CN1565434A - 口腔内使用的莫达芬尼药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种在口腔内使用的莫达芬尼药物组合物。该组合物在使用过程中不需要饮用水，可以在口腔内使用。组合物在口腔内崩解、分散或溶解，或者借助口腔运动和分泌的唾液使组合物崩解、分散或溶解，然后药物被吞咽下。该组合物剂型包括咀嚼片、口含片、口腔速崩片或口腔速溶片、口胶。该组合物使用方便，易于被人们接受。
Description
技术领域
本发明涉及一种使用过程中不需要饮用水，可以在口腔内使用的含莫达芬尼的药物组合物。
背景技术
莫达芬尼(Modafinil)，化学名2-[(二苯基甲基)亚硫酰基]乙酰胺，是一种新型中枢兴奋药，主要用于治疗发作性睡眠症，能够延长患者觉醒状态。该药的口服片剂已在多个国家上市，在美国的商品名是Provigil，是含有100mg或200mg的口服片剂。莫达芬尼除了用于治疗发作性睡眠症外，还有神经保护作用(US5180745)，也有人把它作为抗抑郁药(Mitchell PB.NovelFrench antidepressants not available in the United States.PsychopharmacologyBulletin，1995；31(3)：509-19)。它没有依赖作用和睡眠反跳现象，这和过去常用的中枢兴奋药苯丙胺完全不同(Besset A，et al.Use of modafinil in thetreatment of narcolepsy：a long term follow-up study.Neurophysiology Clinic，1996，26：60-6)。此外，它还有节食、改善尿路和直肠不适感等作用。莫达芬尼除用于治疗某些疾患外，对于正常人还有一定的促醒作用。因此在睡眠剥夺的情况下服用该药，不仅具有提神醒脑作用，还在一定程度上相对提高了工作能力，防止因困倦和疲劳造成工作失误，消除时差对身体的影响或正常生物节律被打乱造成的精力体力的下降(李研锋，等.睡眠剥夺条件下服用莫达芬尼对正常人认知能力的影响.中华航空航天医学杂志，2002，13(4)：230-234；Baranski JV，et al.Modafinil during 64 hr of sleep deprivation：dose-related effects on fatigue，alertness，and cognitive performance.MilitaryPsychology，2002，10：173-193)。目前莫达芬尼的作用机理不十分清楚。有研究表明莫达芬尼可能通过非直接地影响α1肾上腺能受体增强了觉醒。另外莫达芬尼影响脑内代谢过程，使脑中的多种化学成分发生变化，这也成为它具有多种治疗作用的基础。不过目前所有证据表明莫达芬尼可以长期服用，不会造成生理和心理依赖性，并且头痛、恶心、失眠等副作用发生率很低。
莫达芬尼原料为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，几乎无味或有很少苦味。该药在甲醇或丙酮中略溶，在乙醇或乙酸乙酯中微溶，在水中几乎不溶。目前上市的制剂为口服的莫达芬尼片剂。也有人尝试将其溶于有机溶剂并用于某种液体制剂(US6489363)。但莫达芬尼作为一种长期使用药物，并且可能会在特殊情况下使用，如夜间长途汽车运输、夜间值班、发作性睡眠症患者预感到病症发作、没有饮水供应及饮水有困难的场合或者服药者吞咽有一定困难。在上述及类似情况下，使用饮用水送服莫达芬尼的制剂不方便，甚至因此无法服用。根据以上原因，需要找到一种不需要用水即可以方便地服用莫达芬尼的方法。
发明内容
本发明人发现应用可以在口腔内崩解、分散或溶解，或借助口腔运动和分泌的唾液使之崩解、分散或溶解，然后药物被吞咽下的组合物形式可以方便地解决上述莫达芬尼的给药问题，也就是说不需要使用水就可以服用莫达芬尼。本发明因此首次设计并制备了具备上述功能的莫达芬尼药物组合物。
上述莫达芬尼组合物的剂型包括可以在口腔内使用的固体、半固体、半液体制剂(例如冻状凝胶)。为了使用更方便，除了不需要用水服用外，最好组合物的形式方便携带，因此以固体或半固体剂型为优选形式。
原来用于口服的莫达芬尼片不适合在口腔内使用。本发明人曾模拟并制备了上市的口服莫达芬尼片剂，把其放置于口腔内，不用水送服。结果咀嚼或含化都很不理想，只能在口腔内呈糊状，感觉涩，有异味，并且无法吞咽。根据药剂学的理论和实践，可以在口腔内使用的制剂与一般口服片剂处方不一样。口腔内使用的制剂除了可以用于局部疾患(例如咽炎、口腔溃疡)外，很大一部分用于全身给药。口腔内使用的制剂可以在口腔内崩解、分散或溶解，或借助口腔运动和分泌的唾液使之崩解、分散或溶解，然后药物被吞咽下。而一般口服制剂是在胃肠道内崩解、分散或溶解，也往往需要借助饮水才能使之被吞咽，以及帮助其在胃肠道内崩解、分散或溶解。人们可以接受的在口腔内使用的固体剂型包括咀嚼片、口含片、口腔速崩片或口腔速溶片，半固体剂型如口胶。本发明中的组合物可以选自上述剂型，优选的是咀嚼片和口含片。
