CZ282218B6 - Farmaceutický prostředek na bázi dirithromycinu - Google Patents

Farmaceutický prostředek na bázi dirithromycinu Download PDF

Info

Publication number
CZ282218B6
CZ282218B6 CS921277A CS127792A CZ282218B6 CZ 282218 B6 CZ282218 B6 CZ 282218B6 CS 921277 A CS921277 A CS 921277A CS 127792 A CS127792 A CS 127792A CZ 282218 B6 CZ282218 B6 CZ 282218B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dirithromycin
solvate
acetone
propanol
water
Prior art date
Application number
CS921277A
Other languages
English (en)
Inventor
James Michael Greene
Holly Marie Hankins
Gregory Alan Stephenson
David Dale Wirth
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CS127792A3 publication Critical patent/CS127792A3/cs
Publication of CZ282218B6 publication Critical patent/CZ282218B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Formation And Processing Of Food Products (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Acetonový, 1-butanolový, 1-propanolový a 2-propanolový solvát dirithromycinu jsou učinnými produkty pro získání formy II dirithromycinu. Způsobem izolace formy II dirithromycinu ze solvátů nebo z formy I dirithromycinu nebo získáním formy II dirithromycinu z nesolvatovaného dirithromycinu je možno získat dirithromycin značně zlepšené kvality účinným a ekologicky výhodným postupem.ŕ

Description

Vynález se týká polosyntetické farmaceutické chemie a především formy II dirithromycinu, způsobu její přípravy a meziproduktů pro její přípravu. Stálý acetonový, 1-propanolový, 2propanolový a 1-butanolový solvát makrolidového antibiotika 9-deoxy-l l-deoxy-9,1 l-{imino[2(2-methoxyethoxy)ethyliden]oxy}-(9S)erythromycin, který je zde nadále označován jakožto dirithromycin, je meziproduktem pro přípravu farmaceuticky vhodného dirithromycinu ve vynikající čistotě a ve vynikajícím výtěžku.
Dosavadní stav techniky
Dirithromycin je makrolidové antibiotikum, odvozené od erythromycinu, popsané například v příkladu 9 amerického patentového spisu číslo 4 048306 (Boehringer Ingelheim). Spektrum účinnosti tohoto antibiotika se blíží účinnosti erythromycinu. Výhodou dirithromycinu je však možnost vytváření vysoké koncentrace antibiotické účinnosti v tkáních, přičemž koncentrace antibiotika v plasmě zůstává nízká. Až dosud bylo však čištění tohoto antibiotika obtížné a v některých případech neúčinné.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je forma II dirithromycinu mající v krystalickém stavu následující obrazec rentgenové práškové difrakce d(nm)
1,417
1,196
1,043
0,965
0,886
0,818
0,707
0,699
0,684
0,659
0,624
0,607
0,597
0,577
0,554
0,550
0,545
0,513
0,511
0,484
0,475 d(nm)
0,472
0,450
0,444
0,424
0.420
0,411
0,409
0,392
0,387
0,383
0,373
0,355
0,346
0,342
0,333
0,317
0,311
0,296
0,283
0,274
0,257.
- 1 CZ 282218 B6
Způsob přípravy' formy II dirithromycinu podle vynálezu spočívá vtom, že se suspenduje acetonový, 1-butanolový, 1-propanolový nebo 2-propanolový solvát dirithromycinu v rozpouštědle obsahujícím hmotnostně 40 až 100 % vody při teplotě 0 až 100 °C, ponechá se v klidu po dobu 1 minuty až 48 hodin a izoluje se forma II dirithromicinu.
Další způsob přípravy formy II dirithromycinu podle vynálezu spočívá v tom, že se suspenduje forma I dirithromycinu mající následující obrazec rentgenové práškové difrakce d(nm)
1,128
0,981
0,853
0,767
0,712
0,694
0,666
0,639
0,597
0,565
0,542
0,518
0,498
0,483
0,464
0,443
0,426
0,414
0,406
0,386
0,376
0,362
0,350
0,343
0,335
0,304
0,295
0,288
0,284
0,271
0,266
0,258 v rozpouštědle o teplotě 40 až 80 °C, obsahujícím hmotnostně 80 až 100 % vody, ponechá se v klidu l minutu až 48 hodin a izoluje se forma II dirithromicinu.
Další způsob přípravy formy II dirithromycinu podle vynálezu spočívá v tom, že se rozpouští dirithromycin v ethylacetátu při teplotě okolí až při teplotě 80 °C, ponechá se v klidu 1 minutu až 48 hodin a izoluje se forma II dirithromicinu.
Důležitými meziprodukty pro přípravu formy II dirithromycinu jsou acetonový, 1butanolový, 1 -propanolový nebo 2-propanolový solvát dirithromycinu, které se připravují tak, že se nesolvatovaný dirithromycin uvádí do styku s rozpouštědlem obsahujícím až 80 % vody, odpovídajícím žádanému solvátu dirithromycinu.
d/nm I/Io
0,346
0,342
0,333
0,317
0,311
0,296
0,283
0,274
0,257
0.07
0,11
0,05
0,04
0,02
0,04
0,02
0,04
0,03
Krystalická forma I se může izolovat prostřednictvím acetonitrilového solvátu dirithromycinu a vystavením solvátu na vzduchu nebo vakuovým vysušením. Způsob přípravy formy I dirithromycinu je popsán v americkém patentovém spise číslo 4 048306 (Boehringer Ingelheim). Nedostatkem formy Ije její metastabilita. S překvapením je však forma II stálá při teplotě okolí. Je proto žádoucí izolovat čistou krystalickou formu II dirithromycinu k dosažení rovnoměrného produktu. Při způsobu podle vynálezu se izoluje forma II dirithromycinu ve značně zlepšené kvalitě účinným a ekologicky vhodným způsobem.
