CN1132467A - 独立起抗菌作用的磷酸酯 - Google Patents

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Abstract

一种含抗菌磷酸酯的不能摄取的缓释型组合物及使用这些组合物的方法。

Description

独立起抗菌作用的磷酸酯
【背景技术】
消费品有时包括抗菌素，以减少或抑制存在于皮肤、衣服或产生粘膜的体腔表面的微生物的繁殖或粘附。例如，三氯生是一种广谱抗菌剂，它可与洁齿剂成分配伍，参见Marsh，P.D.的DentifricesContaining New Agents for the Control of Plaque and Gingivitis：Antimicrobial Aspects，J.Clin.Periodontol.18：462-67(1991)。
但通常抗菌素在一段时间内可减少或除去微生物，随抗菌素的表面存留性而变。另外，添加抗菌素可脱臭或去味，即除去一般所谓的“药味”或“化学气味”。因此，含一种独立具有持续抗菌效果或性质的化合物的相对地无味和/或无臭的组合物是人们所需要的。
【发明概述】
本发明涉及一种不能摄取的缓释型抗菌组合物，它包含占组合物重量的约0.001～25％的一种或多种具有下述通式的化合物：
式中，R是抗菌剂；
R′和R″独立地选自R、粘合组份、生理学上相关的金属阳离子、有机阳离子和氢；
X、X′和X″独立地选自氧、氮和硫；
n是大于或等于1的整数。
【发明的详细描述】
本发明涉及一种不能摄取的缓释型抗菌组合物，它包含占组合物重量的约0.001～25％的一种或多种具有下述通式的化合物：
Figure A9419361400051
式中，R是抗菌剂；
R′和R″独立地选自R、粘合组份、生理学上相关的金属阳离子、有机阳离子和氢；
X、X′和X″独立地选自氧、氮和硫；
n是大于或等于1的整数。
R′可与R″相同，较佳的是，式中，R′和R″独立地选自钙、锌、锰、铜、锡和镁。
这里，“不能摄取的”表示本发明组合物不是供内吸收使用的。例如，不可吞咽的，除了在嗽口剂、牙膏或喷鼻剂的使用过程中可能发生的极小量的摄取。
“生理学上相关的金属阳离子”宜选自钠、钾、钙、锌、铜、镁、锡和镁。最好为钠和钾。
本文所用的“有机”阳离子是指含带正电的氮、磷、氧或硫原子的阳离子。这些阳离子可含一个以上的带正电的部位，如含氮、磷、氧或硫原子的低聚物或聚合物时，可存在多个带正电的中心。较佳的有机阳离子包括铵(最佳)、质子化的胺(如质子化的葡糖胺)和部分或完全质子化了的含胺聚合物，如质子化的聚氨基葡糖。
磷酸酯衍生物
本发明组合物含有一种或多种磷酸酯衍生物。这些化合物可由将至少一种抗菌成分磷酸化而加以合成。这些化合物包括通过磷酸根桥使至少一种抗菌成分连接至粘合成分上而形成的化合物。抗菌成分也可经两个官能团或连接部位连接到磷上。而且，上述磷酸酯衍生物可经库仑相互作用与带电的化合物或物质(包括聚合物)结合。
本发明组合物可通过磷酸酯衍生物自身的作用或通过化合物被磷酸酶裂解后抗菌成分从化合物中释出而显示所需的抗菌效果。磷酸酶通常存在于口腔和其他产生粘膜的体腔中，以及存在于皮肤和与皮肤接触过的衣服上。这里，磷酸酶是指酸性、中性或碱性磷酸酶和焦磷酸酶。
本文所用的术语“粘合组分”是指含有能与磷(V)原子形成酯、酰胺或硫酯键的羟基、氨基或硫羟基官能团的单体、低聚物或聚合物。这些单体、低聚物或聚合物也可有未取代的或经酯键、酰胺键或硫酯键与也和抗菌剂相连接的磷(V)原子键合的另外的羟基、氨基或硫羟基。较佳的化合物选自C12～C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、纤维素、羧甲基纤维素、几丁质、葡萄糖、萄糖胺、硅胶、甘油和甲基乙烯基醚—马来酸。
在本文的较佳抗菌磷酸酯的通式中，
R宜为选自2，4，4′-三氯-二苯基醚-2′-基、2-苯氧乙烯基(2-phenoxyethanyl)、洗必泰、百里基；
R′和R″宜为R、C12～C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、纤维素、羧甲基纤维素、几丁质、葡糖胺、硅胶、甘油和低级烷基乙烯基醚—马来酸、钠、钾、钙、锌、镁、铵、质子化的胺、含部分或全部质子化的胺的聚合物和氢；
X、X′和X″独立地选自氧、氮和硫；
n是一个1～3之间的整数，最好为1或2。
本发明的较佳抗菌磷酸酯是单磷酸百里酚酯、单磷酸2，4，4′-三氯-2′-羟基-二苯基醚酯(也称为单磷酸三氯生酯)、单磷酸2-苯氧乙烯酯和聚([1，4]-β-D-葡糖基-6-(单磷酸2-苯氧乙烯酯)。优选单磷酸百里酚酯和聚([1，4]-β-D-葡糖基-6-(单磷酸2-苯氧乙烯酯)。
