TW315371B - - Google Patents

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315371 A6 B6 五、發明説明（1 ) (請先閱讀计面之注意事項再瑱寫本頁) 發明說明·· 發昍背晉 本發明係關於半合成的製藥化學，及關於一種巨環抗生 素的新穎溶劑化物型式。更實際地，本發明提供該巨環抗 生素，9-去氧-1卜去氧-9 , 1 1-{亞胺基[2-(2-甲氧基乙氧 基）亞乙基丁氧}-(9S)_紅絲菌素，在下文中稱為達雷脫辍 素，的丙酮，卜丙醇，2 -丙醇及1 - 丁醇的溶劑化物。該穩 定的溶劑化物提供分離出較好的Μ度及產量的藥學上可接 受的達雷脫徵素的一種有效方法。 .訂. 達雷脫黴素是由紅絲菌素衍生而來的一種巨環抗生素。 該抗生素記钕在Β 〇 e h r i e「I n g e 1 h e i m的美國專利說明書 /編號4 , Ο 4 8，3 Ο 6的範例9中。本抗生素的活性光譜接近於 紅絲菌素的活性光譜；無論如何達雷脫黴素具有在姐織中 提供高濃度的抗生素活性而在血清中則保持低的抗生素水 平的1越特性。到現在純化該抗生素是困難的及幾分的無 效率。 申請人頃發現用X —射線粉末繞射計可區別出達雷脫徽 素有二種型式^存在。該二種型式被設計為型式I及型式 Ε 。型式I的達雷脫徽素具有下列X的一射線粉末镜射圖 型，其中d表示平面間的空間及I / I是相對的強度： d ( A ) LLLo- 11.28 1.00 9.81 0.35 8.53 0.76 -3- 木纸张尺度迻用中國S_家槔準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 315371 五、發明説明（2 ) Μ濟部屮央標';11-局9工消·»ν·合作ft卬览： 本紙弦尺度適用中國苒家蜞iMC.NS)甲4規烙（210父297公釐）

315371 A6 B6 五、發明説明（5) .88 .02 d ( A ) 2.84 2.71 2.66 2.58

T / T .02 .03 .02 .03 相對的，型式I的達雷脫徵素具有下列的X —射線粉末繞 射圖型，其中d代表平面間的空間及I / U是相對強度： d ( A) T/I。 14.17 11.96 10.43 9.65 8.86 8.18 7 . 07 6.99 6.84 6.59 6.24 6.07 5.97 5.77 0.02 0.27 0.11 1 . 00 0 . 84 0.54 0.33 0.10 0.21 0.03 0.05 0.29 0.19 0.06 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本页) .裝. •打· -5 - 本纸ίδ尺度適用中a S,家樣準（CNS)甲4規格（2丨0X297公釐） 315371 A6B6 經濟部中央標-;11-局；^工消';'合作^卬"一

木纸伕尺度適用中國a家櫺準（CNS)甲4規恪('21'0>r297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· _訂· 315371 A6 B6 五、發明説明（5 ) 3.33 0.05 3.17 0.04 3.11 0.02 2.96 0.04 2.83 0.02 2.74 0.04 2.57 0.03 經濟部中央標ίιι-^Ν工消';'合作^卬义| {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經由達雷脫徽素的乙氟溶劑化物可分離出型式I的结晶 型，即將該溶劑化物暴露在空氣中或經由真空乾烽。製備 型式I達雷脫潑素的方法記敘在Boreh「inger Ingelheim 的美國專利說明書編號4 , 0 4 8 , 3 0 6中，且據此文件為#考 文獻。型式I的缺點是它需要時間去轉變成第二種结晶型 ，型式I ，及其轉變是隨著溫度的上升而加速。期望可確 定所分離出的純達雷脫徽素的型式E結晶是同樣一種標準 的產物。本發明的方法提供經由一種方便，有效率*及有 益於生態學的分離方法分離出較多量的型式E達雷脫餺素 。 溶劑化物的形成已知是一種相當個人主義的效果··已 知達雷脫緻素由乙氮中结晶成一種溶劑化物结晶；無論如 何已知達雷脫阈素的乙Μ溶劑化物是不穩定的。問謅P .