Jak známo, má vytváření solvátu vysoce individuální vliv. Je známo, že dirithromycin krystaluje jakožto solvatovaný krystal z acetonitrilu. Je však také známo, že acetonitrilový solvát dirithromycinu je značně nestálý, jak například uvádí P. Lugar a R. Maier, Molecular Structure of 9-deoxy-l l-deoxy-9,1 l-imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)oxy)-(9S)-erythromycin, 9 Journal of Crystal and Molecular Structure 329, 1979.
Jak shora uvedeno, je podstatou vynálezu příprava acetonové, 1-butanolové, 1-propanolové a 2propanolové solvátové formy dirithromycinu. Vynález se týká způsobu izolace čištěné formy II dirithromycinu, při kterém se suspenduje jeden ze solvátů podle vynálezu v rozpouštědle obsahujícím přibližně 40 až přibližně 100 % vody za míchání, čímž se vytváří pevný, farmaceuticky čistý’ dirithromycin. Tato vyčištěná forma II dirithromycinu je v podstatě prostá formy I dirithromycinu.
Vynález se také týká způsobu izolace formy II dirithromycinu, při kterém se suspenduje forma I dirithromycinu v rozpouštědle, obsahujícím přibližně 80 až přibližně 100 % vody, přičemž je teplota rozpouštědla přibližně 40 až přibližně 80 °C za míchání, čímž se vytváří pevný, farmaceuticky čistý dirithromycin. Vynález se rovněž týká způsobu získání formy II dirithromycinu, při kterém se rozpouští meziprodukt dirithromycinu jakožto solvát nebo forma I v ethylacetátu, přičemž je teplota ethylacetátu přibližně odpovídající teplotě místnosti nebo až přibližně 80 °C, čímž se získá forma II dirithromycinu. Vynález se také týká čištěné formy II dirithromycinu.
Všechny shora uvedené rentgenové práškové difrakční obrazce se získají za použití práškového difraktometru Nicolet 12V, vybaveného grafitovým monochrommetrem s radiací mědi 1 = 1,5418/0,1 nm. Je samozřejmé, že se hodnoty intenzity mohou měnit v závislosti na přípravě vzorku a na obměnách přístroje.
Vynález se tedy týká účinného způsobu přípravy formy II dirithromycinu. Forma II dirithromycinu se může připravovat přes acetonový, 1-butanolový, 1-propanolový nebo 2propanolový solvát dirithromycinu nebo z formy I. Solváty dirithromycinu, které jsou novými sloučeninami, usnadňují izolaci farmaceuticky vhodného dirithromycinu odstraněním nečistot, jak dokládá HPLC chromatogram.
Soiváty se mohou připravovat rozpouštěním dirithromycinu v rozpouštědle, obsahujícím přibližně 0 až přibližně 80 % vody a přibližně 20 až 100 % nevodného rozpouštědla. Nevodné rozpouštědlo odpovídá žádanému dirithromycinovému solvátovému produktu. Proto, je-li žádoucí acetonát, bude rozpouštědlová směs obsahovat vodu a aceton. Teplota směsi má odpovídat teplotě místnosti až 90 °C. Směs se míchá po dobu 20 minut nebo po delší dobu. Potřebná reakční doba se mění s teplotou reakční směsi, s tlakem a s žádaným dosaženým stupněm zreagování. Postup reakce se může sledovat práškovou difrakční technikou rentgenových paprsků. Jakožto výhodné reakční podmínky se uvádějí reakční teplota přibližně 50 °C až přibližné 92 °C při reakční době 30 minut nebo delší. Pevná solvátová forma dirithromycinu se může překrystalovat z roztoku o sobě známými způsoby, včetně ochlazení nebo rychlého ochlazení, očkování krystalem, odpaření části roztoku nebo přidání vody nebo organického rozpouštědla, jako je například hexan, k podpoře krystalizace. Pevná látka se může izolovat o sobě známými způsoby včetně filtrace a odstředění. Izolovaná pevná látka se může promýt rozpouštědlem ke zlepšení čistoty. Solvát se může vysušit nebo se může používat ve formě mokrého koláče pro následující reakci nebo pro izolační postupy.
