JP3333545B2 - ジリスロマイシンを含有する医薬製剤 - Google Patents

ジリスロマイシンを含有する医薬製剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬製剤に関し、より具
体的には、マクロライド抗生物質の新規同質異像体を含
有する錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ジリスロマイシンはエリスロマイシンか
ら誘導されたマクロライド抗生物質である。この抗生物
質は米国特許第４０４８３０６号に記述されており、そ
の化学名は、エリスロマイシン,９-デオキソ-１１-デオ
キシ-９,１１-[イミノ[２-(２-メトキシエトキシ)エチ
リデン]オキシ-,［９Ｓ,１６Ｒ]である。米国特許第４
０４８３０６号に記述されている方法で製造したジリス
ロマイシンは同質異像体の形態で生成し、以降これを
“Ｉ型”と呼ぶ。この同質異像体は次に記載するＸ線粉
末回析様式を有する。表中のＤは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ
0は相対強度を表す。
【表１】 Ｄ(Å) Ｉ／Ｉ0 Ｄ(Å) Ｉ／Ｉ0 Ｄ(Å) Ｉ／Ｉ0 11.28 1.00 5.18 0.23 3.50 0.08 9.81 0.35 4.98 0.08 3.43 0.03 8.53 0.76 4.83 0.31 3.35 0.07 7.67 0.23 4.64 0.07 3.04 0.07 7.12 0.02 4.43 0.40 2.95 0.02 6.94 0.02 4.26 0.17 2.88 0.02 6.66 0.10 4.14 0.05 2.84 0.02 6.39 0.09 4.06 0.15 2.71 0.03 5.97 0.21 3.86 0.15 2.66 0.02 5.65 0.69 3.76 0.17 2.58 0.03 5.42 0.67 3.62 0.10
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本出願人等はＩ型が準
安定であり、それゆえに錠剤などの医薬製剤中で使用す
るには適さないことを新たに発見した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】しかし本出願人等は、ジ
リスロマイシンの第２の同質異像体(これを“II型”と
呼ぶ)が安定であり、それゆえに錠剤などの医薬製剤中
での使用に十分適しているという予想外の事実を発見
し、本発明を完成するに至った。
【０００５】したがって、本発明はその１態様として、
ジリスロマイシンII型を活性成分として含有する錠剤を
提供する。この錠剤は勿論、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、
充填剤など１または複数の医薬的に許容される賦形剤を
含有するであろう。
【０００６】この新規同質異像体は本質的に、次に記載
するＸ線粉末回折様式を有する。表中のＤは面間隔を表
し、Ｉ／Ｉ0は相対強度を表す。
【表２】 Ｄ(Å) Ｉ／Ｉ0 Ｄ(Å) Ｉ／Ｉ0 Ｄ(Å) Ｉ／Ｉ0 14.17 0.02 5.50 0.47 3.87 0.12 11.96 0.27 5.45 0.26 3.83 0.12 10.43 0.11 5.13 0.22 3.73 0.06 9.65 1.00 5.11 0.29 3.55 0.08 8.86 0.84 4.84 0.29 3.49 0.15 8.18 0.54 4.75 0.47 3.46 0.07 7.07 0.33 4.72 0.42 3.42 0.11 6.99 0.10 4.50 0.62 3.33 0.05 6.84 0.21 4.44 0.31 3.17 0.04 6.59 0.03 4.24 0.20 3.11 0.02 6.24 0.05 4.20 0.05 2.96 0.04 6.07 0.29 4.11 0.17 2.83 0.02 5.97 0.19 4.09 0.18 2.74 0.04 5.77 0.06 3.92 0.14 2.57 0.03 5.54 0.36
【０００７】上記のＸ線粉末回折様式は、グラファイト
・モノクロメーターを装着したニコレット(Nicolet)１
２Ｖ回折計を用い、ｌ＝１.５４１８／オングストロー
ムの銅放射線で得られたものである。強度値が試料の調
製や装置の変化の影響を受けることは、当業者には理解
されるであろう。したがって、Ｄ-間隔がこの回折様式
の本質を構成している。
【０００８】錠剤の活性成分(II型)は医薬品として使用
されるべきであるから、この活性成分は医薬的純度でな
ければならない。安定性のためには、II型は実質的な量