本发明中咀嚼片的莫达芬尼含量可为5～70％，优选的是10～50％。咀嚼片中的添加剂成分可以包括稀释剂、粘合剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和润滑剂。咀嚼片处方中具体添加剂成分和含量依照处方设计目的来选择。
咀嚼片中的稀释剂可以选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精、微晶纤维素、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙，优选的是蔗糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、氧化镁。
咀嚼片中的粘合剂可以选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠，优选的是羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂和黄原胶。
如果咀嚼片中的稀释剂成分遇水或乙醇溶液可以产生一定粘性时，可以不用粘合剂而直接用水或乙醇溶液制粒。如果咀嚼片的处方适合直接压片，可以不用粘合剂制粒，而运用直接压片工艺制备片剂。另外也可以将药物与部分添加剂制粒后再粉碎成一定细度，再与其它成分混匀后直接压片。
咀嚼片制备工艺中，也可以采用莫达芬尼单独或与稀释剂、粘合剂混合后，进行粉末或颗粒包衣，或制备成微囊，再加入其它辅料进行压片。
咀嚼片中的甜味剂可以选自糖精或其钠盐、甜菊甙、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素，优选的是糖精钠、甜菊甙、阿斯巴甜。咀嚼片中的芳香剂可以选自各种天然和人工香精以及芳香调味剂，具体如香兰素、肉桂醛、香矛醇、桉油醇、橙叶油、小茴香油、薄荷醇、薄荷油、柠檬香精、樱桃香精、草莓香精、菠萝香精、杨梅香精、葡萄香精、巧克力香精、咖啡香精、桃子香精，优选的是香兰素、小茴香油、薄荷醇、柠檬香精、葡萄香精、巧克力香精。咀嚼片中可以不加着色剂，也可以加入着色剂，具体加入的着色剂如胡萝卜素、日落黄、甜菜红、柠檬黄、叶绿素、胭脂红、苋菜红、赤藓红。
上述添加剂及其用量是根据制备方法和主观需求来选择的，参考公开资料或用本专业领域现有的常规技术就可获得满意的咀嚼片。
本发明中口含片的莫达芬尼含量可为5～70％，优选的是10～50％。口含片中的添加剂成分可以包括稀释剂、粘合剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和润滑剂。口含片中的具体添加剂成分和用量依照处方设计目的来选择。
口含片中的稀释剂可以选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糊精，优选的是蔗糖、乳糖、甘露醇。
口含片中的粘合剂可以选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠，优选的是羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和黄原胶。
如果口含片中的稀释剂成分遇水或乙醇溶液可以产生一定粘性时，可以不用粘合剂而直接用水或乙醇溶液制粒。如果口含片的处方适合直接压片，可以不用粘合剂制粒，而运用直接压片工艺制备片剂。另外也可以将药物与部分添加剂制粒后再粉碎成一定细度，再与其它成分混匀后直接压片。
口含片制备工艺中，也可以采用莫达芬尼单独或与稀释剂、粘合剂混合后，进行粉末或颗粒包衣，或制备成微囊，再加入其它辅料进行压片。
口含片中的甜味剂可以选自糖精或其钠盐、甜菊甙、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素，优选的是糖精钠、甜菊甙、阿斯巴甜。口含片中的芳香剂可以选自各种天然和人工香精以及芳香调味剂，具体如香兰素、肉桂醛、香矛醇、桉油醇、橙叶油、小茴香油、薄荷醇、薄荷油、柠檬香精、樱桃香精、草莓香精、菠萝香精、杨梅香精、葡萄香精、巧克力香精、咖啡香精、桃子香精，优选的是香兰素、小茴香油、薄荷醇、柠檬香精、葡萄香精、巧克力香精。另外口含片中还可以加入矫味剂，如柠檬酸。口含片中可以不加着色剂，也可以加入着色剂，具体加入的着色剂如胡萝卜素、日落黄、甜菜红、柠檬黄、叶绿素、胭脂红、苋菜红、赤藓红。