Nebo se solvát může vytvářet v průběhu vytváření dirithromycinu. Při tomto způsobu se rozpouští 2-(2-methoxyethoxy) acetaldenyd nebo jeho ekvivalent ve formě hydrátu nebo hemiacetalu v acetonu, v 1-butanolu, v 1-propanolu nebo v 2-propanolu. Rozpouštědlo se volí se zřetelem na formu žádaného solvátu. Do reakční směsi se za míchání přidá 9(S)erythromycylamin. Výhodná koncentrace erythromycylaminu je přibližně 0,2 až přibližně 0,7 mol. Koncentrace acetaldehydu a erythromycylaminu může kolísat v širokých mezích. Reakce však nejúčinněji probíhá při molámím poměru větším než 1,1 mol aldehydu na 1 mol erythromycylaminu. Reakční směs se míchá po dobu přibližně 30 minut až přibližně 20 hodin. Reakční doba závisí na žádaném stupni reakce a reakce se může nechat probíhat po delší dobu. Krystalizace solvátu se může dokončit o sobě známými způsoby, přičemž se jakožto neomezující výčet uvádí chlazení, očkování krystalem a odpaření rozpouštědla. Procentový výtěžek se může podpořit tak, že se krystalizace nechá probíhat přes noc a za míchání v ledové lázni. Pevný produkt se může izolovat o sobě známým způsobem. Izolovaná pevná látka se může promýt chlazeným rozpouštědlem ke zlepšení čistoty produktu. Pevný produkt se může usušit nebo se ho může používat ve formě mokrého koláče, jak shora uvedeno.
Acetonová, 1-butanolová, 1-propanolová a 2-propanolová solvátová forma dirithromycinu se může používat k izolaci dirithromycinu formy II. Solvát, volený ze souboru čtyř shora uvedených solvátů, se suspenduje v rozpouštědle obsahujícím přibližně 80 až přibližně 100 % vody a přibližně 0 až přibližně 20 % nevodného rozpouštědla. Nevodné rozpouštědlo odpovídá solvátové formě žádaného produktu a má tedy být voleno ze souboru zahrnujícího aceton, 1butanol, 1-propanol a2-propanol. Nejvýhodnější je směs, obsahující přibližně 95 až přibližně 100 % vody. Suspenze se míchá při teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti až při teplotě 80 °C po dobu přibližně 2,5 hodin nebo po delší dobu. Teplota se může měnit se zřetelem na použitý tlak a na žádanou reakční rychlost. Dokonalé proběhnutí reakce se může monitorovat rentgenovou práškovou difraktometrickou technikou a diferenciální tepelnou analýzou. Pevná forma II dirithromycinu se může izolovat o sobě známými způsoby včetně vakuové filtrace, jednoduché filtrace nebo odstředění. Pevný produkt se může promýt vodou nebo roztokem jednoho ze čtyř uvedených rozpouštědel s vodou a pak se může usušit.
Nebo se forma II dirithromycinu může připravovat z formy I dirithromycinu. Forma I dirithromycinu se suspenduje a zahřívá a forma II se izoluje stejně jako při způsobu využívajícím solvátové formy dirithromycinu. Výhodná je teplota přibližně 40 až přibližně 80 °C. Pevným produktem při způsobu je stálá forma II dirithromycinu, která se může sušit ve vakuové pícce nebo jinými o sobě známými způsoby.
Nebo se forma II může připravovat z nesolvatovaného dirithromycinu, z dirithromycinového solvátu nebo z formy I dirithromycinu rozpouštěním v ethylacetátu nebo v toluenu. Výhodná
-4CZ 282218 B6 koncentrace dirithromycinu je přibližně 0,10 až přibližně 0,28 mol. Koncentrace se může měnit v závislosti na teplotě, tlaku, době a míře míchání. Krystalizace formy II erithromycinu se může přivést do konce o sobě známými způsoby, včetně odpaření rozpouštědla, očkování, chlazení a přidání antirozpouštědla, jako je například n-hexan nebo n-oktan. Pevný produkt se může izolovat o sobě známým způsobem. Izolovaný pevný produkt se může promýt antirozpouštědlem ke zlepšení čistoty .
Jakožto účinný způsob sušení se uvádí sušení ve vakuové pícce nebo jednoduché sušení ve vakuovém exikátoru. Solváty jsou stálé při teplotě okolí a snášejí sušení ve vakuu. Jestliže se použije vakuové pícky, musí být záruka, že se nerozruší solvát. Jakožto výhodné podmínky sušení acetonového solvátu se uvádějí teplota přibližně 40 až přibližně 50 °C při sušení ve vakuové pícce a přibližně 30 až přibližně 40 °C ve vakuové pícce pro isopropanolový solvát. Jakožto výhodné podmínky sušení formy II dirithromycinu se uvádí vakuová pícka a teplota přibližně 45 až přibližně 55 °C.
Pro přípravu solvátu není koncentrace dirithromycinu rozhodujícího významu podobně jako pro přípravu formy II dirithromycinu. Jakožto výhodná koncentrace dirithromycinu při přípravě solvátu se uvádí přibližně 0,1 až 0,2 mol. Výhodná koncentrace solvátu pro izolaci formy II dirithromycinu je přibližně molámě 0,1 až 0,2.
Solváty podle vynálezu jsou skutečnými solváty s pevným složením přibližně jedna molekula rozpouštědla na jednu molekulu dirithromycinu. Solváty podle vynálezu jsou obzvláště vhodné, jelikož jsou stálé za podmínek okolí. Jsou velmi užitečné pro čištění dirithromycinu a jakožto meziprodukty pro následné reakce.
