JPH05117289A

JPH05117289A - マクロライド抗生物質の結晶及び溶媒和物

Info

Publication number: JPH05117289A
Application number: JP4107514A
Authority: JP
Inventors: James M Greene; ジエームズ・マイケル・グリーン; Holly M Hankins; ホリー・マリー・ハンキンス; Gregory A Stephenson; グレゴリー・アラン・ステイーブンソン; David Dale Wirth; デイビツド・デイル・ワース
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1991-04-29
Filing date: 1992-04-27
Publication date: 1993-05-14
Anticipated expiration: 2016-02-19
Also published as: FI921876A0; BR9201541A; IL101704A; ATE138924T1; KR100193742B1; KR920019364A; CZ282218B6; CA2067275C; EP0511800A1; FI921877A0; IE76296B1; CA2067275A1; CN1066270A; NO179504B; ES2088098T3; MY114226A; ES2093779T3; NZ242506A; NO921616L; JPH05117154A

Abstract

(57)【要約】【構成】 II型ジリスロマイシンを単離するためのジリ
スロマイシンのアセトン、１−ブタノール、１−プロパ
ノール、及び２−プロパノール溶媒和物を提供する。ま
た、その溶媒和物又はI型ジリスロマイシンからII型ジ
リスロマイシンを単離するための方法を提供する。さら
に、非溶媒和ジリスロマイシンからII型ジリスロマイシ
ンを得るための方法をも提供する。【効果】 II型ジリスロマイシンは周囲温度で安定であ
ることから、簡便かつ効率的であり、また経済的な単離
手段が可能となる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は半−合成医薬品化学に関し、マク
ロライド系抗生物質の新規溶媒和物を提供するものであ
る。さらに詳細には、本発明は、マクロライド系抗生物
質である９−デオキソ−１１−デオキシ−９，１１−
｛イミノ［２−（２−メトキシエトキシ）エチリデン］
オキシ｝−（９Ｓ）−エリスロマイシン(以下、本明細
書ではジリスロマイシンという)のアセトン、１−プロ
パノール、２−プロパノール及び１−ブタノール溶媒和
物を提供するものである。この安定な溶媒和物により、
製薬的に許容され得るジリスロマイシンを優れた純度及
び収率で効率的に単離することが可能となる。ジリスロ
マイシンはエリスロマイシンから誘導されるマクロライ
ド系抗生物質である。この抗生物質はベーリンガー・イ
ンゲルハイムの米国特許第４，０４８，３０６号の実施
例９に記載されている。この抗生物質の活性スペクトラ
ムはエリスロマイシンとほぼ同じである。しかし、ジリ
スロマイシンは、その血漿レベルが低いままであって
も、その抗生物質活性を組織内で高度に集中させ得ると
いう有益な特性を有している。これまで、この抗生物質
の精製は困難であり、いくぶん非能率的であった。

【０００２】本発明者らは、Ｘ線粉末回折測定によって
ジリスロマイシンが区別し得る２つの形態で存在してい
ることを見いだした。この２つの形態はI型及びII型と
命名される。I型ジリスロマイシンは本質的に以下のＸ
線粉末回折パターンを有している(ここに、ｄは相互面
間隔(interplanar spacing)、Ｉ／Ｉ₀は相対強度であ
る)：

【表２】ｄ(Å) Ｉ／Ｉ₀ ｄ(Å) Ｉ／Ｉ₀ ｄ(Å) Ｉ／Ｉ₀ 11.28 1.00 5.18 0.23 3.50 0.08 9.81 0.35 4.98 0.08 3.43 0.03 8.53 0.76 4.83 0.31 3.35 0.07 7.67 0.23 4.64 0.07 3.04 0.07 7.12 0.02 4.43 0.40 2.95 0.02 6.94 0.02 4.26 0.17 2.88 0.02 6.66 0.10 4.14 0.05 2.84 0.02 6.39 0.09 4.06 0.15 2.71 0.03 5.97 0.21 3.86 0.15 2.66 0.02 5.65 0.69 3.76 0.17 2.58 0.03 5.42 0.67 3.62 0.10

