RU2070203C1 - Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, кристаллические ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, очищенная форма ii диритромицина, способ получения формы ii) диpиtpomициha, cпocoб bыдeлehия фopmы ii диритромицина, способ получения сольвата - Google Patents

Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, кристаллические ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, очищенная форма ii диритромицина, способ получения формы ii) диpиtpomициha, cпocoб bыдeлehия фopmы ii диритромицина, способ получения сольвата Download PDF

Info

Publication number
RU2070203C1
RU2070203C1 SU925011639A SU5011639A RU2070203C1 RU 2070203 C1 RU2070203 C1 RU 2070203C1 SU 925011639 A SU925011639 A SU 925011639A SU 5011639 A SU5011639 A SU 5011639A RU 2070203 C1 RU2070203 C1 RU 2070203C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dirithromycin
propanol
dirythromycin
acetone
solvate
Prior art date
Application number
SU925011639A
Other languages
English (en)
Inventor
Майкл Грин Джеймс
Мари Хэнкинс Холли
Алан Стэфенсон Грегори
Дэйл Вирт Дэвид
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU2070203C1 publication Critical patent/RU2070203C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Formation And Processing Of Food Products (AREA)

Abstract

Использование: в качестве антибиотика эритромицинового типа. Сущность: продукт - ацетоновый, 1-бутаноловый, 1-пропаноловый или 2-пропаноловый сольват диритромицина, состоящий из 1 молекулы растворителя и одной молекулы диритромицина, а также очищенная форма II диритромицина, имеющая порошковую рентгенограмму:
d
Figure 00000001
- d
Figure 00000002

14,17 - 4,72
11,96 - 4,50
10,43 - 4,44
9,65 - 4,24
8,86 - 4,20
8,18 - 4,11
7,07 - 4,09
6,99 - 3,92
6,84 - 3,87
6,59 - 3,83
6,24 - 3,73
6,07 - 3,55
5,97 - 3,46
5,77 - 3,42
5,54 - 3,33
5,50 - 3,17
5,45 - 3,11
5,13 - 2,96
5,11 - 2,83
4,84 - 2,74
4,75 - 2,57
Форму II получают суспендированием указанных сольватов в неводном растворителе, содержащем от 40 до 100% воды, причем растворитель соответствует желаемому сольвату, или проводят суспендирование формы I диритромицина в н-гептане, н-октане, этилацетате, содержащем 80-100% воды. Сольват получают контактированием диритромицина с желаемым растворителем, содержащим 0-80% воды. 1 табл.