单磷酸2，4，4′-三氯-二苯基醚(三氯生)酯尤适用于本发明的局部皮肤用制剂、除臭剂、喷鼻剂和洗衣用洗涤制品，但不适用于本发明的口腔用制剂，如牙膏和嗽口剂等。当本发明组合物为液体或颗粒状洗涤剂的较佳形式时，聚([1，4]-β-D葡糖基-6-(单磷酸2-苯乙烯酯)是较佳化合物。当本发明组合物是嗽口剂的形式时，单磷酸百里酚酯是较佳化合物。当本发明组合物是牙膏形式时，单磷酸百里酚酯是较佳化合物。当本发明组合物是局部皮肤用制剂的形式时，较佳化合物是单磷酸2，4，4′-三氯-2′-羟基-二苯基醚酯。当本发明组合物为喷鼻剂的形式时，较佳化合物是单磷酸2，4，4′-三氯-2′-羟基-二苯基醚酯或单磷酸百里酚酯。
本发明中所用的抗菌磷酸酯在组合物重量中所占的比例约为0.001～25％，较佳的约为0.01～15％，最佳的约为0.1～5％。
保健组合物
本发明组合物宜为保健组合物，宜含安全有效量的一种或多种活性物质。
本文所用的“活性物质”一词是指能产生比赋形剂更大效果的物质如具有营养、治疗、药物、抗菌和/或美容作用的物质以及常用于保健产品中的物质。
本文所用的“适于口腔用或局部使用”一语是指任何适于组合物的方便给药的制剂，从而无论通过直接或间接用药，或是吸入鼻腔通道或出于治疗的理由或化妆以外的其它理由而涂在皮肤表面，可有目的地使组合物在口腔中保留任何时间、与体内粘膜如鼻、嘴或咽喉的内粘膜接触。
本发明的口腔用组合物不宜如常规的使用过程那样为了特定治疗剂的全身给药而被有目的地吞咽，而应在口腔中保留足够的时间，以与几乎所有或绝大部分的口腔表面和/或口腔组织接触。
本文所用的短语“安全有效量”是指按本发明方法使用时的足以产生所需效果而没有过度有害副作用(如毒性、刺激性或过敏性)的，符合合理的效果/风险比的物质量。具体的安全有效量随多种因素如治疗的具体条件、情况的严重性、疗程、病人的身体条件、同时进行的治疗的性质(如有的话)和所用的具体制剂以及选用的组份而变化。
载体物资
在配制本发明组合物的过程中，宜将磷酸酯衍生物掺入载体中。这种载体可以是完全惰性的或可以含有其它活性成分。本文所用的术语“载体物质”是指一种或多种适于人类或低等动物使用的可配伍的物质。本文所用的术语“可配伍的”是指组合物的组份能与磷酸酯衍生物、活性物质相互混合，而不产生使本发明组合物在正常使用条件下功效会实际降低的相互作用。载体物质还必须有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其能适于待治疗的病人和低等动物使用。
取决于本发明组合物的最终用途，有许多载体是适用的。磷酸酯衍生物可掺入一系列局部用的组合物中。局部用的组合物包括用在体内膜如鼻、口或咽喉内膜等上面的组合物以及不论是通过直接用药还是通过间接用药，按正常用法，最终会与体内膜接触的组合物。这些组合物包括(但不限于)喷鼻剂、洁齿剂、嗽口剂、锭剂、泡沫、凝胶和喷喉剂。局部使用的组合物也可以是出于治疗原因或其它非化妆原因涂在身体外表面上的组合物。这类组合物包括软膏、洗液、凝胶和乳剂。优选的本发明组合物是保健组合物如洁齿剂、嗽口剂和喷鼻剂。
本发明组合物宜含占组合物重量的约0.1～99％的载体物质，最好含约1～99％的载体物质。取决于拟定的最终用途，合适的载体物质选自溶剂、悬浮剂、增溶剂、稀释剂、表面活性剂、缓冲剂、润滑剂、增稠剂、乳化剂、香味剂、着色剂、湿润剂、甜味剂、共溶剂、粘合剂、崩解剂、流动诱导剂、清凉剂、润湿剂、抗氧化剂、稳定剂和成片剂。
本发明组合物所含载体物质占组合物的重量宜约为85～99.99％，更佳的约为90～99.05％，最佳的约为95～99.5％。
洁齿剂
洁齿剂组合物可以是液体的、膏状的、粉状的或凝胶状的组合物。这些组合物通常包括粉碎的磨料或抛光物质，如沉淀的白垩、二氧化硅、硅酸镁、多偏磷酸钙、氢氧化铝或其它本行业中熟知的类似物质。磨料物质更全面地描述于本文中用作参考的1962年12月25日公布的Cooley等的美国专利3,070,510中。牙膏组合物还包括表面活性剂或起泡剂。合适的表面活性剂是那些在整个宽的pH范围内相当稳定且能起泡的表面活性剂。这些表面活性剂包括非皂阴离子洗涤剂、非离子型洗涤剂、阳离子型洗涤剂、两性离子型洗涤剂和两性有机合成洗涤剂。这些表面活性剂公开在同样地在本文中用作参考的Gieske等的1977年9月27日公布的美国专利4,051,234中。
洁齿剂组合物中的任选组份包括香味剂、着色剂、缓冲剂、润滑剂、增稠剂、乳化剂或增塑剂和湿润剂。洁齿剂载体物质一般占洁齿剂组合物重量的约50-94％，最好占其重量的约60-80％。
嗽口剂
嗽口剂通常包括防腐剂的水溶液、醇溶液或醇-水溶液，这种防腐剂溶液常被着色或调味，使其变得可口些。任选的组份包括湿润剂、表面活性剂、甜味剂、乳化剂、氟离子源、除牙垢剂(tartarcontrol)和抗蚀斑剂(anti—plaque agents)。嗽口剂产品也可通过临用前将含葡糖酸亚锡的粉末或片剂溶解于水中而制成。
