HU213613B

HU213613B - Process for producing diritromycon solvates

Info

Publication number: HU213613B
Application number: HU9201398A
Authority: HU
Inventors: James Michael Greene; Holly Marie Hankins; Gregory Alan Stephenson; David Dale Wirth
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1991-04-29
Filing date: 1992-04-27
Publication date: 1997-08-28
Also published as: FI101795B; KR920019364A; JP3333545B2; NO921617D0; JPH05117289A; DE69211220T2; FI101795B1; CN1069197C; EP0511799A1; IE921345A1; FI921876A0; DK0511799T3; HUT62595A; RU2070203C1; ZA922776B; CN1066186A; KR100193742B1; TW315371B; FI921876A; IE74885B1

Abstract

A találmány tárgya eljárás diritrőmicin-acetőn-, 1-bűtanől-, 1-prőpanől- vagy 2-prőpanől-szőlvát előállítására, melyneksőrán a) az (I) képletű diritrőmicin 0–80 t% vizet és 20–100 t% nem-vizes őldószert tartalmazó elegyhez adják, ahől a nem-vizes őldószermegfelel a kívánt szőlvátnak; vagy b) nem-vizes őldószerben őldőtt –ahől a nem-vizes őldószer megfelel a kívánt szőlvátnak – 2-(2-metőxi--etőxi)-acetaldehidet eritrőmicil-aminnal reagáltatnak.ŕ

Description

A félszintetikus gyógyszerek kémiájának területére tartozó találmány egy makrolid antibiotikum új szol vátjai val foglalkozik. Közelebbről, a találmány az (I) képletű 9-dezoxi-l l-dezoxi-9,1 l-{imino-[2-(2-metoxi-etoxi)-etilidén]-oxi}-(9S)-eritromicin makrolid antibiotikum, más néven diritromicin aceton-, 1-propanol-, 2-propanol- és 1 -butanol-szolvátjai előállítására vonatkozik. A stabil szolvátok lehetővé teszik olyan hatékony módszer alkalmazását, mellyel magas kitermelési százalékkal, nagy tisztaságú, gyógyászati szempontból alkalmas diritromicin II módosulat nyerhető ki.

A diritromicin az eritromicinből származó makrolid antibiotikum. Az antibiotikumot a 4 048 306 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (szabadalmas: Boehringer, Ingelheim) 9. példája írja le. Az antibiotikum aktivitási spektruma közel azonos az eritromicinéval, de a diritromicin azzal az előnyös tulajdonsággal rendelkezik, hogy nagy koncentrációban jelenik meg a szövetekben, miközben a szintje a plazmában alacsony marad. Ezideig ennek az antibiotikumnak a

tisztítása nehézségekbe ütközött és nem volt hatékony. Felismertük, hogy a diritromicin két módosulatban létezik, melyeknek a por alakban felvett Röntgen-diffrakciós spektruma különböző. A két módosulatot I, illetve II módosulatnak nevezzük. A diritromicin I módosulat Ront gen-pordiffrakciós jellemzői (d: az interplanális tér; az I/I_o a relatív intenzitás):
d	I/Io
11,28	1,00
9,81	0,35
8,53	0,76
7,67	0,23
7,12	0,02
6,94	0,02
6,66	0,10
6,39	0,09
5,97	0,21
5,65	0,69
5,42	0,67
5,18	0,23
4,98	0,08
4,83	0,31
4,64	0,07
4,43	0,40
4,26	0,17
4,14	0,05
4,06	0,15
3,86	0,15
3,76	0,17
3,62	0,10
3,50	0,08
3,43	0,03
3,35	0,07
3,04	0,07
2,95	0,02
2,88	0,02
2,84	0,02
2,71	0,03

d I/I_o

2,66	0,02
2,58	0,03
Ettől lényegesen diffrakciós képe:	eltér a II módosulat Röntgen-por-
d	I/I_o
14,17	0,02
10,43	0,11
9,65	1,00
8,86	0,84
8,18	0,54
7,07	0,33
6,99	0,10
6,84	0,21
6,59	0,03
6,24	0,05
6,07	0,29
5,97	0,19
5,77	0,06
5,54	0,36
5,50	0,47
5,45	0,26
5,13	0,22
5,11	0,29
4,84	0,29
4,75	0,47
4,72	0,42
4,50	0,62
4,44	0,31
4,24	0,20
4,20	0,05
4,11	0,17
4,09	0,18
3,92	0,14
3,87	0,12
3,83	0,12
3,73	0,06
3,55	0,08
3,49	0,15
3,46	0,07
3,42	0,11
3,33	0,05
3,17	0,04
3,11	0,02
2,96	0,04
2,83	0,02
2,74	0,04
2,57	0,03

