KR20070012644A - 약학 화합물의 결정체 형태 - Google Patents

Abstract

기재되는 것은 약학 화합물 "[9S-(9α,10β,12α)]-5,16-비스[(에틸티오)메틸]-2,3,9,10,11,12-헥사히드로-10-히드록시-9-메틸-1-옥소-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-클]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-10-카르복실산 메틸 에스테르" 의 결정체 형태뿐 아니라, 그들의 사용 방법 및 제조 방법이다.

Description

약학 화합물의 결정체 형태 {CRYSTALLINE FORMS OF A PHARMACEUTICAL COMPOUND}

본 발명은 화합물의 결정체 형태 및, 특히 파킨슨씨 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 이러한 형태의 용도에 관한 것이다.

하기 개요된 구조의 화합물이 현재 파킨슨씨 질환에 대한 임상 실험 중에 있다 (Idrugs, 2003, 6(4), 377-383).

상기 화합물은 하기에서 화합물 I 로서 언급된다. 화합물 I 의 화학명은 [9S-(9α,10β,12α)]-5,16-비스[(에틸티오)메틸]-2,3,9,10,11,12-헥사히드로-10-히드록시-9-메틸-1-옥소-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-클]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-10-카르복실산 메틸 에스테르이다.

하기 참조는 화합물 I, 특히 그의 제조 방법 [J. Med. Chem. 1997, 40(12), 1863-1869; Curr. Med. Chem. - Central Nervous System Agents, 2002, 2(2), 143- 155] 및, 주로 중추 신경계 (CNS) 의 질환에서, 특히 퇴행성신경질환 (예, 파킨슨씨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 말초신경병증, AIDS 치매), 및 소음-유도 청력 손실과 같은 귀 손상의 치료에서의 그의 잠재적인 의약 용도에 관한 것이다 [Progress in Medicinal Chemistry (2002), 40, 23-62; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12(2), 147-150; Neuroscience, Oxford, 1998, 86(2), 461-472; J. Neurochemistry (2001), 77(3), 849-863; J. Neuroscience (2000), 20(1), 43-50; J. Neurochemistry (2002), 82(6), 1424-1434; Hearing Research, 2002, 166(1-2), 33-43].

하기 특허 문헌은 화합물 I 의 의약 용도 및 합성을 포함하는, 화합물 I 에 관한 것이다: WO 9402488, WO 9749406, US 5621100, EP 0651754 및 EP 112 932.

공지된 방법에 의해, 화합물 I 을 고체 비결정질 형태로 합성한다. 본 발명자들은 이제 화합물 I 의 5 가지 결정체 형태를 발견하였고 (알파, 베타, 감마, 델타 및 엡실론으로 명명), 그로써 화합물 I 의 제조 방법의 개선을 위한 기회 및 그의 약학적 용도를 제공한다. 바람직하고 유익한 화학적 및 물리적 성질을 나타낼 수 있는 결정체 형태에 대한 필요성이 존재한다. 또한 실행가능한 상업화를 가능하게 하는 화합물 I 의 제조, 정제, 및 제형화에 대한 확실하고 재현가능한 방법에 대한 필요성이 존재한다.

발명의 요약

첫번째 양상에서, 본 발명은 결정체 화합물 I, 특히 화합물 I 의 결정체 형태에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 알파라고 명명된 화합물 I 의 결정체 형태를 제공하고, 하기 (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 하나 이상을 특징으로 한다: (i) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 1 에서 제시되는 X-선 분말 회절패턴; (ii) 2θ 각에서 반사각을 갖는 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴: 5.2, 7.3, 8.1, 10.1, 10.4, 11.2, 13.2, 15.1, 15.5, 17.3, 21.7, 23.8, 25.1; (iii) 도 7 에서 제시되는 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼; (iv) 도 10 에서 제시되는 NIR 반사율 스펙트럼.

또다른 양상에서, 본 발명은 베타라고 명명된 화합물 I 의 결정체 형태를 제공하고, 하기 (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 하나 이상을 특징으로 한다: (i) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 2 에서 제시되는 X-선 분말 회절패턴; (ii) 2θ 각에서 반사각을 갖는 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴: 6.6, 8.9, 10.7, 11.4, 11.7, 13.7, 17.0, 18.5, 18.8, 19.2, 20.3, 24.4, 30.6; (iii) 도 8 에서 제시되는 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼; (iv) 도 11 에서 제시되는 NIR 반사율 스펙트럼.

또다른 양상에서, 본 발명은 감마라고 명명된 화합물 I 의 결정체 형태를 제공하고, 하기 (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 하나 이상을 특징으로 한다: (i) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 3 에서 제시되는 X-선 분말 회절패턴; (ii) 2θ 각에서 반사각을 갖는 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴: 7.5, 8.3, 9.6, 11.5, 11.8, 12.5, 15.9, 16.3, 16.7, 17.2, 18.0, 19.3, 21.0, 28.1; (iii) 도 9 에서 제시되는 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼; (iv) 도 12 에서 제시되는 NIR 반사율 스펙트럼.

또다른 양상에서, 본 발명은 델타라고 명명된 화합물 I 의 결정체 형태를 제공하고, 하기 (i) 및 (ii) 중 하나 이상을 특징으로 한다: (i) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 13 에서 제시되는 X-선 분말 회절패턴; (ii) 2θ 각에서 반사각을 갖는 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴: 7.3, 8.3, 9.7, 11.1, 11.7, 12.1, 15.6, 16.1, 17.3, 18.3, 20.9, 22.1, 22.2, 25.7, 25.8.

또다른 양상에서, 본 발명은 엡실론이라고 명명된 화합물 I 의 결정체 형태를 제공하고, 하기 (i) 및 (ii) 중 하나 이상을 특징으로 한다: (i) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 15 에서 제시되는 X-선 분말 회절패턴; (ii) 2θ 각에서 반사각을 갖는 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴: 8.9, 9.2, 10.2, 12.6, 14.2, 14.6, 17.0, 18.6, 20.4, 21.1, 23.9, 25.2.

또한 본 발명은 본 발명의 결정체 형태의 제조 방법 및, 활성 성분으로서 화합물 I 을 포함하는 의약의 제조에 있어서 그러한 형태의 용도에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

약학적으로 유용한 화합물의 결정체 형태의 발견은 약학 생성물의 수행 특성 및 제조 방법을 개선하기 위한 기회를 제공한다.

화합물의 상이한 고체 형태에 의해 나타나는 물리적 성질, 예를 들어 안정성 (저장성), 생체이용도, 용해도, 및 용해율의 차이가, 화합물의 제조 및 제형화에서 중요한 인자이다. 안정성의 차이는 화학적 반응성의 변화 (예, 산화) 또는 기계적 변화 (예를 들어, 저장 중의 정제 크럼블 (crumble) 이 열역학적으로 더욱 안정한 결정 형태로 전환시킬 수 있음) 또는 둘 다를 유발할 수 있다. 고체 형태의 물리적 성질은 공정에서 중요한데, 예를 들어, 한 고체 형태는 불순물이 없도록 여과하고 세척하기가 더욱 어려울 것이다. 이것은 다른 것과 관련된 한 결정체 형태와 비결정질 형태 사이에서 입자 모양 및 크기 분포가 상이하기 때문일 수 있다.

부가적으로, 상이한 결정체 형태로 존재하고, 고체 형태로 판매되는 약물에 대해서, 일반적으로 의약적 및 상업적 이유 둘 다를 위해 공지된 결정체 형태를 제조 및 판매하는 것이 중요하다. 결정체 화합물 I 의 발견 및 5 가지 결정체 형태의 존재는 비결정질 고체 대신에 정의된 결정체 형태의 발달을 가능하게 한다. 또한, 결정체 화합물 I 의 물리적 성질은 제형 개발 및 정제 제조에 대한 장점을 제공한다 (예를 들어, 정의된 결정 형태를 가짐으로써 직접 압착이 용이함).

결정체 화합물은 일반적으로 상응하는 비결정질 화합물보다 더욱 안정하며, 이것은 공기 민감성 및 광감성 화합물 I 의 경우에 특히 중요하다.

결정체 형태 알파, 베타 및 감마에 대해, 고체 화합물을 650W 에서 14 시간 동안 광에 노출시킨 Heraeus Suntest CPS+ 에서 실험을 수행하였다. 광 처리는 거의 60% 의 비결정질 물질의 분해를 야기하는 한편, 결정체 형태는 30% 미만의 붕괴를 나타낸다.

화합물 I 은 2 개의 황 원자를 함유하고, 술폰 및 술폭시드의 복합 화합물로 쉽게 산화된다. 산화에 대한 상기 감도는 화합물 I 의 정제 동안 많은 주의를 요한다. 결정화에 의해 화합물 I 의 정제가 가능한 본 발명은, 발명자들이 크로마토그래피와 같은 기타 정제 방법을 사용하였던 경우 수득된 생성물에 비해 산화된 화합물의 수준이 감소된다. 또한 화합물 I 은 트랜스에스테르화 반응을 겪을 수 있는 활성 에스테르기를 함유하고, 또한 가수분해되기 쉽다.