常用的嗽口剂组合物一般含约0-60％乙醇、0-20％湿润剂、0-2％乳化剂、0-0.5％甜味剂、0-0.3％食用香料和余量的水。
虽然水本身可以构成整个载体，但常用的口腔用制剂也可含有共溶剂，以有助于不溶于水的组份、香料油等在组合物中溶解和混合，所述的共溶剂包括，但不限于，酒精、丙二醇、甘油、山梨糖醇溶液等。一般来说，组合物宜含有约5-25％(体积/体积)共溶剂，最好含有约10-20％(体积/体积)共溶剂。
本发明的口腔用组合物宜为牙膏、嗽口剂(最佳)、或液体洁齿剂。本发明的洁齿剂组合物宜含有氟化钠。所添加的成分应可安全地供口腔使用。
喷鼻剂
适于鼻用的载体可制成送入鼻通道用的产品。举例来说，这类载体可以是水溶胶或气溶胶，且更详细地描述于本文中用作参考的Remington′s Pharmaceutical Sciences(17版，1985年)。这类产品形式包括(但不限于)用作滴剂或喷剂的鼻用溶液、鼻用悬浮液、鼻用软膏、鼻用凝胶或其它适于鼻腔投药的载体。
优选的鼻用剂形式是溶液、悬浮液和凝胶，它们一般含有溶于大量水(最好是纯水)中的氯化钠。也可加入其它组份，这些组份包括，但不限于，pH调节剂如氢氧化钠；乳化剂或分散剂；缓冲剂如碳酸氢钠；防腐剂如苄醇、羟苯甲酸酯、氯化苄基二甲铵、葡糖酸双氯苯双胍己烷(洗必泰)和乙二胺四乙酸二钠；等渗性调节剂如氯化钠、硼酸、磷酸钾和丙二醇；润滑剂；增稠剂如甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素和carbomer；湿润剂如山梨糖醇、丙二醇和甘油；表面活性剂如脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯的聚氧乙烯衍生物；以及它们的混合物。
其它载体
除已揭示的那些载体外，本发明组合物可用各种载体物质进行配制。可用作载体物质的一些例子是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、粉末化的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；磷酸二钙；硫酸钙；植物油如花生油、棉籽油、麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；琼脂；藻酸；以及其它用在消费品或保健品中的无毒性的可配伍的物质。
清凉剂物质也可包括在本发明组合物的载体物质中。本发明组合物中优选的清凉剂是对烷羧酸酰胺剂(paramenthane car-boxyamide agents)如N-乙基-对烷-3-甲酰胺(商业上称为“WS-3”)和3-1-氧基-1，2-丙二醇(商业上称为“TK-10”)及它们的混合物。这些清凉剂描述于1992年10月15日出版的Upson等的PCT专利申请公开说明书WO-17164中。TK-10还描述于1984年7月10日公布的Amano等的美国专利4,459,425中。WS-3和其它对烷羧酸酰胺剂还描述于1979年1月23日公布的Watson等的美国专利4,136,163中。以上三个专利出版物中公开的内容全部用作本文的参考。
当需要或必要时，在组合物中也可加入合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成胶如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇和蜡。润滑剂可包括，例如，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、瓜耳胶等。也可加入十二烷基硫酸钠之类的润湿剂、着色剂、香味剂、甜味剂、赋形剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。
活性物质
本发明组合物还可含有安全有效量的另外的一种或多种活性物质。对组合物有用的另外一些活性物质包括(但不限于)灭菌剂如碘、磺胺、汞化合物、二双胍(bisbiguanides)或酚类化合物；抗生素如四环素、新霉素、卡那霉素、甲硝唑或氯林肯霉素；消炎药如阿司匹灵、扑热息痛、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、丁子香酚或氢化可的松；免疫抑制剂或免疫促进剂如甲氨蝶呤或左旋四咪唑(levama-sole)；牙齿脱敏剂如硝酸钾、氯化锶或氟化钠；消臭剂如薄荷油或叶绿素；免疫试剂如免疫球蛋白或抗原；局部麻醉剂如利多卡因或苯佐卡因；抗氧化剂如百里酚、α-生育酚和丁基化羟基甲苯；脂多糖配伍剂如多链丝霉素；季铵化合物如氯化苄基二甲铵和盐酸十六烷基吡啶鎓；芳香物如樟脑、桉树油和醛衍生物如苯甲醛；补齿粘合剂如低级烷基乙烯基醚-马来酸或酸酐共聚物及它们的盐；有治疗功效的清凉剂如薄荷醇或过氧化物如过氧化脲。可以认为，在某些形式的治疗中将这些药剂组合在同一个给药体系中对获得最佳效果可能是有用的。因此，例如可将抗菌剂和消炎药组合在单个给药体系中，以产生综合效果。优选的活性物质是治疗活性物质、医用活性物质、药用活性物质和常用于保健品中的活性物质。