Az I módosulat a diritromicin acetonitril-szolvátján keresztül nyerhető ki, amit légszárításnak vagy csökkentett nyomáson történő szárításnak vetünk alá. A diritromicin I módosulat előállításának módszerét a 4 048 306 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szabadalmas: (Boehringer Ingelheim) írja le. Az I módosulat hátránya, hogy metastabilis állapotú.

HU 213 613 Β

Meglepő módon a II módosulat kristálytípusa szobahőmérsékleten stabil. Kívánatos tiszta diritromicin II módosulatot kinyerni, hogy a termék egyöntetűségét biztosítsuk.

A találmány tárgya olyan diritromicin-szolvátok előállítása, amelyek alkalmazásával hatékony és gazdaságos elválasztási eljárással nagytisztaságú diritromicin II módosulat nyerhető.

Ismert, hogy a szolvátok keletkezése nagy egyedi eltéréseket mutat. A diritromicin szolvatált kristályként kristályosodik acetonitrilből, de a diritromicin acetonitril-szolvátja instabil [P. Lugar és R. Maier; Molecular structure of 9-dezoxi-l l-dezoxi-9,11-imino(2-(2-metoxi-etoxi)-etilidén-oxi)-(9S)-eritromicin; Journal of Cristal and Molecular Structure, 329 (1979)].

A fentebb leírt röntgen-diffrakciós oldatokat 1=1,5418 Á=0,15418 nm rézvonalon sugárzó grafit monokromátorral ellátott Nícolet 12 V por-diffraktométerrel nyertük.

Megjegyzendő, hogy az intenzitási adatok a mintakészítéstől és a készüléktől függően változnak.

A találmány tárgya a diritromicin aceton-, 1-butanol, 1-propanol és 2-propanol-szolvátjainak előállítása.

A diritromicin II módosulat előállítható a találmány szerinti aceton-, 1-butanol-, 1-propanol- vagy 2-propanol-szolvátból vagy az I módosulatból. Az új, találmány szerinti diritromicin szolvátok alkalmazása elősegíti, hogy a szennyezések eltávolításával gyógyszerészeti szempontból alkalmazható diritromicinhez jussunk. Ezt a példák HPLC-adatai bizonyítják.

A találmány szerint úgy járunk el, hogy

a) az (I) képletű diritromicint 0-80 % vizet és 20-100% nem-vizes oldószert tartalmazó elegyhez adjuk, ahol a nem-vizes oldószer megfelel a kívánt szolvátnak; vagy

b) nem-vizes oldószerben oldott - ahol a nem-vizes oldószer megfelel a kívánt szolvátnak - 2-(2-metoxi-etoxí)-acetaldehidet eritromicil-aminnal reagáltatunk.

A szolvátokat úgy állíthatjuk elő, hogy a diritromicint 0-80 % vizet és 20-100 % nem-vizes oldószert tartalmazó elegyben oldjuk. A nem-vizes oldószert a kívánt diritromicin szolvátnak megfelelően választjuk meg. így, ha acetonátot kívánunk nyerni, az oldószerelegy vízből és acetonból áll. Az elegy hőmérséklete célszerűen szobahőmérséklet és 90 °C közé kell essen. Az elegyet előnyösen 20 percen át vagy tovább kell kevertetni. A szükséges reakcióidő a hőmérséklettől, nyomástól és a kívánt reakció teljessé válásától függ. A reakció előrehaladtát Röntgen-pordiffrakciós módszerrel követjük nyomon. Előnyös reakciókörülmények: 50-92 °C közötti hőmérséklettartomány, 30 perc vagy annál hosszabb reakcióidő. A szilárd diritromicin szolvát a szokásos módszerekkel kristályosodik ki: hűtéssel, kristálymagok beoltásával, az oldószer egy részének elpárlásával, víz vagy egy szerves komponens, például hexán hozzáadásával. A szilárd termék a szokásos módszerrel nyerhető ki: szűréssel, centrifúgálással. A kinyert szilárd anyagot oldószerrel mosva javíthatunk a tisztaságán. A szolvátot megszáríthatjuk vagy nedvesen használjuk fel a következő reakciókhoz vagy kinyerési eljárásokhoz.