화합물 I 의 합성의 마지막 단계에서, 바람직한 티올 에틸 측쇄가 반응물로서 에틸 메르캅탄을 사용하여 도입된다 [J. Med. Chem. 1997, 40(12), 1863-1869; Curr. Med. Chem. - Central Nervous System Agents, 2002, 2(2), 143-155]. 에틸 메르캅탄은 약학 생성물에서 바람직하지 못한, 특징적인 강한 악취를 갖는다. 비결정질 고체로서 화합물 I 의 단리는 고체 생성물 중의 에틸 메르캅탄의 내포를 야기하는 한편, 상기 바람직하지 못한 반응물의 수준은 결정화를 통해 감소된다.

부가적으로, 본 발명의 결정체 형태의 물리적 특성은, 단리 단계가 예를 들어, 화합물 I 의 비결정질 형태와 비교해 여과 횟수를 감소시킴으로써 개선되고, 이것은 화합물 I 의 대규모의 제조에 대해 매우 의미있는 것이다. 이와 관련해 델타 형태가 알파 형태보다 더 나은 여과 성질을 가진다는 것을 발견하였다.

비결정질 형태와 비교해 결정체 형태의 물리 화학적 성질의 또다른 차이는 더 높은 융점 (cf, 실시예 9 의 하기 표 1) 이고, 이것은 추가 공정에서 장점을 제공할 수 있다.

상기 지적한 바와 같이, 발명자들은 이제 화합물 I 을 결정체 형태로 제조할 수 있고, 본원에서 알파, 베타, 감마, 델타 및 엡실론으로 명명된 5 가지 이상의 결정체 형태 화합물 I 이 있다는 것을 발견하였다.

그러므로, 넓은 양상에서, 본 발명은 결정체 화합물 I, 특히 화합물 I 의 결정체 형태에 관한 것이다. 본원에서 사용된 바와 같은, "화합물 I 의 결정체 형태" 라는 표현은 임의의 화합물 I 의 결정체 형태 (즉, 비결정질 형태와 대조됨) 를 포함한다. 특히 "결정체 화합물 I" 이라는 용어에는 화합물 I 의 알파, 베타, 감마, 델타 및/또는 엡실론 결정체 형태가 포함되고, 상기 형태는 본원에 정의된 바와 같다.

화합물의 결정체 형태는 고체화된 화합물의 단위 셀 중의 원자 핵의 위치에 의해 구별된다. 본 차이는, 상기 지시된 바와 같이 약학에서 실제적인 영향력을 갖는 열적 거동, 증기 투과성 및 용해도와 같은 상이한 거시적 성질을 가져온다. 본원에 기재된 다양한 형태는 당업자에게 알려진 다양한 분석적 기술을 사용하여 서로 구별될 수 있다. 그러한 기술에는 X-선 분말 회절 (XRD), 시차주사열량계 (DSC), 고체-상태 핵자기공명 (NMR) 분광기, 및 근적외선 (NIR) 분광기가 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 화합물의 결정체 형태는 X-선 분석에 의해 가장 쉽게 구별된다. 단일 결정 X-선 결정학은 핵의 위치를 측정하기 위해 사용할 수 있는 데이타를 산출하고, 이것은 차례로 컴퓨터 또는 기계적 모델로 가시화될 수 있으므로, 화합물의 3 차원 이미지를 제공한다. 단일 결정 X-선 연구가 비매치된 구조 정보를 제공하는 한편, 이들은 비싸고, 때때로 품질 데이타를 얻기 어려울 수 있다. 분말 X-선 회절은 제약 산업에 의해, 약물의 신규 결정체 형태를 특징화하기 위해 단일 결정 X-선 분석보다 더욱 빈번하게 사용된다. 분말 X-선 회절은 결정체 형태에 대해 독특한 지문을 산출하고, 비결정질 화합물 및 화합물의 모든 기타 결정체 형태로부터 구별하기가 가능하다.

따라서, 본 발명의 한 구현예는 알파라고 명명된 화합물 I 의 결정체 형태에 관한 것이고, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 1 에 제시되는 X-선 분말 회절패턴을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 화합물 I 의 알파 형태는 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각을 특징으로 한다: 5.2, 10.1, 10.4, 13.2, 15.1, 25.1. 화합물 I 의 알파 형태는 또한 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 회절패턴의 반사각을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다: 5.2, 7.3, 8.1, 10.1, 10.4, 11.2, 13.2, 15.1, 15.5, 17.3, 21.7, 23.8, 25.1. 화합물 I 의 알파 형태는 또한 도 7 에 제시되는 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 알파 형태는 또한 도 10 에 제시되는 NIR 반사율 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 알파 형태는 또한 180-190℃ 의 범위의 융점을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 알파 형태는 또한 실질적으로 도 4 에 제시되는 것에 따른 DSC 열분석도를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 알파 형태는 또한 약 170℃ 내지 약 200℃ 의 흡열성을 갖는 DSC 열분석도를 특징으로 할 수 있다. 알파 형태의 결정 구조 (실시예 8.5) 는 더 적은 용매, 특히 물 또는 메탄올 분자에 의해 점유될 수 있는 또는 점유될 수 없는 결정 격자 중의 공간을 갖는다. 그러므로, 결정체 화합물 I 의 알파 형태는 다양한 양의 물 및/또는 메탄올의 용매화물이 될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 122 K 에서 하기 특성의 결정 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태에 관한 것이다: 공간 그룹: P2₁2₁2₁, 단위 셀 면적: a = 10.227(2) Å, b = 23.942(2) Å 및 c = 24.240(2) Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, 비대칭 단위 중의 2 개의 분자. 상기 결정 구조 중의 비대칭 단위가 2 개 분자의 화합물 I 및 1 개의 용매 부위를 함유하기 때문에, 용매 부위의 채워진 점유가 반-용매화물을 야기한다. 본 발명은 또한 실질적으로 표 2-4 중의 배위에 의해 기재되는 바와 같은 원자 위치를 갖는 상기 표시된 결정 구조에 관한 것이다.

본원에서 X-선 분말 회절패턴 데이타에 대해 반사각 (피크) 을 표시하는 경우, 반사각을 도 (2θ 각에서, 즉, 2-쎄타각에서) 로 표현하는 것으로 이해된다.

또다른 구현예는 베타라고 명명된 화합물 I 의 결정체 형태에 관한 것이고, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 2 에 제시되는 X-선 분말 회절패턴을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 베타 형태는 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각을 특징으로 한다: 6.6, 8.9, 10.7, 11.7, 24.4, 30.6. 화합물 I 의 베타 형태는 또한 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 회절패턴의 반사각을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다: 6.6, 8.9, 10.7, 11.4, 11.7, 13.7, 17.0, 18.5, 18.8, 19.2, 20.3, 24.4, 30.6. 화합물 I 의 베타 형태는 또한 도 8 에 제시되는 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 베타 형태는 또한 도 11 에 제시되는 NIR 반사율 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 베타 형태는 또한 209-213℃, 바람직하게는 약 211℃ 의 범위의 융점을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 베타 형태는 또한 실질적으로 도 5 에 제시되는 것에 따른 DSC 열분석도를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 베타 형태는 또한 약 205℃ 내지 약 220℃ 의 흡열성을 갖는 DSC 열분석도를 특징으로 할 수 있다.

또다른 구현예는 감마라고 명명된 화합물 I 의 결정체 형태에 관한 것이고, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 3 에 제시되는 X-선 분말 회절패턴을 특징으로 한다. 한 구현예에서, 감마 형태는 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각을 특징으로 한다: 9.6, 11.5, 12.5, 16.7, 19.3, 28.1. 화합물 I 의 감마 형태는 또한 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 회절패턴의 반사각을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다: 7.5, 8.3, 9.6, 11.5, 11.8, 12.5, 15.9, 16.3, 16.7, 17.2, 18.0, 19.3, 21.0, 28.1. 화합물 I 의 감마 형태는 또한 도 9 에 제시되는 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 감마 형태는 또한 도 12 에 제시되는 NIR 반사율 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 감마 형태는 또한 212-218℃ 의 범위의 융점을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 감마 형태는 또한 실질적으로 도 6 에 제시되는 것에 따른 DSC 열분석도를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 감마 형태는 또한 약 210℃ 내지 약 225℃ 의 흡열성을 갖는 DSC 열분석도를 특징으로 할 수 있다.

또다른 구현예는 델타라고 명명된 화합물 I 의 결정체 형태에 관한 것이고, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 13 에 제시되는 X-선 분말 회절패턴을 특징으로 한다. 한 구현예에서, 델타 형태는 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각을 특징으로 한다: 9.7, 12.1, 16.1, 18.3, 22.1, 22.2, 25.7, 25.8. 화합물 I 의 델타 형태는 또한 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 회절패턴의 반사각을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다: 7.3, 8.3, 9.7, 11.1, 11.7, 12.1, 15.6, 16.1, 17.3, 18.3, 20.9, 22.1, 22.2, 25.7, 25.8. 화합물 I 의 델타 형태는 또한 211-223℃ 의 범위의 융점을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 델타 형태는 또한 실질적으로 도 14 에 제시되는 것에 따른 DSC 열분석도를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 델타 형태는 또한 약 210℃ 내지 약 228℃ 의 흡열성을 갖는 DSC 열분석도를 특징으로 할 수 있다.

