CN1744873A - 稳定的包含亚氯酸盐的口腔护理组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了稳定的局部口腔组合物，所述组合物包括至少一种最低限度有效量的亚氯酸离子，其中最终组合物的pH大于7，所述组合物基本上不含二氧化氯，且所述组合物在约25℃的正常存储条件下的至少一年期限内，或在约40℃的升高存储条件下的至少三个月期限内保持稳定，不受亚氯酸盐损失的影响。优选地，所述组合物还包括一种风味剂体系，所述体系保持稳定，不受亚氯酸盐降解的影响。所述组合物配制成治疗用的漱洗液，尤其是漱口水，以及牙膏、牙胶、牙粉、口香糖、口腔喷剂、药糖块(包括口气清新薄荷糖)、牙科器具(例如牙线和牙带)和宠物护理产品。

Description

稳定的包含亚氯酸盐的口腔护理组合物

技术领域

本发明提供局部口腔护理组合物，该组合物包括治疗性漱洗液，尤其是嗽口水、牙膏、牙胶、牙粉、牙龈下胶、口香糖、口腔喷剂和药糖块(包括口气清新薄荷糖)，该组合物包括有效量的亚氯酸离子，用于治疗和防止口腔症状，所述组合物在约25℃的正常存储条件下至少一年期限内，或在约40℃的升高存储条件下至少三个月期限内保持稳定，不受亚氯酸盐损失的影响。

发明背景

口腔异味、牙斑、齿龈炎、牙周疾病和牙齿变色，这些令人不悦的症状影响很多人。口腔异味也称为口臭或难闻口气。据广泛估计，在美国2至9千万人有口腔异味。通常据信这种症状的原因应归因于口中存在无氧细菌，尤其是革兰氏阴性无氧细菌。这些细菌将产生挥发性硫化合物(VSC)，已知该化合物会引起口气异味。

在本领域公知三种化合物会引起口气异味。具体地讲，这些化合物是硫化氢(H-S-H)、甲基硫醇(CH₃-S-H)和硫化二甲基(CH₂-S-CH₃)。这些化合物由口腔中的上皮细胞和细菌的降解产生。具体地讲，上皮细胞壁的多肽链由一系列的氨基酸组成，所述氨基酸包括含有硫侧链的半胱氨酸和甲硫氨酸。微生物或上皮细胞的死亡导致多肽链降解成它们的氨基酸组分，尤其是半胱氨酸和甲硫氨酸。半胱氨酸和甲硫氨酸是形成VSC的前体。

在本领域还公知，口臭不仅来自舌头后部的背面，而且来自牙齿周围的洞穴。而且，有齿龈炎或牙周疾病的人可能具有来自破碎上皮细胞的增强的口臭。如果存在炎症，上皮细胞转变的更快。因此，大量的这些死亡的上皮细胞留在口腔中，将降解为恶臭物质。

此外，VSC还可改变上皮屏障，使抗原物质能穿透屏障。例如，如硫化氢、甲基硫醇和硫化二甲基的VSC有助于细菌毒素穿透上皮屏障，进入下层基片和连接组织。[A.Rizzo，Peridontics，5：233-236(1967)；W.Ng和J.Tonzetich，J.DentalResearch，63(7)：994-997(1984)；M.C.Solis-Gaffar，T.J.Fischer和A.Gaffar，J.Soc.Cosmetic Chem.，30：241-247(1979)]。其后，细菌毒素、细菌和病毒可侵入与齿龈沟空间相连的下层齿龈组织，其后侵入下层连接组织。VSC的减少将减少组织对口腔毒素和细菌的渗透性。

身体组织的实体也可有助于口臭。这些实体包括口腔肿瘤、糖尿病、肝和肾异常、可改变口腔环境的药物治疗、ENT问题如慢性鼻窦炎、扁桃腺炎和发炎的扁桃腺肥大。尽管通常这么认为，但胃肠问题不会有助于长期的口臭。可通过Halimeter(内扫描)评价和诊断口臭。Halimeter是一种气体分析传感器，可测量口气中的挥发性硫化合物。

而且，牙周疾病是一种令人不悦的症状，其具有广泛的发病率。牙周疾病是成人拔除牙齿的主要原因，其最早开始于12岁。甚至到15岁时，可能4/5的人已经有齿龈炎，4/10的人有牙周炎。

牙周疾病影响牙周组织，该组织是在牙齿周围包围和支持的组织(例如，牙周韧带、齿龈和齿槽骨)。齿龈炎和牙周疾病分别是齿龈和更深的牙周组织的炎性紊乱。

已公认牙周疾病与牙齿上牙斑的积累有关。牙齿上涂敷有一层唾液蛋白物质(薄膜)，其后细菌粘附在该涂层上。齿龈炎产生于牙斑，牙周疾病由感染扩散至齿龈和牙根间的牙周洞穴引起。

而且，消费者对使他们的牙齿变白非常感兴趣。消费者认为具有更白牙齿的人更具个人自信和更好的社交能力。

牙齿包括内部的牙质层和外层坚硬的牙釉质。牙釉质层保护内部牙质层和活体组织，并且用作咀嚼固体食物的接触面。牙釉质层通常为半透明或淡乳白色。通常也认为它是多孔的，因为组成牙釉质的羟基磷灰石晶体形成极微小的六边形杆或棱柱体，在其间具有微孔或管道。这种多孔结构导致着色剂和褪色物质如抗生素、含有染色物质的食物、咖啡、可乐、茶、烟草等能渗透牙釉质，并改变其表面，使其呈黄色或褐色。

尽管通过使用去污洁齿剂刷牙所获得的良好的口腔卫生能有助于减少牙齿变色、齿龈炎、牙斑、牙周疾病和/或口臭的发生，但它不能必然地防止或消除它们的发生。微生物有助于齿龈炎、牙斑、牙周疾病和/或口臭的产生和进展。因此，为防止或治疗这些症状，必须通过一些方法而不仅是简单的机械研磨来抑制这些微生物。此外，简单的机械研磨不能完全有效地去除所有着色类型和/或洁白牙齿。

为达到此目的，许多研究旨在发展治疗上述症状的治疗性组合物和方法，用于有效地抑制微生物。同时，研究还旨在发展有效增白组合物。已有一些此类研究集中于包括二氧化氯或包括能产生二氧化氯的化合物的口腔护理组合物和方法。二氧化氯是一种强氧化剂，并已知为广谱抗微生物剂。

在本领域已有公开内容公开使用二氧化氯用于各种口腔护理治疗的组合物和方法。大多这些参考文献教导二氧化氯的递送是提供功效的关键。例如，公布于1987年8月25日的美国专利4,689,215；公布于1989年6月6日的4,837,009；公布于1987年9月29日的4,696,811；公布于1989年2月28日的4,808,389；公布于1988年11月22日的4,786,492；公布于1988年11月29日的4,788,053；公布于1988年12月20日的4,792,442；公布于1989年4月4日的4,818,519；公布于1989年7月25日的4,851,21；公布于1989年8月8日的4,855,135；公布于1988年12月27日的4,793,989；公布于1989年12月12日的4,886,657；公布于1989年12月26日的4,889,714；公布于1990年5月15日的4,925,656；公布于1990年12月4日的4,975,285；公布于1990年12月18日的4,978,535；公布于1993年4月6日的5,200,171；公布于1994年9月20日的5,348,734；公布于1997年4月8日的5,618,550和公布于1996年2月6日的5,489,435，所有这些专利均授于Perry A.Ratcliff，以上专利教导使用稳定二氧化氯的口腔护理组合物和治疗方法。

另外的参考文献教导具有活化剂化合物如质子酸、还原糖活化剂等的二氧化氯的产生和递送。这些文献包括：宝洁公司公布于1994年1月25日的Lukacovic等人的美国专利5,281,412；Alcide公司公布于1992年3月31日的Kross等人的5,110,652；Alcide公布于1991年5月28日的Kross等人的5,019,402；Alcide公布于1991年1月22日的Davidson等人的4,986,990；Alcide公布于1990年1月2日的Kross等人的4,891,216；Alliger公布于1982年5月18日的4,330,531；国家专利发展公司公布于1973年12月13日的德国专利2,329,753；Alcide公布于1988年10月19日的Kross等人的欧洲专利287,074；Alcide公布于1993年10月13日的Kross等人的欧洲专利565,134；和公布于1995年10月19日的Richter的WO/95/27472。

另外与二氧化氯组合物相关的公开内容包括：Janina国际公布于1995年6月12日的Mehmet的英国专利2,289,841；Medical Express Limited公布于1995年12月20日的Drayson等人的英国专利2,290,233；Diamond White公布于1996年8月29日的Van Den Bosch等人的WO 96/25916；公布于1985年3月28日的Tsuchikura的日本专利054,311；公布于1985年6月11日的Tsuchikura的日本专利105,610；和New Generation Products公布于1989年4月20日的Partlow等人的WO/89/03179。