Ettől eltérően a szolvátképzést elérhetjük a diritromicin keletkezése alatt is. Ennél az eljárásnál 2-(2-metoxi-etoxi)-acetaldehidet vagy ennek hidrátját vagy hemiacetálját feloldjuk acetonban, 1-butanolban, 1-propanolban vagy 2-propanolban. Az oldószert aszerint választjuk meg, hogy a diritromicin melyik szolvátját kívánjuk előállítani. Kevertetés mellett 9(S)-eritromicil-amint adunk a reakcióelegyhez. Az eritromicil-amin előnyösen 0,2-0,7 mólkoncentrációban van jelen. Az acetaldehid és az eritromicil-amin koncentrációja széles tartományban változhat, de a reakció akkor a leghatékonyabb, amikor 1 mól eritromicil-aminra több, mint 1,1 mól aldehid jut. A reakcióelegyet 0,5-20 órán át kevertetjük. A reakcióidőt az szabja meg, hogy milyen teljességi fok kívánt, alkalmazhatunk hosszabb időtartamot is. Végezhetjük a reakciót nitrogéngáz alatt. A szolvát kikristályosítását a szokásos módszerekkel hajtjuk végre: hűtéssel, kristálymagok beoltásával, az oldószer elpárlásával stb. Növelhetjük a kinyerési százalékot, ha egy éjszakán át hagyjuk kristályosodni és ha jeges fürdőben kevertetünk. A szilárd anyagot a szokásos módon nyerjük ki. A kinyert szilárd anyagot tovább tisztíthatjuk hideg oldószeres mosással. A terméket szárítjuk vagy nedvesen használjuk fel, amint már említettük.

A diritromicin aceton-, 1 -butanol-, 1 -propanol- vagy 2-propanol-szolvátja felhasználható a diritromicin II módosulat kinyeréséhez. A fent említett négyből kiválasztott szolvátot elpépesítjük 80-100 t% vizet és 0-20 t% nem-vizes oldószert tartalmazó elegyben. A nem-vizes oldószer megegyezik azzal az oldószerrel, ami a szolvátot képezi, azaz lehet aceton, 1-butanol, 1-propanol vagy 2-propanol. A legelőnyösebb, ha az elegy 95-100 % vizet tartalmaz.

A zagyot szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük 2,5 órán át vagy tovább. A hőmérséklet a nyomás és a kívánt reakciósebesség szerint változhat. A reakció teljességét Röntgen-pordiffrakciós technikával és differenciál termálanalízissel követjük nyomon. A diritromicin II módosulatot a szokásos eljárásokkal nyerhetjük ki, szívatott vagy normál szűréssel, centrifugálással. A szilárd anyagot vízzel vagy a négy oldószer egyikének vizes elegyével moshatjuk és szárítjuk.

A találmány szerinti szolvátok olyan igazi szolvátok, melyek diritromicin-molekulánként egy oldószer-molekulát tartalmaznak. A találmány szerinti szolvátok különösen előnyösek, mert szokásos környezeti körülmények között stabilak. Úgy találtuk, hogy igen hasznosan alkalmazhatók diritromicin tisztításánál és további reakciók köztitermékeként.

Az elmondottak illusztrálására az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

A példákban megadott tisztasági érték egy vízmentes összehasonlító anyagra vonatkozik. 5-10 t%-os oldószertartalom miatt a leírt tisztasági értékek kisebbek a tényleges tisztaságnál, ha a mintákat hasonló oldószertartalmú összehasonlító anyagokkal hasonlítjuk össze. A teljes rokonszennyezés (TRS) értékeket HPLC analízissel állapítjuk meg, detektálás 205 nm ultraibolya fénynél.

HU213 613B

Az alábbi táblázatban összefoglaljuk a diritromicin (I módosulat) és négy szolvátjának ^,3C-NMR adatait.