上述添加剂及其用量是根据制备方法和主观需求来选择的，参考公开资料或用本专业领域现有的常规技术就可获得满意的口含片。
口腔速崩片或口腔速溶片是指片剂可以在口腔分泌的少量唾液条件下，迅速崩解或溶化，然后被吞咽进入胃肠。制备口腔速崩片或口腔速溶片的工艺包括湿颗粒压片法、直接压片法、冷冻干燥片法、模制片法。根据不同的工艺可以设计不同的处方。这些方法工艺都适用于莫达芬尼的口腔速崩片或口腔速溶片的制备。参考公开文献资料和一般制剂技术即可以设计并制备出莫达芬尼口腔速崩片或口腔速溶片。
口腔速崩片或口腔速溶片中的添加剂成分可以包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和润滑剂。口腔速崩片或口腔速溶片处方中具体添加剂成分和含量依照处方设计目的来选择。
口腔速崩片或口腔速溶片中的稀释剂可以选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糊精、微晶纤维素，优选的是蔗糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素。
口腔速崩片或口腔速溶片中的粘合剂可以选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂，优选的是羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。如果口腔速崩片或口腔速溶片的稀释剂成分遇水或乙醇溶液可以产生一定粘性时，可以不用粘合剂而直接用水或乙醇溶液制粒。如果口腔速崩片或口腔速溶片的处方适合直接压片，可以不用粘合剂制粒，而运用直接压片工艺制备片剂。另外也可以将药物与部分添加剂制粒后再粉碎成一定细度，再与其它成分混匀后直接压片。
口腔速崩片或口腔速溶片中的崩解剂可以选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，优选的是低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠。
口腔速崩片或口腔速溶片中的甜味剂可以选自糖精或其钠盐、甜菊甙、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素，优选的是糖精钠、甜菊甙、阿斯巴甜。口腔速崩片或口腔速溶片中的芳香剂可以选自各种天然和人工香精以及芳香调味剂，具体如香兰素、肉桂醛、香矛醇、桉油醇、橙叶油、小茴香油、薄荷醇、薄荷油、柠檬香精、樱桃香精、草莓香精、菠萝香精、杨梅香精、葡萄香精、巧克力香精、咖啡香精、桃子香精，优选的是小茴香油、薄荷醇、柠檬香精、葡萄香精、巧克力香精。另外口腔速崩片或口腔速溶片中还可以加入矫味剂，如柠檬酸；泡腾剂，如柠檬酸和碳酸氢钠。口腔速崩片或口腔速溶片中可以不加着色剂，也可以加入着色剂，具体加入的着色剂如胡萝卜素、日落黄、甜菜红、柠檬黄、叶绿素、胭脂红、苋菜红、赤藓红。
上述添加剂及其用量是根据制备方法和主观需求来选择的，参考公开资料或用本专业领域现有的常规技术就可获得满意的口腔速崩片或口腔速溶片。
制备工艺类似实施例一，具体如下。将莫达芬尼、乳糖、甘露醇、氧化镁共同粉碎，过100目筛，混匀。制备5％聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇溶液，将糖精钠、薄荷醇、柠檬香精溶于其中。将此溶液加入上面混合粉末中制备软材，过18目筛制备湿颗粒，晾干，18目筛整粒，与滑石粉和硬脂酸镁混匀，用12mm平冲压片，片剂硬度为6～7kg。
该片剂嗅之微有水果香味，放于口中咀嚼有薄荷清凉感和水果香味，吞咽后口中基本没有残留味道。
实施例三 莫达芬尼口含片1号
莫达芬尼 100g
蔗糖 300g
甘露醇 50g
柠檬酸 2g
羟丙基甲基纤维素(E30) 适量
糖精钠 适量
薄荷醇 适量
滑石粉 2g
硬脂酸镁 1g
制备成 1000片
制备工艺：将莫达芬尼、蔗糖、甘露醇、柠檬酸共同粉碎，过100目筛，混匀。制备2％羟丙基甲基纤维素的50％乙醇溶液，将糖精钠、薄荷醇溶于其中。将此溶液加入上面混合粉末中制备软材，过18目筛制备湿颗粒，晾干，18目筛整粒，与滑石粉和硬脂酸镁混匀，用11mm平冲压片，片剂硬度约为10kg。
该片剂放于口中缓慢溶化，略有酸味和清凉薄荷味，完全吞咽后口中基本没有残留味道。
实施例四 莫达芬尼口含片2号
莫达芬尼 100g
乳糖 400g
甘露醇 50g
聚乙烯吡咯烷酮(K30) 适量
阿斯巴甜 适量
薄荷醇 适量
赤藓红 适量
滑石粉 2g
硬脂酸镁 1g
制备成 1000片
