JPH03220116A - 亜鉛の安定な口腔用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の技術分野 本発明は安定且つ透明な水性組成物及び該組成物を製造
し利用する方法に関する。詳細には、本発明は口腔洗浄
剤（ｍｏｕｔｈ　ｒｉｎｓｅ）及びゲル歯磨き（ｄｅｎ
ｔｉｆｒｉｃｅ）として有用な亜鉛化合物を含む、安定
且つ透明な水性組成物に関する。

本発明を要約すれば、本発明により口腔洗浄剤及びケル
歯磨きとして有用な亜鉛塩の安定且つ透明な水性溶液が
提供され、好適な具体化において水性溶液は天然物から
誘導されたカルボキシメチルセルロースナトリウムであ
る陰イオン性重合体中て錯化剤であるグルコン酸ナトリ
ウムと共溶解（ｃｏｄｉｓｓｏｌｖｅｄ）　Ｌ／た塩化
亜鉛を含有して成る。この溶液は約４ないし約５０℃の
温度においても透明性及び化学的安定性を保有し、及び
アルコールを含まないことも可能であるので有用であり
、陰イオン性重合体は収斂性及び酸味を制限する、約５
．７ないし約６，５の望ましい範囲のｐＨを持つた溶液
を提供する緩衝剤として作用することである。

本発明の技術的背景 文献によれば口腔洗浄剤、口腔リンス剤、練り歯磨き及
び歯磨き剤中の生理学的に活性な亜鉛イオンの給源とし
て亜鉛化合物の使用が多数挙げられている。亜鉛は口腔
の悪臭（口臭）を改善する能力のために最も屡々用いら
れてきた。更に亜鉛は収斂性−知覚鈍麻剤として利用さ
れてきた。又当業者により亜鉛イオンは抗結石的及び抗
プラク的（ａｎｔｉｐｌａｑｕｅ）性質を有することが
提唱されている。しかし安定な、生物学的に活性な亜鉛
含有生成物の製剤化の試みは問題に遭遇している。

塩化亜鉛のような高度にイオン化し、且つ可溶性の亜鉛
塩は最大の生体利用性を有する最良の亜鉛イオンの給源
を提供する。しかし水溶液中の塩化亜鉛は時間が経過す
るとオキシ塩化物と水酸化亜鉛を形成する傾向がある。

これらの生成物は総て溶解性が小さく、濁った、美観的
でない溶液を与える結果に終わる。従って亜鉛化合物の
透明で安定な溶液を維持する試みにおいて、当業者によ
り下記のようなアプローチが行われている。

透明で安定な溶液を得る試みにおいて、慣用の塩化亜鉛
溶液のｐＨは鉱酸又は有機酸緩衝液の使用により４．５
以下に下げられた。しかしこの技術は最終生成物が強く
収斂性であり、歓迎し難い味を有するという事実が難点
である。

他の亜鉛塩よりも高いｐＨて安定な傾向がある、米国特
許第４，０２２，８８０号に開示されたようなフェノー
ルスルホン酸亜鉛、又は米国特許第４゜１４４．３２３
号に開示されたようなカルボキシメチル琥珀酸亜鉛のよ
うな或種の亜鉛塩の使用も提唱されている。

クエン酸亜鉛のような微溶性の塩が亜鉛イオンの放出を
遅くし、それによって収斂性を下げ、及び恐らくは生体
内活性の水準を持続し、及び製剤の安定性を増大させる
ために使用されている。

米国特許第４，５６８，５４０号に開示されたようなグ
ルコン酸ナトリウム、米国特許第４．３３９．４３１２
号及び４．４２５，３２５号に開示されたようなグリシ
ジ、クエン酸ナトリウム、クエン酸等のような各種の錯
化剤の使用も、塩化亜鉛の比較的安定な溶液を生成させ
る試みにおいて提案されている。

米国特許第４，５６８，５４０号は弗化物塩、亜鉛塩、
グルコン酸ナトリウムのような緩衝剤及び賦形剤を含み
、約３．５ないし６．０のｐＨを有する、口腔衛生組成
物を開示している。ヒドロキシエチルセルロース重合体
のような非イオン性重合体結合剤を含む、混濁した歯磨
き用製剤が開示されている。

カルボン酸、スルホン酸及び／又はホスホン酸官能基を
含む陰イオン性重合体と種々の溶解性を有する亜鉛化合
物との反応又は相互作用が米国特許第４，１３８，４７
７号に開示されている。

米国特許第４，６６４，９０６号はへキセノン及び亜鉛
化合物を含む抗菌活性を呈する口腔組成物を開示してい
る。グルコン酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロ
ース重合体のような非イオン性結合剤を含む、不透明な
ゲル歯磨き剤が開示されている。

これらのアプローチから導かれる生成物の総ては、効果
の程度は様々であるが口腔の悪臭を改善する。この効果
に対する当業者による最も進歩したとされる機構は、遊
離のＺｎ”が求核性化合物、即ち一般に口腔の悪臭の原
因である、バレリアン酸、スカトール、インドール−３
−酢酸、硫化水素、メルカプタン等と不溶性の塩を形成
する能力である。これらの物質の総ては口腔中に見出さ
れるダラム陰性（腐敗性）細菌の呼吸性副生物である。