A diritromicin-szolvátokNMR spektrumát 75,4 Mhz-en vettük fel, deuterált kloroformban, 100 mg/ml koncentrációnál. Az eltolódásokat a kloroform-d 77,00 ppm-es 5 csúcsához viszonyítjuk. A diritromicin spektrumát

75,4 Mhz-nél, 1 t% tetrametil-szílánt tartalmazó deuterált kloroformban vesszük fel, 50 mg/ml koncentrációban. A kémiai eltolódásokat a kloroform-d 77,00 ppm-es csúcsához viszonyítjuk. Az NMR-spektrumban a csúcsok számjelei megfelelnek az (I) képletben megjelölt számozásnak.

Táblázat

CSÚCS	diritromicin	propanol	izopropanol	n-butanol	aceton
1	176,99	176,95	176,95	176,95	176,94
2	44,39	44,39	44,40	44,40	44,40
3	76,88	76,81	76,82	76,81	76,81
4	44,58	44,51	44,52	44,51	44,52
5	79,17	79,07	79,08	79,07	79,08
6	74,53	74,51	74,51	74,52	74,49
7	39,28	39,19	39,20	39,19	39,21
8	29,39	29,33	29,34	29,33	29,34
9	66,03	65,95	65,96	65,96	65,96
10	27,57	27,51	27,52	27,51	27,51
11	72,75	72,74	72,74	72,76	72,71
12	74,37	74,31	74,32	74,32	74,31
13	76,44	76,37	76,37	76,37	76,37
14	21,41	21,34	21,34	21,34	21,35
15	11,23	11,17	11,18	11,17	11,18
16	82,81	82,54	82,66	82,63	82,73
17	71,99	71,90	71,91	71,90	71,93
18	72,90	72,84	72,85	72,85	72,84
19	71,07	70,95	70,96	70,94	70,99
20	49,21	49,15	49,16	49,16	49,15
21	12,91	12,95	12,86	12,85	12,86
22	9,01	8,95	8,96	8,95	8,96
23	24,75	24,67	24,68	24,67	24,69
24	20,77	20,74	20,74	20,74	20,73
25	14,15	14,09	14,10	14,10	14,10
26	14,85	14,83	14,83	14,84	14,81
1'	101,00	100,93	100,94	100,94	100,93
2'	71,09	71,04	71,04	71,05	71,03
3'	65,01	64,91	64,93	64,91	64,94
4'	28,92	28,90	28,89	28,91	28,87
5'	69,43	69,36	69,37	69,37	69,37
6’	21,09	21,03	21,03	21,03	21,03
N(CH₃)₂	40,40	40,34	40,35	40,34	40,34
1	94,35	94,30	94,31	94,31	94,30
2	34,46	34,39	34,40	34,40	34,40
3	72,72	72,68	72,68	72,68	72,68
4”	78,47	78,41	78,42	78,41	78,42
5	65,77	65,72	65,73	65,73	65,72
6	18,39	18,33	18,34	18,33	18,34
7	21,86	21,83	21,83	21,83	21,83
8	58,99	58,93	58,93	58,93	58,94
1. szolvát		10,8	25,27	13,78	30,78
2. szolvát		25,8	64,16	18,85	206,62
3. szolvát		64,43		34,80
4. szolvát				62,48

HU 213 613 Β

1. példa

A diritromicin acetonszolvátja

4,9 g 2-(2-metoxi-etoxi)-acetaldehidet feloldunk 60 ml reagens tisztaságú acetonban. 20,0 g (9S)-eritromicil-amin A-t adunk az oldathoz kevertetés mellett. Az elegyet 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt. Az oldatot diritromicin kristályokkal oltjuk be, és egy éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten.

A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük jeges fürdőben. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és 20,0 ml hideg acetonnal mossuk. A nedves terméket 40 ml acetonban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 20,0 ml hideg acetonnal mossuk, vákuum-kályhában 50 °C hőmérsékleten szárítjuk egy éjszakán át. Röntgen-diffrakciós vizsgálattal és NMR-spektroszkópiával azonosítjuk a terméket, mint a diritromicin acetonszolvátját. A teljes hozam: 17,68 g (77,8 t%). Tisztaság: 91,6 t%. TRS: 2,9 % (a szuszpenzió előtti 12,2 %-áról csökkentve).