のＩ型を含有しない方がよい。好ましくは、II型に伴う
Ｉ型は１０％以下であるべきで、５％以下がより好まし
い。
【０００９】ジリスロマイシンは極めて有効な抗生物質
であり、１日１回５００mgまでの総投与量を投与するだ
けでよいので、他のマクロライド抗生物質よりかなりの
利点を有している。しかし、本化合物は胃中に存在する
ような酸性媒質に対して感受性であるから、経口的に使
用し得る製剤を計画する場合にはいくらか注意が必要で
ある。これについては米国特許第４７５５３８５号に言
及されており、本発明の錠剤を胃液に対して耐性の層、
即ち“腸溶性コーティング(enteric coating)”で被包
することが好ましい。このようなコーティングの性質は
当業者にはよく知られている。このコーティングを形成
するためにラッカーが頻繁に使用される。
【００１０】
【実施例】次の実施例１〜４にＩＩ型の製造を例示す
る。
【００１１】実施例１：アセトネートからのジリスロマ
イシンII型の単離 非溶媒和ジリスロマイシン２０gを、アセトン８１mlお
よび水９ｍｌからなる溶媒混合液に加えた。この溶液を
約６０℃に加熱した。反応液体積が３５mlになるまで、
この溶液を６０℃で維持した。水１００mlを１時間かけ
てゆっくり追加した。この混合物を室温に冷却した。冷
却した混合物を氷浴中に置き、１時間撹拌した。固体を
濾過によって単離し、冷却した溶媒(６７％水および３
３％アセトン)２５mlで濯いだ。この固体を周囲温度で
水４０mlで濯いだ。ジリスロマイシンのアセトン溶媒和
物の湿ケーキを周囲温度で終夜放置した。
【００１２】このアセトン溶媒和物の湿ケーキに水１８
０mlを加えた。この混合物を７０℃に加熱し、窒素を吹
き込みながら７０℃で４時間撹拌した。固体を濾過によ
って直ちに単離し、７０℃に温めておいた水３０mlで濯
いだ。単離した固体を減圧下４０℃で終夜乾燥した。こ
の固体を、Ｘ線粉末回折測定によってII型ジリスロマイ
シンと同定した。総収率：９０.８％。
【００１３】実施例２：II型ジリスロマイシンの単離 窒素を吹き込んでいる水１００mlに、ジリスロマイシン
のアセトン溶媒和物１０.０ｇを撹拌しながら加えた。
この反応混合物の温度を７４℃に上げ、約７２〜７５℃
で４時間撹拌した。この暖かい混合物を減圧濾過し、６
０℃の水約３５mlで洗浄した。その固体を減圧下５０℃
で終夜乾燥した。この固体を、Ｘ線粉末回折測定によっ
てII型ジリスロマイシンと同定した。この反応の総収量
は８.７４g(８７.４％)であった。
【００１４】実施例３：II型ジリスロマイシンの単離 Ｉ型ジリスロマイシン１５gを水１５０mlに加えた。こ
の反応混合物を７４℃に加熱し、７４℃で４時間撹拌し
た。固体を濾過によって単離し、７０℃の水各４０ｍｌ
で２回洗浄した。この試料を真空乾燥器中２５℃で約６
８時間乾燥した。この生成物を、Ｘ線粉末回折測定によ
ってII型ジリスロマイシンと同定した。収率：９７.５
％。
【００１５】実施例４：II型ジリスロマイシンの単離 Ｉ型ジリスロマイシン３.０１gを酢酸エチル１５mlに加
えた。この反応混合物を約７６℃に加熱し、その反応液
体積が約１０mlになるまでこの混合物を沸騰させた。ｎ
-オクタン２０mlを加えた。この混合物を室温に冷却し
た。固体を濾過によって単離した。この試料を室温で乾
燥した。この生成物を、Ｘ線粉末回折測定によってII型
ジリスロマイシンと同定した。総収率：９５％。
【００１６】ジリスロマイシンを含有する医薬製剤の一
般的製造法は米国特許第４７５５３８５号に開示されて
いる。実質上、この製造工程には、医薬的に許容される
必要な担体とII型を混合した後、圧縮して錠剤を調製
し、任意に、胃液に対して耐性の層で被包することが含
まれるが、以下の実施例５には、本発明のコーティング
錠の製造を例示する。
【００１７】実施例５ 以下のデータは活性成分としてジリスロマイシンII型２
５０mgを含有する錠剤に関する。核錠剤 ｍｇ／錠剤 ジリスロマイシンII型 ２５０.０ 炭酸マグネシウム ２５０.０ 微結晶性セルロース １９９.６ グリコレール酸デンプンナトリウム １０.０ ヒドロキシプロピルセルロース １５.０ クロスカルメロースナトリウム １０.０ （Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ） ステアリン酸マグネシウム １２．０サブコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(E-5) １６.２１ ポリエチレングリコール(３３５０) ４.６３ プロピレングリコール ６.９５ ベンジルアルコール ２.３１腸溶性コーティング メタクリル酸共重合体水性分散液(Ｌ30Ｄ)(固体) ４８.６５ 色素混合物白Ｔ３１６６−ＷＥ(固体) ２０.３１ クエン酸トリエチル １.６５ タルク 微量
