TWI448302B - 減敏牙劑 - Google Patents

Description

減敏牙劑

一種口腔用組成物，其含有供該組成物用的一口腔可接受載劑、含有一鹵化二苯醚的一有效治療量抗菌化合物、含有一鉀鹽的一有效治療量抗過敏劑及用於該抗菌化合物的一助溶劑，該助溶劑含有月桂基硫酸鈉和環糊精的組合。

牙本質敏感被定義為暴露牙本質因應熱性(熱或冷)、滲透壓、觸感及/或熱性、滲透壓和觸感刺激組合之物理刺激的急性、局部性牙痛。

技術中已習知鉀鹽可有效治療牙本質敏感。例如，先前技術披露含有鉀鹽如硝酸鉀、氯化鉀或磷酸鉀的牙膏可在刷牙數週之後使該牙齒減敏化。已報告局部使用含鉀鹽的口腔產品可提高過敏牙本質之牙髓神經附近的細胞外鉀濃度而具有治療性減敏作用。由於鉀離子被動擴散地進出開放的牙本質小管，因此積聚牙髓神經附近的濃度必需重複地使用該活性成分。

除了治療牙本質敏感之外，較佳為使用能控制牙斑的潔齒劑。牙斑頑強地附著於牙齦線等的不規則或不均勻處如粗糙牙石表面。牙斑除了不雅觀之外亦與齒齦炎以及其他類型的牙周病有關。

技術中已建議使用各種抗菌劑以阻止牙斑的形成以及口腔感染和與形成牙斑有關牙科疾病。例如，技術中習知的鹵化羥基二苯醚化合物如玉潔新(triclosan)具有抗菌活性並且已被用於抗衡口腔細菌積聚所形成之牙菌斑的口腔用組成物。抗菌劑的有效性決定於齒齦之牙齒和軟組織區域的輸送和吸收。

在一些目前市售的潔齒劑配製物中，玉潔新被溶解於作為表面活性劑的月桂基硫酸鈉(SLS)內以產生發泡和清潔效益而使玉潔新能有效地發揮抗牙菌斑及抗齒齦炎的保護效果。

然而，例如氯化鉀或磷酸鉀之鉀鹽由於易形成月桂基硫酸鉀的一種不溶於水分子而與月桂基硫酸鈉不相容。此外，此組合的潔齒劑將不易產生泡沫。

羥丙基-β-環糊精(HPβCD)係一種已知可增加疏水性成分包括玉潔新於水中之溶解度的分子。然而，已曾報告合併使用兩種助溶劑，即一表面活性劑(如月桂基硫酸鈉)和一環糊精，將導致疏水性成分較使用單獨任一相同助溶劑濃度更低的溶解度。

因此技術中亟需提供含有鉀離子之口腔用組成物所含抗菌化合物能被牙齒組織輸送和吸收的方法以使一減敏潔齒劑的抗菌劑產生其治療效果。

技術中亦亟需使一潔齒劑組成物能產生治療和減敏效益。

技術中進一步亟需使一潔齒劑組成物能從玉潔新產生治療效益及從鉀鹽產生減敏效益，並且仍具有良好的玉潔新溶解度及可接受的發泡程度。

發明之摘要

本發明係關於一減敏潔齒劑，以及特別指具有附加抗菌效果的潔齒劑。

在第一態樣中，本發明提供一種口腔用組成物，其含有用於該組成物的一口腔可接受載劑、一有效治療量的抗菌化合物、一有效治療量的鉀離子源、一陰離子表面活性劑及一環糊精。

該抗菌化合物含有一鹵化二苯醚，通常指2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚。根據組成物重量該2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚於組成物內的濃度為0.05重量%至2重量%。