또다른 구현예는 엡실론이라고 명명된 화합물 I 의 결정체 형태에 관한 것이고, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 15 에 제시되는 X-선 분말 회절패턴을 특징으로 한다. 한 구현예에서, 화합물 I 의 엡실론 형태는 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각을 특징으로 한다: 8.9, 9.2, 10.2, 14.6. 화합물 I 의 엡실론 형태는 또한 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 회절패턴의 반사각을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다: 8.9, 9.2, 10.2, 12.6, 14.2, 14.6, 17.0, 18.6, 20.4, 21.1, 23.9, 25.2. 화합물 I 의 엡실론 형태는 또한 180-185℃ 의 범위의 융점을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 엡실론 형태는 또한 실질적으로 도 16 에 제시되는 것에 따른 DSC 열분석도를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I 의 엡실론 형태는 또한 약 175℃ 내지 약 190℃ 의 흡열성을 갖는 DSC 열분석도를 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 결정체 형태의 혼합물, 예를 들어, 화합물 I 의 알파 및 감마 결정체 형태의 혼합물에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같은, "CuKα 를 사용하여 측정되는 바와 같은 도 (1) 에 제시되는 X-선 분말 회절패턴을 특징으로 하는 화합물 I 의 결정체 형태" 와 같은 표현은, 실질적으로 도 1 과 유사한 X-선 분말 회절패턴을 갖는 화합물 I 의 결정체 형태를 의미하고, 즉, 도면에서 예시되고, 실시예 7.1 에서 기재된 바와 같은 동등한 조건 하에서 또는 CuKα 방사선을 사용하는 임의의 동등한 방법에 의해 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또한 상기 정의는 NMR 및 NIR 도면, 및 본원에 기재된 모든 기타 X-선 데이타 (예, X-선 피크 데이타) 에 필요한 변경을 가하여 적용하고, 확인된 모든 5 가지의 결정 형태, 각각, 즉, 알파, 베타, 감마, 델타 및 엡실론에 대해 분석적 변이의 오차를 고려한 것이다.

본원에 언급되는 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼은 바람직하게는 CP-MAS 프로브가 있는 분광계에서 5000Hz 의 샘플 회전 속도를 사용하여 측정된다. 그러므로, NMR 스펙트럼은 바람직하게는 실시예 7.2 에서 기재된 바와 같이 또는 임의의 동등한 방법에 의해 제공된다.

본원에 언급되는 NIR 반사율 스펙트럼은 바람직하게는 실시예 7.3 에서 기재된 바와 같이 또는 임의의 동등한 방법, 특히 해상도 2cm^-1 및 곱셈 산란 보정 (MSC) 로의 기준선 이동 및 기울기의 보정에 의해 제공된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한, 화합물 I 의 결정체 형태에 관한 것이다. 본원에 사용되는 바와 같은 "실질적으로 순수한" 이라는 용어는 화합물 I 의 결정체 형태, 예를 들어, 알파, 베타, 감마, 델타 또는 엡실론 형태를 의미하고, 예를 들어, 약 93% 이상, 약 95% 이상을 포함하는 약 90% 이상의 순도를 가지고 있다.

화합물 I 의 비결정질 형태는 본원에 기재된 화합물 I 의 결정체 형태 (cf. 실시예 9 의 표 1) 의 융점과 쉽게 구별되는 것인, 온도 약 150℃ 에서 녹는다. 따라서, 또한 175℃ 이상, 또는 180℃ 이상, 예를 들어 175℃-225℃, 180℃-225℃, 180℃-220℃, 또는 181℃-218℃ 의 범위, 대안적으로는 180℃-190℃ 또는 210-225℃ 의 범위인 융점을 갖는 결정체 화합물 I 이 본 발명 내에 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 "융점" 이라는 용어는 DSC (cf. 실시예 7.4) 에 의해 측정되는 바와 같은 용융 흡열성의 개시값을 의미한다.

또다른 구현예는 결정체 화합물 I 알파 형태를 함유하는 고체 화합물 I 에 관한 것이다. 본 발명은 또한 주로 본원에 기재되는 화합물 I 의 알파 형태 결정체로 이루어지는 고체 화합물 I 에 관한 것이다. 본 문맥 중의 "주로" 라는 용어는 고체 화합물 I 이 존재하는 총 화합물 I 의 결정체 알파 형태의 75% 이상, 예를 들어 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상으로 이루어지는 것을 의미한다.

또다른 구현예는 결정체 화합물 I 베타 형태를 함유하는 고체 화합물 I 에 관한 것이다. 본 발명은 또한 주로 본원에 기재되는 화합물 I 의 결정체 베타 형태로 이루어지는 고체 화합물 I 에 관한 것이다. 본 문맥 중의 "주로" 라는 용어는 고체 화합물 I 이 존재하는 총 화합물 I 의 결정체 베타 형태의 75% 이상, 예를 들어 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상으로 이루어지는 것을 의미한다.

또다른 구현예는 결정체 화합물 I 감마 형태를 함유하는 고체 화합물 I 에 관한 것이다. 본 발명은 또한 주로 본원에 기재되는 화합물 I 의 결정체 감마 형태로 이루어지는 고체 화합물 I 에 관한 것이다. 본 문맥 중의 "주로" 라는 용어는 고체 화합물 I 이 존재하는 총 화합물 I 의 결정체 감마 형태의 75% 이상, 예를 들어 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상으로 이루어지는 것을 의미한다.

또다른 구현예는 결정체 화합물 I 델타 형태를 함유하는 고체 화합물 I 에 관한 것이다. 본 발명은 또한 주로 본원에 기재되는 화합물 I 의 결정체 델타 형태로 이루어지는 고체 화합물 I 에 관한 것이다. 본 문맥 중의 "주로" 라는 용어는 고체 화합물 I 이 존재하는 총 화합물 I 의 결정체 델타 형태의 75% 이상, 예를 들어 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상으로 이루어지는 것을 의미한다.

또다른 구현예는 결정체 화합물 I 엡실론 형태를 함유하는 고체 화합물 I 에 관한 것이다. 본 발명은 또한 주로 본원에 기재되는 화합물 I 의 엡실론 형태로 이루어지는 고체 화합물 I 에 관한 것이다. 본 문맥 중의 "주로" 라는 용어는 고체 화합물 I 이 존재하는 총 화합물 I 의 결정체 엡실론 형태의 75% 이상, 예를 들어 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상으로 이루어지는 것을 의미한다.

넓게 말하자면, 화합물 I 의 신규 결정체 형태는 적합한 용매로부터 화합물 I 을 결정화시키는 것을 포함하나, 이에 한정되지는 않는 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 I 은 당업계에 알려진 방법, 예를 들어 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 일반적인 지침으로, 화합물 I 은 가열하여 화합물 I 의 용해를 용이하게 할 수 있는 적합한 용매와 혼합할 수 있다. 용매 및 화합물 I 의 조합을 또한 가열하여 결정체 형태로의 연이은 전환을 돕는 것을 용이하게 할 수 있다. 이와 관련해 바람직한 온도는 약 30℃ 내지 약 용매의 비등점 (즉, 환류 온도) 의 범위일 수 있다. 더욱 바람직한 온도는 약 60℃ 내지 약 용매의 비등점의 범위일 수 있다. 용매 및 화합물 I 의 결과 혼합물을 냉각하여 결정화를 개시 및/또는 지속할 수 있다. 바람직하게는 혼합물을 예를 들어, 약 -20℃ 내지 약 20℃ 의 범위인 온도, 예를 들어, 주위 온도로 냉각 (즉, 주위 온도로의 자연적인 냉각을 포함함) 시킨다. 침전된 고체를 예를 들어, 여과 또는 원심분리에 의해 냉각된 혼합물로부터 단리하고, 필요한 경우 적합한 용매 예를 들어, 결정화에 대해 사용되는 용매 (그러나 이에 한정되지 않음) 로 세척하고, 진공에서의 주위 온도 또는 약간 상승된 온도에서, 예를 들어, 질소 퍼지하에서 건조시킬 수 있다.

종자 결정을 임의의 결정화 혼합물에 첨가하여 결정화를 촉진할 수 있다.

상기 지시된 바와 같이, 결정체 화합물 I, 특히 본 발명의 상이한 결정 형태는 (a) 적합한 용매 중에 화합물 I 을 용해시킴, (b) 용매로부터 화합물 I 침전에 의해 결정화시킴, 및 (c) 수득된 결정체 화합물 I 로부터의 용매를 분리함에 의해서; 또는 대안적으로는 하기 단계: (a) 적합한 용매 중에 화합물 I 을 결정체 형태로 전환시키기에 충분한 시간 동안 부유시킴, 및 (b) 수득된 결정체 화합물 I 로부터 알코올을 분리함을 포함하는 방법에 의해서 제조할 수 있다. 다음에는 화합물 I 의 상이한 결정 형태, 알파, 베타, 감마, 델타 및 엡실론를 제조하기 위해 상이한 용매를 사용할 수 있는 방법을 기재한다. 바람직한 구현예에서, 알파, 베타, 감마, 델타 또는 엡실론 형태를 포함하는, 결정체 화합물 I 을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 적합한 용매로부터 화합물 I 침전에 의한 결정화 및 수득된 결정체 화합물 I 로부터 용매의 분리를 포함한다. 본 발명의 상이한 결정 형태의 제조, 및 수득가능한 생성물 또는 더욱 구체적으로는 그러한 방법에 의해 수득되는 생성물에 대해 본원에서 언급하는 경우, 이것은 또한 "결정체 화합물 I 을 함유하는 고체 화합물 I", 특히 상기 정의된 바와 같은 "주로 화합물 I 의 하나의 특정 결정체 형태로 이루어진 고체 화합물 I", 예를 들어, 알파, 베타, 감마, 델타 또는 엡실론 형태에 적용되는 것으로 이해되어야한다.