优选的含有一种或多种活性物质的本发明组合物的制剂是牙齿保健制品如洁齿剂和嗽口剂。
牙齿保健制品一般含有用作活性物质之一的可溶性氟离子源。可溶性氟离子源的用量需足以产生约10-5000ppm的氟离子。优选的氟化物是氟化钠、氟化亚锡、氟化铟和单氟磷酸钠。1960年7月26日公布的Norris等的美国专利2,946,735和1972年7月18日公布的Widder等的美国专利3,678,154揭示了这些盐和其它盐。这二个专利在本文中都全部用作参考。
各种聚合物及它们的混合物同样地在牙齿保健制品中是有用的。这些聚合物可以是合成阴离子聚多羧酸盐及它们的配合物和/或羧乙烯基聚合物。用于本发明组合物的聚合物公开在全部用作本文的参考的1990年3月6日公布的Gaffer等的美国专利4,906,456中。
焦磷酸盐是也可包含在牙齿保健制品中的药用活性物质。可以使用任何水合的或无水合的焦磷酸碱金属盐。具体的盐包括焦磷酸四碱金属盐、焦磷酸二氢二碱金属盐、焦磷酸一氢三碱金属盐及它们的混合物，其中碱金属最好是钠或钾。焦磷酸盐更详细地描述于Kirk&Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，第二版，15卷，Interscience Publishers(1968)，该专著全部用作本文的参考。抗蚀斑和消龈炎药用活性物质也可包含在牙齿保健制品中。这些活性物质包括季铵化合物或洗必泰之类的二双胍和氟化亚锡和葡糖酸亚锡的组合形式的亚锡离子。含亚锡离子的口腔用组合物详细地描述于1991年4月2日公布的Majeti等的美国专利5,004,597中，该专利全部用作本文的参考。三氯生之类的消毒剂和百里酚之类的防腐剂也可包含在牙齿保健制品中。
除了牙膏、喷鼻剂和嗽口剂的形式以外，本发明组合物还可制成液体或颗粒状洗衣用洗涤剂、纤维柔化剂、局部皮肤用制剂、去汗剂/去臭剂和女性卫生垫。
除非特别说明，本文所用的所有百分比和比例均以重量计，在25℃下测定。
下述实施例进一步描述和说明本发明范围内的实施方案。给出这些实施例仅是为了解释本发明，而不能认为它们会对本发明起限制作用，因为可有下述实施例的许多不偏离本发明的构思和范围的变例。
                    实施例1
牙膏组合物
制备有下述组份的本发明牙膏组合物：
组份            ％(重量)
单磷酸百里酚酯                1.00
纯水                          余量
山梨糖醇                      60.565
氟化钠(1100ppmF-)             0.243
糖精                          0.130
着色剂                        0.500
二氧化硅                      20.000
食用香料                      0.500
羧甲基纤维素                  0.300
黄原胶                        0.475
磷酸三钠                      1.450
磷酸一钠                      0.590
烷基硫酸钠溶液(27.9％水溶液)  4.000
二氧化钛                      0.525
将山梨糖醇加入水中并进行混合。溶入盐、单磷酸百里酚酯、氟化钠、糖精、磷酸三钠、磷酸一钠。将pH值调至7.0，然后加入着色剂。另外将二氧化硅、羧甲基纤维素和黄原胶混合。然后在连续搅拌下将该混合物慢慢加入到组合物中。加入烷基硫酸钠。往组合物中加入香料(例如，留兰香、薄荷油、冬青油、水果香精，并再混合10分钟以上。
                        实施例2
嗽口剂组合物
制备含下述组份的本发明嗽口剂组合物：
组份                        ％(重量)
单磷酸百里酚酯*             1.00
乙醇(190标准强度)            16.250
多乙氧基醚                      0.120
甘油                            10.000