これらの塩が形成されると、それらは含轍で一度に喀出
されるか、又は唾液と共に呑み込まれる。

都合の悪いことに上記の方法の中で、鉱酸又は有機酸緩
衝剤の使用により塩化亜鉛の溶液のｐＨを４．５以下に
下げることだけが、充分にイオン化し、且つ容易に生体
利用可能性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）の亜鉛イオン
を提供する。しかしこの方法は上記に詳述したように歓
迎し難いものである。

上記のように各種の錯化剤に使用により得られる弱く錯
体化した亜鉛化合物の幾つかは容易に利用し得る亜鉛イ
オンを提供することができるが、配合物は時間が経過す
ると不安定になるという欠点がある。安定で、強く錯化
した又は微溶性の亜鉛化合物は、悪臭性化学物質に対し
短期的な効果を有するのみである。初期の効果が起こる
と、残った未反応の亜鉛塩又は錯体は喀出され、悪臭抑
制又は静菌効果を殆ど又は全（残さない。

容易に生体利用性の亜鉛の重要性は、陽イオンが一旦口
腔環境中に入ると、口腔の悪臭と反応すると同時に、迅
速に口腔粘膜及び歯の薄膜の蛋白質上に吸着される。直
接反応しない亜鉛は時間の経過と共に蛋白質様基質から
放出され、その効果を顕著に延長する。保有された亜鉛
がダラム陰性微生物に対し静菌性である証拠も存在する
。しかし技術上、真に効果的な量の生体利用可能な亜鉛
イオンを供給することができる美観的に許容し得る組成
物が欠如している。

米国特許第４，１３８，４７７号は亜鉛−重合体複合物
を含む口腔用組成物を開示している。適当な化合物は塩
化亜鉛及びグルコン酸亜鉛を含んでいる。随意複合物は
水及び／又は湿潤剤から成る液体、及びケル化剤として
カルボキシメチルセルロースから成る固体を含む歯科用
賦形剤を含むことができる。開示された好適な陰イオン
性重合体は無水マレイン酸とビニルメチルエーテルの共
電、合体の商標名である、ガントレズ（Ｇａｎｔｒｅｚ
）［Ｆ］である。この化合物は加水分解してニカルボン
酸を形成し、次いで各種の亜鉛塩、好適には塩化亜鉛と
錯体化する。亜鉛塩と４＝１の重量比で使用され、カル
ボキシル基の平均置換度として調整すると、亜鉛対カル
ボキシル基比は１：３である。各亜鉛イオンはガントレ
ズ０と強く錯体化したままである可能性があり、亜鉛イ
オンを機能的に利用し難いものとし、及び治療的に役に
立たないものとしている可能性が高い。

上記の亜鉛／ガントレズの複合物は許容し難い低い収斂
性を有している。この収斂性の欠如は器官感覚受容性の
観点からすれば好ましいが、生体利用可能な亜鉛イオン
の欠如の本来的な証拠である。収斂性は口腔粘膜の蛋白
質と錯体を形成する亜鉛の副作用である。この副作用の
減衰は利用可能な亜鉛イオンの量の減少を指示する。他
方比較的大きい収斂性は多量の利用可能な亜鉛の存在を
示唆すると思われる。

米国特許第４．１３８．４７７号は第２欄、１６−４７
行で、平衡透析法で測定すると、１０分間後又は１時間
後には何も放出されず、２４時間後に製剤中に存在する
亜鉛の５３％だけが放出されたことを開示している。唾
液の存在においては、亜鉛の７％だけが２４時間後に検
出された。

更に陰イオン性重合体からの亜鉛の放出は陰イオン性重
合体をカルシウムイオンの存在に暴露することによって
は誘発されない。比較上電気陰性度の強いカルシウムは
、特にイオン平衡が希薄な場合、重合体から亜鉛を追い
出すことが期待されよう。従って少なくともこれらの理
由からこの亜鉛／ガントレグ０錯体は極めて強く、恐ら
くは亜鉛イオンを機能的に利用不能としている可能性が
高いものと考えられる。

従って技術の面からして、口腔洗浄剤及びケル歯磨き剤
として真に効果的である亜鉛イオンの安定且つ透明な水
性組成物が欠如している。これらの性質を有する組成物
は、口腔の悪臭、プラク、結石及び歯周疾患の問題を防
除する改善された薬剤を提供するであろう。

従って容易に水に溶解性の亜鉛塩から生体利用可能な亜
鉛イオンの給源を提供し、悪臭の防除及び結石の防止の
ための口腔洗浄剤及び歯磨きとして有用な亜鉛化合物を
含有して成る、安定且つ透明な水性組成物を提供するこ
とが本発明の目的である。