Description

Изобретение связано с полусинтетической фармацевтической химией и относится к новым сольватированным формам макролидного антибиотика. Более конкретно изобретением являются ацетоновые, 1-пропаноловые, 2-пропаноловые и 1-бутаноловые сольваты макролидного антибиотика, 9-дезоксо-11-дезокси-9, 11-{ (имино[2-(2-метоксиэтокси)этилиден] окси} -(9S)-эритромицина, далее называемого диритромицином. Стабильные сольваты обеспечивают эффективный метод выделения фармацевтически допустимого диритромицина с отличными чистотой и выходом.
Диритромицин представляет собой макролидный антибиотик, полученный из эритромицина. Этот антибиотик описан в примере 9 патента США U.S.N. 4048306 кл. А 61 К 31/70 of Boehringer Ingelheim. Спектр активности этого антибиотика приблизительно такой же, как и у эритромицина, однако диритромицин имеет преимущественное свойство обеспечения высоких концентраций антибиотической активности в тканях, в то время как уровни этого антибиотика в плазме остаются низкими. До настоящего времени очистка этого антибиотика была сложной и довольно неэффективной.
Заявители открыли, что диритромицин существует в двух формах, которые различимы при рентгеновской порошковой дифрактометрии. Эти две формы обозначают, как форма I и форма II. Форма I имеет по существу следующую порошковую рентгенограмму, где d представляет собой межплоскостное расстояние и I/Io относительную интенсивность:
d
Figure 00000005
I/Io
11,28 1,00
9,81 0,35
8,53 0,76
7,67 0,23
7,12 0,02
6,94 0,02
6,66 0,10
6,39 0,09
d
Figure 00000006
I/I0
5,97 0,21
5,65 0,69
5,42 0,67
5,18 0,23
4,98 0,08
4,83 0,31
4,64 0,07
4,43 0,40
4,26 0,17
4,14 0,05
4,06 0,15
3,86 0,15
3,76 0,17
3,62 0,10
3,50 0,08
3,43 0,03
3,35 0,07
3,04 0,07
2,95 0,02
2,88 0,02
2,84 0,02
2,71 0,03
2,66 0,02
2,58 0,03
В противоположность этому форма II диритромицина имеет по существу следующую порошковую рентгенограмму, где d представляет собой межплоскостное расстояние и I/Io относительную интенсивность:
d
Figure 00000007
I/Io
14,17 0,02
10,43 0,11
9,65 1,00
8,86 0,84
8,18 0,54
7,07 0,33
6,99 0,10
6,84 0,21
6,59 0,03
6,24 0,05
6,07 0,29
5,97 0,19
5,77 0,06
5,54 0,36
5,50 0,47
5,45 0,26
5,13 0,22
5,11 0,29
4,84 0,29
4,75 0,47
4,72 0,42
4,50 0,62
4,44 0,31
4,24 0,20
d
Figure 00000008
I\I0
4,20 0,05
4,11 0,17
4,09 0,18
3,92 0,14
3,87 0,12
3,83 0,12
3,73 0,06
3,55 0,08
3,49 0,15
3,46 0,07
3,42 0,11
3,33 0,05
3,17 0,04
3,11 0,02
2,96 0,04
2,83 0,02
2,74 0,04
2,57 0,03
Кристалл формы I можно выделить через ацетонитрильный сольват диритромицина и подвергая этот сольват воздушной и вакуумной осушке. Метод приготовления формы I диритромицина описан в патенте США U.S. N 4048306 кл. А 61 К 31/70 of Boehringer Ingelheim, и этот метод включается в описание изобретения путем ссылки на указанный источник. Недостаток формы I состоит в том, что она метастабильна. Удивительно, что тип кристалла формы II является стабильным при температуре окружающей среды. Нужно выделять чистый кристалл формы II диритромицина, чтобы гарантировать однородность продукта. Данным изобретением является способ выделения формы II диритромицина сильно улучшенного качества посредством удобного, эффективного и экологически чистого процесса.
Известно, что образование сольватов является очень индивидуальным явлением. Диритромицин, как известно, кристаллизуют в виде сольватированного кристалла из ацетонитрила, однако ацетонитрильный сольват диритромицина, как известно, является нестабильным. См. P. Lugar, R. Maier Molecular Structer of 9-deoxy-11-deoxy-9-11-imino(2-(2-methoxyhoxy)ethylidene)oxy)-(9S)- erythomycin, 9 Journal of Crystal and Molecular Structure 329 (1979).
Одним аспектом изобретения являются ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые и 2-пропаноловые сольватированные формы диритромицина. Изобретением является способ выделения чистой формы II диритромицина, который включает суспендирование одного из сольватов по изобретению в растворителе, состоящим от примерно 40% до около 100% из воды, при размешивании, чтобы получить твердый, фармацевтически чистый диритромицин. Чистая форма II диритромицина существенно свободна от формы II диритромицина.
Дополнительным аспектом этого изобретения является способ выделения формы II диритромицина, который включает суспендирование формы I диритромицина в растворителе, состоящем от примерно 80% до около 100% из воды, при температуре растворителя от примерно 40oС до примерно 80oС с размешиванием для получения твердого, фармацевтически чистого диритромицина. Другим аспектом изобретения является способ получения формы II диритромицина, который включает растворение промежуточного диритромицина в виде сольвата или формы I в этилацетате при температуре этилацетата примерно от температуры окружающей среды до примерно 80oС. Одним дополнительным аспектом является чистая форма II диритромицина.
Все вышеуказанные порошковые рентгенограммы получали, используя порошковый дифрактомер Николета 12 V, оснащенный графитовым монохроматором с излучением меди I 1,5418/ангстрем. Следует понимать, что значения интенсивностей могут варьироваться в зависимости от приготовления образца и инструментальных изменений.
Изобретением является эффективный процесс приготовления формы II диритромицина. Форму II диритромицина можно приготовить, используя ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, либо из формы I. Сольваты диритромицина, представляющие собой новые соединения, облегчают выделение фармацевтически допустимого диритромицина путем удаления примесей, как показано изучение хроматограмм, полученных с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Cольваты можно получать растворением диритромицина в растворителе, состоящем примерно от 0 до 80% из воды и примерно от 20 до 100% из неводного растворителя. Неводный растворитель соответствует нужному сольвату диритромицина. Таким образом, если нужен ацетонат, то растворитель должен представлять собой смесь воды и ацетона. Температура смеси должна быть от температуры окружающей среды до примерно 90oС. Смесь следует размешивать в течение примерно 20 мин или более. Требуемое время реакции будет меняться с температурой реакции, давлением и с желаемым завершением реакции. Развитие реакции можно отслеживать методами порошковой рентгеновской дифракции. Предпочтительными условиями для протекания реакции являются: температура реакции от примерно 50 до примерно 92oС и время реакции около 30 мин или более. Твердую сольватированную форму диритромицина можно выкристаллизовывать из раствора известными способами, включая охлаждение или замораживание, посев кристаллов, выпаривание части раствора, или путем добавления воды или органических веществ, таких как гексан, для того чтобы ускорить кристаллизацию. Твердую фазу можно выделить известными способами, включая фильтрацию и центрифугирование. Выделенную фазу можно промыть растворителем, для того чтобы улучшить чистоту. Сольват можно высушить или использовать в виде влажного брикета в последующих реакциях или процедурах выделения.