纯水                            余量
苯甲酸                          0.0045
盐酸十六烷基吡啶鎓              0.045
溴化杜灭芬                      0.005
糖精钠                          0.060
着色剂                          0.040
苯甲酸钠                        0.0537
*按下述方法制得
除单磷酸百里酚酯外将所有组份加入乙醇中，并混合5分钟。最后加入单磷酸百里酚酯，然后将组合物的pH调pH6.0。
本发明的其它化合物(如单磷酸2-苯氧乙烯酯和单磷酸苯酯等)可用来代替上述单磷酸百里酚酯。所用的磷酸酯的量可在本文所述百分比范围内变化。
单磷酸百里酚酯的制备
在一个用氩气清扫过的用冰浴冷却并装有机械搅拌器和滴液漏斗、温度探头的250毫升三颈圆底烧瓶中，将14毫升三乙胺加入到溶于19毫升三氯氧磷中的15克百里酚中。用50毫升乙醚稀释混合液后，使搅拌中的悬浮液在1小时内升至室温后，用冰浴将混合物再冷却至0℃，小心地用50毫升水水解混合物。将温度控制在0℃约2小时后，将混合物缓慢升温至室温并过夜。然后用乙醚(3×50毫升)萃取水层，将合并的醚层用1N氢氧化钠溶液(4×100毫升)进行萃取。用过量10％的浓盐酸溶液酸化合并的碱性萃取物，有油析出。用醚(共300毫升)萃取所得的溶液和油数次。将合并的醚萃取物用硫酸钠干燥，过滤混合物，减压浓缩溶液，得到透明粘稠的浆状物。进一步地在40℃加热下减压干燥后，得到半晶状的固体，用正己烷进行研磨，可纯化至晶状固体(得率：18.5克，80％)。
                    实施例3
制备具有下述组分的本发明重役型液体洗涤剂。按常规，依所示顺序加入各成分。
成分                                    ％(重量)
C14～15烷基聚乙氧基化(2.25)磺酸         10.60
C12～13烷基乙氧基化物                   2.40
C12.3线性烷基苯磺酸                     12.50
酒石酸钠一或二丁二酸钠(80：20混合物)    6.00
柠檬酸                                  4.00
C12～14脂肪酸                           2.00
四亚乙基五胺乙氧基化物(15～18)          1.50
聚([1，4]-β-D-葡糖基-6-(磷酸2-苯氧乙烯 0.38
酯))(PGPEP)
蛋白酶(34克/升)                         0.68
增白剂                                  0.15
乙醇                                    1.47
乙醇胺                                  1.00
甲酸钠                                  0.32
1，2-丙二醇                             6.00
氢氧化钠                                3.10
硅酮抑泡剂                              0.0375
枯烯磺酸钠                              6.00
硼酸                                    2.00
脂肪酶(100KLU/克)                       0.48
香料                                    0.25
水/其它                           余量
pH(10％溶液)                      7.8～8.3
                实施例4
制备具有下述组分的浓缩颗粒状洗涤剂组合物
成分                               ％(重量)
C14～15烷基磺酸                    13.00
C14～15烷基醚(2.25)磺酸            5.50
C12～13烷基聚乙氧基化物(5.5)       1.45
聚羟基C12～14脂肪酸酰胺            2.50
铝硅酸钠                           25.20
晶状层状硅酸盐助洗剂               23.30