収斂性及び酸味を制限するために口腔のｐＨに適度に近
いｐＨを有する水性亜鉛含有口腔製剤を提供することも
本発明の一つの目的である。

本発明の他の目的及び態様は下記の記載及び添付特許請
求の範囲から当業者には明らかになるものと思われる。

本発明の総括 前記の目的は本発明の組成物、工程及び方法に従って今
や完遂された。

本文で具体化され、且つ充分に記載されるように、本発
明の目的によれば、本発明は口腔洗浄剤及びゲル歯磨き
として有用な、錯化剤及び陰イオン性重合体を含む亜鉛
塩の安定且つ透明な水性組成物を含んで成る。水性組成
物は約５．７ないし約６５の範囲のｐＨを有している。

これらの目的は又、好適にはアルコールを含まない亜鉛
塩の安定且つ透明な水溶液により達成される。

本発明は更に天然物から誘導された陰イオン性重合体で
あるカルボキシメチルセルロースナトリウム（以後“Ｎ
ａＣＭＣ”と称する）又はアルギン酸ナトリウム中に、
グルコン酸ナトリウム、マレイン酸、アスパラギン酸、
グルコン酸、琥珀酸、グルクロン酸、グルタミン酸ナト
リウム、フマル酸及びそれらの混合物から成る部類から
選択された錯化剤と共に溶解された、製薬学的に許容し
得る亜鉛塩を含む亜鉛塩の安定且つ透明な水性組成物を
含有して成り、該組成物は約５．７ないし約６．５のｐ
Ｈを有する。

具体化され、且つ本文中に広範に記載されるように、本
発明は口腔中に本発明の亜鉛組成物を服用することを含
む、口腔の悪臭を改善する方法を含んで成る。更に好適
な具体化において、該方法は、効果的な量の遊離のＺｎ
”イオンを組成物から即時に放出し、及び組成物を口腔
粘膜及び歯の薄膜上に吸着し、唾液のＣａ”とのイオン
交換機構により組成物から効果的な量の遊離のＺｎ”イ
オンが漸次放出される、本発明の亜鉛組成物を口腔中に
服用することを含んで成る。

具体化され、且つ本文中に広範に記載されるように、本
発明は： ａ）グルコン酸ナトリウムを水中で撹拌しながら溶解し
てグルコン酸塩水溶液を形成し；ｂ）事実上総てのカル
ボキシメチルセルロース粒が溶解するまで、グルコン酸
塩水溶液を撹拌しながらカルボキシメチルセルロースナ
トリウムを徐々に添加し、 Ｃ）その後グルコン酸塩カルボキシメチルセルロース水
溶液中に塩化亜鉛を撹拌しながら溶解し及び ｄ）撹拌後得られる溶液を放置して亜鉛／グルコン酸塩
／カルボキシメチルセルロース錯体を形成すること、 の段階を含む亜鉛塩の安定且つ透明な水性組成物を製造
する方法を含んで成る。

好適な具体化の詳細な説明 本発明は錯化剤及び天然物から誘導された陰イオン性重
合体と共に溶解された亜鉛塩の水溶液に関する。水溶液
は口腔洗浄剤及び口腔リンス剤（アルコール性、好適に
はアルコール不含性）及びゲル歯磨きの製造に利用する
ことができる。

本発明の利点は本発明の技術により製造された溶液が透
明で且つ美観的に快適であることである。

それらは８週間に亙る促進老化試験において、４℃の低
温から５０℃の高温までの双方において、透明性及び化
学的安定性を維持することが示された。追加的な利点は
、ＮａＣＭＣ及びアルギン酸ナトリウムのような使用さ
れる陰イオン性重合体が、約５．７ないし約６．５の範
囲のｐＨを有する溶液を提供する緩衝剤として作用する
ことである。

従って溶液のｐＨは安定に持続する。錯化剤により安定
化されない亜鉛イオンは陰イオン性重合体と結合する。

水酸化亜鉛又はオキシ塩化亜鉛の形成により混濁を起こ
す可能性のある遊離の亜鉛は陰イオン性重合体に吸収さ
れ、溶液の透明性を保持し、ｐＨを固定すると考えられ
る。使用の際に著量の遊離のＺｎ”が錯化剤から放出さ
れ、口腔粘膜及び歯の薄膜上に吸着する。更に陰イオン
性重合体／亜鉛／グルコン酸塩錯体は唾液のＣａ＋２と
のイオン交換機構により組成物から効果的な量のＺｎ”
イオンが漸次放出される、粘膜及び薄膜上に吸着すると
考えられる。理論的にこの逐次的放出は長時間の間の亜
鉛イオンの存在による有益な効果を保有するのに役立つ
。

任意の製薬学的に許容し得る亜鉛塩が本発明によれば適
当である。本文で使用される亜鉛化合物に関する“製薬
学的に許容し得る”という用語は安全で、口腔中で感覚
刺激的に許容し得る、及び組織的にも又は局所的にも顕
著な既知の副作用を持たない、亜鉛の任意の塩を称する
。好適な亜鉛塩の例は硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、チオシアン
酸亜鉛、乳酸亜鉛、サリチル酸亜鉛及び塩化亜鉛を含む
。