Альтернативно образование сольвата можно достигнуть во время образования диритромицина. Этот процесс включает растворение 2-(2-метоксиэтокси)-уксусного альдегида или его эквивалента в форме гидрата или гемиацеталя в ацетоне, 1-бутаноле, 1-пропаноле или 2-пропаноле. Растворитель выбирают исходя из нужной сольватированной формы диритромицина. 9(S)-эритромициламин добавляют к реакционной смеси при помешивании. Предпочтительная концентрация эритромициламина лежит в диапазоне от примерно 0,2 до примерно 0,7 моль/л. Концентрацию уксусного альдегида и эритромициламина можно значительно варьировать, однако, реакция будет более эффективной, если молярное отношение больше чем 1,1 молей альдегида на 1 моль эритромициламина. Реакционную смесь размешивают от примерно 30 мин до примерно 20 ч. Время реакции должно зависеть от желаемой степени завершенности реакции, и реакция может длиться в течение длительного промежутка времени. Реакция может протекать в атмосфере азота. Кристаллизацию сольвата можно завершить известными методами, включая, но не ограничиваясь, охлаждение, посев кристаллов и выпаривание растворителя. Процент регенерации можно увеличить путем продолжения кристаллизации в течение всей ночи и путем размешивания в бане со льдом. Твердую фазу можно выделить известными методами. Выделенную твердую фазу можно промыть охлажденным растворителем, для того чтобы улучшить чистоту. Твердую фазу можно высушить или использовать в виде влажного брикета, как было указано выше.
Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые и 2-пропаноловые сольватированные формы диритромицина можно использовать для выделения формы II диритромицина. Сольват, выбранный из четырех вышеуказанных, суспендируют в растворителе, состоящем из воды от 80 до 100% и из неводного растворителя от 0 до 20% Неводный растворитель соответствует сольватированной форме продукта и его следует выбирать из ацетона, 1-бутанола, 1-пропанола и 2-пропанола. Наиболее предпочтительный состав содержит воды примерно от 95 до 100% Суспензию размешивают при температуре примерно от температуры окружающей среды до примерно 80oС в течение примерно 2,5 ч или более. Температуру можно менять в зависимости от давления и нужной скорости реакции. Завершение реакции можно регистрировать методом рентгеновской порошковой дифрактометрии и дифференциальным термическим анализом. Твердую форму II диритромицина можно выделить известными методами, включая вакуумную фильтрацию, простую фильтрацию или центрифугирование. Твердую фазу можно промыть водой или раствором одного из четырех растворителей с водой и высушить.
Альтернативно форму II диритромицина можно приготовить из формы I диритромицина. Форму I диритромицина суспендируют и нагревают, и форму II выделяют, как и в вышеописанном способе, с использованием сольватированной формы диритромицина. Предпочтительный диапазон температур составляет примерно от 45 до примерно 80oС. Твердый продукт этого процесса представляет собой стабильную форму II диритромицина, которую можно высушить в вакуумной печи или другими известными методами.
Альтернативно форму II можно приготовить из несольватированного диритромицина, сольватированного диритромицина либо из формы I диритромицина растворением в этилацетате или толуоле. Предпочтительная концентрация диритромицина составляет от около 0,10 до около 0,28 моль/л. Концентрация может варьироваться в зависимости от температуры, давления, времени и степени перемешивания. Кристаллизацию формы II диритромицина можно завершить известными методами, включая выпаривание растворителя, внесение затравки, охлаждение и добавление антисольвента, такого как н-гептан или н-октан. Твердую фазу можно выделить известными методами. Выделенную твердую фазу можно промыть антисольвентом для улучшения чистоты.
Эффективные методы осушки включают осушку в вакуумной печи, в воздушной печи или в простой вакуумной сушилке. Сольваты стабильны при температуре окружающей среды и выдержат вакуумную осушку. Если используют осушку в вакуумной печи, то необходимо принять меры предосторожности, чтобы избежать дробления сольвата. Предпочтительными условиями осушки являются: для ацетонового сольвата температура осушки в вакуумной печи примерно от 400 до примерно 50oС, и для изопропанолового сольвата температура осушки в вакуумной печи примерно от 30 до примерно 40oС. Предпочтительными условиями осушки для формы II диритромицина являются температура осушки в вакуумной печи в диапазоне примерно от 45 до примерно 55oС.
Следует понимать, что концентрация диритромицина не представляет собой критический параметр в приготовлении сольвата или в приготовлении формы II диритромицина. Предпочтительная концентрация диритромицина при образовании сольвата лежит в диапазоне примерно от 0,1 до примерно 0,2 моль/л. Диапазон предпочтительной концентрации сольвата, который следует использовать при выделении формы II диритромицина, составляет примерно от 0,1 до примерно 0,2 моль/л.
Сольваты по изобретению представляют собой правильные сольваты, имеющие фиксированный состав около 1 молекулы растворителя на молекулу диритромицина. Сольваты по изобретению очень полезны, поскольку они стабильны при условиях окружающей среды. Было найдено, что они очень полезны при очистке диритромицина, а также как промежуточные соединения для последующих реакций.
Следующие примеры дальше иллюстрируют изобретение. Значения эффективности, сообщаемые в следующих примерах, означают чистоту продукта по отношению к безводному стандарту. Из-за 5-10%-ного содержания растворителя сообщаемые значения эффективности меньше, чем действительная эффективность, если образцы сравнивали со стандартом с аналогичным содержанием растворителя. Величины полного связанного вещества (TRS) определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя УФ регистрацию на длине волны 205 нм.
В таблице собраны параметры 12C ЯМР для диритромицина (форма I) и для четырех сольватов. ЯМР спектры сольватов диритромицина с концентрацией 100 мг/мл в дейтерированном хлороформе регистрировали на частоте 75,4 МГц. Сдвиги относили к дейтерированному с содержанием 77,00 ррm (в миллионных долях). Спектры диритромицина с концентрацией 50 мг/мл в дейтерированном хлороформе с 1% тетраметилзилана регистрировали на частоте 75,4 МГц. Химические сдвиги относили к дейтерированному хлороформу с содержанием 77,00 ррm (в миллионных долях). Отметим, что нумерация соответствует таблице ЯМР спектров.
Figure 00000009