柠檬酸                             10.00
碳酸钠                             调至洗涤pH＝9.90
聚丙烯酸钠(M.W.2000)               2.00
PGPEP                              1.24
二亚乙基三胺五乙酸                 0.45
Savinase蛋白酶                  0.70
6壬氨基6氧代过氧己酸               7.40
过硼酸钠一水合物                   2.10
壬基苯酚磺酸                       4.80
增白剂                             0.10
香料                               0.30
脂肪酶(100KLU/克)                  0.20
                  实施例5
凝胶组合物
使用惯用的混合技术将下列组分混合，制备局部用的组合物。
成分                           ％(重量)
去离子水                       添至100
乙醇(SD40B乙醇)                40.0
水杨酸                         2.0
单磷酸百里酚酯                 3.0
聚丙烯酰胺和C13～14异链烷烃    4.0
以及Lareth-7*
*作为Sepigel可购自Seppic公司
在合适的瓶中加入水。边以中速(300rpm)搅拌，边往水中加入聚丙烯酰胺异链烷烃和C13～14异链烷烃以及Laureth-7。然后加入单磷酸百里酚酯并混合至溶解。在另一个瓶中加入水杨酸至乙醇中并用Lightnin或其它合适的带三叶浆片的混合器混合至溶解。往水相中缓慢地搅拌下加入醇混合物以形成凝胶。用中速将生成的凝胶混合至均匀状。

Claims (9)

1.一种不能摄取的缓释型抗菌组合物，包含占组合物重量的0.001～25％，最好为0.01～15％的一种或多种下式所示化合物：
式中，R是抗菌剂；
R′和R″独立地选自R、粘合组分、生理学上相关的金属阳离子、有机阳离子和氢；
X、X′和X″独立地选自氧、氮和硫；
n是大于或等于1的整数、优选1至3。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，R′和R″独立地选自R、C12-18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、纤维素、羧甲基纤维素、几丁质、葡糖胺、硅胶、甘油、低级烷基乙烯基醚-马来酸、钠、钾、钙、锌、镁、铵、质子化的胺、含部分或完全质子化的胺的聚合物和氢；n为1或2。
3.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述化合物选自单磷酸百里酚酯、单磷酸2，4，4′-三氯-2′-羟基-二苯基醚酯、单磷酸2-苯氧乙烯酯(2-phenoxyethanyl monophosphate)和聚([1，4]-β-D-葡糖基-6-(磷酸2-苯氧乙烯酯)。
4.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，R是选自2，4，4′-三氯-二苯基醚-2′-基、2-苯氧乙烯基(2-phe-noxyethanyl)、洗必泰和百里基的抗菌成分。
5.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述化合物是单磷酸百里酚酯或聚([1，4]-β-D-葡糖基-6-(磷酸2-苯氧乙烯酯)。
6.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，包含0.1～5％的所述化合物。
7.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物制成液体或颗粒状洗衣用洗涤剂、嗽口剂、牙膏形式。
8.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物制成局部皮肤用制剂形式，所述化合物是单磷酸2，4，4′-三氯-2′-羟基-二苯基醚酯。
9.如上述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物制成喷鼻剂形式，所述化合物为单磷酸2，4，4′-三氯-2′-羟基-二苯基醚酯或单磷酸百里酚酯。
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