【０００３】これに対し、II型ジリスロマイシンは本質
的に以下のＸ線粉末回折パターンを有している（ここ
に、ｄは相互面間隔、Ｉ／Ｉ₀は相対強度である）：

【表３】ｄ(Å) Ｉ／Ｉ₀ ｄ(Å) Ｉ／Ｉ₀ ｄ(Å) Ｉ／Ｉ₀ 14.17 0.02 5.50 0.47 3.87 0.12 10.43 0.11 5.45 0.26 3.83 0.12 9.65 1.00 5.13 0.22 3.73 0.06 8.86 0.84 5.11 0.29 3.55 0.08 8.18 0.54 4.84 0.29 3.49 0.15 7.07 0.33 4.75 0.47 3.46 0.07 6.99 0.10 4.72 0.42 3.42 0.11 6.84 0.21 4.50 0.62 3.33 0.05 6.59 0.03 4.44 0.31 3.17 0.04 6.24 0.05 4.24 0.20 3.11 0.02 6.07 0.29 4.20 0.05 2.96 0.04 5.97 0.19 4.11 0.17 2.83 0.02 5.77 0.06 4.09 0.18 2.74 0.04 5.54 0.36 3.92 0.14 2.57 0.03

【０００４】I型の結晶は、ジリスロマイシンのアセト
ニトリル溶媒和物を得、それを風乾又は減圧乾燥するこ
とによって単離することができる。I型ジリスロマイシ
ンの製造法は、ベーリンガー・インゲルハイムの米国特
許第４，０４８，３０６号に記載されている。I型の欠
点はそれが準安定であることである。意外にも、II型結
晶体は周囲温度で安定であった。これは、均一な製品が
得られるとう観点からジリスロマイシンの純粋なII型結
晶を単離するうえで望ましいものである。本発明の方法
は、簡便かつ効率的な、また経済的に見合う単離方法に
よって非常に改善された収量でII型ジリスロマイシンを
単離することを可能にする。溶媒和物の生成は非常に特
異な作用であることが知られている。ジリスロマイシン
はアセトニトリルから溶媒和した結晶として結晶化する
ことが知られている。しかし、ジリスロマイシンのアセ
トニトリル溶媒和物は不安定であると認識されている。
これについては、Ｐ．ルガー(P.Lugar)、Ｒ．メイアー
(R.Maier)の「９−デオキシ−１１−デオキシ−９，１
１−イミノ（２−（２−メトキシエトキシ）エチリデ
ン）オキシ｝−（９Ｓ）−エリスロマイシンの分子構
造」、9 Journal of Crystal and Molecular Structure
329(1979)を参照のこと。

【０００５】本発明は１つの目的として、ジリスロマイ
シンのアセトン、１−ブタノール、１−プロパノール、
及び２−プロパノール溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、水約４０％から約１００％を含有する
溶媒中、撹拌下に本発明の溶媒和物の１つをスラリー化
することにより、製薬的に純粋な固形のジリスロマイシ
ンを得ることを特徴とする、精製されたII型ジリスロマ
イシンの単離方法を提供するものである。精製されたII
型ジリスロマイシンはI型ジリスロマイシンを実質的に
含んでいない。本発明の別の目的は、温度が約４０℃か
ら約８０℃である水約８０％から約１００％を含有する
溶媒中、撹拌下にI型ジリスロマイシンをスラリー化す
ることにより、製薬的に純粋な固形のジリスロマイシン
を得ることを特徴とする、II型ジリスロマイシンの単離
方法をさらに提供することである。本発明の他の目的
は、ジリスロマイシン中間体を周囲温度付近から約８０
℃の温度の酢酸エチル中に溶媒和物として、又は酢酸エ
チル中、I型として溶解し、II型ジリスロマイシンを製
造することを特徴とする、II型ジリスロマイシンを得る
ための方法を提供することである。さらなる目的は、精
製されたII型ジリスロマイシンの提供である。