Пример 1. Ацетоновый сольват диритромицина
4,9 г 2-(2-метоксиэтокси)-уксусного альдегида растворяли в 60 мл чистого ацетона. К реакционной смеси при размешивании добавляли 20 г (9S)-эритромицинамина А. Смесь размешивали в течение 2 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь затравляли кристаллами диритромицина и размешивали в течение всей ночи при комнатной температуре.
Реакционную смесь размешивали в течение 1 ч в бане со льдом. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 20 мл холодного ацетона. Твердую фазу в виде влажного брикета ресуспендировали в 40 мл ацетона. Ресуспендированную смесь размешивали в течение 1 ч при температуре примерно от 0 до примерно 5oС. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 20 мл холодного ацетона. Твердую фазу сушили в вакуумной печи при температуре 50oС всю ночь. Продукт идентифицировали как ацетоновый сольват диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и ЯМР спектроскопии. Полный выход продукта составлял 17,68 г (77,8%).
Эффективность: 91,6% Полное количество связанного вещества: 2,9% (до ресуспендирования было 12,2%).
Пример 2. Ацетоновый сольват диритромицина
10 г диритромицина добавляли к 30 мл смеси растворителя, содержащей 90% ацетона и 10% воды. Реакционную смесь нагревали до флегмы и добавляли дополнительно 10 мл растворителя, для того чтобы растворить оставшуюся твердую фазу. Чистый бесцветный раствор размешивали во время добавления 68 мл воды температурой 58-60oС. Реакционную смесь размешивали в течение 0,5 ч при температуре примерно 58oС. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры (около 2 ч). Охлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 2 ч. Твердую фазу выделяли фильтрацией и полоскали 20 мл охлажденной смеси, состоящей из 67% воды и 33% ацетона. Выделенную твердую фазу сушили в условиях вакуума при температуре 40oС в течение всей ночи. Продукт идентифицировали, как ацетоновый сольват диритромицина, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Полный выход 87,1% Эффективность 87,3% Полное количество связанного вещества 1,92% (в первоначальном диритромицине было 4,51%).
Пример 3. Ацетоновый сольват диритромицина.
10,0 г диритромицина добавляли к 55 мл смеси растворителя, состоящей из 90% ацетона и 10% воды. Реакционную смесь нагревали и 23 мл растворителя выводили из смеси. Чистый бесцветный раствор размешивали в течение 0,5 ч при температуре 58-60oС. Добавляли 52 мл воды небольшими порциями в течение 30 мин при размешивании с нагревом. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Охлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 0,75 ч. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 20 мл охлажденной смеси, состоящей из 67% воды и 33% ацетона. Выделенную твердую фазу сушили в условиях вакуума при температуре 40oС всю ночь. Продукт идентифицировали как ацетоновый сольват диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Полный выход 92,6% Эффективность 89,0% Полное количество связанного вещества 1,93% (в первоначальном диритромицине было 4,51%)
Пример 4. Ацетоновый сольват диритромицина.
9 г формы I диритромицина добавляли к 27 мл ацетона. Реакционную смесь нагревали до 50oС и размешивали в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 5oС и размешивали в течение 40 мин при температуре 5oС. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 20 мл ацетона с температурой 5oС. Образец сушили в вакуумной печи при температуре 50o. Продукт идентифицировали, как ацетоновый сольват диритромицина, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Выход 77%
Пример 5. 1-Пропаноловый сольват диритромицина
5 г диритромицина добавляли к смеси растворителя, состоящей из 5 мл воды и 23 мл 1-пропанола. Раствор нагревали до кипения и кипятили, пока реакционный объем не становился равным 10 мл. К смеси при размешивании добавляли для затравки кристаллы диритромицина. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к образцу при размешивания 20 мл воды. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 3 порциями воды по 50 мл каждая. Образец сушили в вакуумной сушилке. Продукт идентифицировали, как 1-пропаноловый сольват, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и ЯМР спектроскопии.
Пример 6. 1-Пропаноловый сольват диритромицина
10 г диритромицина растворяли в смеси растворителя, состоящей из 18 мл 1-пропанола и 12 мл воды. Растворитель нагревали до температуры примерно 50oС, чтобы растворить оставшуюся твердую фазу. Раствор размешивали в течение 0,5 ч при температуре примерно 50oС. Медленно добавляли 30 мл дополнительной порции воды в течение 30 мин при размешивании с нагревом. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Охлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 1,0 ч. Твердую фазу выделяли фильтрацией и ополаскивали 20 мл охлажденной смеси, состоящей из 67% воды и 33% 1-пропанола. Выделенную твердую фазу сушили в условиях вакуума при температуре 35oС всю ночь. Твердую фазу идентифицировали как пропаноловый сольват диритромицина с помощью 1Н ЯМР спектроскопии.
Полный выход 77,6% Эффективность 89,9%