Následující příklady praktického provedení vynález dále objasňují a nijak ho neomezují. Uváděné hodnoty potence v následujících příkladech znamenají čistotu produktu se zřetelem na bezvodý standard. V důsledku obsahu 5 až 10 % rozpouštědla, jsou uvedené hodnoty potence nižší než skutečná potence, jestliže se vzorek srovnává se standardem s podobným obsahem rozpouštědla. Hodnoty pro příslušné sloučeniny jako celek (TRS) se stanovují analýzou HPLC za použití UV detekce při 205 nm. V
V následující tabulce jsou sumarizovány 1 3C NMR hodnoty pro dirithromycin (forma I) a pro čtyři solváty. Spektra NMR dirithromycinových solvátů se zaznamenávají při 75,4 MHz při koncentraci 100 mg/ml deuterovaného chloroformu. Posuny jsou ve vztahu ke chloroformu-d při 77,00 ppm. Spektrum dirithromycinu se zaznamenává při 75,4 MHz při koncentraci 50 mg/ml v deuterovaném chloroformu sl % tetramethylsilanu. Chemické posuny se vztahují ke chloroformu-d při 77,00 ppm. Číslo struktury je ve vztahu k tabulce spekter NMR.
-5CZ 282218 B6
Tabulka I
Označení Dirithromycin Propanol Isopropanol n-butanol Aceton
1 176,99 176,95 176,95 176,95 176,94
2 44,39 44,39 44,40 44,40 44,40
3 76,88 76,81 76,82 76,81 76,81
4 44,58 44,51 44,52 44,51 44,52
5 79,17 79,07 79,08 79,07 79,08
6 74,53 74,51 74,51 74,52 74,49
7 39,28 39,19 39,20 39,19 39,21
8 29,39 29,33 29,34 29,33 29,34
9 66,03 65,95 65,96 65,96 65,96
10 27,57 27,51 27,52 27,51 27,51
11 72,75 72,74 72,74 72,76 72,71
12 74,37 74,31 74,32 74,32 74,31
13 76,44 76,37 76,37 76,37 76,37
14 21,41 21,34 21,34 21,34 21,35
15 11,23 11,17 11,18 11,17 11,18
16 82,81 82,54 82,66 82,63 82,73
17 71,99 71,90 71,91 71,90 71,93
18 72,90 72,84 72,85 72,85 72,84
19 71,07 70,95 70,96 70,94 70,99
20 49,21 49,15 49,16 49,16 49,15
21 12,91 12,85 12,86 12,85 12,86
22 9,01 8,95 8,96 8,95 8,96
23 24,75 24,67 24,68 24,67 24,69
24 20,77 20,74 20,74 20,74 20,73
25 14,15 14,09 14,10 14,10 14,10
26 14,85 14,83 14,83 14,84 14,81
-6CZ 282218 B6
Označení Dirithromycin Propanol Isopropanol n-butanol Aceton
1’ 101,00 100,93 100,94 100,94 100,93
2' 71,09 71,04 71,04 71,05 71,03
3' 65,01 64,91 64,93 64,91 64/94
4' 28,92 28,90 28,89 28,91 28,87
5' 69,43 69,36 69,37 69,37 69,37
6' 21,09 21,03 21,03 21,03 21,03
N(CH3)2 40,40 40,34 40,35 40,34 40,34
1 94,35 94,30 94,31 94,31 94,30
2 34,46 34,39 34,40 34,40 34,40
3 72,72 72,68 72,68 72,68 72,68
4 78,47 78,41 78,42 78,41 78,42
5 65,77 65,72 65,73 65,73 65,72
6 18,39 18,33 18,34 18,33 18,34
7 21,86 21,83 21,83 21,83 21,83
8 58,99 58,93 58,93 58,93 58,94
solvát 1 10,8 25,27 13,78 30,78
solvát 2 25,8 64,16 18,85 206,62
solvát 3 64,43 34,80
solvát 4 62,48
17 ΜΗ ch3och2ch2och2^/I_. h ” VK .^CH»
HO
CH3HI1···)
CH,^”
5
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Acetonový solvát dirithromycinu
Rozpustí se 4,9 g 2-(2-methoxyethoxy)acetaldehydu v 60 ml acetonu o čistotě pro reakci. Do reakční směsi se za míchání přidá 20,0 g (9S)-erythromycylaminu A. Směs se míchá po dobu dvou hodin v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Směs se naočkuje dirithromycinovými krystaly a míchá se přes noc při teplotě místnosti.
Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny v ledové lázni. Pevná látka se izoluje odfiltrováním a promyje se 20,0 ml studeného acetonu. Mokrý koláč pevné látky se znova suspenduje ve 40 ml acetonu. Tato suspenzní směs se pak míchá při teplotě přibližně 0 až přibližně 5 °C po dobu jedné hodiny. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje se 20,0 ml studeného acetonu. Pevná látka se vysuší ve vakuové pícce při teplotě 50 °C přes noc. Produkt se identifikuje jakožto acetonový solvát dirithromycinu rentgenovou práškovou difraktometrií a NMR spektroskopií. Celkový výtěžek žádaného produktu je 17,68 g (77,8 % teorie).