該鉀陽離子源可為水溶性鉀鹽，例如氯化鉀。根據組成物重量該鉀鹽於組成物內的濃度為3至15重量%。

該陰離子表面活性劑通常為月桂基硫酸鈉。根據組成物重量該月桂基硫酸鈉於組成物內的濃度為0.5至2重量%。

該環糊精通常為羥丙基-β-環糊精。根據組成物重量該環糊精於組成物內的濃度為1重量%至15重量%。

該口腔用組成物通常為一潔齒劑。

在第二態樣中，本發明提供一種潔齒劑組成物，其含有用於該組成物的一口腔可接受載劑、含有2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚的0.05重量%至2重量%抗菌化合物、0.5重量%至20重量%的鉀陽離子源、含有月桂基硫酸鈉的0.5重量%至2重量%陰離子表面活性劑及1重量%至15重量%的羥丙基-β-環糊精，全部重量係根據該組成物的重量。

在第三態樣中，本發明提供一種用於口腔保健組成物內2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚的助溶劑，該助溶劑含有月桂基硫酸鈉和羥丙基-β-環糊精的組合。

在第四態樣中，本發明提供一種於含有鉀離子源和月桂基硫酸鈉潔齒劑組成物內溶解一鹵化二苯醚的方法，該方法包含將環糊精加至該組成物。該鹵化二苯醚包含2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚。該環糊精包含羥丙基-β-環糊精的組合。

在第五態樣中，本發明提供一種口腔用組成物，其含有用於該組成物的一口腔可接受載劑、含有一鹵化二苯醚的一有效治療量抗菌化合物、含有一鉀鹽的一有效治療量抗過敏劑及用於該抗菌化合物的一助溶劑，該助溶劑含有月桂基硫酸鈉和環糊精的組合。

該鹵化二苯醚包含2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚。根據組成物重量該2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚於組成物內的濃度為0.05重量%至2重量%。

該鉀鹽可為水溶性。該鉀鹽可為至少一種氯化鉀和硝酸鉀。

根據組成物重量該助溶劑含有0.5重量%至2重量%的月桂基硫酸鈉及1重量%至15重量%的羥丙基-β-環糊精。

本發明亦提供一種具有減少牙本質敏感有關之不適及疼痛之用於治療和預防牙菌斑積聚的方法，其包含將根據本發明的口腔用組成物投與至口腔。

根據發明人的發現本發明可將一環糊精、特別指經取代環糊精、更特別指烴烷基-β-環糊精、最特別指烴丙基-β-環糊精併入含陰離子表面活性劑特別指月桂基硫酸鈉、一鉀鹽和一鹵化二苯醚如2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚(玉潔新)的水溶液內而意外地減少沈澱形成及增加玉潔新溶解度以及提高整體發泡性。這些技術效應亦呈現於含有這些成分的潔齒劑組成物內。增加玉潔新的溶解度將導致潔齒劑組成物內增加玉潔新的相應效果。

發明之詳細說明

本發明提供一種例如潔齒劑的口腔用組成物，其含有用於此類組成物的一口腔可接受載劑、一有效治療量的抗菌化合物、一有效治療量的鉀陽離子源、一陰離子表面活性劑及一環糊精。該組成物可增加所含抗菌化合物的吸收量以及消除或實質上降低牙本質敏感有關的不適和疼痛。

本發明者已發現由於易形成沈澱而通常不與鉀鹽相容的一陰離子表面活性劑組合，即使存在鉀鹽之下可利用環糊精作為抗菌化合物的助溶劑。該陰離子表面活性劑和環糊精的組合可被用於含有一抗菌化合物及一作為抗過敏劑之鉀鹽的潔齒劑組成物內。藉由將該抗菌劑保持於溶液內而使其於組成物內不產生沈澱，因此發明者已發現牙齒可大幅地增加該抗菌化合物的輸送和吸收。

該口腔用組成物含有一陰離子表面活性劑和一環糊精的混合物。有用的環糊精包括α-CD、β-CD、γ-CD、烴丙基-α-環糊精(HP-alpha-CD)、HP-beta-CD、HP-gamma-CD和三甲基-β-CD(TM-beta-CD)，特別指烴丙基-β-環糊精。