따라서, 한 양상에서 본 발명은 결정체 화합물 I 의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 결정체 화합물 I 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 형성되는 것을 특징으로 한다: (i) 메탄올과 0% 내지 약 8% 물; (ii) 지방족 C₃-C₆ 알코올 (예, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올, 1-펜탄올) 과 4-8% 물 (예, 1-부탄올과 4% 물; 1-프로판올과 4% 물, 1-펜탄올과 4% 물, tert-부탄올과 7% 물, 2-부탄올과 4% 물); (iii) 4% 이상의 물이 존재하는 아세트산의 에스테르, 여기서 상기 아세트산의 에스테르는 화학식 CH₃CO₂R (식 중, R 은 C₁-C₆-알킬임) 에 의해 정의된 예를 들어, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 (예, 에틸 아세테이트와 4% 물 또는 이소프로필 아세테이트와 6% 물) 이다. 본 발명은 또한 수득가능한, 특히 그러한 방법에 의해서 수득되는 결정체 화합물 I 에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 결정체 화합물 I 알파 형태의 형성을 야기한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 결정체 화합물 I 의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 결정체 화합물 I 이 용매 이소프로필 아세테이트 중에서 형성되는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 수득가능한, 특히 그러한 방법에 의해서 수득되는 결정체 화합물 I 에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 상기 발명은 결정체 화합물 I 베타 형태의 형성을 야기한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 결정체 화합물 I 의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 결정체 화합물 I 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 형성되는 것을 특징으로 한다: (i) 지방족 C₁-C₃ 니트릴 (예, 아세토니트릴, 프로피오니트릴) 과 약 12% 이하의 물 (예, 프로피오니트릴과 4% 물 또는 아세토니트릴과 12% 물), 프로피오니트릴 (CH₃CH₂CN) 이 C₃-니트릴인것으로 이해됨; (ii) 에탄올과 0% 내지 약 8% 물: (iii) 지방족 C₃-C₆ 알코올 (예, 1-프로판올 또는 1-부탄올) 과 약 10% 이상의 물 (예, 1-프로판올과 10% 물, 1-부탄올과 10% 물); (iv) 에틸 아세테이트 시약 등급. "에틸 아세테이트 시약 등급" 이라는 용어는 0.5% 미만의 물을 의미하는 것이다. 본 발명은 또한 수득가능한, 특히 그러한 방법에 의해서 수득되는 결정체 화합물 I 에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 결정체 화합물 I 감마 형태의 형성을 야기한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 결정체 화합물 I 의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 결정체 화합물 I 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 형성되는 것을 특징으로 한다: (i) 지방족 C₂-C₆ 알코올 (예, 에탄올, 시클로프로필메탄올 또는 1 프로판올) 과 4% 미만 예, 3% 미만, 예, 약 2% 의 물 (예, 시클로프로필 메탄올, 1 프로판올과 2% 물, 에탄올과 2% 물 (교반 없이)). 본 발명은 또한 수득가능한, 특히 그러한 방법에 의해서 수득되는 결정체 화합물 I 에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 결정체 화합물 I 델타 형태의 형성을 야기한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 결정체 화합물 I 의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 결정체 화합물 I 이 용매 부틸 니트릴 (CH₃CH₂CH₂CN) 중에서 형성되는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 수득가능한, 특히 그러한 방법에 의해서 수득되는 결정체 화합물 I 에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 결정체 화합물 I 엡실론 형태의 형성을 야기한다.

또한 각각의 결정체 형태 알파 및 베타가 실시예 6.1 에서 제시되는 바와 같이 적합한 용매, 특히 아세토니트릴의 존재하에서, 결정체 감마 형태로 전환될 수 있다는 것을 발견하였다. 결정체 베타 형태는 실시예 6.1 에서 제시되는 바와 같이 메탄올의 존재하에서 결정체 알파 형태로 전환될 수 있다.

본 발명은 또한 결정체 생성물, 특히 수득가능한 화합물 I 의 결정체 형태, 또는 바람직한 구현예에서, 결정체 화합물 I 의 제조에 대해 본원에 기재된 방법에 의해서, 수득된 생성물에 관한 것이다.

또다른 양상에서 본 발명은 화합물 I 의 결정체 형태 (예, 본원에 기재된 바와 같은 알파, 베타 또는 감마 형태 또는 그의 임의의 혼합물) 를 화합물 I 의 비결정질 형태로 전환시키는 것을 포함하는 화합물 I 의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서 그러한 방법은 하기 (a), (b) 및 (c) 단계를 포함한다: (a) 방향족 용매, 즉, 방향족 탄화수소, 바람직하게는 알킬-벤젠, 예를 들어 자일렌 또는 톨루엔 중에 결정체 화합물 I 을 용해시킴, (b) 방향족 용매로부터 화합물 I 을 침전시킴; 및 (c) 침전된 비결정질 화합물 I 로부터 방향족 용매를 분리함.

상기 지시된 바와 같이, 결정체 화합물 I 의 형성은 특히 약학 용도를 위한 화합물 I 의 제조에서의 정제 단계로서 매우 유용하다.

한 양상에서 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 결정화 단계를 포함하는 화합물 I 의 제조 방법에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명의 한 구현예는 화합물 I 의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서 방법은 화합물 I 이 결정체 화합물 I 로 전환되는 단계를 포함한다. 본 발명의 결정체 화합물 I 을 본원에 기재된 바와 같은 방법, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 용매로부터 결정체 형태 중에서 화합물 I 을 침전시키고 용매로부터 수득된 결정체 화합물 I 을 분리하여 제조할 수 있다는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 특히 화합물 I 의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서 화합물 I 은 화합물 I 의 미정제 혼합물로부터 본 발명의 결정체 형태, 예, 알파 또는 감마 형태를 포함하는 결정체 화합물로 전환된다. 본 문맥에서 미정제 혼합물이라는 용어는 혼합물이 불순물, 예를 들어 제거되는 것이 바람직한 화합물 I 로부터 유도된 산화 생성물을 포함하는 것을 의미한다. 미정제 혼합물은 반응 혼합물로부터 직접 분리할 수 있고, 또는 미정제 반응 혼합물은 일부 초기 정제 (예, 염기로 처리) 에 적용할 수 있다. 또한 본 발명은 활성 성분으로서 화합물 I 을 포함하는 의약의 제조에서의 본 발명의 결정체 화합물 I 또는 고체의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 또한 화합물 I 의 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서 방법은 상기 정의된 바와 같은 결정체 화합물 I (예를 들어, 본 발명의 결정체 형태 또는 고체를 포함하는, 본원에 기재된 것과 같은 방법에 의해 수득됨) 로부터 상기 조성물을 제조하는 것을 포함한다. 한 특정 구현예는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명의 알파 또는 감마 형태의 그러한 용도에 관한 것이다. 상기 기재된 바와 같이, 정의된 결정 형태로부터 제형을 제조하는 것은 용해도와 같은 잘 정의된 성질을 가짐으로써 향상된 순도 및 수율의 이점을 갖는다. 이와 관련해, 본 발명은 또한 예를 들어, 알파 또는 감마 형태로부터 본 발명의 결정체 형태를 포함하는, 결정체 화합물 I 의 제조를 위한 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 또는 수득된 유효량의 화합물 I 을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 화합물 I 의 투여 (예, 고체 분산액 제형 또는 고체 용액 제형) 에 적합한 것으로 밝혀진 임의의 조성물일 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명의 결정체 생성물 (즉, 특히 알파, 베타, 감마, 델타 또는 엡실론 결정체 형태, 또는 그의 혼합물을 포함함) 은 고체 용액 또는 고체 분산액으로 제형화될 수 있다. 고체 용액은 본 발명의 결정체 생성물을 용융된 비히클 중에 용해시켜 제조할 수 있다. 고체 용액은 주위 온도로 냉각시켜 형성된다. 고체 분산액은 본 발명의 결정체 생성물을 용융된 비히클 중에 분산시켜 제조할 수 있다. 고체 분산액은 주위 온도로 냉각시켜 형성된다. 고체 용액 또는 고체 분산액을 제조하기 위해 사용된 비히클은 하나의 성분 또는 더 많은 성분의 혼합물일 수 있다. 고체 용액 또는 고체 분산액을 제조하기 위해 사용된 비히클은 보통 실온에서 고체 또는 반고체이고, 보통 그것은 끈적이고, 유성 또는 왁스성의 특성을 갖는다. 그러나, 비히클은 또한 실온에서 또는 심지어 5℃ 미만의 온도에서 유체일 수 있다. 비히클의 예로는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르, 왁스, 글리세라이드, 지방산 알코올, 지방산, 당 알코올, 비타민 E 및 비타민 E 의 유도체를 언급할 수 있다. 고체 용액 또는 고체 분산액은 그대로 사용될 수 있고 또는 대안적으로는 정제, 캡슐 등과 같은 약학 조성물로 제형화된다. 고체 용액 및 고체 분산액은 또한 다른 방법 예를 들어 용매 방법 또는 융합 방법에 의해 제조할 수 있다 (Serajuddin, A.T.M., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 88, 1058-1066). 본 발명의 한 구현예는 고체 용액이 본 발명의 결정체 화합물 I 로부터, 예를 들어, 본 발명의 결정체 알파 또는 감마 형태로부터 제조된 약학 조성물에 관한 것이다.