用于递送二氧化氯以产生功效的组合物和治疗方法有各种缺点。例如，包括二氧化氯的组合物会产生美学上的缺点，如“氯”(如游泳池)口味和气味。此外，由于二氧化氯的强氧化能力，包含二氧化氯的组合物可能有某些稳定性上的缺点，尤其是在口腔护理制剂中。

与上述进行二氧化氯递送处理的参考文献不同，均公布于1998年2月27日的普通转让美国专利申请序列号09/032,237(以美国专利6,251,372公布)；09/032,234(以美国专利6,132,702公布)；09/032,238(以美国专利6,077,502公布)和公布于2000年6月30日的09/607,242的内容为递送氯离子本身至口腔，以提供对抗各种口腔症状的功效。这些应用涉及用于递送氯离子至口腔以产生功效的组合物，其中该组合物经特殊配制，以避免或最小化二氧化氯或亚氯酸的产生。具体地讲，这些包括氯离子的口腔护理组合物具有相对碱性的pH，例如大于7，因此没有或只有非常低量的二氧化氯或亚氯酸产生或在口腔护理组合物使用过程中存在。即使没有或只有非常低量的二氧化氯或亚氯酸产生或在这些组合物中存在，这些组合物和方法仍是有效的。

然而，即使在碱性pH下配制包括亚氯酸盐的含水口腔组合物，由此最小化或避免二氧化氯或亚氯酸的产生，但对配制人员仍然存在明显的困难。已知亚氯酸盐在大多情况和条件下不稳定，并且受光和热，以及pH、有机物和微量元素的强烈影响。即使在碱性pH下，仍可能有足够浓度的H⁺离子使亚氯酸离子转化为二氧化氯，尤其在升高的温度下。由于产生更多的二氧化氯，含水组合物变得更具酸性，亚氯酸盐转化为二氧化氯的速率增加。而且，亚氯酸离子自身具有相当的化学活性，可掺于赋形剂如在口腔护理组合物中，尤其是在调味剂中常用的那些赋形剂的降解。

例如，授予Hutchings的美国专利4,861,514公开包含亚氯酸钠的含水消毒剂，其中亚氯酸盐具体地与一种引发剂相互作用以形成二氧化氯，该二氧化氯为预期的消毒剂和杀菌剂。初始制备时，该组合物具有碱性pH。然而，尽管不存在其它专利所述的有机或无机酸组分，该组合物在达到平衡后具有略微碱性、中性或略微酸性的pH值。Hutchings公开了几类适于使亚氯酸盐形成二氧化氯的引发剂，其包括(1)增稠剂，如具有2至约5个碳原子烷基的羟烷基纤维素、碱金属藻酸盐、黄原胶、角叉胶和琼脂；(2)染料；(3)具有醛或缩醛取代基的化合物；(4)香料物质，该物质具有如上述(3)的醛或缩醛取代基或其它取代基，如酮中的羰基；醇中的羟基；酯中的酰基；内酯中的C＝O基；腈基和醚中的氧部分；和(5)还原糖。

本发明人现已发现，可配制含有亚氯酸盐的含水口腔组合物，该组合物保持稳定，不受转化为二氧化氯过程中亚氯酸盐损失的影响，以及不受其它组合物成分如风味剂和甜味剂降解的影响。除维持氯离子的预期含量以提供功效外，对口腔护理组合物尤其重要的是风味剂组分不会降解，由于消费者对产品的接受度显著地受产品的风味和口味的影响。在亚氯酸盐存在下，某些风味剂的稳定性是尤其未预料到的，因为Hutchings教导这些试剂具有与香料成分类似的化学结构，从而可通过与亚氯酸盐反应引发二氧化氯的形成。

发明概述

本发明提供局部口腔护理组合物，该组合物包括治疗性漱洗液，尤其是漱口水、牙膏、牙胶、牙粉、牙龈下胶、口香糖、口腔喷剂和药糖块(包括口气清新薄荷糖)，该组合物包括有效量，优选最小有效量的亚氯酸离子，用于治疗和防治口腔症状，所述组合物在约25℃的正常存储条件下的至少一年期限内，或在约40℃的加速条件下的至少三个月期限内保持稳定，不受亚氯酸盐的明显损失的影响。具体地讲，本发明包括

(a)以最终组合物的重量计，约0.02％至约6.0％的亚氯酸离子；和

(b)可药用的局部口腔载体，该载体包括固体和液体的赋形剂和稀释剂，它们能与亚氯酸盐混合，同时不会以可能实质性减少组合物稳定性的方式与亚氯酸盐进行实质性的相互作用；

其中，所述组合物基本上不含二氧化氯；且终产物的pH大于7。优选地，终产物的pH大于约8，甚至更优选地为约9至约12。优选地，所述组合物包括风味剂体系，该体系包括选自下列物质的风味剂和甜味剂：薄荷醇、桉叶油素、薄荷酮、乙酸甲酯、二氢茴香脑、N-乙基-p-孟烷(menthan)-3-酰胺(WS-3)、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(WS-23)、糖精、三氯蔗糖，以及它们的混合物。

对于本领域的技术人员来说，通过下述具体的说明书，本发明的这些和其它特征、方面和优点将变得显而易见。

发明详述

虽然本说明书通过特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求作出结论，但应该相信由下列说明可更好地理解本发明。

所有引用文献均引入到本文的相关部分中以供参考，任何文献的引用不可解释为对其作为本发明的现有技术的认可。

除非另外指明，本发明使用的所有百分比和比例均以具体的口腔组合物而非递送的整个口腔制剂的重量计。除非另外指明，所有的测量都是在25℃温度下进行。

本发明中“包括”指可加入其它不影响最终结果的成分。该术语包括“由...组成”和“基本上由...组成”。

本发明使用的“局部口腔护理组合物”或“口腔组合物”是指这样一种产品，该产品不旨在通过吞咽达到治疗试剂的系统给药，而是在口腔中保留足够的时间，以基本上与所有的牙齿表面和/或口腔粘膜组织接触，达到口腔活性。

本发明口腔组合物的形式可为洁齿剂、牙膏、牙粉、局部口胶、漱口水、假牙产品、口腔喷剂、药糖块、口腔片剂或口香糖。

除非另外指明，本发明使用的术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可为单相组合物或可为两种或多种洁齿剂组合物的组合。洁齿剂组合物可以呈任何所需形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的，或它们的任意组合。在包括两种或多种独立洁齿剂组合物的洁齿剂中，每种洁齿剂组合物可装入物理上独立的分配器室，并排分配。

本发明使用的术语“分配器”是指任何适于分配本发明的口腔组合物的泵、管或容器。优选的分配器具有分配计量的量的产品的能力，如提交于2001年6月5日的普通转让美国临时申请专利60/296,086所公开。

本发明使用的术语“载体”是指包括赋形剂和稀释剂的合适的赋形剂，该赋形剂为可药用的，并能用于在口腔中应用本发明的组合物。此类物质包括氟离子源、附加的抗牙结石剂、缓冲剂、磨料抛光物质、碱金属碳酸氢盐、增稠物质、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、风味剂体系、甜味剂、着色剂，以及它们的混合物。

本发明使用的“口腔疾病或症状”是指口腔疾病，包括牙周疾病、齿龈炎、牙周炎、牙周病、成人和青少年牙周炎，和口腔内组织其它的炎性症状，龋齿(pluscaries)、坏死溃疡性齿龈炎，和其它症状如疱疹病变，和可能发展成下述牙科治疗的感染，如骨质手术、拔牙、牙周切割手术、植牙和剥落及根部治疗。还具体地包括牙槽感染、牙齿脓肿(例如，下颚蜂窝炎；下颚骨髓炎)、急性坏死溃疡性齿龈炎(例如，Vincent感染)、传染性口腔炎(例如，口腔粘膜急性炎症)，和溃疡(例如，坏疽性口炎或坏疽性溃疡口炎)。在Finegold，Anaerobic Bacteria inHuman Diseases，第4章，第78-104页，和第6章，第115-154页(学术出版社公司，NY，1977)中更全面地公开了口腔和牙齿的感染。本发明的组合物和治疗方法对于治疗或防治牙周疾病(齿龈炎和/或牙周炎)以及导致的口臭尤其有效。

本发明使用的“安全有效量”是指这样的亚氯酸离子量，在合理的医学/牙科判断范围内，其足够高以显著地(正面地)改变待治疗的症状，但又足够低以避免严重的副作用(具有合理的效/险比)。所述亚氯酸离子的安全有效量取决于具体的待治疗的症状、年龄和待治疗病人的生理情况、症状的严重程度、治疗周期、协同治疗的类型、使用的亚氯酸来源的具体形式(例如，盐)和亚氯酸离子使用的具体赋形剂。