Lugar, R, Maier, 9 -去氯-Ί1-去氧-9, 11-ί 亞胺基 [2 - _ ( 2 -甲氧基乙__氧基）亞乙基Τ氧卜（9 S )-乡1:绦鬧素的分 子—構—.…造· 9 J.u—_tLajLa 1 and Η 〇 1 e c u 1 a r S—丄ncLim—3 2 9 (1 9 7 9 ) ° -7- 木《伎尺度適用中國S家樣準（CNS)甲4規烙（210x297公蝥） A6 B6 五、發明説明（6 ) 發明楠沭： 本發明提供達雷脫黴素的丙S1，卜丁醇，卜丙醇，及 2 -丙醇的溶劑化物型式。本發明提供分離型式Π達雷脫徽 素的一種方法，該方法包括含有大約40 S；到大約1 0 0丨;的水 的一種溶劑中將本發明中的一種溶劑化物製漿並伴隨著搅 拌而形成固體，藥學上純的達雷脫潑素。 本發明進一步提供分離型式I[達雷脫黴素的一種方法， 該方法包括在含有大約8 0 %到大約1 0 0 %的水的一種溶劑中 將型式I的達雷脫素製漿*其中該溶劑的溫度是大約 4(TC到大約8 (TC，伴隨著携拌而形成固體，藥學上純的達 雷脫黴素。本發明也提供獲得型式E達雷脫黴素的一種方 法，該方法包括將達雷脫激素中間物的，一種溶劑化物或 型式I ，溶解在乙酸乙酯中，其中乙酸乙醋的溫度是由大 約周圍溫度到大約8 0"C，而產生型式I達雷脫窗素。同時 其條件為純化的型式I達雷脫徽素。 後文中所有的X -射線粉末繞射圖型是由使用一種 N i c ο 1 e t 1 2 V粉末繞射計所獲得，該崴器裝備有一種附帶 1 = 1 . 5 4 1 8 /埃的飼射線的石墨單色測量儀。將會了解到由 於樣品的製備及儀器的不同而可能導致強度值的不同。 較奸的具體啻例說明： 本發明提供製備型式I[達雷脫潑素的一種有效方法。型 式I達雷脫陳素的製備可能經由達雷脫阈素的丙調，1 - 丁 醇，卜丙酵，或2 -丙醇的溶劑化物或由型式I來製餚。達 雷脫餺素的溶劑化物，是新頴的化合物，可利用所描述的 本纸伕尺度適用中國國家燸準（CNS)甲—4規格（2丨0父297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .訂· 315371 A6 B6 五、發明説明（7 ) 方法檢查HPLC的套色版去除雜質而加速藥學上可接受的達 雷脫徽素的分離作用。 該溶劑化物的形成是將達雷脫鐵素溶解在一種溶劑中， 該溶劑含有大約0 %到8 0 %的水和大約2 到1 0 0 «的非水溶劑 。該非水溶劑相當於所期望的達雷脫黴素溶劑化物的產物 。因此，當期望丙嗣酯時，該溶劑混合物應當是水及丙嗣 。該混合物的溫度應該是由周圍溫度到大約9 ο υ。該混合 物應搜拌大約20分鐘或更久。所需要的反應特間隨著反應 溫度，壓力及所期望的完全反應而不同。利用X -射線粉末 繞射技術來追蹤反應的進行。較佳的反應狀況包括大約 5 0 °C到大約9 2 °C的一個反應溫度及大約3 0分鐘或更長的反 應時間。可利用傳统的方法將達雷脫黴素的固體溶劑化液 由溶液中结晶出來，該方法包括冷卻或冰凍，结晶播種， 蒸發一部份的溶液，或加水或有楗物，例如己烷，而促進 结晶作用。可利用包括過滹及離心的傳统方法分離該固體 。可用溶劑清洗該分離出的固體以增進其纯度。可乾燥該 溶劑化物或在下面的反應或分離步驟中作為溫的濾餅。 任選其一地，在達雷脫激素的形成過程中可能可Μ達成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標"局巧工消^合作^印製 ’r期混由可 醇甲所應是度 丙-於反度濃 1-(2基在濃的 ..2-是面的胺 醇解擇一胺隨 丁 溶選拌S1I1 1-式的揹濁紅 , 形劑面紅及 詷的溶一的醛 丙醛該。佳乙 在縮。式較 。 括半量型。耳 包或當物胺莫 法物導化醯 7 方合的劑flo 本水它溶紅約 。種或的 _ 大 成一醛素m到 形 Μ 乙餺9(耳 的中)-脫入莫 物酵基雷加 2 化丙氧達中 ο 劏2-乙的物約 溶或基望合大 木.¾¾尺度適用中SS家焓準（CNS)甲4^^(210x297公嫠） 經濟部中央標;11-局；^工消兑合作^卬匁； - A6 B6 五、發明説明（8 ) 能有很大的不同；無論如何，當莫耳比率大於1 . 1莫耳的 醛每1莫耳的紅黴_胺時反應是最有效的。攪拌該反應由 大約3 0分鐘到大約2 0小時反應時間應基於所期望完成的程 度，而且也可能進行一段較長的時間。該反應可能在氮大 氣壓下進行。可利用傳統的方法完成溶劑化物的结晶作用 ，該方法包括，但不限於冷卻，结晶播種，及溶劑的蒸發 作用。讓結晶作用進行整晩及在冰浴中攪拌可加強回牧的 百分率。可利用傳統的方法分離該固體。可利用冰凍的溶 劑洗滌該分離出的固體以增進其純度。可乾燥該固體，或 如上所述的作為濕的濾餅。 可使用達雷脫黴素的丙_，1 - 丁酵，卜丙醇，及2 -丙醇 溶劑化物來分離型式E達雷脫徽素。該溶劑化物，選自上 述四種，在一種溶劑中製漿，該溶劑包含有由大約80 %到 1 0 0丨的水及由大約0 :¾到2 0 的非水溶劑。該非水溶劑相當 於該產物的溶劑化物型式，且應選自丙銅，卜丁醇，1-丙 酵及2 -丙醇。最佳的一種姐成是由大約9 5 %到大約1 0 0 Χ的 水。在大約周圍溫度到大約8 0 ;C下攢拌該泥漿大約2 . 5小 時或更多的時間。基於壓力及所期望的反應速度溫度會有 所不同。可利用X -射線粉末繞射技術及差熱分析來偵測反 應的完成。可利用傳统的方法分離出固體的型I[達雷脫徴 素，該方法包括真空過滤，簡單過漶，或離心。可用水或 是4種溶劑中的一種與水的一種溶液來洗滌該固體，然後 乾燥之。 任選其一地，可由型式I達雷脫辍素來製備型式π達雷 -1 0 - 木纸伕尺度適用中國國家蜞準（CNS)甲4規格（210x297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. .訂· 315371 A6 B6 五、發明説明（9) μ 濟 部 '1’ 央 標 ;11- /!?) il X 消 合 作 ft 印 ίί 脫黴素。 使用達雷 度範圍是 的型Ε達 它已知的 任選其 ，達雷脫 製備型式 約0 . 2 8莫 同的濃度 晶作用| 抗溶劑例 出該固體 有效的 真空除溫 忍受真空 意的一件 較好的乾 於異丙醇 。對於型 的溫度由 在製備 雷脫_素 成當中較 混合及加 脫黴素的 大約45υ 雷脫黴素 方法來乾 一地，可 黴素|達 Ε。達雷 耳。隨著 。可利用 熱型I達雷 溶劑化物型 到大約δ ου ，該產物可 燥。 由溶解在乙 雷脫黴素溶 脫徽素的較 溫度，壓力 傳統的方法 脫黴素，及如同上述方法中 式分離出型式Ε 。較佳的溫 。該方法的固體產物是穩定 在一種真空烘箱中或利用其 該方法包括溶劑的蒸 如正一辛烷或正一癸 。可用抗 乾烽方法 器乾燥。 乾燥。當 事是避免 燥狀況是 而言則是 式I達雷 大約4 5 °C 溶劑化物 的濃度將 佳的達雷