그러므로, 본 발명의 결정체 생성물, 특히 알파, 베타, 감마, 델타 또는 엡실론 결정체 형태, 또는 그의 혼합물을 용액 중의 화합물 I 을 갖는 약학 조성물 (예, US 6,200,968 에 기재된 것과 유사한 조성물) 의 제조에 사용할 수 있다.

또한 본원에 기재되는 것과 같은 유효량의 결정체 화합물 I, 특히 본원에 정의된 알파, 베타, 감마, 델타 또는 엡실론 형태 또는 그의 혼합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 본 발명 내에 있다.

본 발명의 결정체 생성물 (즉, 결정체 알파, 베타, 감마, 델타 또는 엡실론 형태, 또는 그의 혼합물을 포함함) 은 다양한 약학 조성물로 제형화할 수 있다. 본 발명의 결정체 생성물 (예, 결정체 알파, 베타, 감마, 델타 또는 엡실론 형태) 을 포함하는 그러한 제형의 예는 정제, 캡슐, 과립, 분말, 좌약 및 분산액이다. "본 발명의 결정체 생성물" 이라는 용어는 본원에 기재된 바와 같은 결정체 화합물 I 또는 고체 화합물 I 을 의미하고, 즉, 본 문맥에서 "고체 화합물 I" 이라는 용어는 비결정질 화합물과 비교하여 주로 결정체 화합물 I 로 이루어지는 고체 화합물 I 로 이해된다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제뿐 아니라, 예를 들어 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 기재된 것들과 같은 기술에 따른 임의의 기타 면역보강제 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.

약학 조성물은 임의의 적합한 경로 예를 들어 경구, 직장, 비강, 폐, 국소 (구강 및 설하를 포함함), 경피, 수조내, 복막내, 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 포막내, 정맥내 및 피부내를 포함함) 경로에 의해 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있고, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료되는 대상체의 일반적 상태 및 연령, 치료되는 상태의 특성 및 선택되는 활성 성분에 따를 것이라는 것으로 인정될 것이다.

약학 조성물의 구현예에서, 화합물 I 은 일일 약 0.001 내지 약 100 mg/체중 kg 의 양으로 투여된다. 화합물 I 은 예를 들어, 상기 화합물을 포함하는 단위 투여 형태로 약 0.01 내지 100 mg 의 양으로 투여할 수 있다. 총 일일 투여량은 예를 들어, 약 0.05-500 mg 의 범위이다. 제형은 편리하게는 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 일일 1 회 이상 (예를 들어 일일 1 내지 3 회) 의 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투여 형태는 0.01 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 mg 을 함유할 수 있다. 비경구 경로, 예를 들어 정맥내, 포막내, 근육내 및 유사한 투여를 위해, 전형적으로 투여량는 경구 투여에 사용되는 투여량의 약 절반이다.

상기 지시된 바와 같이, 하기 구현예는 본 발명 내에 있다: 의약으로서 사용하기 위한 결정체 화합물 I; 의약으로서 사용하기 위한 결정체 알파 형태; 의약으로서 사용하기 위한 결정체 베타 형태; 의약으로서 사용하기 위한 결정체 감마 형태, 의약으로서 사용하기 위한 결정체 델타 형태; 의약으로서 사용하기 위한 결정체 엡실론 형태.

본 발명은 또한 CNS 질환의 치료, 예를 들어 퇴행성신경질환, 예를 들어, 파킨슨씨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 말초신경병증, AIDS 치매, 또는 소음-유도 청력 손실을 포함하는 귀 손상의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재되는 바와 같은 결정체 화합물 I (예, 본원에 정의된 알파, 베타, 감마, 델타 또는 엡실론 형태 또는 그의 혼합물) 의 용도에 관한 것이다.

유사하게는, 본원에 기재되는 바와 같은 약학적으로 유효한 양의 결정체 화합물 I (예, 본원에 정의된 알파, 베타, 감마, 델타 또는 엡실론 형태 또는 그의 혼합물) 을 투여하는 것을 포함하는, 퇴행성신경질환, 예를 들어, 파킨슨씨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 말초신경병증, AIDS 치매, 또는 소음-유도 청력 손실을 포함하는 귀 손상의 치료 방법이 또한 본 발명 내에 있다.

결정체 화합물 I 및 본 발명의 결정체 형태의 상기 의약 용도 및 약학 조성물 (예를 들어, 파킨슨씨 질환의 치료용) 이 마찬가지로 본 발명의 결정체 형태, 특히 주로 본 발명의 결정체 형태로 이루어지는 고체 화합물 I 을 포함하는 본원에 정의된 고체 화합물 I 에 적용가능하다.

본원에 사용되는 바와 같은 질환과 관련된 "치료" 라는 용어에는 또한 경우에 따라서 예방이 포함된다. 본원에 사용되는 바와 같은 "질환" 이라는 용어에는 또한 경우에 따라서 장애가 포함된다.

도 1 은 화합물 I 알파 형태의 X-선 분말 회절패턴을 제시한다.

도 2 는 화합물 I 베타 형태의 X-선 분말 회절패턴을 제시한다.

도 3 은 화합물 I 감마 형태의 X-선 분말 회절패턴을 제시한다.

도 4 는 화합물 I 알파 형태의 DSC 열분석도를 제시한다.

도 5 는 화합물 I 베타 형태의 DSC 열분석도를 제시한다.

도 6 은 화합물 I 감마 형태의 DSC 열분석도를 제시한다.

도 7 은 화합물 I 알파 형태의 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼을 제시한다.

도 8 은 화합물 I 베타 형태의 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼을 제시한다.

도 9 는 화합물 I 감마 형태의 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼을 제시한다.

도 10 은 화합물 I 알파 형태의 NIR 반사율 스펙트럼을 제시한다.

도 11 은 화합물 I 베타 형태의 NIR 반사율 스펙트럼을 제시한다.

도 12 는 화합물 I 감마 형태의 NIR 반사율 스펙트럼을 제시한다.

도 13 은 화합물 I 델타 형태의 X-선 분말 회절패턴을 제시한다.

도 14 는 화합물 I 델타 형태의 DSC 열분석도를 제시한다.

도 15 는 화합물 I 엡실론 형태의 X-선 분말 회절패턴을 제시한다.

도 16 은 화합물 I 엡실론 형태의 DSC 열분석도를 제시한다.

도 17 은 화합물 I 알파 형태 중의 하나의 분자 (분자 1) 의 배열을 제시한다.

도 18 은 화합물 I 알파 형태 중의 또다른 분자 (분자 2) 의 배열을 제시한다.

도 19 는 화합물 I 알파 형태 중의 분자의 패킹을 제시한다.

도면에 대한 추가의 세부 사항은 하기 실시예에 나타난다.

본원에 기재된 발명은 또한 하기 비-제한적인 실시예에 의해 예증된다.

하기에서 원료 "화합물 I" 을 예를 들어, [Kaneko M. et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1863-1869] 에 기재되는 바와 같이 제조할 수 있다.

실시예 1. 화합물 I 의 결정체 알파 형태의 제조

방법 I):

6.0 g 의 비결정질 화합물 I 을 30 ml 아세톤 중에 용해시켰다. 0.6 g 의 칼륨 카보네이트를 첨가하고, 잠재적인 작은 불용성 불순물 및 무기염을 제거하기 위해 여과하기 전에, 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과 케이크를 아세톤으로 세척하였다. 그 다음 여과액을 감압하 60℃ 에서 회전 증발기에서 10 ml 의 최종 부피로 증발시키고, 여기에 100 ml 의 메탄올을 천천히 첨가하였다. 생성물을 오일로서 분리하였고, 이것은 환류로 가열하여 거의 용해되었다. 이어서 잔여 불용성 불순물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 실온에서 교반하면서 방치하였다. 결정체 고체를 분리하고, 여과에 의해 단리하였다. 여과 케이크를 메탄올로 세척하고, 진공하 60℃ 에서 밤새 건조시켰다.

수율 2.83 g (47%), mp = 182.4℃ (DSC 개시값), 가열에 의한 중량 손실: 0.5%, 원소 분석: 6.71% N, 63.93% C, 5.48% H, (0.5% H₂O 에 대해 정정된 이론값: 6.79% N, 64.05% C, 5.43% H). XRPD 분석은 알파 형태로 확인하였다.