好適な塩は約３７℃又はその付近で生体利用可能な亜鉛
イオン（Ｚｎ”）に解離するのに充分な溶解性を有し、
水１００ｍ１当たり亜鉛的１ｇの当量を与える。塩化亜
鉛は本発明の目的のために最も好適な亜鉛塩である。

本発明の緩衝／錯化剤は好適には亜鉛イオンの沈澱を防
止する有機酸及び有機酸塩である。好適には約０．０１
ないし約１０．０％、及び−層好適には約０．０５ない
し約５．０％の量で存在するグルコン酸ナトリウムは一
つの適当な緩衝剤である。

使用できる他の許容し得る有機酸／塩はマレイン酸、ア
スパラギン酸、グルコン酸、琥珀酸、グルクロン酸、グ
ルタミン酸ナトリウム及びフマル酸を含む。

対照的に、本発明の酸よりも強い錯化／キレート剤であ
る有機酸は許容されない。許容できない錯化剤の例はク
エン酸、没食子酸、タンニン酸のようなトリカルボン酸
、及びＥＤＴＡ　（カルシウム）　、ＥＤＴＡ　（ナト
リウム）及びＥＤＴＡのような強いキレート化合物を含
む。

本発明において有用な陰イオン性重合体は水溶性であり
、カルボキシル基部分によって多価亜鉛陽イオンと錯体
化することができる。有用な陰イオン性重合体の例は特
に（しかし限定するものではない）ＮａＣＭＣ，アルギ
ン酸ナトリウム又は他の天然物から誘導された陰イオン
性多価電解質である。好適な陰イオン性重合体は好適に
は約０゜０５ないし約１．０％の濃度におけるＮ　ａ　
ＣＭＣである。ＮａＣＭＣは好適には約９０，０００な
いし約２５０．０００の範囲の分子量、及び好適には約
０．６５ないし約０．９５のエーテル化度を有しておる
。重合体は好適には処方物の粘度が約１０ｃｐｓを超え
ないような配分で処方物の重量％を占め、組成物に非シ
ロップ状の口腔感覚を付与する。製剤物が配合された後
、最終溶液はエーテル化度、ＮａＣＭＣの使用量、及び
製剤中に使用された水のｐＨに依存して、約５．７ない
し約６．５のｐＨを有する。ｐＨ範囲の維持は、それが
亜鉛と弗化物を同一の組成物中に共に可溶化することを
可能とし、それらが分離沈澱することを防ぐのに重要で
ある。

単独で又は本発明の組成物と併用して使用できる適当な
製薬学的に許容し得る口腔衛生賦形剤はグリセロール、
水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、ソルビトール、及び他の相溶性の賦形剤を
含む。口腔衛生賦形剤はアルコールを含まないことが好
ましい。製剤はハツカ油、セイヨウハッカ油、メントー
ル、オイゲノール、ボルネオール、チモール、メチルサ
リチレート、ボルニルアセテート、けい皮油、シンナム
アルデヒド、カルダモン油及びそれらの混合物を含むが
、それらに限定されない各種の精油及び香味剤で風味を
付けることができる。香味剤はアルコール及びプルロニ
ック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）　＠　（ポリエチレン／ポリ
オキシプロピレンブロック共重合体の商品名）又はトウ
ィーン（Ｔｗｅｅｎ）■（ソルビタン脂肪酸エステルの
ポリオキシエチレン誘導体の商品名）を含むがそれに限
定されない各種の非イオン界面活性剤によるミクロエマ
ルション（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）として懸濁液
中に保持することができる。

本発明の可溶化方式は亜鉛とグルコン酸ナトリウム及び
ＮａＣＭＣとの錯体化に関係する。多価陽イオンは通常
ＮａＣＭＣを沈澱させるが、本発明の製剤中には過剰の
グルコン酸塩が存在し、それが注意深いイオン価の平衡
を形成して、亜鉛が積極的にＮａＣＭＣを沈澱させるこ
とを防止している。

亜鉛を錯化するためにグルコン酸ナトリウムが単独で使
用されると、それは始めに透明な安定な溶液を生じるが
、老化につれて亜鉛が不安定になり始め、恐らくは水酸
化亜鉛又はオキシ塩化亜鉛及びそれらの水和物が原因と
思われる混濁した沈澱を生じる。溶液中にＮａＣＭＣか
らのＣＭＣの存在は、不溶性の化合動程が形成する機会
を持つ前に、グルコン酸塩錯体から脱出する亜鉛イオン
と結合して“安全網（ｓａｆｅｔｙ−ｎｅｔ）”安定剤
としての作用を果す。更にＮａＣＭＣは溶液のｐＨを５
゜５ないし７．０の範囲、及び好適には５．７ないし６
．５の範囲のｐＨに維持するｐＨ緩衝剤として作用する
。これらの緩衝範囲により透明な溶液が提供される。

セルロースガム、例えばカルボキシメチルセルロースの
ような陰イオン性重合体と各種のイオン性塩との相溶性
は技術的に広範囲に研究されていて、相溶性はイオン種
の価数に大きく依存することが見出されている。−価の
陽イオンは添加の程度に依存する粘度を持った可溶性の
塩を生じる。