本发明使用的“基本上不含亚氯酸或二氧化氯”是指包括非常低含量，如小于约2ppm，优选小于约1ppm的二氧化氯或亚氯酸的组合物，使用已知的包括具体高效电子旋转共振光谱(ESR)的分析方法测量二氧化氯或亚氯酸。

本发明提供用于将亚氯酸离子递送至口腔以产生功效的组合物，所述组合物经特殊配制以达到稳定，不受亚氯酸盐降解为二氧化氯的影响，和不受其它组分如赋形剂尤其是风味剂成分的降解的影响。本发明组合物维持所需含量的亚氯酸离子，以在约25℃的正常存储条件下的至少一年期限内，或在约40℃的加速存储条件下的至少三个月期限内具有功效，其中没有或只有非常少量的二氧化氯产生或于使用期间在口腔护理组合物中存在。而且，本发明组合物保持稳定，不受风味剂降解的影响，该降解意想不到地和令人吃惊地基于已知的亚氯酸盐与类似结构化学品如包含醛、缩醛、酮和内酯中的羰基、醇中的羟基、酯中的酰基、腈基和醚中的氧部分的香料成分的反应性。本发明的含水组合物在碱性pH下配制，并且在存储过程中不经历pH的实质性改变。所述组合物也不会呈现二氧化氯的渗透性的和令人不悦的气味，该气味趋向于进一步改变产品的风味特征。

在一方面，本发明涉及用于人类和其它动物的局部口腔护理组合物，该组合物包括包括治疗性漱洗液，尤其是漱口水，以及牙膏、牙胶、牙粉、非研磨性胶(包括牙龈下胶)、口香糖、口腔喷剂、药糖块(包括口气清新薄荷糖)、牙齿器具(如牙线和牙带)，和宠物护理产品(包括营养器具、食物、饮用水添加剂、咀嚼物或玩具)，该组合物包括：

(a)以最终产物的重量计，约0.02％至约6.0％的亚氯酸离子；和

(b)可药用的局部口腔载体，该载体包括固体或液体赋形剂和稀释剂，它们能被混合，同时不会以实质上减少组合物稳定性的方式与亚氯酸盐进行实质性的相互作用；

其中该组合物基本上不含二氧化氯；最终产物的pH大于7，并且在约25℃的正常存储条件下的至少一年期限内，或在约40℃的加速存储条件下的至少三个月期限内，该组合物是稳定的，不受亚氯酸盐损失的影响。该组合物还基本上不含亚氯酸、次氯酸离子或次氯酸盐。优选地，本组合物的pH大于约8，甚至更优选地为约9至约12。优选地，可药用的局部口腔载体包括风味剂体系，该体系包括选自下列物质的风味剂和甜味剂：薄荷醇、桉叶油素、薄荷酮、乙酸甲酯、二氢茴香脑、N-乙基-ρ-孟烷-3-酰胺(WS-3)、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(WS-23)、糖精、三氯蔗糖以及它们的混合物。

本发明的组合物可为两相组合物或单相组合物。两相组合物包括第一相和第二相：

(a)第一相包括次氯酸离子；和

(b)第二相包括可药用的局部口腔载体，并且不包括亚氯酸盐。

这些两相组合物包括两相，其中亚氯酸离子置于独立于第二相的第一相中。包括亚氯酸离子的第一相还可另外包括与亚氯酸离子相容的可药用的局部口腔载体。优选地，除亚氯酸盐外，第一相还包括一种(或多种)相容的粘合剂、缓冲剂和/或防腐剂。优选地，不含亚氯酸盐的第二相包括风味剂、表面活性剂、氟离子、湿润剂和/或研磨剂。

通常，这些两相组合物中的每相在独立的容器中或在具有两个隔室的单个容器中。在消费者使用两相组合物前，该两相组合物优选地以1∶1体积比，通过两个单独相的共挤出进行组合，并且该组合物优选在制备后立刻使用，例如在约5分钟内。

然而，所述两相可在使用前约1分钟至约1小时，或在组合物使用过程中组合。

在授予1991年10月1日的Ratcliffe的美国专利5,052,590和授予1982年5月18日的Alliger的4,330,531中公开了两相容器。

在另一实施方案中，直到即将使用前，亚氯酸盐基本上为无水的。例如，在即将使用前，通过将基本上无水的亚氯酸盐溶解于水至本发明治疗方法使用所需的浓度，来制备漱口水溶液。

本发明最终组合物(无论是单相还是两相组合物)的pH大于7，优选为约8至12；还更优选地，pH为9至11.5。

对于两相组合物，在两相混合在一起后测量pH，而不是基于混合前单相的pH。

最终洁齿剂组合物的pH自牙膏的3∶1含水浆液测得，例如，三份水对1份牙膏。

可任选地，本发明组合物还包括一种或多种选自下列物质的附加的治疗剂：抗微生物剂/抗牙斑剂、抗炎剂(包括环加氧酶抑制剂和脂氧合酶抑制剂)、H2-拮抗剂、金属蛋白酶抑制剂、细胞因子受体拮抗剂、脂多糖络合剂、组织生长因子、免疫刺激剂、细胞氧化还原改性剂(抗氧化剂)、生物膜抑制剂、止痛药、荷尔蒙、维生素和矿物质。公知在某些治疗形式中，为获得最佳效果，在相同递送系统中使用治疗试剂的组合物可能有效。亚氯酸离子可在单一递送系统中与一种或多种此类试剂结合，以提供组合的功效。当然，这些附加的治疗剂必须与亚氯酸盐相容，并且不引起稳定性问题。

本发明组合物包括基本组分以及任选组分。在下列段落中描述本发明组合物的基本和任选组分。

亚氯酸离子源

亚氯酸离子是本发明组合物和方法中的基本成分。亚氯酸离子可来自任何形式的亚氯酸盐。实施例包括碱金属亚氯酸盐、碱土金属亚氯酸盐和任何其它过渡金属、内部过渡金属的亚氯酸盐和/或聚合盐。优选水溶性亚氯酸盐。合适的金属亚氯酸盐的实施例包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。优选亚氯酸钠和亚氯酸钾。尤其优选亚氯酸钠。还可使用两种或多种亚氯酸盐来源的混合物。

在本发明的组合物中亚氯酸离子的浓度取决于将亚氯酸离子应用于齿龈/粘膜组织和/或牙齿的组合物类型(例如，牙膏、漱口水、药糖块、口香糖等)；还取决于与组织和牙齿接触的组合物的功效的差异；以及通常使用的组合物的量。浓度还可取决于被治疗的疾病或症状。

对于本发明的洁齿剂组合物，亚氯酸离子的含量以最终组合物的重量计，大于约0.02％，优选大于约0.4％，更优选为约0.5％至约3％。

对于本发明的漱口水组合物，亚氯酸离子的含量以最终组合物的重量计，大于约0.02％，优选约0.075％至约0.50％，更优选为约0.10％至约0.30％。

以组合物的重量计，口腔喷剂优选具有约0.15％至约5％，更优选约0.2％至约4％，甚至更优选约0.5％至约3.5％浓度的亚氯酸离子。

对于本发明的药糖块或口气清新薄荷糖组合物，亚氯酸离子的量为每单位产品约0.1mg至约12mg，优选约1mg至约6mg。

对于本发明的口香糖组合物，亚氯酸离子的量为每单位产品约0.1mg至约12mg，优选约1mg至约6mg。

对于治疗和防治齿龈炎的方法，以组合物的重量计，所述组合物优选包括约0.1％至约6％的亚氯酸离子。

在消除或减少口臭方面，本发明的组合物和方法提供持久的口气保护，例如大于约3小时。

对于治疗或防治口臭的方法，以及持续超过约3小时的口气保护，本组合物以组合物的重量计，优选包括约0.04％至约6％的亚氯酸离子。

亚氯酸盐可通常以亚氯酸钠形式从各种供应商处获得。亚氯酸钠可以以技术等级粉末或薄片，以及以一定浓度范围内的含水浓缩液由市售获得。亚氯酸钠来源的实施例包括：来自Aragonesas和Vulcan的亚氯酸钠。这些来源通常也具有低于4％的氯酸钠。