2. példa

A diritromicin acetonszolvátja g diritromicint hozzáadunk 90 % acetonból és 10 t% vízből álló 30 ml elegyhez. A reakciókeveréket visszafolyatós hütő alatt forraljuk, és további 10 ml oldószert adunk hozzá, hogy a még szilárd anyagot feloldjuk. A tiszta, színtelen oldatot kevertetjük, miközben 68 ml 58-60 °C hőmérsékletű vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet 0,5 órán át kevertetjük 58 °C hőmérsékleten. Hagyjuk szobahőmérsékletűre hűlni az elegyet (körülbelül 2 óra), majd jégfürdőbe helyezzük, és 2 órán át kevertetünk. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és 67 t% víz-33 t% aceton hideg elegyével átöblítjük. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk 40 °C hőmérsékleten egy éjszakán át. A terméket diritromicin acetonszolvátjaként azonosítjuk Röntgen-diffrakciós vizsgálattal.

Hozam: 87,11%. Tisztaság: 87,3 t%.

TRS: 1,92 % (a kiindulási diritromicin 4,51 %-áról lecsökkentve).

3. példa

A diritromicin acetonszolvátja

10,0 g diritromicint hozzáadunk 55 ml 901% acetont, 101% vizet tartalmazó elegyhez. A reakcióelegyet melegítjük, és 23 ml oldószert elpárolunk. A tiszta, színtelen oldatot 58-60 °C hőmérsékleten kevertetjük 0,5 órán át. Melegítés és kevertetés mellett 30 perc alatt kis adagokban 52 ml vizet adunk az oldathoz, majd hagyjuk, hogy szobahőmérsékletűre hűljön. A lehűlt oldatot jeges fürdőbe helyezzük és 3/4 órán át kevertetjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 20 ml hideg, 671% vizet és 33 t% acetont tartalmazó eleggyel átöblítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk 40 °C hőmérsékleten egy éjszakán át. A terméket diritromicin acetonszolvátjaként azonosítjuk Röntgen-diffrakciós vizsgálattal.

Hozam: 92,6 t%. Tisztaság: 89,0 t%.

TRS: 1,93 % (a kiindulási diritromicin 4,51 %-áról lecsökkentve).

4. példa

A diritromicin acetonszolvátja 9 g diritromicin I módosulatot hozzáadunk 27 ml acetonhoz. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten kevertetjük 2,5 órán át. A reakcióelegyet 5 °C hőmérsékletre hütjük, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 40 percen át. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és 20 ml 5 °C hőmérsékletű acetonnal mossuk, majd vákuum-kályhában szárítjuk 50 °C hőmérsékleten. A terméket a diritromicin acetonszolvátjaként azonosítjuk Röntgendiffrakciós vizsgálattal.

Hozam: 77 t%.

5. példa

A diritromicin 1 -propanol-szolvátja 5 g diritromicint hozzáadunk 5 ml víz és 23 ml 1-propanol elegyéhez. Az oldatot forrásig melegítjük és forrni hagyjuk, amíg az oldat térfogata 10 ml lesz. Kevertetés mellett diritromicin oldókristályokat adunk az oldathoz. Hagyjuk szobahőmérsékletűre lehűlni, és kevertetés mellett vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és háromszor 50 ml vízzel mossuk. A terméket vákuum-deszikkátorban szárítjuk. A nyert anyagot 1-propanol-szolvátként azonosítjuk Röntgen-diffrakciós vizsgálattal és NMR-spektroszkópiával.

6. példa

A diritromicin 1 -propanol-szolvátja

10,0 diritromicint feloldunk 18 ml 1-propanol és ml víz elegyében. A szilárdan maradó anyag feloldásához az elegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldatot 50 °C hőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán át. Melegítve és kevertetés mellett lassan 30 ml vizet adunk 30 perc leforgása alatt az oldathoz. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletűre hűlni, majd jégfürdőbe helyezzük, és egy órán át kevertetjük. A szilárd anyagot szűréssel kinyeijük, 20 ml 67 t% vizet és 33 t% l-propanolt tartalmazó hideg oldószereleggyel átöblítjük, és egy éjszakán át szárítjuk csökkentett nyomáson 35 °C hőmérsékleten. A terméket diritromicin propanol-szolvátjaként azonosítjuk 'H-NMR spektroszkópiával.

Hozam: 77,6 t%. Tisztaság: 89,9 t%.