【００１８】核錠剤：このロットを単一物もしくはその
分割物として調製し、すべての単位を乾燥混合薬として
圧縮の前に混合することができる。すべての成分を安全
のためのふるいにかける。ジリスロマイシン(II型)、炭
酸マグネシウム、微結晶性セルロース、グリコール酸デ
ンプンナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、お
よびステアリン酸ナトリウムをリボンミキサーまたは他
の型の適切なミキサー(Ｖ-ブレンダー、コニカルミキサ
ーなど)で完全に混合する。得られた粉末混合物をロー
ラー圧縮機または等価な乾燥顆粒化装置を用いて圧縮す
る。必要ならば、オシレ−ティング・グラニュレータ
ー、フィッツ・ミル、もしくは他の適切な粉砕機を用い
てサイズを整える。サイズを整えた顆粒を、追加の微結
晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステ
アリン酸マグネシウムとリボンミキサーまたは他の型の
適切なミキサー(Ｖ-ブレンダー、コニカルミキサーな
ど)で混合する。混合した後、その重量を理論値に対し
て検査する。この顆粒を、マネスティー・ベータプレス
(Manesty Betapress)など従来型の圧縮機で圧縮する。
この圧縮工程の間、常套的に核錠剤の重量検査を行い、
試料を試験のために集めておく。
【００１９】サブコーティング：ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２９１０(Ｅ-５)、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコールおよびベンジルアルコール
を精製水に溶解することによりサブコーティングを調製
する。このコーティング溶液は、グロエン・ケトル(Gro
en kettle)、装置びん、またはその等価物と、ライトニ
ング(Lightening)ミキサーまたはその等価物などの撹拌
手段を用いて調製することができる。
【００２０】このコーティング溶液を、アセラ・コタ(A
ccela Cota)コーティングパンまたは等価なフィルムコ
ーティング装置で、上記の核錠剤に適用する。アセラ-
スプレイII(Accela-Spray II)、ノルドソン(Nordson)噴
霧ユニット、グラコ(Graco)噴霧ユニットまたは等価な
噴霧装置などの適切な噴霧システムを使用する。必要な
らば、噴霧と乾燥を交互に行うサイクルを、望ましいコ
ーティング溶液量が適用されるまで用いる。
【００２１】腸溶性コーティング：メタクリル酸共重合
体水性懸濁液(Ｌ３０Ｄ)、色素混合物白Ｔ３１６６-Ｗ
Ｅ、およびクエン酸トリエチルを精製水中で混合するこ
とによって腸溶性コーティング懸濁液を調製する。この
コーティング懸濁液は、グロエン・ケトル、装置びん、
またはその等価物と、ライトニング・ミキサーまたはそ
の等価物などの撹拌手段を用いて調製することができ
る。
【００２２】このコーティング懸濁液を、アセラ・コタ
コーティングパンまたは等価なフィルムコーティング装
置で、上記のサブコーティングした錠剤に適用する。ア
セラ-スプレイII、ノルドソン噴霧ユニット、グラコ噴
霧ユニットまたは等価な噴霧装置などの適切な噴霧シス
テムを使用する。必要ならば、噴霧と乾燥を交互に行う
サイクルを、望ましいコーティング懸濁液量が適用され
るまで用いる。コーティング錠の光沢を増すためにタル
クを軽く振りかけることによって錠剤を完成させること
ができる。完成した錠剤にはこの光沢剤が微量のみ付着
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グレゴリー・アラン・スティーブンソン アメリカ合衆国47906インディアナ州ウ エスト・ラファイエット、バーク・コー ト190番 アパートメント214 (72)発明者 デイビッド・デイル・ワース アメリカ合衆国47905インディアナ州ラ ファイエット、エール・ドライブ4448番 審査官 瀬下 浩一 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/7048 A61K 9/20 A61K 9/24 A61K 9/28 C07H 17/08 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ジリスロマイシンII型を活性成分とする
    抗菌用錠剤。
  2. 【請求項２】 胃液に対して耐性の１または複数の層で
    被包された請求項１の錠剤。
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