在一具體實施例中，根據組成物重量該組成物所含陰離子表面活性劑的濃度為0.5重量%至2重量%以及根據組成物重量所含環糊精的濃度為1重量%至15重量%。在另一具體實施例中，根據組成物重量該組成物所含陰離子表面活性劑的濃度為1.25重量%至1.75重量%以及根據組成物重量所含環糊精的濃度為3重量%至10重量%。在一具體實施例中，該陰離子表面活性劑係月桂基硫酸鈉(SLS)以及該環糊精係烴丙基-β-環糊精。

存在鉀離子之下，該SLS陰離子表面活性劑/烴丙基-β-環糊精混合物的一具體實施例係作為抗菌化合物的助溶劑，特別指當該抗菌化合物含有例如2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚之鹵化二苯醚時，因此使該抗菌化合物保持於溶液內而可有效地輸送該抗菌化合物。此不同於含有月桂基硫酸鈉的某些口腔用組成物其導致抗菌化合物從含鉀離子溶液的沈澱。

用於本發明的抗菌劑包括水不溶性非陽離子化合物，特別指鹵化二苯醚、苯酚及類似物、單-和多烷基和芳香鹵苯酚、雙酚化合物，以及間苯二酚和其衍生物。更明確而言，根據抗牙菌斑效果和安全性的考慮可被用於製備本發明口腔保健組成物的鹵化二苯醚包括2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚(玉潔新)和2,2'-二羥基-5,5'-二溴二苯醚。在一具體實施例中，該抗菌化合物係2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚(玉潔新)。

含有苯酚及其類似物、單-和多烷基和芳香鹵苯酚、間苯二酚和其衍生物以及雙酚化合物的抗菌化合物完全披露於美國專利案號5,368,844，藉由引述將其揭示完整併入於此。酚類化合物包括正已基間苯二酚和2,2'-亞甲基雙(4-氯-6-溴苯酚)。

本發明之口腔用組成物內含有效治療量的該鹵化二苯醚或苯酚抗菌化合物。在一具體實施例中，根據組成物重量該有效治療量的範圍為0.05重量%至2重量%。在另一具體實施例中，根據口腔用組成物的重量該有效治療量的範圍為0.1重量%至1重量%。

該減敏甲離子源通常為水溶性鉀鹽包括硝酸鉀、檸檬酸鉀、氯化鉀、碳酸氫鉀和草酸鉀。在一具體實施例中，該水溶性鉀鹽係硝酸鉀。在另一具體實施例中，該水溶性鉀鹽係氯化鉀。在此類具體實施例中，根據組成物重量被併入一或多種潔齒劑成分之鉀鹽的濃度通常為0.5重量%至20重量%。在另一此類具體實施例中，根據組成物重量被併入一或多種潔齒劑成分之鉀鹽的濃度通常為3重量%至15重量%。

根據本發明之實務於製備一口腔用組成物時，存在包括一水相濕潤劑的口腔可接受載劑。該濕潤劑包括一或多種甘油、山梨糖醇、丙二醇，及其混合物。在一具體實施例中，根據組成物重量水的含量為至少10重量%。在另一具體實施例中，根據組成物重量水的含量為至少30重量%至60重量%。在又另一具體實施例中，該濕潤劑的濃度通常為總共40~60重量%的口腔用組成物。

潔齒劑組成物如牙膏和凝膠通常亦含有磨料。在一具體實施例中，該磨料包括具有高至20微米粒徑的結晶矽，例如市售Zeodent 115或Zeodent 165、矽膠或矽膠體。在另一具體實施例中，該磨料包括組成物例如非晶形鹼金屬矽酸鋁、水合氧化鋁、偏磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、焦磷酸鈣、磷酸二鈣和二水磷酸二鈣。在一具體實施例中，含於本發明半固體或糊狀潔齒劑組成物內的該磨料含量為15重量%至60重量%。在另一具體實施例中，根據組成物重量本發明組成物的磨料濃度為20重量%至55重量%。