Пример 7. 2-Пропаноловый сольват диритромицина
5 г диритромицина добавляли к смеси растворителя, состоящей из 5 мл воды и 23 мл 2-пропанола. Раствор нагревали до 55oС, чтобы растворить твердую фазу. Реакционную смесь нагревали до 83oС и кипятили, пока реакционный объем не становился равным 10 мл. К смеси добавляли при размешивании затравочные кристаллы диритромицина. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к образцу при размешивании 3 мл воды. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 3 порциями воды по 50 мл каждая. Продукт сушили и идентифицировали, как 2-пропаноловый сольват, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и ЯМР спектроскопии.
Пример 8. 1-Бутаноловый сольват диритромицина
5 г диритромицина добавляли к смеси раствоpителя, состоящей из 5 мл воды и 40 мл 1-бутанола. Раствор нагревали до кипения и кипятили, пока реакционный объем не становился равным 15 мл. Реакционную смесь охлаждали при помешивании до комнатной температуры. К размешиваемой смеси добавляли затравочные кристаллы диритромицина. Реакционную смесь размешивали в течение 10 мин и добавляли 40 мл гексана, чтобы выкристаллизовать сольват. Смесь размешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали 3 порциями деионизованной воды по 50 мл каждая. Образец сушили в вакуумной сушилке. Продукт идентифицировали, как 1-бутаноловый сольват, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и ЯМР спектроскопии.
Пример 9. Выделение формы II диритромицина из ацетона.
20 г несольватированного диритромицина добавляли к смеси растворителя, состоящей из 81 мл ацетона и 9 мл воды. Раствор нагревали примерно до 60oС. Температуру раствора поддерживали равной 60oС, пока реакционный объем не становился равным 35 мл. Медленно добавляли в течение 1 ч 100 мл дополнительной порции воды. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Охлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 1 ч. Твердую фазу выделяли фильтрацией и ополаскивали 25 мл охлажденного растворителя, состоящего из 67% воды и 33% ацетона. Твердую фазу ополаскивали 40 мл воды при температуре окружающей среды. Ацетоновый сольват диритромицина в виде влажного брикета оставляли на всю ночь при условиях окружающей среды.
К ацетоновому сольвату в виде влажного брикета добавляли 180 мл воды. Смесь нагревали до 70oС и размешивали при 70oС с продувкой азотом в течение 4 ч. Твердую фазу немедленно выделяли фильтрацией и ополаскивали 30 мл воды, которая была предварительно нагрета до температуры 70oС. Выделенную твердую фазу сушили в условиях вакуума при температуре 40oС всю ночь. Твердую фазу идентифицировали как форму II диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Полный выход 90,9% Эффективность 96,05% Полное количество связанного вещества 3,04% (в несольватированном диритромицине было 4,53%).
Пример 10. Выделение формы II диритромицина.
10 г ацетонового сольвата диритромицина добавляли при размешивании к 100 мл воды с продувкой азотом. Температуру реакционной смеси увеличивали до 74oС и размешивали при температуре примерно 72-75oС в течение 4 ч. Теплую смесь фильтровали в условиях вакуума и промывали примерно 35 мл воды с температурой 60oС. Твердую фазу сушили в условиях вакуума при 50oС всю ночь. Твердую фазу идентифицировали, как форму II диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Полный выход реакции составлял 8,74 г (87,4%). Эффективность 90,7% Ацетон <0,03%
Процесс примера 8 был повторен со следующими результатами:
Полный выход 8,77 г (87,7%). Эффективность 93,2% Ацетон <0,03%
Пример 11. Выделение формы II диритромицина.
15 г формы II диритромицина добавляли к 150 мл воды. Реакционную смесь нагревали до температуры 74oC и размешивали в течение 4 ч при температуре 74oС. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали двумя порциями воды, каждая по 40 мл с температурой 70oС. Образец сушили в вакуумной печи при температуре 25oС в течение 68 ч. Продукт идентифицировали, как форму II диритромицина, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Выход 97,5% Эффективность 96,0% Полное количество связанного вещества 3,8%
Пример 12. Выделение формы II диритромицина.
5 г формы I диритромицина добавляли к 25 мл этилацетата. Раствор нагревали до 76oС и кипятили, пока реакционный объем не становился равным примерно 15 мл. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к образцу при размешивании добавляли 20 мл воды. Твердую фазу выделяли фильтрацией и промывали тремя порциями воды по 20 мл каждая. Образец промывали один раз гептаном. Продукт идентифицировали как форму II диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Пример 13. Выделение Формы II диритромицина.
3,01 г формы I диритромицина добавляли к этилацетату. Реакционную смесь нагревали примерно до 76oС и смесь кипятили, пока реакционный объем не становился равным примерно 10 мл. Добавляли 20 мл н-октана. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердую фазу выделяли фильтрацией. Образец сушили при комнатной температуре. Продукт идентифицировали, как форму II диритромицина, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Полный выход 95%