Potence: 91,6 %
TRS: 2,9 % (sníženo z 12,2 % po resuspendování)
Příklad 2
Acetonový solvát dirithromycinu
Vnese se 10,0 g vzorku dirithromycinu do 30 ml směsi obsahující 90 % acetonu a 10 % vody. Reakční směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku a přidá se dalších 10 ml rozpouštědla k rozpuštění zbylých pevných podílů. Čirý, bezbarvý roztok se míchá za přidání 68 ml vody o teplotě 58 až 60 °C. Reakční směs se míchá po dobu půl hodiny při teplotě přibližně 58 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti (v průběhu přibližně dvou hodin). Ochlazená směs se vnese do ledové lázně a míchá se po dobu dvou hodin. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje se 20 ml vychlazené směsi 67 % vody a 33 % acetonu. Izolovaná pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 40 °C přes noc. Produkt se identifikuje jakožto acetonový solvát dirithromycinu rentgenovou práškovou refraktometrií. Celkový výtěžek je 87,1 % teorie.
Potence: 87,3 %
TRS: 1,92 % (sníženo z 4,51 % původního dirithromycinu)
Příklad 3
Acetonový solvát dirithromycinu
Vnese se 10,0 g dirithromycinu do 55 ml rozpouštědlové směsi, obsahující 90 % acetonu a 10 % vody. Reakční směs se zahřívá a oddestiluje se 23 ml rozpouštědla. Čirý, bezbarvý roztok se míchá při teplotě 58 až 60 °C po dobu půl hodiny. Přidá se 52 ml vody po malých částech v průběhu 30 minutového zahřívání za míchání. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Ochlazená směs se vnese do ledové lázně a míchá se po dobu 0,75 hodin. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje se 20 ml chlazené směsi 67 % vody a 33 % acetonu. Oddělená pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 40 °C přes noc. Produkt se identifikuje jakožto acetonový solvát dirithromycinu rentgenovou práškovou difraktometrií. Celkový výtěžek je 92,6 % teorie.
Potence: 89,0 %
TRS: 1,93 % (sníženo ze 4,51 % výchozího dirithromycinu)
Příklad 4
Acetonový solvát dirithromycinu
Vnese se 9 g formy I dirithromycinu do 27 ml acetonu. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 50 °C a míchá se po dobu 2,5 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu 5 °C a směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě 5 °C. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje se 20 ml acetonu o teplotě 5 °C. Vzorek se suší ve vakuové pícce při teplotě 50 °C. Produkt se identifikuje jakožto acetonový solvát dirithromycinu rentgenovou práškovou difraktometrií.
-8CZ 282218 B6
Výtěžek je 77 % teorie.
Příklad 5
1-Propanolový solvát dirithromycinu
Vnese se 5 g dirithromycinu do rozpouštědlové směsi obsahující 5 ml vody a 23 ml 1-propanolu. Roztok se zahříváním udržuje na teplotě varu a nechá se vařit tak dlouho, až objem směsi se sníží na 10 ml. Dirithromycinové očkovací krystaly se vnesou do směsi za míchání. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se do ní 20 ml vody za míchání. Pevná látka se izoluje filtrací a promyje se třikrát vždy 50 ml vody. Vzorek se suší ve vakuovém exikátoru. Produkt se identifikuje jakožto 1-propanolový solvát rentgenovou práškovou difraktometrií a NMR spektroskopií.
Příklad 6
1- Propanolový solvát dirithromycinu
Rozpustí se 10,0 g dirithromycinu ve směsném rozpouštědle obsahujícím 18 ml 1-propanolu a 12 ml vody. Rozpouštědlo se zahříváním udržuje na teplotě přibližně 50 °C až do rozpuštění zbylých pevných podílů. Roztok se míchá při teplotě přibližně 50 °C po dobu půl hodiny. Pomalu se přidá dalších 30 ml vody v průběhu 30 minutového zahřívání a míchání. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Ochlazená směs se vnese do ledové lázně a míchá se po dobu jedné hodiny. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje se 20 ml ochlazené směsi 67 % vody a 33 % 1-propanolu. Oddělená pevná látka se vysuší ve vakuu při teplotě 35 °C přes noc. Pevná látka se identifikuje jakožto propanolový solvát dirithromycinu ‘H NMR spektroskopií. Celkový výtěžek je 77,6 % teorie.
Potence: 89,9 %
Příklad 7
2- Propanolový solvát dirithromycinu
Vnese se 5 g dirithromycinu do rozpouštědlové směsi obsahující 5 ml vody a 23 ml 2-propanolu. Roztok se udržuje zahříváním na teplotě 55 °C k rozpuštění pevných podílů. Reakční směs se zahřeje na teplotu 83 °C a nechá se vařit až do snížení objemu reakční směsi na 10 ml. Přidají se dirithromycinové očkovací krystalky do směsi za míchání. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se 3 ml vody za míchání. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje se třikrát vždy 50 ml vody. Produkt se usuší a identifikuje se jakožto 2-propanolový solvát rentgenovou práškovou difraktometrií a NMR spektroskopií.