7. példa

Diritromicin 2-propanol-szoivátja 5 g diritromicint hozzáadunk 5 ml víz és 23 ml 2-propanol elegyéhez. A keveréket 55 °C hőmérsékletre melegítjük, hogy a szilárd anyag feloldódjon. Az oldatot 83 °C hőmérsékletre melegítjük és forrni hagyjuk, amíg a térfogata 10 ml-t ér el. Kevertetés mellett diritromicin oltókristályokat adunk az oldathoz. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, és 3 ml vizet adunk hozzá kevertetés mellett. A szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, háromszor 50 ml vízzel mossuk. A terméket szárítjuk, és 2-propanol-szolvátként azonosítjuk Röntgen-diffrakciós vizsgálattal és NMR-spektroszkópiával.

8. példa

Diritromicin 1-butanol-szolvátja 5 g diritromicint hozzáadunk 5 ml víz és 40 ml

HU 213 613B

1-butanol elegyéhez. Az oldatot forrásig melegítjük, és addig forraljuk, amíg a térfogata 15 ml lesz. Kevertetés mellett szobahőmérsékletűre hütjük és diritromicin oltókristályokat adunk hozzá. A reakciókeveréket 10 percen át kevertetjük, és 40 ml hexánt adunk hozzá, hogy kicsapjuk a szolvátot. A keveréket 5 percen át kevertetjük szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, háromszor 50 ml ionmentes vízzel mossuk. A terméket vákuum-deszikkátorban szárítjuk, majd Röntgen-diffrakciós vizsgálattal és NMR-spektroszkópiával 1butanol-szolvátként azonosítjuk.

9. példa

Diritromicin II módosulat kinyerése acetonból (referencia példa) g nem-szolvatált diritromicint hozzáadunk 81 ml aceton és 9 ml víz elegyéhez. Az oldatot 60 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg a térfogata 35 ml lesz. Egy óra alatt lassan 100 ml vizet adunk az oldathoz és hagyjuk szobahőmérsékletre hülni. Jeges fürdőbe helyezzük, és egy órán át kevertetjük. A szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, 25 t% vizet, 33 t% acetont tartalmazó lehűtött eleggyel, majd 40 ml szobahőmérsékletű vízzel öblítjük. A nedves diritromicin-aceton-szolvátot szokásos környezeti körülmények között hagyjuk állni egy éjszakán át.

180 ml vizet adunk a nedves acetonszolváthoz 70 °C hőmérsékletre melegítjük, és nitrogéngáz átöblítés mellett 70 °C hőmérsékleten kevertetjük 4 órán át. A szilárd anyagot szűréssel azonnal kinyerjük, 30 ml 70 °C hőmérsékletű vízzel öblítjük. A szilárd terméket csökkentett nyomáson 40 °C hőmérsékleten szárítjuk egy éjszakán át. A terméket diritromicin II módosulatként azonosítjuk Röntgen-diffrakciós vizsgálattal. Hozam: 90,81%. Tisztaság: 96,05 t%. TRS: 3,04 % (a nem-szolvatált diritromicin 4,53 %-áról csökkentve).

10. példa

A diritromicin II módosulat kinyerése (referenciapélda) g diritromicin-acetonszolvátot kevertetés és nitrogéngáz átöblítés mellett hozzáadunk 100 ml vízhez. A reakciókeveréket kevertetjük 4 órán át, melegítjük, és 72-75 °C hőmérsékleten kevertetjük 4 órán át. A meleg keveréket szivatásos szűréssel megszüljük, és a kiszűrt anyagot 35 ml 60 °C hőmérsékletű vízzel mossuk. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk 50 °C hőmérsékleten egy éjszakán át. A terméket diritromicin II módosulatként azonosítjuk Röntgen-diffrakciós vizsgálattal.

Hozam: 8,741%. Tisztaság: 90,71%; aceton 0,03 t%.

A 10. példát megismételtük a következő eredményekkel; Hozam: 8,77 g (87,81%). Tisztaság: 93,21%; aceton 0,03 t%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT

Eljárás diritromicin-aceton-, 1-butanol-, 1-propanolvagy 2-propanol-szolvát előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az (I) képletü diritromicint 0-80 t% vizet és 20-1001% nem-vizes oldószert tartalmazó elegyhez adjuk, ahol a nem-vizes oldószer megfelel a kívánt szolvátnak; vagy

b) nem-vizes oldószerben oldott - ahol a nem-vizes oldószer megfelel a kívánt szolvátnak - 2-2(metoxi-etoxi)-acetaldehidet eritromicil-aminnal reagáltatunk.