多価の陽イオンは一般にＣＭＣと非相溶性であり、安定
な、透明な溶液を得るためにそれらを使用することは悲
観的である。意外にも本発明者等によってＣＭＣが多価
亜鉛の安定剤として使用できることが見出された。しか
しこの方法の成功は製剤の際に使用される添加の順序、
並びにＣＭＣ自体の分子量に依存している。

本発明の製剤中のＮａＣＭＣの量を計算し、及び平均エ
ーテル化度を調整する時には、亜鉛イオン対カルボキシ
ル陰イオンの比は約４：１ないし約１５：１、及び好適
には約９：１である。ここで、大多数の亜鉛イオンはＣ
ＭＣと錯体化しておらず、残りのイオン結合は一層優勢
なグルコン酸陰イオンにより占められていることは明ら
かである。

実施例 本発明はこれから実施例により説明される。実施例は本
発明の範囲を限定することを意図するものではなく、上
記の詳細且つ一般的な記述と関連して読了すれば、本発
明の理解を更に深め、及び本発明の組成物を製造する方
法の概略が得られるものである。

下記の実施例は本発明を更に例示するために提供された
ものであって、本発明を制限することを意味するもので
はない。本明細書において、総ての比率は特に指摘しな
い限り重量％である。

実施例　１ ０腔洗浄剤を、下記の成分を用いて下記のように配合す
る： 成　　分　　　　　　　　　重量／重量％エチルアルコ
ール、９５％ＵＳＰ（米国薬局法）　　　　１３．５プ
ルロニツク（Ｐｌｕｒｏｎｏｃ）　＠　Ｆ−１２７１，
２トウイーン［Ｆ］−８００，６ 香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
４グルコン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　
１．５ＣＭＣナトリウム塩　　　　　　　　　　　　　
　　０．１５塩化亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．２５サツカリンナトリウム　　　　　　
　　　　　　　　　０．５グリセリン、ＵＳＰ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５．０ソルビトール、７
０％、Ｕ　Ｓ　Ｐ　　　　　　　　　　１０．０着色料
、蒸留水　　　　　　　　ｑ、ｓ、　　　　　　１００
．０ｐＨ＝６．２ 約６０ｇの蒸留水に１，５ｇのグルコン酸ナトリウムを
撹拌しながら添加する。グルコン酸塩が溶解した後、高
速／高剪断力撹拌機を用いて０゜１５９のＮａＣＭＣを
徐々に添加する。溶液を少まで撹拌を継続する。ＣＭＣ
が溶解した後、０゜２５ｇの塩化亜鉛を添加し、撹拌し
て溶解させ、その後０．５ｇのサッカリン、６．０９の
グリセリン及び１０．０９のソルビトール溶液を添加す
る。

これは口腔洗浄剤の水性部分を構成する。この溶液を撹
拌後少な（とも２４時間放置して亜鉛／ＣＭＣ錯体を形
成させる。

総ての残りの成分をアルコール中で配合し、撹拌して溶
解させることにより製剤化を終える。次いで水性部分を
転相点に達するまで激しく撹拌しながらアルコール部分
に添加する。これは真珠様光沢を持つ濁った液体が透明
な液体に転移することにより証明される。溶液が透明に
なった後、残りの水性部分を添加する。

実施例　２ 下記の組成の艶食防止性、口腔爽快用歯科洗浄剤は次ぎ
のようにして製剤化される： 成　　分　　　　　　　重量／重量％ エチルアルコール、９５％ＵＳＰ　　　　　　１３．５
香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４ト
ウィーン＠−８Ｑ　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，
６プルロニツク＠Ｆ−１２７１，２ グルコン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　１．５
ＣＭＣナトリウム塩　　　　　　　　　　　　　０．１
５塩化亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
５弗化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．０
２３サツカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　０
．７５グリセリン、ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　
　　　５．０ソルビトール、７０％、ＵＳＰ　　　　　
　　１０．０着色料、蒸留水　　　ｑ、ｓ、　　　　　
　　　１００．０ｐＨ＝５．９ この製剤は塩化亜鉛の溶解に続いて水性部分に弗化ナト
リウムを添加する以外は、上記実施例１と同様な方法に
従って製造される。

実施例　３ 下記の組成の歯石防止用歯科洗浄剤は下記のようにして
製剤化される： 成　　分　　　　　　　重量／重量％ エチルアルコール、９５％ＵＳＰ　　　　　　１０．０
ブルロニック＠Ｆ−１２７０，５ 香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．６グ
ルコン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　１．５Ｃ
ＭＣナトリウム塩　　　　　　　　　　　　　０．１５
塩化亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５０
サツカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　０．０
５マグナスイード’　（Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ）　１１
０　　　　１．０ソルビトール、７０％、ＵＳＰ　　　
　　　　１０．０着色料、蒸留水　　　ｑ、ｓ、　　　
　　　　　１００．０ｐＨ＝６．３に の製剤は上記実施例１と同様な方法に従って製造される
。