优选地，亚氯酸离子源具有高纯度，例如70％或更高。而且，本发明组合物优选地基本上不含次氯酸金属盐或次氯酸离子、二氯异氰尿酸，或其盐。

优选地，通过无机和有机酸阴离子梯度分离法测量亚氯酸离子的含量，该分离法使用来自Dionex公司，Sunnyvale，CA的Ion Pac ASII交换柱。

本发明的终产品基本上不含或包括非常少量的二氧化氯或亚氯酸盐(具有小于约2ppm，优选小于约1ppm的二氧化氯或亚氯酸)。

对于两相组合物，在两相混合后2至3分钟内测量二氧化氯或亚氯酸的含量。

测量本发明组合物的二氧化氯或亚氯酸含量的分析方法在本领域是已知的。例如，L.S.Clesceri，A.E.Greenberg和R.R.Trussel，检测水和废水的标准方法(Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater)，第17版，美国公共健康协会(American Public Health Association)，华盛顿特区，1989，4-83页中的4-75页；E.M.Aieta，P.V.Roberts和M.Hernandez，J.Am.Water WorksAssoc.76(1)，64-70页(1984)；J.D.Pfaff和C.A.Brockhoff，J.Am.Water WorksAssoc.82(4)，192-195页(1990)；G.Gordon，W.J.Cooper，R.G.Rice和G.E.Pacey，J.Am.Water Works Assoc.80(9)，94-108页(1988)；D.L.Harp，R.L.Klein，和D.J.Schoonover，J.Am.Water Works Assoc.73(7)，387-389页(1981)；G.Gordon，W.J.Cooper，R.G.Rice和G.E.Pacey，Am.Water Works Assoc.Res.Foundation，Denver，Colo.，1987，第815页；E，Lynch等，Free Radical Research，26(3)209-234(1997)，R.S.Keyes和A.M.Bobst in Biological Magnetic Resonance，14，第283-338页(1998)。

可药用的口腔载体

本发明使用的“可药用的口腔载体”或“可药用的赋形剂”是指适于局部口腔给药的一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或胶囊物质。本发明使用的“相容”是指，依据本发明的组合物和方法，组合物的组分能被混合而不以实质性减少组合物的稳定性，和/或减少美观上的接受度和/或用于治疗或防治口臭、牙斑、齿龈炎、牙周疾病和增白牙齿的功效的方式相互作用。

在下文中更详细地描述在本发明组合物(例如包括牙胶和用于牙龈下胶的洁齿剂、漱口水、口腔喷剂、口香糖和包括口气清新薄荷的药糖块)中可使用的相容载体或赋形剂。

使用载体的选择基本上取决于组合物引入口腔的方式。如果使用牙膏(包括牙胶等)，“牙膏载体”选自例如，Benedict的美国专利3,988,433中公开的那些(例如，研磨物质、起泡剂、粘合剂、风味剂和甜味剂等)。当然，载体的组分必须与亚氯酸盐相容。如果使用漱口水，选择“漱口水载体”，如Benedict的美国专利3,988,433所公开的(例如，水、风味剂和甜味剂)。类似地，如果使用口腔喷剂，选择“口腔喷剂载体”，如果使用药糖块，选择“药糖块载体”(例如糖果基质)，糖果基质如Grabenstetter等人的美国专利4,083,955中所公开的；如果使用口香糖，选择“口香糖载体”如Grabenstetter等人的美国专利4,083,955所公开的(例如，口香糖基、风味剂和甜味剂)。如果使用香料袋，选择“香料袋载体”(例如，袋、风味剂和甜味剂)。如果使用牙龈下胶(用于将活性物质递送至牙周腔洞或牙周腔洞周边)，选择“牙龈下胶载体”，如均授予Damani的公布于1993年3月30日的美国专利5,198,220和公布于1993年9月7日的5,242,910所公开的。适于制备本发明组合物的载体在本领域是为人所熟知的。它们的选择取决于口味、成本和架藏稳定性等次要考虑因素。

本发明组合物可以为包括牙龈下胶的含水或无水的非研磨胶形式。含水胶通常包括增稠剂(约0.1％至约20％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)、相容的着色剂(约0.01％至约0.5％)和余量的水。组合物可包括防龋剂(约0.05％至约0.3％的氟离子)和抗牙结石剂(约0.1％至约13％)。

本发明的优选组合物可为洁齿剂如牙膏、牙胶和牙粉形式。此类牙膏和牙胶的组分通常包括一种或多种牙齿研磨剂(约10％至约50％)、表面活性剂(约0.5％至约10％)、增稠剂(约0.1％至约5％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和水(约2％至约45％)。此类牙膏或牙胶还可包括一种或多种防龋剂(约0.05％至约0.3％的氟离子)和抗牙结石剂(约0.1％至约13％)。当然，牙粉包含基本上所有非液体的组分。

本发明的其它优选组分为包括口腔喷剂的漱口水。此类漱口水和口腔喷剂的组分典型地包括一种或多种水(约45％至约98％)、表面活性剂(约0.01％至约7％)、调味剂(约0.04％至约2％)和甜味剂(约0.1％至约3％)。此类漱口水和口腔喷剂还可包括一种或多种防龋剂(约0.05％至约0.3％的氟离子)和抗牙结石剂(约0.1％至约3％)。

本发明的其它优选组分为包括冲洗液的牙科溶液。此类牙科溶液通常包括一种或多种水(约90％至约99％)、防腐剂(约0.01％至约0.5％)、增稠剂(0％至约5％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和表面活性剂(0％至约5％)。

口香糖组合物典型地包括一种或多种树脂基质(约15％至约99％)、调味剂(约0.4％至约4％)和甜味剂(约0.01％至约20％)。

本发明使用的术语“药糖块”包括：口气清新薄荷糖、片剂、锭剂、微胶囊、包括冷冻干燥形式(块状、干胶片、薄膜、片剂)的快速溶解固体形式和包括压缩片剂的快速溶解固体形式。本发明使用的术语“快速溶解固体形式”是指在将固体剂型放入口腔后，在小于约60秒，优选小于约15秒，更优选小于约5秒内溶解的固体剂型。快速溶解固体形式公开于下列专利中：公布于1995年12月14日的Brideau的WO 95/33446；美国专利4,642,903；美国专利4,946,684；美国专利4,305,502；美国专利4,371,516；美国专利5,188,825；美国专利5,215,756；美国专利5,298,261；美国专利3,882,228；美国专利4,687,662；美国专利4,642,903。

药糖块包括在风味基质中含有治疗剂的平圆形固体。基质可为硬糖果、甘油明胶或糖与足量粘胶形成的组合物。这些剂型通常描述于Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，第19版，第1I卷，第92章，1995。药糖块组合物(压缩片剂类型)典型地包括一种或多种填充剂(可压缩糖)、调味剂和润滑剂。本发明设想的微胶囊形式公开于公布于1994年12月6日的授予Peterson等人的美国专利5,370,864。

在另一方面，本发明包括注入了亚氯酸离子组合物的牙科器具。牙科器具包括用于与牙齿和口腔中其它组织接触的器具，所述器具注入了安全有效治疗量的亚氯酸离子。牙科器具可被注入纤维，该纤维包括牙线或牙带、片或带和聚合物纤维。牙线或牙带典型地每厘米物质包括0.01mg至0.1mg的亚氯酸离子。牙科器具还可为用于刺激牙周组织的器具，如牙签或橡胶头。

本发明组合物中可包括的载体和口腔护理赋形剂的类型的具体非限制性实施例为：

研磨剂

在本发明组合物的局部口腔载体中可使用的牙齿研磨剂包括许多不同的物质。所选的物质必须与感兴趣的组合物相容，并且不会过度研磨牙齿。合适的研磨剂包括，例如含有凝胶和沉淀剂的二氧化硅、不溶解的聚偏磷酸钠、水合氧化铝、碳酸钙、磷酸二氢二钙、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和树脂研磨物质，如尿素和甲醛的颗粒浓缩产物。

本发明组合物使用的另一类研磨剂为在公布于1962年12月25日的授予Cooley & Grabenstetter的美国专利3,070,510所描述的颗粒热固性聚合树脂。合适的树脂包括，例如三聚氰胺、酚醛树脂、尿素、三聚氰胺-尿素、三聚氰胺-甲醛、尿素-甲醛、三聚氰胺-尿素-甲醛、交联环氧化物和交联聚酯。还可使用研磨剂的混合物。

优选多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有使牙齿特别清洁和不过度磨损牙釉或牙质的磨光性能的独特有益效果。本发明的二氧化硅磨料抛光物质，以及其它研磨剂通常具有约0.1至约30微米和优选约5至约15微米的粒径。研磨剂可为沉淀二氧化硅或硅胶如在公布于1970年3月2日的Pader等人的美国专利3,538,230和公布于1975年1月21日的DiGiulio的美国专利3,862,307中所描述的二氧化硅干凝胶。优选的二氧化硅干凝胶为W.R.Grace &Company，Davison Chemical Division的市售商品名“Syloid”。还优选沉淀二氧化硅物质如J.M.Huber公司以商品名Zeodent^市售的那些，尤其是商品名为Zeodent 119^的二氧化硅。在公布于1982年7月29日的Wason的美国专利4,340,583中更详细地描述了本发明牙膏中使用的二氧化硅牙齿研磨剂类型。本发明所述的牙膏组合物中研磨剂以组合物重量的约6％至约70％的含量存在。优选地，牙膏包含以组合物重量计约10％至约50％的研磨剂。