溶劑洗滌分 包括真空烘 該溶劑化物 使用真空烘 溶劑化物的 大約40到大 大約3 0到大 脫黴素較佳 到大約5 5 °C 或製備型I 酸乙酯 劑化物 佳濃度 ，時間 完成型 發，播 烷。可 離出的 箱乾燥 在周圍 箱乾燥 破裂。 約5 〇 r 約 4 0 ΐ' 的乾堞 或甲苯 或型I 是大約 及揹拌 式I達 種，冷 利用傳 固體而 ，空氣 溫度下 時，在 對於丙 的真空 的真空 吠況是 的非溶 達雷脫 0 . 1 0莫 的程度 雷脫黴 卻及加 统的方 增進其 烘相或 是穩定 使用中 酮的溶 烘箱乾 Ml .va· 士 烘相牵乙 真空烘 劑化物 徽素來 耳到大 而有不 素的结 入一種 法分離 純度。 簡單的 的且可 必須注 劑化物 燥和對 燥較好 箝乾堞 達雷脫蔺素中將會了解到達 不是一画重要的因素。在溶劑化物的肜 脫徽素的濃度範圍是由大約0 . 1到大約 -1 1 - 本纸ft尺度適用中SS家桴準（CNS)甲4規格（2tO:x297公釐） (請先閲讀背面之注意事頊再填寫本頁) 五、發明説明（10) A6 B6 經 濟 部 中 央 標 ;il- 11 工 消 合 作 ft 卬 t 0.2莫耳。在分離型I 較佳濃度範圍是由大約 本發明的溶劑化物是 雷脫徽素的一個固定姐 的狀況下是穩定的•所 。頃發現它們在達雷脫 中間物是非常的有用。 下面的範例進一步的 的效價是代表產物相對 品每一個有類似溶劑含 的溶劑含量中，所報告 偵測在2 0 5毫微米時的 (T R S )的數值。 下列的表摘述對於達 的1 3 C N M R的分配。達 氘化作用的氛仿中*於 所記錄的，移動位置是 黴素的光譜是在氘化作 7 5 . 4 Μ Η Ζ ，濃度為5 0毫 是相對於7 7 . 0 0 ρ ρ m的氯 光譜表。