Claims (7)

1. Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, состоящие из одной молекулы растворителя и одной молекулы диритромицина.
2. Кристаллические ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, состоящие из одной молекулы растворителя и одной молекулы диритромицина.
3. Ацетоновый сольват диритромицина по п. 1 или 2.
4. 1-Бутанодовый сольват диритромицина по п. 1 или 2.
5. Очищенная форма II диритромицина, отличающаяся тем, что она имеет следующую порошковую рентгенограмму:
d (
Figure 00000010
) d (
Figure 00000011
)
14,17 4,72
11,96 4,50
10,43 4,44
9,65 4,24
8,86 4,20
8,18 4,11
7,07 4,09
6,99 3,92
6,84 3,87
6,59 3,83
6,24 3,73
6,07 3,55
5,97 3,46
5,77 3,42
5,54 3,33
5,50 3,17
5,45 3,11
5,13 2,96
5,11 2,83
4,84 2,74
4,75 2,57
6. Способ получения формулы II диритромицина по п. 5, отличающийся тем, что проводят суспендирование сольвата по пп. 1 4 в растворителе, содержащем от 40 до 100 мас. воды и от 0 до 60 мас. неводного растворителя, причем этот неводный растворитель соответствует молекуле растворителя сольвата.
7. Способ выделения формы II диритромицина по п. 5, отличающийся тем, что проводят суспендирование формы I диритромицина в растворителе, содержащем примерно от 80 до 100 мас. воды и от 0 до 20 мас. растворителя, выбираемого из группы, состоящей из H-гептана, н-октана или этилацетата, при этом температура составляет от 40 до 80oC.
8. Способ получения соединения по пп. 1 4, отличающийся тем, что проводят контактирование диритромицина с растворителем, содержащим от 0 до 80 мас. воды и от 20 до 100 мас. неводного растворителя, причем неводный растворитель соответствует получаемому сольвату.
SU925011639A 1991-04-29 1992-04-27 Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, кристаллические ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, очищенная форма ii диритромицина, способ получения формы ii) диpиtpomициha, cпocoб bыдeлehия фopmы ii диритромицина, способ получения сольвата RU2070203C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69284291A 1991-04-29 1991-04-29
US07/692.842 1991-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2070203C1 true RU2070203C1 (ru) 1996-12-10