【０００６】上記のＸ線粉末回折パターンはすべて、グ
ラファイト・モノクロメーターを備えたニコレット(Nic
olet)１２Ｖ粉末回折計を使用し、ｌ＝１．５４１８／
オングストロームの銅放射で得られたものである。強度
値は、試料の調製及び装置の変化によって影響されるこ
とは理解されよう。本発明はII型ジリスロマイシンの効
率的な製造方法を提供するものである。II型ジリスロマ
イシンは、ジリスロマイシンのアセトン、１−ブタノー
ル、１−プロパノール又は２−プロパノールの溶媒和物
を介して、又はI型から製造することができる。ＨＰＬ
Ｃの分析によって示される不純物を除去することによ
り、新規な化合物であるジリスロマイシンの溶媒和物
は、製薬的に許容され得るジリスロマイシンの単離を容
易にする。

【０００７】本発明の溶媒和物は、約０％から８０％の
水及び約２０％から１００％の非水性溶媒からなる溶媒
にジリスロマイシンを溶解することによって生成させる
ことができる。非水性溶媒が所望のジリスロマイシン溶
媒和物生成物に対応する。従って、アセトネートを得た
い場合は、溶媒混液は水及びアセトンとすればよい。そ
の混液の温度は周囲温度から約９０℃とすべきである。
得られた混合物は約２０分間又はそれ以上撹拌すべきで
ある。必要な反応時間は反応温度、圧力、及び所望の反
応の終了度に応じて変動する。反応の経過は、Ｘ線粉末
回折法によって追跡することができる。好ましい反応条
件は、反応温度約５０℃から約９２℃、反応時間約３０
分又はそれ以上である。ジリスロマイシンの固形溶媒和
物形態は、結晶化を促進させるための冷却、冷凍、結晶
種添加法、溶媒部分の留去、又はヘキサンなどの有機溶
媒もしくは水の添加などの常法により、結晶化させるこ
とができる。得られた固形物は、濾過及び遠心分離など
の常法によって単離することができる。単離された固形
物は純度を高めるために溶媒で洗浄すればよい。得られ
た溶媒和物は乾燥してもよく、又は湿潤ケーキとして、
以後の反応又は単離操作に使用することができる。

【０００８】あるいは、溶媒和物は、ジリスロマイシン
の生成時に形成させることもできる。この方法は、水和
物又はヘミアセタールの形態にある２−（２−メトキシ
エトキシ）アセトアルデヒド又はその同等物をアセト
ン、１−ブタノール、１−プロパノール又は２−プロパ
ノールに溶解することを特徴とする。溶媒は、所望のジ
リスロマイシンの溶媒和物形態に基づいて選択する。こ
の反応混合物に９（Ｓ）−エリスロマイシルアミンを撹
拌下に加える。エリスロマイシルアミンの好ましい濃度
は約０．２モル濃度から約０．７モル濃度である。アセ
トアルデヒド化合物及びエリスロマイシルアミンの濃度
は広範に変動することができる。しかし、その反応は、
エリスロマイシルアミン１モルに対してアルデヒド化合
物が１．１モル以上のモル比の場合に最も効率的とな
る。得られた反応物を約３０分から約２０時間撹拌す
る。反応時間は所望の終了程度に基づくものであり、よ
り長時間行うことができる。この反応は窒素雰囲気下に
行えばよい。溶媒和物の結晶化は、冷却、結晶種添加
法、溶媒留去などの常法により行うことができるが、こ
れらに限定されない。回収率は結晶化を一晩行い、氷浴
中で撹拌すれば、高めることができる。生成した固形物
は常法により単離することができる。得られた固形物は
冷却溶媒で洗浄すれば、純度を高めることができる。そ
の固形物は上記のように、乾燥してもよいし、湿潤ケー
キとして使用してもよい。

【０００９】ジリスロマイシンのアセトン、１−ブタノ
ール、１−プロパノール及び２−プロパノール溶媒和物
は、II型ジリスロマイシンを単離するために使用でき
る。これら４つの中から選択される溶媒和物を約８０％
から１００％の水及び約０％から２０％の非水性溶媒か
らなる溶媒中でスラリー化する。非水性溶媒が生成物の
溶媒和物の形態に対応し、それはアセトン、１−ブタノ
ール、１−プロパノール、及び２−プロパノールの中か
ら選択すべきである。最も好ましい組成は、約９５％か
ら約１００％水である。得られたスラリーを周囲温度付
近から約８０℃において約２．５時間又はそれ以上の時
間撹拌する。温度は所望の反応速度及び圧力に応じて変
動し得る。反応の終了は、Ｘ線粉末回折法及び示差熱分
析によりモニターすることができる。固形のII型ジリス
ロマイシンは減圧濾過、単なる濾過、又は遠心などの常
法により単離することができる。得られた固形物は水又
は上記４つの溶媒と水との溶液で洗浄し、乾燥する。