另一优选的沉淀二氧化硅为公布于1997年2月18日的美国专利5,603,920；公布于1996年12月31日的5,589,160；公布于1997年8月19日的5,658,553；公布于1997年7月29日的5,651,958中公开的二氧化硅，所有专利均授予宝洁公司。

可使用研磨剂混合物。本发明的洁齿剂组合物中研磨剂的总量以组合物的重量计，优选约6％至约70％；牙膏优选包含约10％至约50％的研磨剂。本发明的溶液、口腔喷剂、漱口水和非研磨性凝胶组合物典型地不含研磨剂。

表面活性剂(起泡剂)

本发明还可包括表面活性剂，通常也称为起泡剂。合适的表面活性剂为那些在整个宽的pH范围内具有适度稳定性和泡沫的物质。表面活性剂可以是阴离子的、非离子的、两性的、两性离子的、阳离子的，或它们的混合物。

用于本发明的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有8至20个碳原子的烷基硫酸的水溶性盐(例如烷基硫酸钠)，还包括具有8至20个碳原子的脂肪酸的磺化甘油单酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的实施例是月桂基硫酸钠和椰子基甘油单酯磺酸钠。其它合适的阴离子表面活性剂为肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠，牛磺酸盐如月桂酰磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。在公布于1976年5月25日的Agricola等人的美国专利3,959,458中公开了许多合适的阴离子表面活性剂。本发明组合物典型地包括约0.025％至约9％，优选约0.05％至约5％，和最优选约0.1％至约1％的阴离子表面活性剂。

在本发明组合物中可使用的非离子表面活性剂可被广泛地描述为通过氧化亚烷基团(亲水性的)与一种可能为脂族或烷基芳族性质的有机疏水化合物的缩合产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实施例包括泊洛沙姆(商品名为Pluronic的固体)、聚氧乙烯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(商品名为Tweens的固体)、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚与聚环氧乙烷的缩合物、环氧乙烷与氧化丙烯和乙二胺的反应产物的缩合产物、脂肪醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜及其此类物质的混合物。

用于本发明的两性表面活性剂可广泛地定义为脂族仲和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链的，并且一个脂族取代基包含约8至约18个碳原子，且包含阴离子增水溶性的基团，例如羧酸盐、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或膦酸盐。甜菜碱，尤其是椰油酰氨基丙基甜菜碱，是合适的两性表面活性剂。也可用两性表面活性剂的混合物。在Benedict的美国专利3,988,433和公布于1977年9月27日的Gieske等人的4,051,234中公开了许多这些合适的非离子和两性表面活性剂。

本发明组合物典型地可包括非离子表面活性剂、两性表面活性剂或非离子和两性表面活性剂的混合物，每种的含量为约0.025％至约5％，优选约0.05％至约4％，和最优选约0.1％至约3％。

氟离子

本发明组合物还可掺入游离氟离子。优选的游离氟离子可通过氟化钠、氟化亚锡、氟化铟和单氟磷酸钠提供。氟化钠是最优选的游离氟离子。公布于1960年7月26日的Norris等人的美国专利2,946,725，和公布于1972年7月18日的Widder等人的美国专利3,678,154公开了此类盐及其它盐。

本发明的组合物可包含约50ppm至约3500ppm，优选约500ppm至约3000ppm的游离氟离子。

增稠剂

在制备牙膏或凝胶中，需要添加一些增稠物质以提供所需的组合物粘稠度、所需的亚氯酸盐在使用中的释放性、架藏稳定性和组合物的稳定性等。增稠剂的实施例为羧酸乙烯基聚合物、角菜胶、羟乙基纤维素、laponite、粉末聚乙烯，和纤维素醚的水溶性盐如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作部分增稠剂以进一步改善结构。

优选的一类增稠剂或胶凝剂包括丙烯酸与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联的一类均聚物或卡波姆。卡波姆以Carbopol^系列购自B.F.Goodrich。尤其优选的Carbopol包括Carbopol 934、940、941、956以及它们的混合物。其它优选的增稠剂为聚合的聚醚化合物，例如以含有1至约18个碳原子的烷基或芳基封端的聚乙烯或聚丙烯氧化物(分子量为300至1,000,000)，当在两相组合物中单独配制亚氯酸盐时，优选增稠剂为羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。

增稠剂可以以按总牙膏或凝胶组合物重量计约0.1％至约15％、优选约2％至约10％、更优选约4％至约8％的量使用。更高的浓度可用于口香糖、药用糖块(包括口气清新薄荷糖)、小药囊、非研磨性凝胶和牙龈下凝胶。

湿润剂

本发明组合物的局部口腔载体的另一任选组分是湿润剂。湿润剂用于防止牙膏组合物在接触空气后发生硬化，并使组合物给予口腔以潮湿感，对于特定湿润剂来说，湿润剂还可用于赋予牙膏组合物以理想的甜味。然而，本发明的组合物优选在与亚氯酸盐相同的含水相中不含湿润剂，因为许多常用湿润剂引起在如洁齿剂和漱洗液的含水制剂中使用的典型含量的亚氯酸盐发生一定程度地水解。优选在亚氯酸盐相同的含水相中不配制的湿润剂的实施例包括多元醇如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇和丙二醇。在含有非-亚氯酸盐相的两相或多相的含水制剂中可包括湿润剂。在基本上干燥或含有极少量水的组合物，如牙膏、药糖块和口香糖中可包括湿润剂，尤其是当亚氯酸盐与湿润剂是物理上独立的，如通过微胶囊化。

调味剂和甜味剂

本组合物中也可添加调味剂。合适的调味剂为在亚氯酸盐存在下稳定和不会降解的那些。对于口腔护理组合物尤其重要的是风味剂不会降解而降解则会导致在风味品质和/或强度上变化，因为消费者的接受度受产品风味的高度影响。优选风味剂包括薄荷醇、薄荷酮、二氢茴香脑、桉叶油素、乙酸甲酯以及它们的混合物。合成调味剂比天然分离物更优选，因为这些分离物可能包含对稳定性有害的反应性杂质。用于本发明的术语“薄荷醇”和“薄荷基”包括这些化合物的右旋和左旋异构体，及其外消旋的混合物。调味剂通常以按组合物重量计约0.001％至约5％的含量用于该组合物中。

同样地，合适的甜味剂应在亚氯酸盐存在下稳定且不会降解。本发明组合物中使用的优选的甜味剂为糖精、糖精盐，尤其是糖精钠、三氯蔗糖，以及它们的混合物。以组合物的重量计，组合物可包括约0.1％至约10％，优选约0.1％至约1％的这些试剂。

除上述风味剂和甜味剂外，在本发明的组合物中还可使用冷冻剂作为任选组分，条件是它们与亚氯酸盐相容，且不会引起稳定性问题。这些试剂以按组合物重量计约0.001％至约10％，优选约0.1％至约1％的含量存在。冷却剂可以是任何各种各样的物质。在此类物质中包括酰胺和薄荷醇。本组合物优选的冷冻剂为合成的薄荷醇和对孟烷羧基酰胺试剂，如N-乙基-对-孟烷-3-酰胺，已知市售为“WS-3”，N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，已知为“WS-23”，以及它们的混合物。

抗牙结石剂

本组合物还可包括抗牙结石剂，优选焦磷酸离子源如焦磷酸盐。本发明组合物中使用的焦磷酸盐包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐，以及它们的混合物。焦磷酸二氢二钠(Na₂H₂P₂O₇)、焦磷酸四钠(Na₄P₂O₇)，和焦磷酸四钾(K₄P₂O₇)的无水和水合形式均为优选种类。在本发明的组合物中，焦磷酸盐可以下列三种方式中的一种存在：基本上溶解、基本上不溶解，或溶解与不溶解的焦磷酸盐的混合物。

包括基本上溶解的焦磷酸盐的组合物指其中至少一种焦磷酸离子源具有足够的量以提供至少约1.0％游离焦磷酸离子的组合物。游离焦磷酸离子的量可为约1％至约15％，优选约1.5％至约10％，和最优选约2％至约6％。依据组合物的pH，游离焦磷酸离子可以多种质子化状态存在。

包括基本上不溶解的焦磷酸盐的组合物指包含低于约20％，优选小于约10％的总焦磷酸盐溶解于组合物中的组合物。在这些组合物中优选焦磷酸四钠。在洁齿剂组合物中，焦磷酸四钠可为无水形式或十水合物形式，或任何其它稳定于固体形式的种类。盐为其固体颗粒形式，该形式可为其结晶和/或非晶形状态，盐的粒径优选足够小以在美观上可接受和在使用中易溶解。在制备这些组合物中使用的焦磷酸盐量为任何能有效控制牙结石的量，以洁齿剂组合物的重量计，通常为约1.5％至约15％，优选约2％至约10％，和最优选约3％至约8％。

