙齿钻出3mm的孔以准备好牙釉质样品。由当地外科医生收集的牙齿在室温下储存在5％百里酚中。牙釉质孔用牙用丙烯酸树脂(Dura Base，Reliance Mfg.Co.)装在直径1/4英寸的透明合成树脂棒上，覆盖住除了表面的各个边。使用600号粒度碳化硅水浆液打磨以除去大约50微米外层牙釉质。随后，样品用γ-氧化铝(Linde#3，AB Gamma Polishing Alumina)打磨90分钟。发现有表面不完整的牙釉质样品被弃用。在该制备后，大约2/3表面施用指甲油，每一边上1/3表面留出中间部分以作处理窗口。样品随机分配给处理组中的一个(5样品/组)。
处理阶段之前的夜晚，将每一样品组放置在20mL新混合的人类唾液中以在釉质表面上开始薄膜层的形成。为开始处理阶段，洁齿剂浆液如下制备：将5克洁齿剂与15克新收集的人类唾液在使用前混合一段时间，该段时间不少于4分钟或超过5分钟。每次处理需制备新鲜浆液。每个处理周期的组成：洁齿剂浆液(1分钟)→去离子蒸馏水冲洗(ddiH2O)→唾液(5分钟)→侵蚀挑战(15分钟)→用(ddiH2O)冲洗。每天7个处理，总计五个处理日。洁齿剂处理由在转速7.9rad/s(75rpm)下样品浸入洁齿剂浆液1分钟组成。侵蚀挑战由在20mL可乐(室温下)中浸泡每个样品组成。每个处理周期需用大量新鲜可乐。在第一、第四和第七处理周期期间，唾液更新3X/天。在样品不处理的任何时候，样品被保留在20ml混合的人类唾液中(搅拌)。在晚上，每个样品组保持浸入在唾液中(室温下搅拌)。
处理5天后，样品以ddiH2O仔细冲洗并冷冻储存在湿润环境中直到分析。为开始分析阶段，每个样品的全部表面用指甲油涂敷，以封闭所述表面并保护脆弱的腐蚀区域。使用硬组织切片锯将样品切为平面平行。切割每个截面以使对照和处理过的部分可代表用于分析。从每个样品移除一个薄的部分(～100μm)并平放在专门设计的适于安放X射线发生器照相机的支架上。然后这些部分以CuKα照射曝光。使用Kodak SO253全息胶片取得X光照片。所述胶片用标准黑白胶片显像方法处理。然后使用TMR，一种计算机基础图像分析系统(Inspektor Research)，来分析X光照片图像。通过基于对照物(未处理)区域原始表面和后处理表面的比较，侵蚀区域的深度可被测定(矿质损失μM)。
所述研究结果总结于下文表2，包括(1)侵蚀深度(μm)；(2)每个处理组的平均值；和(3)平均标准误差(SEM)。所述数据展示了根据本发明组合物相对于对照物处理组(
Figure A20068004727400271
Cavity Protection)的保护人类牙釉质抵抗牙蚀的发生和恶化能力。统计结果显示，所述含0.4％植酸和1％碱式碳酸锌的洁齿剂比Cavity Protection对侵蚀提供更大的保护。
表2：侵蚀深度
Figure A20068004727400273
*样品被损害并且无量度获得。
本文所公开的尺寸和数值不应理解为严格局限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，每个这样的尺寸是指所引用数值和围绕那个数值的函数等同的范围。例如，公开为“40mm”的尺寸是指“约40mm”。
在发明详述中引用的所有文献的相关部分均以引用的方式并入本文。任何文献的引用不可解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。当本书面文献中的术语的任何含义或定义与引用的方式并入本文的文献中的术语的任何含义或定义冲突时，将以赋予本书面文献中的术语的含义或定义为准。
尽管已用具体实例来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多其它的变化和修改。因此，有意识地在附加的权利要求书中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物具有抗微生物、抗牙斑、抗牙结石、抗龋和口腔除臭功效并在口部可接受的载体中包含：
(a)按重量计0.01％至10％的基本上水不溶性的锌化合物，和
(b)按重量计0.01％至10％的多磷酸化肌醇化合物，所述化合物选自植酸、五(二氢磷酸)肌醇、四(二氢磷酸)肌醇、三(二氢磷酸)肌醇、它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐、以及它们的混合物。
2.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述基本上水不溶性的锌化合物选自碳酸锌、氧化锌、硅酸锌、磷酸锌、焦磷酸锌、菱锌矿、水锌矿、绿铜锌矿和斜方绿铜锌矿(rosasite)、以及它们的混合物。
3.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述多磷酸化肌醇化合物选自植酸和它的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。
4.如权利要求1所述的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物还包含一种或多种口部可接受的载体材料，所述载体材料选自氟离子来源、抗牙结石剂、抗微生物剂、牙齿增白剂、脱敏剂、研磨剂、螯合剂、增稠剂、缓冲剂、碱金属碳酸氢盐、表面活性剂、着色剂、风味体系、甜味剂、色斑减少剂、以及它们的混合物。
5.如权利要求1所述的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物还包含氟离子来源，所述氟离子来源选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟化铟、氟化胺以及它们的混合物。
6.如权利要求1所述的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物还包含抗牙结石剂，所述抗牙结石剂选自平均链长为2至125，优选平均链长为2至21的直链多磷酸盐。
7.如权利要求1所述的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物还包含螯合剂，优选地其中所述螯合剂选自葡糖酸、柠檬酸、酒石酸、它们的碱金属盐或铵盐、以及它们的混合物。
8.如权利要求1所述的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物还包含抗微生物剂，所述抗微生物剂选自二价锡离子试剂、三氯生、三氯生一磷酸盐、洗必太、度米芬；氯化十六烷基吡啶鎓、铜离子试剂、精油、以及它们的混合物。
9.基本上水不溶性的锌化合物和多磷酸化肌醇化合物在制备用于预防和控制人和动物受试者的牙斑、牙结石、龋齿、牙周病和口臭的口腔护理组合物方面的用途，其中所述口腔护理组合物在口部可接受的载体中包含：
(a)按重量计0.01％至10％的基本上水不溶性的锌化合物，所述化合物选自碳酸锌、氧化锌、硅酸锌、磷酸锌、焦磷酸锌、菱锌矿、水锌矿、绿铜锌矿和斜方绿铜锌矿(rosasite)、以及它们的混合物，和
(b)按重量计0.01％至10％的多磷酸化肌醇化合物，所述化合物选自植酸、五(二氢磷酸)肌醇、四(二氢磷酸)肌醇、三(二氢磷酸)肌醇、它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐、以及它们的混合物。
10.基本上水不溶性的锌化合物和多磷酸化肌醇化合物在制备用于保护人和动物受试者免受牙蚀的发生和恶化的口腔护理组合物方面的用途，其中所述口腔护理组合物在口部可接受的载体中包含：
(a)按重量计0.01％至10％的基本上水不溶性的锌化合物，所述化合物选自碳酸锌、氧化锌、硅酸锌、磷酸锌、焦磷酸锌、菱锌矿、水锌矿、绿铜锌矿和斜方绿铜锌矿(rosasite)、以及它们的混合物，和
(b)按重量计0.01％至10％的多磷酸化肌醇化合物，所述化合物选自植酸、五(二氢磷酸)肌醇、四(二氢磷酸)肌醇、三(二氢磷酸)肌醇、它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐、以及它们的混合物。
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