【００１０】あるいは、II型ジリスロマイシンはI型ジ
リスロマイシンから製造することができる。I型ジリス
ロマイシンをスラリー化し、加熱し、上記のジリスロマ
イシンの溶媒和物を利用する方法におけるようにII型生
成物を単離する。好ましい温度は約４５℃から約８０℃
である。この方法の固形生成物は安定なII型ジリスロマ
イシンであり、それは減圧オーブンにて、又は他の既知
の方法により乾燥することができる。また、II型生成物
は、非溶媒和のジリスロマイシン、ジリスロマイシン溶
媒和物、又はI型ジリスロマイシンを酢酸エチル又はト
ルエンに溶解することにより、それらから製造すること
ができる。ジリスロマイシンの好ましい濃度は約０．１
０モル濃度から約０．２８モル濃度である。この濃度
は、温度、圧力、時間、及び撹拌程度により変動し得
る。II型ジリスロマイシンの結晶化は、溶媒留去、種添
加、冷却、ｎ−ヘプタン又はｎ−オクタンなどの反溶剤
(アンチソルベント)の添加などの常法によって行うこと
ができる。得られた固形物は常法により単離することが
できる。単離した固形物はアンチソルベントで洗浄し、
純度を高めることができる。

【００１１】効率的な乾燥法には、減圧オーブン乾燥、
空気オーブン又は単なる減圧乾燥器乾燥などがある。得
られた溶媒和物は周囲温度で安定であり、減圧乾燥に耐
え得る。減圧オーブン乾燥を使用した場合、溶媒和物が
破壊されないように注意を払わなければならない。アセ
トン溶媒和物についての好ましい乾燥条件は、約４０か
ら約５０℃の減圧オーブン乾燥であり、イソプロパノー
ル溶媒和物については約３０から約４０℃の減圧オーブ
ン乾燥である。II型ジリスロマイシンのための好ましい
乾燥条件は約４５℃から約５５℃の温度の減圧オーブン
乾燥である。ジリスロマイシンの濃度は溶媒和物を製造
し、又はII型ジリスロマイシンを製造するうえでは重要
な因子でないことは理解されよう。溶媒和物生成におけ
るジリスロマイシンの好ましい濃度は約０．１から約
０．２モル濃度である。II型ジリスロマイシンを単離す
るために使用する溶媒和物の好ましい濃度は約０．１モ
ル濃度から０．２モル濃度である。本発明の溶媒和物は
ジリスロマイシン１分子当たり約１溶媒分子の複合組成
を有する真の溶媒和物である。本発明の溶媒和物は周囲
温度で安定であるので、特に有用である。これらはジリ
スロマイシンを精製するうえで、かつ以後の反応の中間
体としても非常に有用であることが見いだされた。

【００１２】以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
以下の実施例に示している活性値は無水の標品について
の生成物の純度を示している。５から１０％溶媒量のた
め、報告した活性値は、試料を同様の溶媒量を有する標
品と比較した場合は実際の活性よりも低い。総関連物質
(ＴＲＳ)の値は、２０５nmでのＵＶ検出を利用したＨＰ
ＬＣ分析により測定した。以下の第１表には、ジリスロ
マイシン(I型)及びその４つの溶媒和物についての¹³Ｃ
ＮＭＲの帰属を示している。ジリスロマイシン溶媒和物
のＮＭＲスペクトルは重水素化クロロホルム中、濃度１
００mｇ/ml で７５．４ＭＨzにおいて記録した。シフト
はクロロホルム−ｄ(７７．００ppm)を基準としてい
る。ジリスロマイシンのスペクトルは、１％テトラメチ
ルシランを含有する重水素化クロロホルム中、濃度５０
mｇ/ml で７５．４ＭＨzにおいて記録した。ケミカルシ
フトはクロロホルム−ｄ(７７．００ppm)を基準として
いる。番号を付した構造はＮＭＲスペクトルの表に従っ
ている。