達雷脫黴素將所使用的溶劑化物的 0 . 1莫耳到大約0 . 2莫耳。 具有大約1個溶劑分子每分子的達 成的真溶劑化物。由於它們在周圍 Μ本發明的溶劑化物是特別的有用 徽素的純化中及在下面反應中做為 閜述本發明。在下面範例中所報告 於一種無水標準品的純度。徜若樣 量的一種標準品比較，在5 ΪΤ.到1 0 % 的效價將小於真實效價。使南U V的 Η P L C分析可Μ決定所有相關物質 雷脫徵素（型式I )及四種溶劑化物 雷脫徽素溶劑化物的N M R光譜是在 7 5 . 4 Μ Η Ζ ，濃度為1 0 0毫克/毫升時 相對於7 7 0 0 ρ ρ πι的氛仿-d。達雷脫 用的氛仿每1 的四甲矽中，於 克/毫升時所記錄的。化學的移動 仿-d。注意很多的結構是根據Η M R 12 _木纸伕尺度適用中西國家蜞準（CMS) f 4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂. 315371 A6B6 五、發明説明（1：L) 指定_ 2 3 么 6 7 3 9 10 11 12 13 14 15 Ιό 17 13 19 20 21 22 23 24 25 26 達雷·銳衮素 17^.99 44.39 76.53 44.5S 79.17 74.53 39.2S 29.39 66.03 . 27.57 72.75 74.37 76.44 ,21.41 11.23 82.31 71.99 72.90 . 7L07 49.21 * 12.91 9.01 24.75 20.77 14.15 I4.S5 ....~=^· !丙f 異丙醇 - 一 ε-丁酵 t •一 '丙萌 176.95 176.95 176.95 .… ： 176.94 44.39 44,40 44.40 44.40 76.81 76.S2 75.S1 76.81 44.51 44,52 44.51 44.52 79.07 79.08 79.07 79.OS 74.51 74.51 74.52 74.49 39.19 39.20 39. iy 39.21 29.33 29.34 29.33 29.34 65.95 65.96 65.96 65,90 27.51 27.52 27.51 27.51 72.74 72.74 ^ 72.76 72.71 74.31 74.32 74.32 74.31 70.37 76.3.7 76.37 76.37 21.34 21.34 21.34 21.35 . 11.17 I I.IS 11.17 1 LIS S2.54 32.66 S2.63'' S2.73 71.90 71.91 71.90 71.93 72.S4 72.35 72.35 72.S4 70.95 70/95 70.9』 70.99 I 49.15 ^9.15 -9.16 ! 49.15 I 12.S5 12. i2.35 1 12.86 1 S.95 S.90 ϋ.95 S.96 24.07 24.53 24.67 24.69 20.74 20.74 20.74 20.73 14.09 14. 1〇 I·;, ι υ 14.10 14.33 \ i η ^ 1 -τ. 0 J 14.34 14.Si -15- 本纸张尺度適用中國S家蜞準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (.請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) A6B6 五、發明説明（ 12) 表 - 指定- :達 雷說滋素_ /丙酵· Γ" ' 101.00 100.93 2'' 71.09 71.04 3, 65.01 64.91 * 28.92 2S.90 5· 69.43 69.36 6' 21.09 21.03 N(CH3)2 40.40 40.34 1_* . 94.35 94.30 2" 34.46 * 34.39 -» ·» j 72.72 72.6S 4.· 78.47 7S.4I 5.. 65.77 65.72 6". 18.39 13.33 7H 21.86 21.83 3 - g化合物 U —-_w 53.99 58.93 洚劑Λ —«--- 1 • 10.3 ..-—· * 25.8 H 3 64.43 荏劑 4 異丙醇 .ε-丁諄 丙萌 100.94 .. ·· 100.9.4 100.93 71.04 71.05 71.03 64.93 64.91 · 64.94 28.39 28.91 •28.87 69·37 69.37 69.37 21.03 21.03 21.03 40.35 40.34 40.34 94.31 94.31 94.30 34.40 34.40 34.40 72.6S 72.6S 72.6S 78.42 78.41 78.42' 65.73 65.73 65.72 13.34 IS.33 18.34 21.S3 21.83 21.33 ； 58.93 58.93 - 58.94 25.27 13.78 30.78 64.16 1S.S5 206.02: 34.30 62.43 /