Family

ID=24782254

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011639A RU2070203C1 (ru) 1991-04-29 1992-04-27 Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, кристаллические ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, очищенная форма ii диритромицина, способ получения формы ii) диpиtpomициha, cпocoб bыдeлehия фopmы ii диритромицина, способ получения сольвата
SU925011642A RU2045953C1 (ru) 1991-04-29 1992-04-27 Антибактериальная композиция

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011642A RU2045953C1 (ru) 1991-04-29 1992-04-27 Антибактериальная композиция

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0511800B1 (ru)
JP (2) JP3333545B2 (ru)
KR (2) KR100194307B1 (ru)
CN (2) CN1069197C (ru)
AT (2) ATE138924T1 (ru)
AU (2) AU655978B2 (ru)
BR (2) BR9201540A (ru)
CA (2) CA2067275C (ru)
CY (2) CY1946A (ru)
CZ (2) CZ282218B6 (ru)
DE (2) DE69214710T2 (ru)
DK (2) DK0511800T3 (ru)
ES (2) ES2088098T3 (ru)
FI (2) FI101795B (ru)
GR (2) GR3020439T3 (ru)
HK (2) HK153696A (ru)
HU (2) HU213613B (ru)
IE (2) IE74885B1 (ru)
IL (2) IL101705A (ru)
MX (2) MX9201944A (ru)
MY (2) MY114226A (ru)
NO (2) NO179504C (ru)
NZ (2) NZ242506A (ru)
RU (2) RU2070203C1 (ru)
TW (2) TW315371B (ru)
YU (2) YU44492A (ru)
ZA (2) ZA922776B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW271400B (ru) * 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
AU733646B2 (en) * 1996-07-29 2001-05-17 Bgp Products Operations Gmbh Preparation of crystal form II of clarithromycin
JP2001501207A (ja) * 1996-09-24 2001-01-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー コーティングされた粒子製剤
US6390690B1 (en) 2000-05-17 2002-05-21 3M Innovative Properties Company Fiber optic connector for coupling devices on intersecting planes
RU2422453C2 (ru) * 2006-12-05 2011-06-27 Пфайзер Инк. Полиморфы мотилида
CN102145008B (zh) * 2010-12-29 2013-06-05 辰欣药业股份有限公司 一种地红霉素药物组合物及其制备方法
CN107151261B (zh) * 2017-06-09 2020-06-12 广州大光制药有限公司 一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT342770B (de) * 1975-04-07 1978-04-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate
DE2515075C2 (de) * 1975-04-07 1985-10-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Erythromycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0184921A3 (en) * 1984-12-08 1986-10-29 Beecham Group Plc Erythromycin derivatives
DE3524572A1 (de) * 1985-07-10 1987-01-15 Thomae Gmbh Dr K Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент США N 4048306, кл. 424/180, 1977. 2. J. of Grystal and Molecular Structure, с. 329, 1979. *