组合物还可包括溶解和不溶解的焦磷酸盐的混合物。可使用上述提及的任何焦磷酸盐。

在Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，第三版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)中更详细地描述了焦磷酸盐。

用于替代焦磷酸盐或与其联合使用的任选试剂包括那些已知的合成阴离子聚合物，包括聚丙烯酸酯和聚磷酸盐(例如，三聚磷酸盐)，以及它们的混合物。

碱金属碳酸氢盐

本发明可包括碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐是水溶性的，如果它在含水体系中不稳定，则易于释放二氧化碳。碳酸氢钠，也称为小苏打，是优选的碱金属碳酸氢盐。本发明组合物可包含约0.1％至约15％，更优选约0.2％至约1％的碱金属碳酸氢盐。

混杂载体

在制备商用口腔组合物中使用的水应该是低离子含量的并且不含有机杂质。以本发明的含水组合物的重量计，可包括高达约98％的水，尤其是对于漱口水，优选约5％至约50％。这些水量包括加入的游离水和其它物质引入的水。组合物如牙粉、药糖块和口香糖当然基本上是干的，或只包含小量水。矿物油是另一类载体，可用于制备基本上无水的口腔组合物或在含水组合物中与水联合使用。

本发明的组合物优选基本上不含过氧化合物和有机溶剂。然而，在组合物中可在亚氯酸盐相同相中使用低至约10％含量的乙醇。在两相制剂的不含亚氯酸盐相中可使用更高含量的乙醇。

还可使用可调节组合物pH值的试剂。依所需达到的碱性pH，适用于本发明组合物的有氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠。

二氧化钛也可加入到本组合物中。二氧化钛是白色粉末，其增加了组合物的不透明性。二氧化钛通常占洁齿剂组合物重量的约0.25％至约5％。

组合物使用

安全有效量的本发明组合物和/或亚氯酸离子典型地可以几种常用方式施用于口腔粘膜组织、口腔齿龈组织和/或牙齿表面，用于治疗或防止上述提及的口腔疾病和症状。例如，齿龈或粘膜组织可用含有亚氯酸离子的溶液漂洗(例如，漱口水、口腔喷剂)；或者如果在洁齿剂(例如，牙膏、口胶或牙粉)中包括亚氯酸离子，齿龈/粘膜组织或牙齿可浸浴在通过刷牙产生的液体和/或泡沫中。其它非限制性实施例包括通过使用或不使用下述的口腔护理器具，将包含亚氯酸离子的非研磨性胶或糊剂直接应用于齿龈/粘膜组织或牙齿；咀嚼包含亚氯酸盐的口香糖；咀嚼或吮吸包含亚氯酸离子的口气药片或药糖块。应用亚氯酸离子于齿龈/粘膜组织和/或牙齿的优选方法为通过使用漱口水漱洗和通过使用洁齿剂刷牙。将亚氯酸离子局部应用于齿龈/粘膜组织和牙齿表面的其它方法对于本领域的技术人员是明显的。

本发明组合物中亚氯酸离子的浓度取决于用于将亚氯酸离子施用于齿龈/粘膜组织和/或牙齿上的组合物类型(例如，牙膏、漱口水、药糖块、口胶等)，取决于组合物与组织和牙齿接触效率的差异，以及通常使用的组合物的量。浓度还取决于被治疗的疾病或症状。

优选地，用于口腔的漱口水具有的亚氯酸离子浓度为以组合物重量计约0.02％至约0.5％，更优选约0.10％至约0.30％。当使用约15ml的漱口水时，优选本发明的口腔漱洗组合物递送约3.75至约30.0mg的亚氯酸离子。

优选地，口腔喷剂具有的亚氯酸离子浓度以组合物重量计为约0.15％至约5％，更优选约0.2％至约4％，甚至更优选约0.5％至约3.5％。

优选地，对于洁齿剂(包括牙膏和牙胶)和非研磨凝胶，亚氯酸离子的浓度以组合物的重量计为约0.5％至约3.0％。

口香糖和药糖块(包括口气清新薄荷糖)，通常配制成个体单位大小的组合物，所述组合物优选在口腔中使用的每单位(如，每个牙胶棒、药糖块、口气清新薄荷糖)中包含约0.1mg至约12mg，优选约1mg至约6mg的亚氯酸离子。

应当了解，本发明不仅涉及将包含所述组合物的本发明的亚氯酸盐递送至人类口腔的方法，而且还涉及将这些组合物递送至其它动物(如，家养宠物或其它家畜，或圈养动物)的口腔的方法。其它动物包括例如，狗、猫或马。

宠物护理产品例如食物、咀嚼物和玩具通常可配制每单位产品含有约0.2mg至200mg的亚氯酸盐，以给药于动物。例如，亚氯酸盐可被掺入相对柔软但坚固而耐久的物质，如由天然或合成纤维制成的生牛皮、绳，以及由尼龙或热塑性聚氨酯制成的聚合物品。作为动物咀嚼物、舔或咬的产品。亚氯酸盐和任何其它掺入的活性元素可释放于动物口腔的唾液介质中，相当于有效地刷牙或漱洗。可配制宠物食品方案以在每次给食或治疗时提供0.2mg至200mg的亚氯酸盐。亚氯酸盐可被掺入作为一种成分，或混合于宠物食品中，例如粗磨、半湿或罐装食品中。高度优选的食品方案包括趋向于增加食物在口腔中停留时间的载体。例如，亚氯酸盐可掺入会粘附在牙齿上的载体中，以便一定量的产品会保留在口腔中，而不会立刻被消化。本发明的亚氯酸盐组合物还可掺入其它宠物护理产品中，包括营养补充物和饮用水添加剂。

对于两相或多相组合物，上述亚氯酸离子的浓度表示相混合在一起后亚氯酸离子的浓度，所述混合通常发生在消费者即将使用前。因此，在包含亚氯酸盐的相中，亚氯酸离子浓度依据与包含亚氯酸盐的相混合以获得最终使用产品的第二相或附加相的量而定。

对于治疗包括口臭(以及持久口气保护)的口腔疾病或症状的方法，优选将安全有效量的亚氯酸离子施用于齿龈/粘膜组织和/或牙齿(例如，通过漱口水漱洗，使用或不用设备直接应用非研磨性口胶，使用牙刷应用洁齿剂或牙胶，吮吸或咀嚼药糖块或口气清新薄荷糖等)至少约10秒，优选约20秒至约10分钟，更优选约30秒至约60秒。所述方法通常涉及紧接着此类接触后组合物的吐出。此类接触的频率优选为约每周一次至约每天四次，更优选约每周两次至约每天三次，甚至更优选约每天一次至约每天两次。此类治疗的阶段典型地为约一天至终生。对于具体的口腔护理疾病或症状，治疗的时间取决于治疗的口腔疾病或症状的严重程度、具体使用的递送方式和病人对治疗的反应。如果期望递送至牙周腔洞，如治疗牙周疾病，可使用注射器或喷水设备将漱口水递送至牙周腔洞。这些设备在本领域是已知的，包括Teledyne公司的“Water Pik”。灌注后，使用者可用漱口水在口腔中哗哗地漱洗，以便同样地覆盖舌头后部和其它齿龈和粘膜表面。除牙膏外，非研磨性口胶、牙胶等可刷在舌头和其它口腔齿龈和粘膜组织的表面。

还可使用电机设备如计量设备、目标应用设备和清洁或整套的口腔卫生系统将本发明组合物递送至口腔中的组织和/或空间中。

对于治疗口腔组织创伤和辅助组织再生，通过注射器和针或导管将液体牙龈下胶组合物直接注入待治疗的区域，例如牙周腔洞，这是非常有效和方便的。优选的似胶的液体组合物为在含水液体，如水或龈沟液存在下转变为近固体相的那些。因此变硬的组合物保留在应用部位，亚氯酸盐和任何其它活性剂继续以相同方式从此组合物中释放。

下列实施例进一步描述和举例说明了本发明范围内的实施方案。所给出的这些实施例仅为说明性的，不应当理解为是对本发明的限制，因为在不背离本发明精神和范围的条件下，可以对其进行各种改变或变化。