Příklad 8
-Butanolový solvát dirithromycinu
Vnese se 5 g dirithromycinu do rozpouštědlové směsi obsahující 5 ml vody a 40 ml 1-butanolu. Roztok se zahříváním udržuje na teplotě varu a nechá se vařit až do zkoncentrování reakční směsi na 15 ml. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti za míchání. Přidají se dirithromycinové očkovací krystalky do míchané směsi. Reakční směs se míchá po dobu
-9CZ 282218 B6 minut a přidá se 40 ml hexanu do reakční směsi k vysrážení solvátů. Směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje se třikrát vždy 50 ml deionizované vody. Produkt se vysuší ve vakuovém exikátoru. Produkt se identifikuje jakožto 1butanolový solvát rentgenovou práškovou difrakcí a NMR spektroskopií.
Příklad 9
Izolace dirithromycinu formy II z acetonátu
Vnese se 20 g nesolvatovaného dirithromycinu do rozpouštědlové směsi obsahující 81 ml acetonu a 9 ml vody. Roztok se zahřeje na teplotu přibližně 60 °C a udržuje se na této teplotě tak dlouho, až objem reakční směsi se sníží na 35 ml. Přidá se dalších 100 ml vody pomalu v průběhu jedné hodiny. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Ochlazená směs se vloží do ledové lázně a míchá se po dobu jedné hodiny. Pevný produkt se oddělí filtrací, promyje se 25 ml chlazeného rozpouštědla obsahujícího 67 % vody a 33 % acetonu. Pevný produkt se promyje 40 ml vody o teplotě místnosti. Mokrý koláč acetonového solvátů dirithromycinu se ponechá za podmínek okolí přes noc.
Přidá se 180 ml vody k mokrému koláči acetonového solvátů. Směs se zahřeje na teplotu 70 °C a míchá se při této teplotě 70 °C po dobu čtyř hodin za promývání dusíkem. Pevná látka se pak bezprostředně oddělí filtrací a promyje se 30 ml vody, ohřáté na teplotu 70 °C. Izolovaný pevný produkt se suší ve vakuu při teplotě 40 °C přes noc. Pevný produkt se identifikuje jako forma II dirithromycinu rentgenovou práškovou difraktometrií. Celkový výtěžek je 90,8 % teorie.
Potence: 96,05 %
TRS: 3,04 (sníženo ze 4,53 % v nesolvatovaném dirithromycinu)
Příklad 10
Izolace formy II dirithromycinu
Vnese se 10,0 g acetonového solvátů dirithromycinu za míchání do 100 ml vody za promývání dusíkem. Teplota reakční směsi se zvýší na 74 °C a míchá se při teplotě 72 až 75 °C po dobu čtyř hodin. Teplá směs se filtruje za vakua a promyje se přibližně 35 ml vody o teplotě 60 °C. Pevný produkt se suší ve vakuu při teplotě 50 °C přes noc. Pevný produkt se identifikuje jakožto forma II dirithromycinu rentgenovou práškovou difraktometrií. Celkový výtěžek je 8,74 g (87,4 % teorie).
Potence: 90,7 %
Aceton: méně než 0,03 %
Způsob podle příkladu 8 se opakuje s následujícími výsledky:
Celkový výtěžek: 8,77 g (87,7 % teorie)
Potence: 93,2 %
Aceton: méně než 0,03 %
- 10CZ 282218 B6
Příklad 11
Izolace formy II dirithromycinu
Vnese se 15 g formy I dirithromycinu do 150 ml vody. Reakční směs se zahřeje na teplotu 74 °C a míchá se po dobu čtyř hodin při této teplotě. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje se dvakrát vždy 40 ml vody o teplotě 70 °c. Produkt se suší ve vakuové pícce při teplotě 25 °C po dobu přibližně 68 hodin. Produkt se identifikuje jakožto forma II dirithromycinu rentgenovou práškovou difraktometrií. Výtěžek je 97,5 % teorie.
Potence: 96,0 %
TRS: 3,8 %
Příklad 12
Izolace formy II dirithromycinu
Vnese se 5 g formy I dirithromycinu do 25 ml ethylacetátu. Roztok se zahřeje na teplotu 76 °C a nechá se vařit tak dlouho, až je objem reakční směsi přibližně 15 ml. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se 20 ml vody za míchání. Pevný produkt se oddělí filtrací a promyje se třikrát vždy 25 ml vody. Vzorek se promyje jednou heptanem. Produkt se identifikuje jakožto forma II dirithromycinu rentgenovou práškovou difraktometrií.
Příklad 13
Izolace formy II dirithromycinu
Vnese se 3,01 g formy I dirithromycinu do 15 ml acetátu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 76 °C a směs se nechá vařit tak dlouho, až je objem reakční směsi přibližně 10 ml. Přidá se 20 ml n-oktanu. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Pevná látka se oddělí filtrací. Produkt se vysuší při teplotě místnosti. Produkt se identifikuje jakožto forma II dirithromycinu rentgenovou práškovou difraktometrií. Celkový výtěžek je 95 % teorie.
Průmyslová využitelnost
Acetonový, 1-butanolový, 1-propanolový a 2-propanolový solvát dirithromycinu jakožto výhodný produkt pro získání formy II dirithromycinu zlepšené kvality účinným a ekologicky vhodným způsobem.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Forma II dirithromycinu mající v krystalickém stavu následující obrazec práškové difrakce rentgenové d(nm) d(nm) tím,
  2. 2.