Also Published As

Publication number Publication date
BR9201541A (pt) 1992-12-01
JP3135672B2 (ja) 2001-02-19
DE69214710D1 (de) 1996-11-28
CN1066270A (zh) 1992-11-18
CZ282021B6 (cs) 1997-04-16
JP3333545B2 (ja) 2002-10-15
EP0511800B1 (en) 1996-10-23
HK153696A (en) 1996-08-16
KR920019365A (ko) 1992-11-19
NO921617L (no) 1992-10-30
FI101795B1 (fi) 1998-08-31
DE69211220D1 (de) 1996-07-11
CY1975A (en) 1997-09-05
YU44392A (sh) 1994-12-28
CS127692A3 (en) 1992-11-18
NO180450C (no) 1997-04-23
ZA922777B (en) 1993-10-15
FI921876A (fi) 1992-10-30
IL101705A (en) 1996-01-31
FI921877A (fi) 1992-10-30
BR9201540A (pt) 1992-12-01
NO921616D0 (no) 1992-04-27
IE921345A1 (en) 1992-11-04
KR920019364A (ko) 1992-11-19
AU646734B2 (en) 1994-03-03
DE69211220T2 (de) 1996-11-07
TW315371B (ru) 1997-09-11
NO180450B (no) 1997-01-13
CA2067274C (en) 2002-10-15
CS127792A3 (en) 1992-11-18
CN1066186A (zh) 1992-11-18
IE74885B1 (en) 1997-08-13
MX9201944A (es) 1992-11-01
NO179504C (no) 1996-10-23
CN1069197C (zh) 2001-08-08
RU2045953C1 (ru) 1995-10-20
DK0511799T3 (da) 1996-06-24
EP0511799A1 (en) 1992-11-04
DK0511800T3 (da) 1997-04-21
ATE144425T1 (de) 1996-11-15
DE69214710T2 (de) 1997-03-13
ATE138924T1 (de) 1996-06-15
MX9201946A (es) 1992-11-01
NZ242506A (en) 1993-09-27
JPH05117154A (ja) 1993-05-14
CZ282218B6 (cs) 1997-06-11
CA2067275C (en) 2002-11-26
EP0511800A1 (en) 1992-11-04
YU44492A (sh) 1994-06-24
FI921876A0 (fi) 1992-04-27
ES2093779T3 (es) 1997-01-01
KR100194307B1 (ko) 1999-06-15
FI921877A0 (fi) 1992-04-27
AU1525792A (en) 1992-11-05
HK215096A (en) 1996-12-13
IE76296B1 (en) 1997-10-08
ES2088098T3 (es) 1996-08-01
TW216399B (ru) 1993-11-21
HU9201398D0 (en) 1992-07-28
HU215917B (hu) 1999-03-29
MY109498A (en) 1997-02-28
NO921616L (no) 1992-10-30
CA2067274A1 (en) 1992-10-30
IL101704A0 (en) 1992-12-30
KR100193742B1 (ko) 1999-06-15
HU9203168D0 (en) 1992-12-28
NO179504B (no) 1996-07-15
GR3020439T3 (en) 1996-10-31
AU655978B2 (en) 1995-01-19
CA2067275A1 (en) 1992-10-30
FI101795B (fi) 1998-08-31
ZA922776B (en) 1993-10-15
HUT62595A (en) 1993-05-28
NZ242505A (en) 1993-06-25
IE921346A1 (en) 1992-11-04
HUT63956A (en) 1993-11-29
GR3021706T3 (en) 1997-02-28
MY114226A (en) 2002-09-30
CY1946A (en) 1992-04-27
EP0511799B1 (en) 1996-06-05
IL101704A (en) 1998-02-22
AU1525592A (en) 1992-11-05
JPH05117289A (ja) 1993-05-14
HU213613B (en) 1997-08-28
IL101705A0 (en) 1992-12-30
CN1030611C (zh) 1996-01-03
NO921617D0 (no) 1992-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0984020B1 (en) Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof.
KR20100044864A (ko) 마크롤리드 고체상 형태
RU2070203C1 (ru) Ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, кристаллические ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, очищенная форма ii диритромицина, способ получения формы ii) диpиtpomициha, cпocoб bыдeлehия фopmы ii диритромицина, способ получения сольвата
Kappe et al. Dipivaloylketene and its dimers.[2+ 4] Versus [2+ 2] cycloaddition reactions of. alpha.-oxo ketenes
KR20220020890A (ko) 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-n-(메틸-d3) 피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 염 형태
EA001642B1 (ru) Промежуточные соединения и способ получения оланзапина
WO2017037608A1 (en) Solid forms of tenofovir alafenamide and salts thereof, processes for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
KR100375957B1 (ko) D4t 동질이상 i 형의 제조방법
JP2016175938A (ja) エピルビシン塩酸塩の結晶化
KR20050033525A (ko) 가바펜틴의 새로운 무수 결정질 형태
EA004235B1 (ru) Полиморфные модификации дифосфата производного-4&#34;- замещенного-9-дезокси-9а-аза-9а-гомоэритромицина
MXPA96001957A (en) Process for the obtaining of the 2 &#39;, 3&#39;-dideshidro-3&#39;-desoxitimidina polimorfica, form
CA2575376A1 (en) Novel crystalline forms of 6alpha, 9alpha-difluoro-11beta hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-17alpha-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17beta-carboxylic acid and processes for preparationthereof
RU2124013C1 (ru) Способ получения кристаллического моногидрата лоракарбефа из кристаллического дигидрата лоракарбефа
BG99161A (bg) Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин
WO2024090512A1 (ja) ナフタレン誘導体の結晶
CA2085520C (en) Stable hexahydrate of etoposide 4&#39;-phosphate disodium salt
RU2130942C1 (ru) Способ получения 3&#39;-азидо-2&#39;, 3&#39;-дидезокситимидина
HU189645B (en) Improved process for preparing thio-bis-carbamate derivatives
CA2485433C (en) Preparation of non-crystalline and crystalline dihydrate forms of azithromycin
KR20180050451A (ko) L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정의 제조방법
CN115141235A (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物的l-焦谷氨酸共晶的制备方法
EP2074081A1 (en) Highly pure crystalline benzphetamine hydrochloride and processes for preparing
CS254347B2 (en) Method of 19-deoxyagglycondianemycine&#39;s water-free sodium salt production
CA2417783A1 (en) Solid forms of tin ethyl etiopurpurin and processes for producing such forms

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070428

REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20070428