【００１３】第１表

【表４】

【表５】

【００１４】

【化１】実施例１ジリスロマイシンのアセトン溶媒和物２−（２−メトキシエトキシ）アセトアルデヒド４．９
ｇを試薬級アセトン６０ml に溶解した。（９Ｓ）−エ
リスロマイシルアミンＡ２０．０ｇを撹拌下に反応混
合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で
２時間撹拌した。その混合物にジリスロマイシン結晶の
種を加え、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を氷浴
中で１時間撹拌した。得られた固形物を濾過によって単
離し、冷アセトン２０．０ml で洗浄した。その固形物
の湿潤ケーキをアセトン４０ml 中に再懸濁した。その
再度スラリー化した混合物を約０℃から約５℃で１時間
撹拌した。得られた固形物を濾過して単離し、冷アセト
ン２０．０ml で洗浄した。その固形物を５０℃で一
晩、減圧オーブン中で乾燥した。Ｘ線粉末回折測定及び
ＮＭＲスペクトルによって、得られた生成物はジリスロ
マイシンのアセトン溶媒和物と同定された。その化合物
の総収量は１７．６８ｇであった(７７．８％)。活性：９１．６％ＴＲＳ：２．９％(再懸濁前の１２．２％から減少した)

【００１５】実施例２ジリスロマイシンのアセトン溶媒和物ジリスロマイシン１０．０ｇを９０％アセトン及び１０
％水からなる溶媒混液３０ml に加えた。その反応混合
物を還流加熱し、溶媒をさらに１０ml加え、残った固形
物を溶解した。５８−６０℃の水６８ml を加えつつ、
得られた清澄な無色の溶液を撹拌した。その反応混合物
を約５８℃で０．５時間撹拌した。その混合物を室温に
まで冷却した(約２時間)。冷却した混合物を氷浴中に入
れ、２時間撹拌した。濾過して固形物を単離し、６７％
水：３３％アセトンの冷却混液２０ml ですすいだ。固
形物を単離し、それを減圧下に４０℃で一晩乾燥した。
Ｘ線粉末回折測定により、得られた生成物はジリスロマ
イシンのアセトン溶媒和物と同定された。総収率：８７．１％活性：８７．３％ＴＲＳ：１．９２％(出発ジリスロマイシン４．５１％
から減少した)

【００１６】実施例３ジリスロマイシンのアセトン溶媒和物ジリスロマイシン１０．０ｇを９０％アセトン及び１０
％水からなる溶媒混液５５ml に加えた。その反応混合
物を加熱し、溶媒２３ml を留去した。得られた清澄な
無色の溶液を５８−６０℃で０．５時間撹拌した。加熱
撹拌下に３０分かけて水５２ml を少量ずつ加えた。そ
の反応混合物を室温にまで冷却した。冷却した混合物を
氷浴中に入れ、０．７５時間撹拌した。濾過して固形物
を単離し、６７％水：３３％アセトンの冷却混液２０ml
ですすいだ。固形物を単離し、それを減圧下に４０℃
で一晩乾燥した。Ｘ線粉末回折測定により、得られた生
成物はジリスロマイシンのアセトン溶媒和物と同定され
た。総収率：９２．６％活性：８９．０％ＴＲＳ：１．９３％(出発ジリスロマイシン４．５１％
から減少した)

【００１７】実施例４ジリスロマイシンのアセトン溶媒和物 I型ジリスロマイシン９ｇをアセトン２７ml に加えた。
その反応混合物を５０℃に加熱し、２．５時間撹拌し
た。その反応混合物を５℃に冷却し、同温度で４０分間
撹拌した。濾過して固形物を単離し、５℃のアセトンで
洗浄した。得られた試料を減圧オーブン中において５０
℃で乾燥した。Ｘ線粉末回折測定により、得られた生成
物はジリスロマイシンのアセトン溶媒和物と同定され
た。収率：７７％