방법 II ):

5 g 의 비결정질 화합물 I 을 25 ml 의 아세톤 중에 적당한 가열에 의해 용해시켰다. 10 ml 의 메탄올을 용액이 탁해질 때까지 매우 천천히 첨가하였다. 용액을 자연적 냉각에 의해 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과-케이크를 폐기하였다. 여과 동안에 더 많은 물질이 여과액 중에 침전되었다. 여과액을 모든 물질이 재용해될 때까지 가열하였다. 그 다음 찬 메탄올을 침전이 관찰될 때까지 용액에 첨가하였다. 그 다음 약간 탁한 용액을 모든 물질이 용액이 될 때까지 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 두 번째 여과-케이크를 폐기하였다. 여과 동안에 일부 물질이 여과액 중에 분리되었다. 가열은 여과액 중의 시작 결정화를 재용해시킨다. 그 다음 찬 메탄올을 침전이 관찰될 때까지 용액에 첨가하였다. 현탁액을 맑은 용액이 수득될 때까지 가열하였다. 용액을 자연적 냉각에 의해 실온에 도달하게 하였다. 짧은 시간 후에 (15 분) 침전을 시작하였다. 침전된 담황색 생성물을 여과에 의해 분리하고, 진공하 50℃ 에서 밤새 건조시켰다.

mp = 188.9℃ (DSC 개시값), 가열에 의한 중량 손실: 0.3%, 원소 분석: 6.53% N, 64.33% C, 5.43% H, 이론값: 6.82% N, 64.37% C, 5.37% H. XRPD 분석은 알파 형태로 확인하였다.

방법 III :

이소프로필 아세테이트 (10 mL) 및 물 (0.6 mL) 의 혼합물 중의 0.5 g 의 화합물 I 을 교반하면서 환류로 가열하였다. 화합물을 완전히 용해하지 않고, 이 소프로필 아세테이트 (10 mL) 및 물 (0.6 mL) 을 첨가하고, 환류로 가열하였다. 교반을 중지하고, 실험을 실온으로 냉각시켰다. 수득된 결정체 생성물을 여과에 의해 단리하고, 진공하 40℃ 에서 건조시켰다. 수율 = 0.25g, mp = 183.7℃ (DSC 개시값). XRPD 분석은 알파 형태로 확인하였다.

방법 IV :

에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (0.4 mL) 의 혼합물 중의 0.5 g 의 화합물 I 을 교반하면서 70℃ 로 가열하였다. 실험을 실온으로 냉각시켰다. 수득된 결정체 생성물을 여과에 의해 단리하고, 진공하 40℃ 에서 건조시켰다. XRPD 분석은 알파 형태로 확인하였다.

실시예 2. 화합물 I 의 결정체 베타 형태의 제조

28.0 g 의 비결정질 화합물 I 을 250 ml 의 테트라히드로푸란 (THF) 중에 용해시키고, 60 g 의 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 화합물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (2,7 1 THF/헵탄 2/1 의 Φ: 10 cm h: 5 cm) 에 의해 정제하였다. 바람직한 화합물을 함유하는 용리액을 감압하 50℃ 에서 회전 증발기로 고체로 증발시켰다 (26 g). 고체를 600 ml 의 이소프로필 아세테이트 중에 현탁시키고, 현탁액을 대부분의 모든 물질이 용해될 때까지 환류로 가열하였다. 현탁액을 물/얼음 수조에서 냉각시켰다. 찬 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 진공하 50℃ 에서 밤새 건조시켰다.

수율: 16.9 g (61%), mp = 211.7℃ (DSC 개시값), 가열에 의한 중량 손실: 0.2%, 원소 분석: 6.59% N, 64.63% C, 5.41% H, 이론값: 6.82% N, 64.37% C, 5.40% H. XRPD 분석은 베타 형태로 확인하였다.

실시예 3. 화합물 I 의 결정체 감마 형태의 제조

방법 I:

15 g 의 비결정질 화합물 I 을 75 ml 의 아세톤 중에 용해시켰다. 1.5 g 의 칼륨 카보네이트를 첨가하고, 현탁액을 90 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과액을 감압하 60℃ 에서 회전 증발기에서 대략 30 ml 로 감소시켰다. 150 ml 의 메탄올을 감소된 여과액에 첨가하고, 일부 끈적이는 물질을 분리하였다. 현탁액을 환류로 가열하였다. 가열동안 모든 물질이 용해되었다. 용액을 자연적 냉각에 의해 실온으로 냉각하고, 상기 기간 동안 고체 물질이 분리되었다. 현탁액을 교반하면서 실온에서 밤새 방치하였다.

현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과 케이크를 진공하 50℃ 에서 밤새 건조시켰다. 중간체 수율은 10.2 그램 (68%) 이다.

건조 여과 케이크를 100 ml 의 아세토니트릴 (ACN) 중에 현탁시키고, 환류로 가열하였다. 환류시, 탁한 용액을 수득하였다. 추가 아세토니트릴을 맑은 용액이 수득될 때까지 첨가하였다; 전체로 여과 케이크를 현탁에 사용된 100 ml 을 포함하는 200 ml 의 아세토니트릴 중에 용해시켰다.

용액을 실온으로 밤새 냉각시켰다. 다음날, 결정체 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 여과 케이크를 소량의 아세토니트릴로 세척하고, 진공하 55℃ 에서 밤새 건조시켰다.

수율: 6.17 g, 41%, mp = 218.0℃ (DSC 개시값), 가열에 의한 중량 손실: < 0.1%, 원소 분석: 6.80% N, 64.38% C, 5.43% H, 이론값: 6.82% N, 64.37% C, 5.40% H, 순도 (HPLC, 면적%): 98.6. XRPD 분석은 감마 형태로 확인하였다.

방법 II :

아세토니트릴 (8.8 mL) 및 물 (1.2 mL) 의 혼합물 중의 0.5 g 의 화합물 I 을 교반하면서 70℃ 로 가열하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 다음날 결정체 생성물을 여과에 의해 단리하고, 진공하 40℃ 에서 건조시켰다, mp = 214.2℃ (DSC 개시값). XRPD 분석은 감마 형태로 확인하였다.

방법 III :

에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 0.5 g 의 화합물 I 을 교반하면서 70℃ 로 가열하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 12 일 후, 결정체 생성물을 여과에 의해 단리하고, 진공하 40℃ 에서 건조시켰다. XRPD 분석은 감마 형태로 확인하였다.

실시예 4 화합물 I 의 결정체 델타 형태의 제조

방법 I:

시클로프로필 메탄올 (1O mL) 중의 0.5 g 알파 형태 화합물 I 을 70℃ 로 가열하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 2 일 후, 결정체 화합물을 여과에 의해 단리하고, 진공하 40℃ 에서 건조시켰다. 수율 = 0.24 g, mp = 212.1℃ (DSC 개시값). XRPD 분석은 델타 형태로 확인하였다.

방법 II :

에탄올 (1O mL) 중의 0.2 g 의 알파 형태 화합물 I 을 교반하면서 70℃ 로 가열하였다. 교반을 중지하고, 용액을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 다음날, 결정체 생성물을 여과에 의해 단리하고, 진공하 40℃ 에서 건조시켰다. 수율 = 0.15 g, mp = 221.6℃ (DSC 개시값). XRPD 분석은 델타 형태로 확인하였다.

방법 III :

1-프로판올 (15 mL) 중의 0.5 g 의 화합물 I 을 교반하면서 70℃ 로 가열하였다. 교반을 중지하고, 용액을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 다음날, 결정체 화합물을 여과에 의해 단리하고, 진공하 40℃ 에서 건조시켰다. 수율 = 0.23 g. XRPD 분석은 델타 형태로 확인하였다.

실시예 5 화합물 I 의 결정체 엡실론 형태의 제조

부틸니트릴 (1O mL) 중의 0.5 g 의 알파 형태 화합물 I 을 교반하면서 70℃ 로 가열하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 다음날, 결정체 생성물을 여과에 의해 단리하고, 진공하 40℃ 에서 건조시켰다. 수율 = 0.3 g, mp = 181.8℃ (DSC 개시값). XRPD 분석은 엡실론 형태로 확인하였다.

실시예 6 화합물 I 의 상이한 고체 형태 사이의 변환

6.1 결정체 화합물 I 로의 전환

하기 실시예에서 과량의 고체 화합물 I 은, 즉, 용매에 비교해서 고체 화합물 I 의 양이 모든 고체 물질이 용액 내로 쓰이는 것이 아닌 양으로 사용된다. 사용된 양은 25-50 mg 의 고체 화합물 I 및 2-5 ml 의 용매 사이로 다양하였다. 본 문맥에서 "고체 화합물 I" 이라는 용어는 비결정질 화합물 I 또는 하기 표시되 는 바와 같은 임의의 화합물 I 의 결정체 형태를 의미한다.

(i) 과량의 비결정질 화합물 I 을 메탄올에 첨가하고, 결과 현탁액을 실온에서 4 일 동안 로타믹스 (rotarmix) 에 저장하였다. 4 일 후, 고체는 분말 X-선 회절에 의해 측정되는 바와 같이 알파 형태이다.

(ii) 과량의 화합물 I 의 결정체 알파 형태를 메탄올에 첨가하고, 결과 현탁액을 실온에서 4 일 동안 로타믹스에 저장하였다. 4 일 후, 고체는 분말 X-선 회절에 의해 측정되는 바와 같이 여전히 알파 형태이다.

(iii) 과량의 화합물 I 의 결정체 베타 형태를 메탄올에 첨가하고, 결과 현탁액을 실온에서 4 일 동안 로타믹스에 저장하였다. 4 일 후, 고체는 분말 X-선 회절에 의해 측정되는 바와 같이 알파 형태이다.