制备工艺：将莫达芬尼、乳糖、甘露醇共同粉碎，过100目筛，混匀。制备8％聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇溶液，将阿斯巴甜、薄荷醇、赤藓红溶于其中。将此溶液加入上面混合粉末中制备软材，过18目筛制备湿颗粒，晾干，18目筛整粒，与滑石粉和硬脂酸镁混匀，用12mm平冲压片，片剂硬度约为10kg。
该片剂呈淡红色，放于口中缓慢溶化，略有甜味和清凉薄荷味，完全吞咽后口中基本没有残留味道。
实施例五 莫达芬尼口腔速崩片1号
莫达芬尼 50g
甘露醇 50g
微晶纤维素 200g
低取代羟丙基纤维素 20g
糖精钠 适量
滑石粉 2g
硬脂酸镁 1g
制备成 1000片
制备工艺：将莫达芬尼、甘露醇共同粉碎，过100目筛，混匀。然后加入微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混匀。糖精钠细纷、滑石粉和硬脂酸镁采用等量递加法混匀。用10mm浅凹冲直接压片，片剂硬度约为3kg。
该片剂放于口中在分泌的唾液作用下迅速崩解成粉状，并很快随唾液吞咽下，完全吞咽后口中基本没有残留味道。
具体实施方式
实施例一 莫达芬尼咀嚼片1号
莫达芬尼 100g
蔗糖 200g
甘露醇 100g
微晶纤维素 50g
羟丙基甲基纤维素(E30) 适量
甜菊甙 适量
薄荷醇 适量
香兰素 适量
滑石粉 2g
硬脂酸镁 1g
制备成 1000片
制备工艺：将莫达芬尼、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素共同粉碎，过100目筛，混匀。制备1.5％羟丙基甲基纤维素的80％乙醇溶液，将甜菊甙、薄荷醇、香兰素溶于其中。将此溶液加入上面混合粉末中制备软材，过18目筛制备湿颗粒，晾干，18目筛整粒，与滑石粉和硬脂酸镁混匀，用11mm平冲压片，片剂硬度为6～7kg。
该片剂嗅之微有香草味，放于口中咀嚼有薄荷清凉感和淡淡的甜味，吞咽后口中基本没有残留味道。
实施例二 莫达芬尼咀嚼片2号
莫达芬尼 200g
乳糖 100g
甘露醇 170g
氧化镁 30g
聚乙烯吡咯烷酮(K30) 适量
糖精钠 适量
薄荷醇 适量
柠檬香精 适量
滑石粉 2g
硬脂酸镁 1g
制备成 1000片
实施例六 莫达芬尼口腔速崩片2号
莫达芬尼 100g
蔗糖 150g
微晶纤维素 150g
羧甲基淀粉钠 20g
柠檬酸 6g
碳酸氢钠 5g
聚乙烯吡咯烷酮(K30) 适量
糖精钠 适量
薄荷醇 适量
滑石粉 2g
硬脂酸镁 1g
制备成 1000片
制备工艺：将莫达芬尼、蔗糖、微晶纤维素共同粉碎，再将粉末分成两等份分别与柠檬酸、碳酸氢钠粉碎，过100目筛，混匀。制备8％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，将糖精钠、薄荷醇、赤藓红溶于其中。将此溶液分别加入上面两种混合粉末中制备软材，过18目筛制备湿颗粒，晾干，18目筛整粒，将两种颗粒混合后再与滑石粉和硬脂酸镁混匀，用11mm浅凹冲压片，片剂硬度约为3kg。
该片剂放于口中快速崩解，有气体产生，舌面稍有麻辣感觉，略有清凉薄荷味，完全吞咽后口中基本没有残留味道。
Claims (6)
1.一种含莫达芬尼的药物组合物，其特征是该组合物使用过程中不需要饮用水，可以在口腔内使用，组合物在口腔内崩解、分散或溶解，或者借助口腔运动和分泌的唾液使组合物崩解、分散或溶解，然后药物被吞咽下。
2.如权利要求1的组合物，在常温下为固体或半固体。
3.如权利要求1的组合物，剂型为咀嚼片、口含片、口腔速崩片或口腔速溶片、口胶。
4.如权利要求1的组合物，剂型为咀嚼片或口含片。
5.如权利要求1的组合物，其中莫达芬尼含量为5～70％(重量)。
6.如权利要求4的咀嚼片或口含片，其中的添加剂包括稀释剂、粘合剂、甜味剂、芳香剂、着色剂。
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|---|---|---|---|
| CN 03148545 CN1267092C (zh) | 2003-07-03 | 2003-07-03 | 口腔内使用的莫达芬尼药物组合物 |
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100335055C (zh) * | 2005-04-29 | 2007-09-05 | 邢为藩 | 一种新型匹伐他汀钙可溶片组合物及其制备方法 |
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2003
- 2003-07-03 CN CN 03148545 patent/CN1267092C/zh not_active Expired - Lifetime
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