【００１８】実施例５ジリスロマイシンの１−プロパノール溶媒和物ジリスロマイシン５ｇを水５ml 及び１−プロパノール
２３ml からなる溶媒混液に加えた。得られた溶液を沸
騰するまで加熱し、反応物容量が１０ml になるまで沸
騰させた。この混合物にジリスロマイシンの種結晶を撹
拌下に加えた。反応混合物を室温にまで冷却し、得られ
た試料に水２０mlを撹拌下に加えた。濾過して固形物を
単離し、水各５０ml で３回洗浄した。その試料を減圧
乾燥器中で乾燥した。Ｘ線粉末回折測定及びＮＭＲ測定
により、得られた生成物はジリスロマイシンの１−プロ
パノール溶媒和物と同定された。

【００１９】実施例６ジリスロマイシンの１−プロパノール溶媒和物ジリスロマイシン１０．０ｇを１−プロパノール１８ml
及び水１２ml からなる溶媒混液に溶解した。その溶媒
を約５０℃に加熱し、残った固形物を溶解した。得られ
た溶液を約５０℃で０．５時間撹拌した。加熱撹拌下に
水３０ml を３０分かけてゆっくりと追加した。得られ
た反応混合物を室温にまで冷却した。その冷却混合物を
氷浴中に入れ、１．０時間撹拌した。濾過して固形物を
単離し、６７％水及び３３％１−プロパノールの冷却混
液２０mlですすいだ。固形物を単離し、それを３５℃で
減圧下に一晩乾燥した。¹ＨＮＭＲ測定により、得られ
た生成物はジリスロマイシンのプロパノール溶媒和物と
同定された。総収率：７７．６％活性：８９．９％

【００２０】実施例７ジリスロマイシンの２−プロパノール溶媒和物ジリスロマイシン５ｇを水５ml 及び２−プロパノール
２３ml からなる溶媒混液に加えた。得られた溶液を５
５℃に加熱し、固形物を溶解した。その反応混合物を８
３℃に加熱し、反応物容量が１０ml になるまで沸騰さ
せた。この混合物にジリスロマイシンの種結晶を撹拌下
に加えた。反応混合物を室温にまで冷却し、得られた試
料に水３ml を撹拌下に加えた。濾過して固形物を単離
し、水各５０ml で３回洗浄した。その生成物を乾燥
し、Ｘ線粉末回折測定及びＮＭＲ測定により、２−プロ
パノール溶媒和物と同定された。

【００２１】実施例８ジリスロマイシンの１−ブタノール溶媒和物ジリスロマイシン５ｇを水５ml 及び１−ブタノール４
０ml からなる溶媒混液に加えた。得られた溶液を沸騰
するまで加熱し、反応物容量が１５ml になるまで沸騰
させた。この反応混合物を撹拌下に室温にまで冷却し
た。その混合物を撹拌しながら、ジリスロマイシンの種
結晶を加えた。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、
その反応混合物にヘキサン４０ml を加えて溶媒和物を
沈殿させた。その混合物を室温で５分間撹拌した。濾過
して固形物を単離し、脱イオン水各５０ml で３回洗浄
した。その生成物を減圧乾燥器で乾燥した。Ｘ線粉末回
折測定及びＮＭＲ測定により、得られた生成物は１−ブ
タノール溶媒和物と同定された。

【００２２】実施例９アセトネートからのジリスロマイシンII型の単離非溶媒和ジリスロマイシン２０ｇをアセトン８１ml 及
び水９ml からなる溶媒混液に加えた。この溶液を約６
０℃に加熱した。反応容量が３５ml になるまで、この
溶液を約６０℃に維持した。水１００ml を１時間かけ
てゆっくり追加した。この混合物を室温にまで冷却し
た。得られた冷却混合物を氷浴中に置き、１時間撹拌し
た。濾過して固形物を単離し、冷却した溶媒(６７％水
および３３％アセトン)２５mlですすいだ。得られた固
形物を周囲温度において水４０ml ですすいだ。ジリス
ロマイシンのアセトン溶媒和物の湿潤ケーキを周囲温度
に一晩放置した。このアセトン溶媒和物の湿潤ケーキに
水１８０ml を加えた。この混合物を７０℃に加熱し、
窒素を吹き込みながら７０℃で４時間撹拌した。濾過し
て固形物を直ちに単離し、７０℃に温めておいた水３０
ml ですすいだ。単離した固形物を減圧下に４０℃で一
晩乾燥した。Ｘ線粉末回折測定によって、得られた固形
物はII型ジリスロマイシンと同定された。総収率：９
０.８％。活性：９６．０％ＴＲＳ：３．０４％(非溶媒和ジリスロマイシンの場合
の４．５３％から減少)