    že
    Způsob přípravy formy II dirithromycinu podle nároku 1, vyznačující se suspenduje acetonový, l-butanolový, 1-propanolový nebo 2-propanolový solvát dirithromycinu v rozpouštědle obsahujícím hmotnostně 40 až 100 % vody při teplotě 0 až 100 °C, ponechá se v klidu po dobu 1 minuty až 48 hodin a izoluje se forma II dirithromicinu.
  3. 3. Způsob přípravy formy II dirithromycinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se suspenduje forma I dirithromycinu mající následující obrazec rentgenové práškové difrakce d(nm)
    1,128
    0,981
    0,853
    0,767
    0,712
    0,694
    0,666
    0,639
    0,597
    0,565
    0,542
    - 12CZ 282218 B6 d(nm)
    0,518
    0,498
    0,483
    0,464
    0,443
    0,426
    0,414
    0,406
    0,386
    0,376
    0,362
    0,350
    0,343
    0,335
    0,304
    0,295
    0,288
    0,284
    0,271
    0,266
    0,258 v rozpouštědle o teplotě 40 až 80 °C, obsahujícím hmotnostně 80 až 100 % vody, suspenze se ponechá v klidu 1 minutu až 48 hodin a izoluje se forma II dirithromicinu.
  4. 4. Způsob přípravy formy II dirithromycinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouští dirithromycin v ethylacetátu při teplotě okolí až při teplotě 80 °C, roztok se ponechá v klidu po dobu 1 minuty až 48 hodin a izoluje se forma II dirithromicinu.
  5. 5. Acetonový, 1-butanolový, 1-propanolový nebo 2-propanolový solvát dirithromycinu jakožto meziprodukt pro přípravu formy II dirithromycinu podle nároku 1.
  6. 6. Acetonový solvát dirithromycinu jakožto meziprodukt pro přípravu formy II dirithromycinu podle nároku 1.
  7. 7. 1-Propanolový solvát dirithromycinu jakožto meziprodukt pro přípravu formy II dirithromycinu podle nároku 1.
  8. 8. 1-Butanolový solvát dirithromycinu jakožto meziprodukt pro přípravu formy II dirithromycinu podle nároku 1.
CS921277A 1991-04-29 1992-04-27 Farmaceutický prostředek na bázi dirithromycinu CZ282218B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69284291A 1991-04-29 1991-04-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS127792A3 CS127792A3 (en) 1992-11-18
CZ282218B6 true CZ282218B6 (cs) 1997-06-11

Family

ID=24782254

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921276A CZ282021B6 (cs) 1991-04-29 1992-04-27 Farmaceutická tableta obsahující dirithromycin
CS921277A CZ282218B6 (cs) 1991-04-29 1992-04-27 Farmaceutický prostředek na bázi dirithromycinu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921276A CZ282021B6 (cs) 1991-04-29 1992-04-27 Farmaceutická tableta obsahující dirithromycin

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0511800B1 (cs)
JP (2) JP3333545B2 (cs)
KR (2) KR100194307B1 (cs)
CN (2) CN1030611C (cs)
AT (2) ATE144425T1 (cs)
AU (2) AU655978B2 (cs)
BR (2) BR9201541A (cs)
CA (2) CA2067275C (cs)
CY (2) CY1946A (cs)
CZ (2) CZ282021B6 (cs)
DE (2) DE69214710T2 (cs)
DK (2) DK0511799T3 (cs)
ES (2) ES2088098T3 (cs)
FI (2) FI101795B (cs)
GR (2) GR3020439T3 (cs)
HK (2) HK153696A (cs)
HU (2) HU213613B (cs)
IE (2) IE76296B1 (cs)
IL (2) IL101705A (cs)
MX (2) MX9201946A (cs)
MY (2) MY114226A (cs)
NO (2) NO179504C (cs)
NZ (2) NZ242505A (cs)
RU (2) RU2070203C1 (cs)
TW (2) TW315371B (cs)
YU (2) YU44492A (cs)
ZA (2) ZA922777B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW271400B (cs) * 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
EP0915899B1 (en) * 1996-07-29 2004-08-04 Abbott Laboratories Preparation of crystal form ii of clarithromycin
BR9713215A (pt) * 1996-09-24 2000-04-04 Lilly Co Eli Formulação de partìcula revestida
US6390690B1 (en) 2000-05-17 2002-05-21 3M Innovative Properties Company Fiber optic connector for coupling devices on intersecting planes
MX2009005977A (es) * 2006-12-05 2009-06-17 Pfizer Polimorfos de motilida.