根據本發明所製備的潔齒劑一般含有天然或合成增稠劑。適合增稠劑包括愛爾蘭青苔(Irish moss)、i-紅藻膠、黃蓍樹膠、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、羥乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉(sodium CMC)和矽膠體。在一具體實施例中，根據組成物重量該增稠劑的濃度為0.1重量%至5重量%。在另一具體實施例中，根據組成物重量該增稠劑的濃度為0.5重量%至2重量%。

該口腔用組成物亦含有作為防齲齒劑的一氟離子源或供氟化合物。在一具體實施例中，該氟化物離子組成物含有足以供應口腔用組成物從25至5,000 ppm的氟化物離子。在另一具體實施例中，該氟化物離子組成物含有足以供應口腔用組成物從500至1,500 ppm的氟化物離子。代表性供氟化合物包括無機氟化物鹽，例如水溶性鹼土金屬鹽如氟化鈉、氟化鉀、氟矽酸鈉、氟矽酸銨和單氟磷酸鈉以及氟化錫如氟化亞錫和氯化亞錫。

一抗菌加強劑亦可被加入該口腔用組成物內。在一具體實施例中，根據組成物重量被併入本發明組成物內的該抗菌加強劑含量為從0.05重量%至3重量%。在另一具體實施例中，根據組成物重量被併入本發明組成物內的該抗菌加強劑含量為從0.1重量%至2重量%。

抗菌加強劑與抗菌劑如玉潔新之組合的用途已為技術中所習知，例如美國專利案號5,188,821和5,192,531，藉由引述分別將其完整併入於此。在一具體實施例中，該抗菌加強劑係具有1,000至5,000,000克/莫耳分子量的一種陰離子聚合多羧酸鹽。在另一具體實施例中，該抗菌加強劑係具有30,000至2,500,000克/莫耳分子量的一種陰離子聚合多羧酸鹽。在一具體實施例中，該陰離子聚合多羧酸鹽通常使用其游離酸型。在另一具體實施例中，該該陰離子聚合多羧酸鹽通常使用部分或完全中和水溶性鹼金屬鹽，例如鈉、鉀或銨鹽。在一具體實施例中，該抗菌加強劑含有1：4至4：1馬來酸酐或與另一可聚合乙烯化不飽和單體之酸的共聚物。在一此類具體實施例中，該馬來酸酐共聚物包括具有30,000至約2,500,000克/莫耳分子量(MW)的甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物。這些共聚物可購自市面例如Gantrez的商品，包括ISP公司的AN139(MW 1,000,000克/莫耳)、AN119(MW 200,000克/莫耳)、ES225(MW 100,000至150,000克/莫耳)和S97醫藥級(MW 2,000,000克/莫耳)。

任何適合調味或甜味材料亦可被用於製備本發明的口腔用組成物。適合調味成分的實施例包括調味油例如留蘭香油、冬青油、丁香油、鼠尾草油、桉葉油、馬鬱蘭油、肉桂油、檸檬油、桔油，及甲基水楊酸油。適合甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、木糖醇、甜蜜素、天冬胺醯基苯丙胺酸甲酯、糖精等。調味劑和甜味劑較佳為分別或共同構成該口腔用組成物的0.1重量%至5重量%。

本發明口腔製劑可併入各種的其他材料例如增白劑包括過氧化尿素、過氧化鈣和過氧化氫；防腐劑；維生素例如維生素B6、B12、E和K；矽酮；用於治療牙齒敏感的葉綠素化合物和鉀鹽例如硝酸鉀和檸檬酸鉀。被併入本發明組成物內的這些物質當存在時不實質上影響所欲的性質和特性。

本發明亦藉由將此處所述口腔用組成物投與至口腔提供一種以減少牙本質敏感有關之不適及疼痛用於治療和預防牙菌斑積聚的方法。

藉由任何製造此類組成物的各種標準技術進行本發明口腔用組成物的製造。

製造潔齒劑時，製備含有濕潤劑例如加入一或多種甘油、甘油醇、山梨糖醇和丙二醇；增稠劑和抗菌劑例如玉潔新；以及該載劑和陰離子表面活性劑例如SLS和環糊精的載劑，接著摻入磨光劑以及氟化物鹽與預拌劑。最後，混合調味劑以及將pH調整至6.8至7之間。