本発明の組成物が米国特許第４．１３８．４７７号（比
較実施例Ａ−Ｂで示される）に開示された配合物よりも
、ＣＭＣ錯体から大量の亜鉛イオンを放出することを例
示するために下記の比較実験を実施する： 処方 実施例Ａ 比較実施例Ａ 比較実施例Ｂ 原料識別 塩化亜鉛／グルコン酸Ｎａ／ＣＭＣ 塩化亜鉛／グルコン酸Ｎａ／ガントレズ［Ｆ］ＡＮ−１
１９（ＣＭＣを直接に置き換えた）塩化亜鉛／ガントレ
ズ＠ＡＮ−１１９ 脚注：ガントレズ■ＡＮ−１１９を用いる総ての処方に
おいて、米国特許第４．１３８．４７７号に従ってガン
トレズ０は最初に２％で９０℃の水中で加水分解され、
次いで適当量の亜鉛塩と反応させる。得られる錯体を次
いで希釈して下記に挙げた濃度とする。

成分 アルコール溶液 ＥｔＯＨ（９５％） アニス油 メントール 香味料 脱臭剤（Ｒｅｏｄｏｒａｎｔ） トウィーン［Ｆ］８０ ポラキサ？−（Ｐｏｌａｘａｍａｅｒ）４０７水溶液 蒸留水 グルコン酸ナトリウム ＮａＣＭＣ７Ｍ２Ｆ ガントレズ■ＡＮ−１１９ 塩化亜鉛 弗化ナトリウム サッカリンナトリウム 水酸化ナトリウム（３Ｎ） グリセリン ソルビトール（７０％） （蒸留水、着色料） 外観 味覚 収斂性 比較　　　比較 実施例４　実施例Ａ　実施例Ｂ （％ｗ／ｗ）　　（％ｗ／ｖ）　　（％ｗ／ｗ）１３．
５　　　１３．５　　　１３．５０．０５　　　０．０
５　　　０．０５０．０５　　　０．０５　　　０．０
５０．１９　　　０．１９　　　０．１９０．０８　　
　０．０８　　　０．０８０．６　　　　０．６　　　
　０．６ １．２　　　　１．２　　　　１．２ ５２．２　　　５２．２　　　５２．２１．５　　　　
１．５ ０．１５　　　　− ０．１５　　　１．０ ０．２５　　　０，２５　　　０．２５０．０２３　　
０．０２３　　０．０２３０．１　　　　０．１　　　
　０．１ ０．１ ５．０　　　　５．０　　　　５．０ １０．０　　　１０．０　　　１０．０（ｑｓｌｏ（ｍ
’Ｘｑｓ１００巽１）ＣｑｓｌＯＯｍｌ’）透明　　　
透明　　　透明 中性　　極めて酸味　酸味 中程度　　低い　　　低い 比較実施例Ａの配合物を水酸化ナトリウム、燐酸ナトリ
ウム及び燐酸アンモニウムで中和しようと試みたが、し
かし両方の場合共、溶液は４．８５ないし５，０のｐＨ
で混濁を呈した。陰イオン性重合体塩がｐＨ緩衝剤とし
て作用するので本発明のＣＭＣ系は中和を必要としない
ことに留意すべきである。

次いで上記の溶液各５０ｍ１を蒸留水中の５％塩化カル
シウム溶液２５ｍ１と混合する。下記の観察がなされた
： 試料識別　　　　　　　　　　結　　果実雄側　４　　
　濁り、添加後（３Ａ−１時間）ゼラチン様沈澱として
凝固。不透明な上澄液。

比較実施例Ａ　　僅かに濁るが、沈澱は形成されない（
２４時間後） 比較実施例Ｂ　　直ちにフラスコの底部に粘着性の沈澱
が析出した。上澄液は透明であった。

これらの観察は、本発明の処方のＣＭＣの代わりに直接
交換されたガントレズ＠ＡＮ−１１９は、比較実施例Ａ
に示されるように、錯体化された亜鉛イオンを交換する
機能がなく、カルシウムイオンの存在において沈澱しな
い。従って生体内でガントレズ＠ＡＮ−１１９は同様な
方式で亜鉛イオンと結合し、亜鉛イオンを利用不能にし
ているものと予想される。この強力な錯化効果は恐らく
ガントレズ［Ｆ］系溶液の収斂性の低いことの原因であ
ろう。次いで定量的な観点から、保有された又は交換さ
れた量を測定するために、得られた沈澱及び上澄液の試
料の亜鉛及びカルシウム含量を分析する。得られた結果
は下記のようである：試料識別　　　　　沈　　澱　　
　　　上　澄　液実雄側　４　　　　Ｃａ＝１９．６％
　　　　測定せずＺｎ＝１．７３％　　　　０．１２４
％ＣＭＣ＝７８．６％　　　測定せず カルシウム／亜鉛のモル比＝１８．４／１．０比較実施
例　Ｂ　　Ｃａ＝２３．３％　　　　測定せずＺｎ＝１
２．２％　　　　０．０４４％ＡＮ−１１９＝６７．５
％　測定せず カルシウム／亜鉛のモル比＝４．１４／１．０上記の結
果はカルシウム処理後、実施例４（本発明のＣＭＣ系）
から殆ど総ての亜鉛が放出されたことを示している。比
較したガントレズ■系は利用可能な亜鉛の約３４％を保
有している。更に唾液中に存在するカルシウムの濃度は
上記の実験濃度よりも低いので、結合した亜鉛の交換に
は一層効果がないと考えることができる。