CN102145008B (zh) * 2010-12-29 2013-06-05 辰欣药业股份有限公司 一种地红霉素药物组合物及其制备方法
CN107151261B (zh) * 2017-06-09 2020-06-12 广州大光制药有限公司 一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT342770B (de) * 1975-04-07 1978-04-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate
DE2515075C2 (de) * 1975-04-07 1985-10-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Erythromycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0184921A3 (en) * 1984-12-08 1986-10-29 Beecham Group Plc Erythromycin derivatives
DE3524572A1 (de) * 1985-07-10 1987-01-15 Thomae Gmbh Dr K Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FI921876A0 (fi) 1992-04-27
BR9201541A (pt) 1992-12-01
IL101704A (en) 1998-02-22
ATE138924T1 (de) 1996-06-15
KR100193742B1 (ko) 1999-06-15
KR920019364A (ko) 1992-11-19
CA2067275C (en) 2002-11-26
EP0511800A1 (en) 1992-11-04
FI921877A0 (fi) 1992-04-27
IE76296B1 (en) 1997-10-08
CA2067275A1 (en) 1992-10-30
CN1066270A (zh) 1992-11-18
NO179504B (no) 1996-07-15
ES2088098T3 (es) 1996-08-01
MY114226A (en) 2002-09-30
ES2093779T3 (es) 1997-01-01
NZ242506A (en) 1993-09-27
NO921616L (no) 1992-10-30
JPH05117154A (ja) 1993-05-14
KR920019365A (ko) 1992-11-19
ATE144425T1 (de) 1996-11-15
CN1069197C (zh) 2001-08-08
YU44392A (sh) 1994-12-28
DE69214710T2 (de) 1997-03-13
HK215096A (en) 1996-12-13
DE69211220T2 (de) 1996-11-07
HUT62595A (en) 1993-05-28
CS127792A3 (en) 1992-11-18
RU2045953C1 (ru) 1995-10-20
CA2067274C (en) 2002-10-15
DE69214710D1 (de) 1996-11-28
TW315371B (cs) 1997-09-11
JP3135672B2 (ja) 2001-02-19
AU1525792A (en) 1992-11-05
CS127692A3 (en) 1992-11-18
NO921617L (no) 1992-10-30
IE921346A1 (en) 1992-11-04
EP0511799A1 (en) 1992-11-04
IL101704A0 (en) 1992-12-30
HUT63956A (en) 1993-11-29
MX9201944A (es) 1992-11-01
CN1066186A (zh) 1992-11-18
NZ242505A (en) 1993-06-25
HU215917B (hu) 1999-03-29
CA2067274A1 (en) 1992-10-30
NO921616D0 (no) 1992-04-27
AU655978B2 (en) 1995-01-19
CZ282021B6 (cs) 1997-04-16
EP0511800B1 (en) 1996-10-23
ZA922776B (en) 1993-10-15
ZA922777B (en) 1993-10-15
FI101795B1 (fi) 1998-08-31
HK153696A (en) 1996-08-16
TW216399B (cs) 1993-11-21
DK0511800T3 (da) 1997-04-21
BR9201540A (pt) 1992-12-01
FI921876A (fi) 1992-10-30
NO180450C (no) 1997-04-23
DE69211220D1 (de) 1996-07-11
IE74885B1 (en) 1997-08-13
RU2070203C1 (ru) 1996-12-10
KR100194307B1 (ko) 1999-06-15
FI921877A (fi) 1992-10-30
MY109498A (en) 1997-02-28
HU9203168D0 (en) 1992-12-28
FI101795B (fi) 1998-08-31
DK0511799T3 (da) 1996-06-24
IL101705A (en) 1996-01-31
CY1946A (en) 1992-04-27
AU646734B2 (en) 1994-03-03
HU9201398D0 (en) 1992-07-28
HU213613B (en) 1997-08-28
JPH05117289A (ja) 1993-05-14
MX9201946A (es) 1992-11-01
GR3021706T3 (en) 1997-02-28
NO179504C (no) 1996-10-23
GR3020439T3 (en) 1996-10-31
EP0511799B1 (en) 1996-06-05
IE921345A1 (en) 1992-11-04
YU44492A (sh) 1994-06-24
JP3333545B2 (ja) 2002-10-15
NO921617D0 (no) 1992-04-27
CY1975A (en) 1997-09-05
CN1030611C (zh) 1996-01-03
AU1525592A (en) 1992-11-05
IL101705A0 (en) 1992-12-30
NO180450B (no) 1997-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010099806A (ko) 아지트로마이신의 에탄올레이트, 이것의 제조 방법 및약학 조성물
JP2009242411A (ja) クラリスロマイシンの結晶形態ｉｉの製造
CZ282218B6 (cs) Farmaceutický prostředek na bázi dirithromycinu
KR100431431B1 (ko) 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물
WO2017037608A1 (en) Solid forms of tenofovir alafenamide and salts thereof, processes for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
SI20816A (sl) Polimorfi torsemid-a
KR100375957B1 (ko) D4t 동질이상 i 형의 제조방법
EP0503932A1 (en) 9-Deoxo-9(z)-hydroxy-iminoerythromycin A and O-derivatives thereof
US6465437B1 (en) Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
MXPA96001957A (en) Process for the obtaining of the 2 ', 3'-dideshidro-3'-desoxitimidina polimorfica, form
US9127018B2 (en) Solid forms of ortataxel
RU2130942C1 (ru) Способ получения 3'-азидо-2', 3'-дидезокситимидина
CZ134194A3 (en) Process for preparing crystalline carbacephalosporin monohydrate
HU189645B (en) Improved process for preparing thio-bis-carbamate derivatives
JPS6318590B2 (cs)
CA2485433C (en) Preparation of non-crystalline and crystalline dihydrate forms of azithromycin
Parkash et al. 8-amino (2-aminoethyl)-2′-deoxyadenosine incorporation into DNA by solid phase synthesis
WO2001068661A2 (en) Crystalline alkycycline derivative
KR20070012644A (ko) 약학 화합물의 결정체 형태

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070427