(iv) 과량의 화합물 I 의 결정체 감마 형태를 메탄올에 첨가하고, 결과 현탁액을 실온에서 4 일 동안 로타믹스에 저장하였다. 4 일 후, 고체는 분말 X-선 회절에 의해 측정되는 바와 같이 여전히 감마 형태이다.

(v) 과량의 화합물 I 의 알파 및 감마 형태의 1: 1 혼합물을 메탄올에 첨가하고, 결과 현탁액을 실온에서 4 일 동안 로타믹스에 저장하였다. 4 일 후, 고체의 주요 부분은 감마 형태였다. 여과 후, 상층액을 용매의 증발을 위해 방치하였다. 결과 고체는 분말 X-선 회절에 의해 측정되는 바와 같이 알파 형태이다.

(vi) 과량의 비결정질 화합물 I 을 아세토니트릴 (ACN) 에 첨가하고, 결과 현탁액을 실온에서 4 일 동안 로타믹스에 저장하였다. 4 일 후, 고체는 분말 X-선 회절에 의해 측정되는 바와 같이 감마 형태이다.

(vii) 과량의 결정체 화합물 I 의 알파 형태를 ACN 에 첨가하고, 결과 현탁액을 실온에서 4 일 동안 로타믹스에 저장하였다. 4 일 후, 고체는 분말 X-선 회절에 의해 측정되는 바와 같이 감마 형태이다.

(viii) 과량의 화합물 I 의 결정체 베타 형태를 ACN 에 첨가하고, 결과 현탁액을 실온에서 4 일 동안 로타믹스에 저장하였다. 4 일 후, 고체는 분말 X-선 회절에 의해 측정되는 바와 같이 감마 형태이다.

(ix) 과량의 화합물 I 의 결정체 감마 형태를 ACN 에 첨가하고, 결과 현탁액을 실온에서 4 일 동안 로타믹스에 저장하였다. 4 일 후, 고체는 분말 X-선 회절에 의해 측정되는 바와 같이 여전히 감마 형태이다.

결론:

비결정질 화합물 I 및 결정체 베타 형태는 메탄올 현탁액 중의 결정체 알파 형태로 전환될 수 있다.

비결정질 화합물 I, 결정체 알파 형태 및 결정체 베타 형태는 아세토니트릴 중의 과량의 고체 물질의 현탁에 의해 결정체 감마 형태로 전환될 수 있다.

6.2 결정체 알파 형태의 비결정질 화합물 I 로의 전환

15 g 의 화합물 I 의 결정체 알파 형태를 톨루엔 (110 mL) 및 메탄올 (1 mL) 의 혼합물 중에서 환류로 가열하여; 맑은 용액을 수득하였다. 감압하에서 용매 부피를 10 mL 로 감소시키고, 용액을 냉장고에서 밤새 냉각하였다.

결과 고체를 여과에 의해 단리시키고, 40℃ 에서 2 일에 걸쳐 진공에서 건조 시켜, 13.2 g 의 고체를 제공하였다. 고체의 융점은 대략 150℃ 이고, 결정체 형태와 비교되는 바와 같은 화합물 I 의 비결정질 형태를 특징으로 한다 (cf. 하기 표 1).

실시예 7 분석 방법

(7.1) 다음 조건 중 하나 하의 회절분석기에서 XRPD 패턴을 측정하였다:

(i) STOE 회절분석기

방사선: Cu(Kα1), 게르마늄 단색광장치, λ=1.540598 Å

위치감지 검출기 (PSD) 7°에 걸침

스캔 유형: 단계 스캔, 단계: 0.1°, 단계 당 125-150 초

범위: 5-45°2θ

샘플 측정법: 투과

(ii) CuK_α1 방사능을 사용하는 PANalytical X'Pert PRO X-선 회절분석기.

X'celerator 검출기, 5-40°2θ 범위를 측정

샘플 측정법: 반사

(7.2) 고체 상태 NMR 을 다음 조건하에서 수행하였다:

탄소-13 CP/MAS (교차-편광/요술각 회전) NMR 스펙트럼을 4 mm CP/MAS 프루브가 장착된 Bruker Avance DRX-500 분광계에서 11.75 Tesla, 실온에서 획득하였다. 샘플 회전 속도는 5000Hz 이었고, 5 초의 재순환 지체를 사용하여 10240 스캔을 획득하였다. 교차-편광에 대해, 50 kHz 의 스핀-락 (spin-lock) 무선 주파수장 및 5 초의 접촉시간을 이용하였다.

(7.3) 근적외선 ( NIR ) 데이타를 Powder SamplIR 가 장착된 Bomem MB 160 FT/NIR 분광계로 수집하였다. NIR 반사율 스펙트럼을 해상도 2 cm-1 를 갖는 14.000-4.000 cm-1 사이에서 기록하였다 (16 스캔, 고 획득). 종종 분말로 관찰되는, NIR 스펙트럼 중의 기준선 이동 및 기울기를, 곱셈 산란 보정 (MSC) 으로 제거하였다.

(7.4) 융점을 용융 흡열의 개시 온도로서 DSC (시차주사열량계) 에서 측정하였다. 약 2 mg 의 샘플을 느슨한 뚜껑의 알루미늄 도가니 중에서 N₂ 흐름하 5℃/분에서 가열하였다.

(7.5) 알파 형태의 결정 구조를 다음 조건하에서 측정하였다: 회절 데이타를 Nonius KappaCCD 회절분석기에서 수집하였다. 단색광화된 MoKα, 방사능 (λ= 0.71073 Å) 을 사용하여 122 K 에서 데이타 수집을 수행하였다.

실시예 8. 분석 결과

8.1 X-선 분말 데이타 : X-선 분말 회절패턴 (XRPD); 알파 형태의 것은 도 1 에 제시된다; 베타 형태의 것은 도 2 에 제시된다; 감마 형태의 것은 도 3 에 제시된다; 델타 형태의 것은 도 13 에 제시된다; 엡실론 형태의 것은 도 15 에 제시된다.

상이한 결정체 형태는 상이한 2-쎄타 각도에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴 중의 상이한 반사각 (피크) 을 특징으로 한 다:

알파 (5.2, 10.1, 10.4, 13.2, 15.1, 25.1; 5.2, 7.3, 8.1, 10.1, 10.4, 11.2, 13.2, 15.1, 15.5, 17.3, 21.7, 23.8, 25.1);

베타 (6.6, 8.9, 10.7, 11.7, 24.4, 30.6; 6.6, 8.9, 10.7, 11.4, 11.7, 13. 7, 17.0, 18.5, 18.8, 19.2, 20.3, 24.4, 30.6);

감마 (9.6, 11.5, 12.5, 16.7, 19.3, 28.1; 7.5, 8.3, 9.6, 11.5, 11.8, 12.5, 15.9, 16.3, 16.7, 17.2, 18.0, 19.3, 21.0, 28.1);

델타 (9.7, 12.1, 16.1, 18.3, 22.1, 22.2, 25.7, 25.8; 7.3, 8.3, 9.7, 11. 1, 11.7, 12.1, 15.6, 16.1, 17.3, 18.3, 20.9, 22.1, 22.2, 25.7, 25.8);

엡실론 (8.9, 9.2, 10.2, 14.6; 8.9, 9.2, 10.2, 12.6, 14.2, 14.6, 17.0, 18.6, 20.4, 21.1, 23.9, 25.2).

8.2. DSC 열분석도 : DSC 열분석도를 도 4-6, 14, 16 에 나타낸다 (알파 형태의 것은 도 4; 베타 형태의 것은 도 5; 및 감마 형태의 것은 도 6, 델타 형태의 것은 도 14, 엡실론 형태의 것은 도 16 에 제시됨).

8.3. 고체 상태 NMR 데이타 : 고체 상태 NMR 스펙트럼을 알파 형태에 대해 도 7, 베타 형태에 대해 도 8 및 감마 형태에 대해 도 9 에 나타낸다.

8.4 NIR 데이타 : NIR-스펙트럼을 알파 형태에 대해 도 10, 베타 형태에 대해 도 11 및 감마 형태에 대해 도 12 에 나타낸다.

8.5 화합물 I 알파 형태에 대한 결정 구조: 알파 형태의 결정 구조를 122 K 에서 단일 결정 X-선 회절에 의해 측정하였다. 구조 측정에 사용되는 결정을 MeOH 로부터의 느린 침전에 의해 수득하였고, 면적은 0.5×0.3×0.2 mm 였다.

결과 결정 구조는 화합물 I 의 알파 형태가 122 K 에서 셀 면적을 갖는 사방정계 공간 그룹 P2₁2₁2₁ 로 결정화시키는 것을 나타낸다: a = 10.227(2) Å, b = 23.942(2) Å 및 c = 24.240(2) A, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, V = 5935.3(12) ų, Z = 8, 밀도 = 1.378 g/cm³ (괄호 안의 숫자는 마지막 자릿수에서의 표준 편차이다). 무게를 뺀 일치 인자는 R [I>2σ(I)] = 0.0699 였다.

결정의 비대칭 단위는 2 개의 화합물 I 단위, 및 0-1 용매 분자를 함유한다. 용매 분자는 MeOH 또는 물일 수 있다. 구조 측정에서, 용매에 상응하는 원자를 C2":0.70, O1":0.50 및 O3":0.36 의 점유와 함께 발견하였다. 비대칭 단위가 화합물 I 의 2 개의 분자 및 한 용매 부위를 함유하므로, 부위의 채워진 점유는 반-용매화물을 야기할 것이다. 비대칭 단위 중의 원자 번호 및 2 개의 분자의 배열을 도 17-18 에 제시하고, 결정 중의 분자의 패킹은 도 19 에 제시된다. 원자 배위는 하기 표 2-4 에 제시된다.