利用下列的實施例進一步說明本發明，但應瞭解本發明並非僅侷限於此。除非另有明述，否則本文及申請專利範圍內的全部數量和比例均以重量比計算。

實施例1

製備含有月桂基硫酸鈉(SLS)、氯化鉀和羥丙基-β-環糊精的四種水溶液。各種組成物的成分(全部數量表示為重量%)以及其外觀和發泡性質均示於下表1。

表1：含月桂基硫酸鈉、氯化鉀和羥丙基-β-環糊精的水溶液及其外觀和發泡屬性

含有1% SLS和1% KCl的配製物1形成極少泡沫的厚沈澱。為證明環糊精對沈澱形成和發泡性的影響，進行配製物2、3和4的試驗。這些配製物含有較高濃度的KCl(從1%至1.5%的KCl)以及1%的SLS和10%的羥丙基-β-環糊精。該溶液維持清徹直至KCl的濃度高於1.25%。在1.5% KCl超過該濃度時，該溶液變得微濁；然而，其濁度與無任何環糊精的配製物1比較則明顯降低。此外，與無任何環糊精的配製物1比較含有環糊精的溶液出現較多量的泡沫。

含有1.5% SLS和3.75% KCl(代表這些成分於潔齒劑內常見濃度)的其他水溶液配製物5示於表2。當這些物質存在於水中時，該溶液呈現混濁並且形成沈澱以及不產生泡沫。然而，添加10%羥丙基-β-環糊精的類似溶液(配製物6，表2)呈現較低混濁度及較少的沈澱，以及產生較多的泡沫。

表2：含月桂基硫酸鈉、氯化鉀和羥丙基-β-環糊精的水溶液及其外觀和發泡屬性

發明者認為羥丙基-β-環糊精減少形成沈澱及增加泡沫歸因於羥丙基-β-環糊精干擾沈澱能力而導致更多游離SLS之故，若此理由為真時，由於玉潔新的溶解度係依賴溶液內可用的SLS，因此發明者認為添加羥丙基-β-環糊精可增加玉潔新的溶解度。

實施例2

從下列試驗結果證明在有或無KCl中由於添加羥丙基-β-環糊精可增加玉潔新的溶解度。

在第一組試驗中，利用分析濾過物之玉潔新的過濾法測量有/無KCl時之玉潔新的溶解度。示於表3的溶解度結果認為添加SLS可增加玉潔新的溶解度(與無SLS的對照比較)。添加KCl時出現沈澱以及該濾過物的分析顯示降低玉潔新的溶解度(與單獨0.5% SLS比較)。根據先前試驗1的結果可預測這些結果。

表3：含單獨月桂基硫酸鈉或混合氯化鉀之水溶液的玉潔新溶解度

在下列的實驗中，利用增加羥丙基-β-環糊精的濃度(無SLS，無KCl)測量玉潔新的溶解度。其結果示於表4，清徹液體顯示玉潔新以劑量依賴方式增加其溶解度。

在下一試驗中，於存在羥丙基-β-環糊精以及SLS和KCl之下測定玉潔新的溶解度。示於表5的結果清楚顯示存在環糊精可增加玉潔新的溶解度；其溶解量亦以劑量依賴的方式增加。

表5：含SLS/KCl和羥丙基-β-環糊精之水溶液的玉潔新溶解度

這些試驗的結果認為藉由併入羥丙基-β-環糊精可改善配製物內玉潔新的溶解度。

實施例3：比較例1

製備含有常見活性成分及口腔可接受載劑的潔齒劑配製物。

根據實施例1，一潔齒劑組成物具有示於表6中的配製物，以及特別含有所示數量的玉潔新、SLS、KCl和羥丙基-β-環糊精。一比較潔齒劑組成物具有示於表6中用於比較實施例1的配製物，以及特別含有所示數量的玉潔新、SLS和KCl，但不含羥丙基-β-環糊精。