除非另外指明，本发明使用的所有百分比均为以组合物重量计。

实施例

                            实施例1-两相洁齿剂

非-亚氯酸盐相		亚氯酸盐相
				成分	重量百分比(％)	成分	重量百分比(％)
山梨醇(70％溶液)甘油丙二醇氟化钠碳酸钠碳酸氢钠沉淀二氧化硅黄原胶羧甲基纤维素钠烷基硫酸盐(27.9％溶液)二氧化钛糖精钠调味剂泊洛沙姆407纯化水和微量元素	5.6009.0006.0000.4861.00020.00020.0000.5000.4008.0000.7000.3502.0002.000适量	亚氯酸钠(80％)Laponite羧甲基纤维素Na黄原胶碳酸钠碳酸氢钠氢氧化钠纯化水亚氯酸盐相pH＝约10	3.7504.5001.5000.5000.5300.4200.130适量

                            实施例2-两相洁齿剂

非-亚氯酸盐相		亚氯酸盐相
				成分	重量百分比(％)	成分	重量百分比(％)
山梨醇(70％溶液)甘油丙二醇聚乙二醇600氟化钠沉淀二氧化硅黄原胶羧甲基纤维素钠烷基硫酸钠(27.9％溶液)二氧化钛糖精钠调味剂碳酸钠碳酸氢钠纯化水和微量元素	7.8209.0006.0002.0000.48630.0000.5000.4008.0000.7000.6002.0000.5008.000适量	亚氯酸钠(80％)卡波姆碳酸氢钠氢氧化钠纯化水亚氯酸盐相pH＝约10	3.1203.9000.8403.900适量

制各过程

实施例1和2的两相洁齿剂按如下步骤制备：

亚氯酸盐相

1)加水至混合容器中。

2)加增稠剂(卡波姆或laponite/羧甲基纤维素/黄原胶)至容器中并混合。

3)使用氢氧化钠调节pH至约10。

4)加入亚氯酸Na和碳酸氢Na并混合。

非-亚氯酸盐相

1)加水和山梨醇至混合容器中。

2)加入氟化钠和糖精Na至容器中并混合。

3)在甘油中分散羧甲基纤维素Na和黄原胶，将分散液加入容器中并混合。

4)加入丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、碳酸钠、月桂基硫酸Na溶液、风味剂浓缩物、二氧化钛和二氧化硅至容器中并混合。

5)加入碳酸氢钠并混合。

                                      实施例3-单相洁齿剂

成分	3A重量百分比(％)	3B重量百分比(％)	3C重量百分比(％)	3D重量百分比(％)	3E重量百分比(％)	3F重量百分比(％)	3G重量百分比(％)
								亚氯酸钠(80％)氟化钠二氧化硅-Zeodent 119二氧化硅-Zeodent 118焦磷酸钙碳酸氢钠氢氧化钠焦磷酸四钾(59.9％)烷基硫酸钠(27.9％溶液)烷基硫酸钠粉末二氧化钛薄荷醇N-乙基-ρ-孟烷-3-酰胺N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺糖精钠风味剂*卡波普(Carbopol)羧甲基纤维素钠粉末聚乙烯矿物油和微量元素纯化水和微量元素	0.6250.24320.000--0.8403.150-4.000--0.3500.0750.0750.520-1.0001.500--适量	3.7500.24320.000--0.8403.150-4.000--0.3500.0750.0750.520-1.0001.500--适量	1.8750.24320.000--0.2103.150-4.000--0.1750.0380.0380.520-1.0001.500--适量	3.7500.24320.000--0.8403.1506.3504.000--0.3500.0750.0750.520-1.0001.500--适量	1.8750.24320.000---0.900--2.0000.5000.7700.1650.1651.000---20.000适量-	3.7500.243--39.750-0.125--2.000-0.7700.1650.1651.000---15.000适量-	2.5000.243-31.000-0.4203.4505.0454.000-----0.3000.5750.5000.500--适量

^*风味剂包含桉叶油素、薄荷酮、薄荷醇、二氢茴香脑、WS-3和WS-23

制备过程

含水的洁齿剂制剂(实施例3A-3D和3G)按如下步骤制备：

1)加水至混合容器中。

2)干混卡波普、羧甲基纤维素Na和的二氧化硅，然后缓慢地加入容器并混合。

3)加入氢氧化Na和碳酸氢Na并混合。

4)加入月桂基硫酸Na、糖精Na、氟化物、风味剂组分和焦磷酸四钠并混合。

5)调节pH至约10。

6)加入亚氯酸钠并混合。

基于矿物油的洁齿剂制剂(实施例3E和3F)按如下步骤制备：

1)加入矿物油至混合容器中并加热。

2)加入部分聚乙烯并溶解于加热的矿物油中。开始冷却混合物。干混卡波普、羧甲基纤维素Na和的二氧化硅，缓慢加入容器中并混合。

3)加入研磨剂(二氧化硅/焦磷酸钙)、月桂基硫酸Na粉末、氢氧化Na、剩余的聚乙烯粉末、糖精Na、氟化物和风味剂混合物并混合。

4)加入亚氯酸Na并混合。

                          实施例4-两相漱洗液

非-亚氯酸盐相		亚氯酸盐相
				成分	重量百分比(％)	成分	重量百分比(％)
甘油苯甲酸钠苯甲酸聚山梨酸酯80糖精钠椒薄荷风味剂乙醇纯化水、FD&C蓝#1和微量元素	14.9800.1070.0090.2000.2400.50029.970适量	亚氯酸钠(80％)碳酸钠碳酸氢钠纯化水	0.5000.2900.192适量

制备过程

实施例4的两相漱洗液按如下步骤制备：

亚氯酸盐相

1)加水至混合容器中。

2)加入碳酸钠和碳酸氢钠至容器中并混合。

3)调节pH至约10。

4)加入亚氯酸Na并混合。

非-亚氯酸盐相

1)加入水、甘油、聚山梨酸酯和乙醇至容器中并混合。

2)加入并混合剩余组分。

                      实施例5-单相漱洗水

组分	5A％W/W	5B％W/W
			乙醇	1.1185	------
碳酸钠	0.2900	0.2900
			碳酸氢钠	0.1920	0.1920
泊洛沙姆407	0.5395	0.5395
			月桂基硫酸钠溶液(27.9％W/W)	0.3150	0.3150
羧甲基纤维素钠	0.2000	0.2000
			糖精钠	0.0600	0.0600
薄荷醇	0.0200	0.0200
			WS-3(N-乙基-p-孟烷-3-酰胺)	0.0100	0.0100
WS-23(N，2，3-三甲基-2-2-异丙基丁酰胺)	0.0100	0.0100
			亚氯酸钠(80％粉末)	0.2500	0.2500
水	适量	适量

制备过程

实施例5的单相漱洗水组合物按如下步骤制备：

1)加水至混合容器中。

2)加入泊洛沙姆至容器中并混合。

3)混合乙醇和风味剂浓缩物(由薄荷醇、WS-3、WS-23、月桂基硫酸Na、水和微量的泊洛沙姆和乙醇组成)，缓慢加入容器并混合。

4)干混羧甲基纤维素Na与糖精Na、碳酸Na和碳酸氢Na，加入容器并混合。

5)调节pH至约10。

6)加入亚氯酸Na并混合。

          实施例6-非研磨性口胶(含有风味剂)

组分	％W/W
		碳酸氢钠	0.210
碳酸钠	0.266
		卡波姆	3.000
亚氯酸钠80％粉末	0.838
		糖精钠	0.400
薄荷醇	0.350
		薄荷酮	0.050
桉叶油素	0.020
		二氢茴香脑	0.005
N-乙基-p-孟烷-3-酰胺(WS-3)	0.075
		N，2，3-三甲基-2-2-异丙基丁酰胺(WS-23)	0.075
氢氧化钠	适量
		水和微量组分	适量

实施例7-非研磨性口胶(不含风味剂)

组分	％W/W
		碳酸氢钠	0.210
碳酸钠	0.266
		卡波姆	3.000
亚氯酸钠80％粉末	0.838
		氢氧化钠	适量
水	适量

制备：

1)加水至混合容器中。

2)缓慢加入卡波姆至水中并混合。

3)使用氢氧化钠调节pH至约10。

4)加入碳酸氢钠、糖精钠和风味剂组分(薄荷醇、薄荷酮、桉叶油素、二氢茴香脑、WS-3和WS-23)并混合。

5)加入亚氯酸钠并混合。

                  实施例8-口腔喷剂

组分	％W/W
		碳酸钠	0.290
碳酸氢钠	0.192
		泊洛沙姆407	0.750
羧甲基纤维素钠	0.200
		糖精钠	0.400
亚氯酸钠(80％粉末)	0.838
		薄荷醇	0.350
薄荷酮	0.050
		桉叶油素	0.020
二氢茴香脑	0.005
		N-乙基-p-孟烷-3-酰胺(WS-3)	0.075
N，2，3-三甲基-2-2-异丙基丁酰胺(WS-23)	0.075
		水	适量