표 2: 분자 1 중의 비-수소 원자에 대한 원자 배위 및 등가 등방성 치환 파라미터

표 3: 분자 2 중의 비-수소 원자에 대한 원자 배위 및 등가 등방성 치환 파라미터

표 4: 용매 실체 중의 원자에 대한 원자 배위 및 등가 등방성 치환 파라미터 및 점유

실시예 9 융점

화합물 I 의 비결정질 형태 및 결정체 알파, 베타, 감마, 델타 및 엡실론 고체 형태의 융점 (cf. 상기 실시예 7.4) 을 하기 표 1 에 제시한다.

Claims (54)

1. 하기 화학식을 갖는 결정체 화합물 I:

   
2. 화합물 I 이 제 1 항에 정의된 화학식을 갖는 화합물 I 의 결정체 형태.
3. 제 2 항에 있어서, 하기 (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 하나 이상을 특징으로 하는 결정체 형태:

   (i) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 1 에서 제시되는 X-선 분말 회절패턴;

   (ii) 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각: 5.2, 10.1, 10.4, 13.2, 15.1, 25.1;

   (iii) 도 7 에서 제시되는 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼;

   (iv) 도 10 에서 제시되는 NIR 반사율 스펙트럼.
4. 제 2 항에 있어서, 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각: 5.2, 10.1, 10.4, 13.2, 15.1, 25.1 을 특징으로 하는 결정체 형태.
5. 제 2 항에 있어서, 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각: 5.2, 7.3, 8.1, 10.1, 10.4, 11.2, 13.2, 15.1, 15.5, 17.3, 21.7, 23.8, 25.1 을 특징으로 하는 결정체 형태.
6. 제 2 항에 있어서, 122 K 에서 하기 특성의 결정 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 결정체 형태: 공간 그룹: P2₁2₁2₁, 단위 셀 면적: a = 10.227(2) Å, b = 23.942(2) Å 및 c = 24.240(2) Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, 비대칭 단위 중의 2 개의 분자.
7. 제 2 항에 있어서, 하기 (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 하나 이상을 특징으로 하는 결정체 형태:

   (i) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 2 에서 제시되는 X-선 분말 회절패턴;

   (ii) 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각: 6.6, 8.9, 10.7, 11.7, 24.4, 30.6;

   (iii) 도 8 에서 제시되는 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼;

   (iv) 도 11 에서 제시되는 NIR 반사율 스펙트럼.
8. 제 2 항에 있어서, 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각: 6.6, 8.9, 10.7, 11.7, 24.4, 30.6 을 특징으로 하는 결정체 형태.
9. 제 2 항에 있어서, 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각: 6.6, 8.9, 10.7, 11.4, 11.7, 13.7, 17.0, 18.5, 18.8, 19.2, 20.3, 24.4, 30.6 을 특징으로 하는 결정체 형태.
10. 제 2 항에 있어서, 하기 (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 하나 이상을 특징으로 하는 결정체 형태:

    (i) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 3 에서 제시되는 X-선 분말 회절패턴;

    (ii) 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각: 9.6, 11.5, 12.5, 16.7, 19.3, 28.1;

    (iii) 도 9 에서 제시되는 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼;

    (iv) 도 12 에서 제시되는 NIR 반사율 스펙트럼.
11. 제 2 항에 있어서, 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각: 9.6, 11.5, 12.5, 16.7, 19.3, 28.1 을 특징으로 하는 결정체 형태.
12. 제 2 항에 있어서, 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각: 7.5, 8.3, 9.6, 11.5, 11.8, 12.5, 15.9, 16.3, 16.7, 17.2, 18.0, 19.3, 21.0, 28.1 을 특징으로 하는 결정체 형태.
13. 제 2 항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 13 에서 제시된 X-선 분말 회절패턴을 특징으로 하는 결정체 형태.
14. 제 2 항에 있어서, 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각: 9.7, 12.1, 16.1, 18.3, 22.1, 22.2, 25.7, 25.8 을 특징으로 하는 결정체 형태.
15. 제 2 항에 있어서, 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각: 7.3, 8.3, 9.7, 11.1, 11.7, 12.1, 15.6, 16.1, 17.3, 18.3, 20.9, 22.1, 22.2, 25.7, 25.8 을 특징으로 하는 결정체 형태.
16. 제 2 항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 도 15 에서 제시된 X-선 분말 회절패턴을 특징으로 하는 결정체 형태.
17. 제 2 항에 있어서, 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각: 8.9, 9.2, 10.2, 14.6 을 특징으로 하는 결정체 형태.
18. 제 2 항에 있어서, 2θ 각에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 바와 같은 X-선 분말 회절패턴의 반사각: 8.9, 9.2, 10.2, 12.6, 14.2, 14.6, 17.0, 18.6, 20.4, 21.1, 23.9, 25.2 를 특징으로 하는 결정체 형태.
19. 제 2 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 결정체 형태.
20. 화합물 I 이 제 1 항에 정의된 화학식을 갖는 결정체 화합물 I 알파 형태를 함유하는 고체 화합물 I.
21. 제 20 항에 있어서, 주로 상기 알파 형태로 이루어진 고체.
22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 상기 알파 형태가 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 고체.
23. 화합물 I 이 제 1 항에 정의된 화학식을 갖는 결정체 화합물 I 베타 형태를 함유하는 고체 화합물 I.
24. 제 23 항에 있어서, 주로 상기 베타 형태로 이루어진 고체.
25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 상기 베타 형태가 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 고체.
26. 화합물 I 이 제 1 항에 정의된 화학식을 갖는 결정체 화합물 I 감마 형태를 함유하는 고체 화합물 I.
27. 제 26 항에 있어서, 주로 상기 감마 형태로 이루어진 고체.
28. 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서, 상기 감마 형태가 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 고체.
29. 화합물 I 이 제 1 항에 정의된 화학식을 갖는 결정체 화합물 I 델타 형태를 함유하는 고체 화합물 I.
30. 제 29 항에 있어서, 주로 상기 델타 형태로 이루어진 고체.
31. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서, 상기 델타 형태가 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 고체.
32. 화합물 I 이 제 1 항에 정의된 화학식을 갖는 결정체 화합물 I 엡실론 형태를 함유하는 고체 화합물 I.
33. 제 32 항에 있어서, 주로 상기 엡실론 형태로 이루어진 고체.
34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서, 상기 형태가 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 고체.
35. 상기 결정체 화합물 I 이 메탄올과 0% 내지 약 8% 물의 용매 중에서 형성되고, 화합물 I 이 제 1 항에 정의된 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 결정체 화합물 I 의 제조 방법.
36. 제 35 항에 있어서, 용매로부터 화합물 I 을 침전에 의해 결정화시키고, 수득된 결정체 화합물 I 로부터 용매를 분리하는 것을 포함하는 방법.
37. 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서, 상기 결정체 화합물 I 이 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 방법.
38. 제 35 항 또는 제 36 항의 방법에 의해 수득가능한 결정체 화합물 I.
39. 화합물 I 을 결정체 화합물 I 로 전환시키는 단계를 포함하고, 화합물 I 이 제 1 항에 정의된 화학식을 갖는 화합물 I 의 제조 방법.
40. 제 39 항에 있어서, 용매로부터 결정체 형태의 화합물 I 을 침전시키고, 수득된 결정체 화합물 I 로부터 용매를 분리하는 것을 포함하는 방법.
41. 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서, 상기 결정체 화합물 I 이 제 2 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법.
42. 제 39 항에 있어서, 상기 결정체 화합물 I 이 제 35 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 수득되는 방법.
43. 제 39 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I 을 포함하는 약학 조성물의 제조를 추가로 포함하는 방법.
44. 결정체 화합물 I 로부터 화합물 I 의 약학 조성물을 제조하는 것을 포함하 고, 화합물 I 이 제 1 항에 정의된 화학식을 갖는, 화합물 I 의 약학 조성물의 제조 방법.
45. 제 44 항에 있어서, 상기 결정체 화합물 I 이 제 2 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법.
46. 제 44 항 또는 제 45 항에 있어서, 상기 약학 조성물이 고체 분산액 또는 고체 용액 제형인 방법.
47. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 유효량의 결정체 화합물 I 을 포함하는 약학 조성물.
48. CNS 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 결정체 화합물 I 의 용도.
49. 제 47 항에 있어서, 상기 CNS 질환이 퇴행성신경질환인 용도.
50. 제 48 항에 있어서, 상기 질환이 파킨슨씨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 말초신경병증, 또는 AIDS 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
51. 파킨슨씨 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 결정체 화합물 I 의 용도.
52. 약학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 결정체 화합물 I 을 투여하는 것을 포함하는 퇴행성신경질환의 치료 방법.
53. 제 52 항에 있어서, 질환이 파킨슨씨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 말초신경병증, AIDS 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
54. 약학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 결정체 화합물 I 을 투여하는 것을 포함하는 파킨슨씨 질환의 치료 방법.

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