【００２３】実施例１０ II型ジリスロマイシンの単離窒素雰囲気下、水１００mlにジリスロマイシンのアセト
ン溶媒和物１０.０ｇを撹拌しながら加えた。この反応
混合物の温度を７４℃にまで上げ、約７２〜７５℃で４
時間撹拌した。この暖かい混合物を減圧濾過し、６０℃
の水約３５mlで洗浄した。得られた固体を減圧下５０℃
で一晩乾燥した。Ｘ線粉末回折測定によって、この固形
物はII型ジリスロマイシンと同定された。この反応の総
収量は８．７４ｇ(８７．４％)であった。活性：９０．７％アセトン：＜０．０３％

【００２４】実施例８に記載の操作を繰り返し、以下の
結果を得た。総収量：８．７７ｇ(８７．７％）活性：９３．２％アセトン：＜０．０３％

【００２５】実施例１１ II型ジリスロマイシンの単離Ｉ型ジリスロマイシン１５ｇを水１５０ml に加えた。
この反応混合物を７４℃に加熱し、７４℃で４時間撹拌
した。濾過して固形物を単離し、７０℃の水各４０ml
で２回洗浄した。この試料を減圧乾燥器中２５℃で約６
８時間乾燥した。Ｘ線粉末回折測定によって、この生成
物はII型ジリスロマイシンと同定された。収率：９７.
５％活性：９６．０％ＴＲＳ：３．８％

【００２６】実施例１２ II型ジリスロマイシンの単離Ｉ型ジリスロマイシン５ｇを酢酸エチル２５ml に加え
た。得られた溶液を７６℃に加熱し、その反応物容量が
約１５ml になるまでこの混合物を沸騰させた。この混
合物を室温にまで冷却し、撹拌下に水２０ml を加え
た。濾過して固形物を単離し、水各２５ml で３回洗浄
した。得られた試料をヘプタンで１回洗浄した。Ｘ線粉
末回折測定によって、この生成物はII型ジリスロマイシ
ンと同定された。

【００２７】実施例１３ II型ジリスロマイシンの単離Ｉ型ジリスロマイシン３．０１ｇを酢酸エチル１５ml
に加えた。この反応混合物を約７６℃に加熱し、その反
応物容量が約１０ml になるまでこの混合物を沸騰させ
た。ｎ−オクタン２０ml を加えた。その混合物を室温
にまで冷却した。濾過して固形物を単離した。得られた
試料を室温で乾燥した。Ｘ線粉末回折測定によって、こ
の生成物はII型ジリスロマイシンと同定された。総収率９５％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ホリー・マリー・ハンキンスアメリカ合衆国46231インデイアナ州インデイアナポリス、ブラツドベリー・ドライブ10041番 (72)発明者グレゴリー・アラン・ステイーブンソンアメリカ合衆国47906インデイアナ州ウエスト・ラフアイエツト、バーク・コート 190番アパートメント214 (72)発明者デイビツド・デイル・ワースアメリカ合衆国47905インデイアナ州ラフアイエツト、エール・ドライブ4448番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ジリスロマイシンのアセトン、１−ブタ
ノール、１−プロパノール、又は２−プロパノール溶媒
和物。
【請求項２】以下のＸ線粉末回折パターンを本質的に
有している精製されたII型ジリスロマイシン：【表１】ｄ(Å) ｄ(Å) ｄ(Å) 14.17 5.54 3.92 11.96 5.50 3.87 10.43 5.45 3.83 9.65 5.13 3.73 8.86 5.11 3.55 8.18 4.84 3.46 7.07 4.75 3.42 6.99 4.72 3.33 6.84 4.50 3.17 6.59 4.44 3.11 6.24 4.24 2.96 6.07 4.20 2.83 5.97 4.11 2.745.77 4.09 2.57
【請求項３】請求項１に記載の溶媒和物を水４０％か
ら１００％を含有する溶媒中でスラリー化することを特
徴とする、請求項２に記載のII型ジリスロマイシンの製
造方法。