比較実施例Ａの製剤はガントレズ［Ｆ］が本発明の処方
中のＣＭＣの代わりに直接置換できるか否かを試験する
ために使用された。比較実施例Ａの初期ｐＨ，即ち４．
５は実施例４に代表される、本発明のＣＭＣ系のｐＨ１
即ち５．９に比較して低過ぎるので、比較実施例Ａの溶
液の中和を試みると混濁した。これらの結果はガントレ
ズ［Ｆ］が本発明の系中で効果的に機能できないことを
示している。

実施例　５−８（アルコール不含） 実施例１の方法に従って透明な溶液（実施例５．６及び
８）及び透明なゲル（実施例７）を製造するために下記
の処方を利用した。

５　　　　６　　　　７ ＮａＦ　　ＵＳＰ　　　　Ｏ，０２３０，０２３０，０
２３サツカリンＮ　ａ　　　　Ｏ，１２００，１２００
，１２０香味剤　　　　　　　０．３７５０．３７５　
　０．３７５トウイーン１８０　　０．６００　　　０
．６００　　　０．６００アルフアーイオノン　０．１
００ プルロニツクＦ１２７　１４．０００　　１４．０００
　　２０．０００塩化亜鉛　　　　　０．２５　　　０
．２５　　、　０．２５グルコン酸Ｎ　ａ　　　　１．
５０　　　１．５０　　　１．５ＯＮＡＣＭＣ７Ｍ８Ｓ
Ｆ　　　０１２５　　　０，２５　　　０．２５蒸留水
及び着色料　　適量　　　適量　　　適量１００．００
　　１００．００　　１００．００比較実施例　Ｃ及び
Ｄ（アルコール不含）上記の実施例５−８に対し与えら
れた処方を用い、但し比較実施例Ｃの場合はグルコン酸
ナトリウム及びＮａＣＭＣを除外すると、溶液／又はゲ
ル中で直ちに沈澱が生じた。比較実施例りの場合ＮａＣ
ＭＣのみを除外すると、−夜装置した時に細かい沈澱の
形成を呈する、濁った（透明ではない）溶液及びゲルを
生じた。

０、０２３ ０、１２０ ０、３７５ ０、６００ ６、０００ ０．２５ １．５０ ０．２５ 適量 １００、００ 本発明によるグルコン酸ナトリウム及びＮａＣＭＣを用
いた実施例５−８は透明なアルコールを含まない亜鉛塩
溶液及びゲルを与えたが、これらの成分の一方又は双方
を除外した比較実施例Ｃ及びＤは亜鉛塩の透明な溶液を
生成しなかった。

本発明の他の目的及び利点は前述の詳細な説明及び添付
実施例から明らかであろう。しかし本発明の精神及び範
囲内の各種の変化及び変形は、この詳細な説明から当業
者には明らかであるから、この詳細な説明及び特定の実
施例は本発明の具体化を示すものではあるが、例証のた
めにのみ提示されたものであることを理解すべきである
。例えば本発明の亜鉛組成物は生体利用可能なＺｎ＋２
イオンを口腔中に都合良く導入するために、練り歯磨き
又はチューインガム製品中に供与することができる。

医学的及び製薬学的な使用のための本発明の組成物及び
方法の利用は、現在及び将来的に当業者に既知である任
意の臨床的、医学的及び製薬学的な方法及び技術により
達成することができる。従って本発明は、それが添付特
許請求の範囲及びそれらの当価物の範囲内に入るもので
あれば、修正法及び変形法にも及ぶことを意図している
。

本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

１、天然物から誘導されたカルボキシメチルセルロース
ナトリウム又はアルギン酸ナトリウムの陰イオン性重合
体中に、グルコン酸ナトリウム、マレイン酸、アスパラ
ギン酸、グルコン酸、琥珀酸、グルクロン酸、グルタミ
ン酸ナトリウム、フマル酸及びそれらの混合物から成る
部類から選択された錯化剤と共に溶解した製薬学的に許
容し得る亜鉛塩を含有して成り、約５．７ないし約６．
５のｐＨを有する、亜鉛塩の安定且つ透明な水性組成物
。

２、該組成物が溶液である、上記１に記載の組成物。

３、該組成物がゲルである、上記１に記載の組成物。

４、該組成物がアルコールを含まない、上記１に記載の
組成物。

５、該亜鉛塩が塩化亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、チオシ
アン酸亜鉛、乳酸亜鉛、サリチル酸亜鉛及びそれらの混
合物から成る部類から選択された一員である、上記１に
記載の組成物。