進行該組成物的試驗以測定各自組成物內玉潔新的溶解度及其結果示於表7。

從表7可清楚看出潔齒劑組成物隨著加入羥丙基-β-環糊精而增加玉潔新的溶解度。即使以水稀釋3倍之後仍可測得實施例1之潔齒劑組成物的玉潔新溶解量，其結果示於表7。

表6：有或無羥丙基-β-環糊精之含SLS和KCl的標準潔齒劑配製物

表 7：有或無羥丙基-β-環糊精之含SLS和KCl的標準潔齒劑配製物稀釋溶液中之玉潔新溶解度

綜上所述，這些結果清楚證明存在KCl和SLS中羥丙基-β-環糊精具有增加玉潔新溶解度的未預期效益。在該鉀鹽傳遞的減敏效益之下，現在可輕易地供應溶解型玉潔新而強化了其他的治療效益。

本發明非僅侷限於說明本發明少數態樣之實施例中所揭示特定具體實施例的範圍內，以及功能上相同的任何具體實施例均屬於本發明的範圍內。事實上，熟習本領域之技術者將瞭解本發明此處所示和說明者之外的各種改良並且仍屬於附錄中的申請專利範圍內。就全部被引用於此處的參考文獻而言，藉由引述分別將其全部揭示完整併入於此。

Claims (16)

1. 一種口腔用組成物，其含有一口腔可接受載劑、一有效治療量的抗菌化合物、一有效治療量的鉀陽離子源、一陰離子表面活性劑及一環糊精；其中該鉀陽離子源包含選自下列之水溶性鉀鹽：硝酸鉀、檸檬酸鉀、氯化鉀、碳酸氫鉀和草酸鉀；其中根據組成物重量該鉀鹽於組成物內的濃度為3重量%至15重量%；且其中該陰離子表面活性劑係月桂基硫酸鈉，且根據組成物重量該月桂基硫酸鈉於組成物內的濃度為0.5重量%至2重量%。
2. 如申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中抗菌化合物包含鹵化二苯醚。
3. 如申請專利範圍第2項之口腔用組成物，其中該鹵化二苯醚包含2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚。
4. 如申請專利範圍第3項之口腔用組成物，其中根據組成物重量該2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚於組成物內的濃度為0.05重量%至2重量%。
5. 如申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中該鉀離子源係氯化鉀。
6. 如申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中該環糊精係羥丙基-β-環糊精。
7. 如申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中根據組成物重量該環糊精於組成物內的濃度為1重量%至15重量%。
8. 如申請專利範圍第1項之口腔用組成物，其中該組成物係潔齒劑。
9. 一種於含有鉀離子源和月桂基硫酸鈉潔齒劑組成物內溶解鹵化二苯醚的方法，其中該鉀離子源包含選自下列之水溶性鉀鹽：硝酸鉀、檸檬酸鉀、氯化鉀、碳酸氫鉀和草酸鉀，其中根據組成物重量該鉀鹽於組成物內的濃度為3重量%至15重量%；且根據組成物重量該月桂基硫酸鈉於組成物內的濃度為0.5重量%至2重量%，該方法包含將環糊精加至該組成物。
10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該鹵化二苯醚包含2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚。
11. 如申請專利範圍第9或10項之方法，其中該環糊精包含羥丙基-β-環糊精。
12. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之口腔用組成物，其係用於治療和預防具有減少牙本質敏感有關之不適及疼痛之牙菌斑積聚。
13. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之口腔用組成物，其中該鉀鹽為至少一種氯化鉀和硝酸鉀。
14. 如申請專利範圍第13項之口腔用組成物，其中該環糊精係羥丙基-β-環糊精。
15. 如申請專利範圍第13項之口腔用組成物，其中根據組成物重量該環糊精於組成物內的濃度為1重量%至15重量%。
16. 如申請專利範圍第13項之口腔用組成物，其係用於治 療和預防具有減少牙本質敏感有關之不適及疼痛之牙菌斑積聚。