制备：

实施例8口腔喷剂按如下步骤制备：

1)加水至混合容器中。

2)加入泊洛沙姆至容器中并混合。

3)混合乙醇和风味剂浓缩物(由薄荷醇、薄荷酮、桉叶油素、二氢茴香脑、WS-3、WS-23、水和微量泊洛沙姆和乙醇组成)，缓慢加入容器中并混合。

5)干混羧甲基纤维素钠与糖精钠、碳酸钠和碳酸氢钠，然后加入至容器并混合。

6)调节pH至约10。

7)加入亚氯酸钠并混合。

实施例9-宠物产品

通过喷涂实施例8的口腔喷剂来制备包含亚氯酸盐的宠物生牛皮片和玩具绳(每件物品10-20ml)。将被浸渍的物品立刻给狗使用或储存在密封塑料袋中保持湿润。

稳定性测试

产品样本放置于合适的容器中，并储存于多种温度条件下：室温(25℃)、升高温度条件(40℃)和冷冻温度条件(5℃)。监测产品样本的亚氯酸盐浓度、pH(净含水产品)、二氧化氯的形成和在初始及不同时间间隔内风味剂的变化。进行风味剂成分的感官评价、气相色谱分析以及亚氯酸盐分析。还通过气味和黄色的形成监测样本的二氧化氯形成。稳定性测试结果如下所示。本发明的所有制剂在储存条件下稳定，没有明显的亚氯酸盐损失，没有证据显示二氧化氯形成，没有明显的pH变化，且没有明显的风味剂组分降解或在整体风味接受度上的变化。感官分析显示在整体风味特征上的变化。产品的口味变得更风满，具有适宜品质和椒薄荷特征的温和口味。个别地，薄荷酮、乙酸甲酯和二氢茴香脑风味剂(在12个星期后测试)也会轻微变化，但仍具各自化合物的特征。老化产品典型地产生风味剂软化和特质变化，仍在期望的感官结果范围内。桉叶油素在特征或影响上不变化。

                                              稳定性测试结果

产品样本	温度	被分析物	理论量	1mo.	2mos.	3mos.	6mos.	12mos.
									实施例3A洁齿剂	25℃	亚氯酸盐	0.50％	0.54％	0.54％	0.57％	0.54％	0.55％
	25℃	PH值	10.0	NR	10.08	10.13	10.13	10.08
										40℃	亚氯酸盐	0.54％	NR	0.54％	0.56％
	40℃	PH值	10.0	NR	10.16	10.21
									实施例3B洁齿剂	25℃	亚氯酸盐	3.00％	3.08％	3.02％	3.08％	3.12％	3.04％
	25℃	PH值	10.0	NR	9.88	9.91	9.94	9.86
										40℃	亚氯酸盐	3.00％	3.04％	3.01％	3.04％
	40℃	PH值	10.0	NR	9.94	9.97
									实施例3C洁齿剂	25℃	亚氯酸盐	1.50％	1.54％	1.56％	1.53％	1.60％	1.54％

	25℃	PH值	10.0	10.10	10.16	10.12	10.20	10.15
										40℃	亚氯酸盐	1.50％	1.53％	1.54％	1.53％
	40℃	PH值	10.0	10.18	10.29	10.25
									实施例3D洁齿剂	25℃	亚氯酸盐	3.00％	3.06％	3.31％	3.06％	3.17％	3.10％
	25℃	PH值	10.0	10.14	10.12	10.22	10.16	10.12
										40℃	亚氯酸盐	3.00	3.03％	3.56％	3.02％
	40℃	PH值	10.0	10.16	10.25	10.22
									实施例3E洁齿剂	25℃	亚氯酸盐	1.50％	NR	1.55％	1.57％	1.60％	NR
	40℃	亚氯酸盐	1.50％	NR	1.44％	1.56％
									实施例3F洁齿剂	25℃	亚氯酸盐	3.00％	NR	3.06％	2.99％	3.13％	NR
	40℃	亚氯酸盐	3.00％	NR	3.03％	2.92％

产品样本	温度	被分析物	理论量	1mo.	2mos.	3mos.	6mos.	12mos.
									实施例5A漱洗液	25℃	亚氯酸盐	0.20％	0.204％	NR	0.204％	0.197％	0.212％
	25℃	PH值	10.0	9.96	NR	9.98	9.94	9.99
										40℃	亚氯酸盐	0.20％	0.205％	NR	0.200％	0.199％	0.207％
	40℃	PH值	10.0	9.96	NR	9.97	9.91	9.96
									实施例5B漱洗液	25℃	亚氯酸盐	0.20％	0.200％	NR	0.200％	0.196％	0.207％
	25℃	PH值	10.0	9.97	NR	9.98	9.92	9.98
										40℃	亚氯酸盐	0.20％	0.200％	NR	0.199％	0.198％	0.203％
	40℃	PH值	10.0	9.96	NR	9.97	9.90	9.96
									实施例2亚氯酸盐相	25℃	亚氯酸盐	2.50％	2.44％	2.49％	2.45％	2.64％	2.68％
	25℃	PH值	10.0	10.24	10.35	10.26	10.44	10.18
										40℃	亚氯酸盐	2.50％	2.44％	2.50％
	40℃	PH值	10.0	10.19	10.30
									实施例1亚氯酸盐相	25℃	亚氯酸盐	3.00％	3.09％	NR	2.99％	3.23％	3.07％

	25℃	PH值	10.0	10.0	NR	9.96	9.98	9.91
										40℃	亚氯酸盐	3.00％	3.04％	NR	3.00％
	40℃	PH值	10.0	9.90	NR	9.90

产品样本	温度	被分析物	理论量	1mo.	2mos.	3mos.
							实施例3G洁齿剂	5℃	亚氯酸盐	2.00％	NR	NR	2.082％
	5℃	桉叶油素	0.020％	0.017％	0.017％	0.017％
								5℃	薄荷酮	0.050％	0.043％	0.040％	0.040％
	5℃	薄荷醇	0.350％	0.329％	0.325％	0.331％
								5℃	二氢-对丙烯基茴香醚	0.005％	0.004％	0.004％	0.004％
	5℃	WS-23	0.075％	0.086％	0.087％	0.087％
								5℃	WS-3	0.075％	0.081％	0.080％	0.080％
	5℃	风味剂总量	0.575％	0.560％	0.553％	0.559％
								40℃	亚氯酸盐	2.00％	NR	NR	1.998％
	40℃	桉叶油素	0.020％	0.015％	0.015％	0.017％
								40℃	薄荷酮	0.050％	0.031％	0.023％	0.021％
	40℃	薄荷醇	0.350％	0.298％	0.294％	0.330％
								40℃	二氢-对丙烯基茴香醚	0.005％	0.004％	0.003％	0.004％
	40℃	WS-23	0.075％	0.081％	0.080％	0.087％
								40℃	WS-3	0.075％	0.071％	0.071％	0.079％
	40℃	风味剂总量	0.575％	0.501％	0.486％	0.538％

在阅读了本发明的具体实施方案的说明和描述之后，本领域的那些技术人员可清楚，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下，可以作出许多其它的变化和修改。因此有意识地在附加的权利要求书中指出属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (6)

1.一种用于人类和其它动物的口腔护理组合物，所述组合物包括：

(a)以所述最终组合物的重量计，约0.02％至约6.0％的亚氯酸离子；和

(b)可药用的局部口腔载体，所述载体包括固体或液体赋形剂和稀释剂，它们能与亚氯酸盐混合，同时不会以一种将会实质性减少所述组合物稳定性的方式与亚氯酸盐实质性地相互作用；

其中所述组合物基本上不含二氧化氯；所述最终组合物的pH大于7，且所述组合物在约25℃的正常存储条件下的至少一年期限内，或在约40℃的升高存储条件下的至少三个月期限内保持稳定，不受亚氯酸盐损失的影响。

2.如权利要求1所述的口腔护理组合物，所述组合物还包括风味剂体系，所述体系包括选自下列物质的风味剂和甜味剂：薄荷醇、桉叶油素、薄荷酮、乙酸甲酯、二氢茴香脑、N-乙基-ρ-孟烷-3-酰胺(WS-3)、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(WS-23)、糖精、三氯蔗糖以及它们的混合物。

3.如权利要求2所述的口腔护理组合物，所述组合物为洁齿剂糊剂或凝胶形式，并包括以所述组合物重量计约0.5％至约3.0％的亚氯酸盐。

4.如权利要求2所述的口腔护理组合物，所述组合物为漱口水形式，并包括以所述组合物重量计约0.075％至约0.30％的亚氯酸盐。

5.如权利要求2所述的口腔护理组合物，所述组合物为药糖块或口香糖形式，并且每单位产品包括约0.1mg至约12mg的亚氯酸盐。

6.如权利要求2所述的口腔护理组合物，所述组合物为口腔喷剂形式，并包括以所述组合物重量计约0.5％至约3.5％的亚氯酸盐。