６、該亜鉛塩が塩化亜鉛を含有して成り、該錯化剤がグ
ルコン酸ナトリウムを含有して成り、及び該天然物から
誘導された陰イオン性重合体がカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムを含有して成る、上記１に記載の組成物
。

７、該天然物から誘導された陰イオン性重合体が、全体
の組成物の約０．０５ないし約１．０％の濃度の、約９
０．０００ないしめ２５０．０００の範囲の分子量、及
び約０．６５ないし約０．９５のエーテル化度を有する
、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有して成
る、上記１に記載の組成物。

８、更に製薬学的に許容し得る口腔衛生賦形剤を含有し
て成る、上記１に記載の組成物。

９、該製薬学的に許容し得る口腔衛生賦形剤がグルセロ
ール、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ソルビトール及びそれらの混合物か
ら成る部類から選択された一員である、上記８に記載の
組成物。

１０、該製薬学的に許容し得る口腔衛生賦形剤がアルコ
ールを含まないものである、上記８に記載の組成物。

１１、口腔に上記１に記載の組成物を施用することを含
んで成る、口腔の悪臭を改善する方法。

１２、有効量の生体利用可能なＺｎ”イオンが組成物か
ら即座に放出され、及び口腔粘膜及び歯の薄膜上に吸着
し、そこで有効量の生体利用可能なＺｎ”イオンが唾液
のＣａ＋２イオンとのイオン交換により該組成物から徐
々に放出される、上記１１に記載の方法。

１３、上記１に記載の組成物から成る水性口腔洗浄剤で
口腔を洗浄することを含んで成る、上記１１に記載の方
法。

１４゜ ａ）錯化剤を水中に溶解し； ｂ）段階ａ）の錯化剤溶液にカルボキシメチルセルロー
スナトリウム又はアルギン酸ナトリウムを添加し； Ｃ）段階ｂ）の溶液中に製薬学的に許容し得る亜鉛塩を
溶解し；及び ｄ）溶液中に亜鉛／錯化剤／カルボキシメチルセルロー
ス又はアルギン酸錯体を形成する、段階を含んで成る、
製薬学的に許容し得る亜鉛塩の安定且つ透明な水性組成
物を製造する方法。

１５゜ ａ）水中に撹拌しながらグルコン酸ナトリウムを溶解し
てグルコン酸塩水溶液を形成し；ｂ）該グルコン酸塩水
溶液を撹拌しながら事実上総てのカルボキシメチルセル
ロース粒が溶解するまで、徐々にカルボキシメチルセル
ロースナトリウムを添加し： Ｃ）その後グルコン酸塩−カルボキシメチルセルロース
水溶液中に撹拌しながら塩化亜鉛を溶解し；及び ｄ）混合後、得られる溶液を放置して亜鉛／グルコン酸
塩／カルボキンメチルセルロース錯体を形成する、 段階を含んで成る、亜鉛塩の安定且つ透明な水性組成物
を製造する方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、天然物から誘導されたカルボキシメチルセルロース
   ナトリウム又はアルギン酸ナトリウムの陰イオン性重合
   体中に、グルコン酸ナトリウム、マレイン酸、アスパラ
   ギン酸、グルコン酸、琥珀酸、グルクロン酸、グルタミ
   ン酸ナトリウム、フマル酸及びそれらの混合物から成る
   部類から選択された錯化剤と共に溶解した製薬学的に許
   容し得る亜鉛塩を含有して成り、約５．７ないし約６．
   ５のｐＨを有する、亜鉛塩の安定且つ透明な水性組成物
   。 ２、口腔に請求項１記載の組成物を施用することを含ん
   で成る、口腔の悪臭を改善する方法。 ３、 ａ）錯化剤を水中に溶解し； ｂ）段階ａ）の錯化剤溶液にカルボキシメチルセルロー
   スナトリウム又はアルギン酸ナトリウムを添加し； ｃ）段階ｂ）の溶液中に製薬学的に許容し得る亜鉛塩を
   溶解し；及び ｄ）溶液中に亜鉛／錯化剤／カルボキシメチルセルロー
   ス又はアルギン酸錯体を形成する、 段階を含んで成る、製薬学的に許容し得る亜鉛塩の安定
   且つ透明な水性組成物を製造する方法。 ４、 ａ）水中に撹拌しながらグルコン酸ナトリウムを溶解し
   てグルコン酸塩水溶液を形成し；ｂ）該グルコン酸塩水
   溶液を撹拌しながら事実上総てのカルボキシメチルセル
   ロース粒が溶解するまで、徐々にカルボキシメチルセル
   ロースナトリウムを添加し； ｃ）その後グルコン酸塩−カルボキシメチルセルロース
   水溶液中に撹拌しながら塩化亜鉛を溶解し；及び ｄ）混合後、得られる溶液を放置して亜鉛／グルコン酸
   塩／カルボキシメチルセルロース錯体を形成する、 段階を含んで成る、亜鉛塩の安定且つ透明な水性組成物
   を製造する方法。