18 17 NH

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸张尺度適用中S3家標準(CNS)甲4規烙（210x297公釐） 五、發明説明（15) A6 B6 Μ濟部中央檔';11-局9工消';'合作^印^ 達hah里jus m 2 - ( 2 -甲氧基乙氧基）-乙醛的4 . 9克部份溶解在6 0毫升 試藥级的丙嗣中。一面揹拌反應混合物一面加入（9 S )-紅 徽醢胺的2 0 . 0克部份。在室溫，氮大氣壓下攢拌該混合物 2小時。在混合物中種入達雷脫鐵素的结晶並在室溫下攒 拌過夜。 在冰浴中攪拌該反應混合物1小時。利用過滹法分離出 固體並用2 0 . 0毫升冷的丙_洗薛之。在4 0毫升的丙酮中重 新懸浮該固體的濕的濾餅。在大約0 °C到大約5 _C下搜拌該 重新製漿的混合物1小時。利用過濾分離該固體並甩 2 0 . 0毫升冷的丙詷洗滌之。在5 (TC的真空烘箱中過夜乾燥 該固體。利用X -射線粉末繞射計及N M R分光鏡証明該產物 為達雷脫辍素的丙嗣溶劑化物。該化合物全部產量為 17.68 克（77.8!ΐΠ 效價：9 1 . 6 X T R S : 2 . 9 :¾ (在重新懋浮的1 2 . 2 %中降低）m 徵 .化—I 在3 0毫升的溶劑混合物中加入1 0 . 0克的達雷脫隞素樣品 ，該溶劑涅合物包括9 0 :¾的丙調及1 0 %的水 '加熱該反應 混合物至迴流a加入1 〇毫升追加的溶劑去溶解刺餘的固體 ···· 一面报拌該澄清*無色的溶液一面加入63毫升53-60 C 的水。在大約5 8 C時报伴該反應混合物0 . 5小時。譲該混 合物冷卻至室溫（大約2小時）·'已冷郤的混合物放於冰浴 -1 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾. .訂· •線. 本纸張尺度適用中HS家择準（CNS)甲4規格（210x297公釐） ，S5. 3. 2 i 年月ti 補充 3153¾ 1103328號專利申請案 中·»銳明審倏苜（85年2戽）A7 B7 五、發明説明（） 中並携拌2小時。利用過漶分離該固體且用冰的67!K的水 :33¾丙酮的混合物20毫升來洗灌。在40 Ό在真空中過夜 乾燥該分離出的固體。利用X -射線粉末繞射計証明該產物 為達雷脫徽素的丙酮溶劑化物。 全部產量：δ7 . 1¾ 效價：87.3¾ TRS:1.92S!(由在開始的達雷脫徽素4.5U中減少） 節例2 镩雷睢澹表的丙嗣滚_ 物 在55毫升的溶劑混合物中加入10.0克的達雷脫徽素樣品 ，該溶劑混合物包括90¾的丙嗣及10¾的水。加熱該反應混 合物且蒸發2 3毫升的溶劑。在5 8 - 6 0 t 下播拌該澄清*無 色的溶液0.5小時。在加熱攪拌的30分鐘内以少量加入 52毫升部份的水。讓該反應混合物冷卻至室溫。將冷卻的 混合物放在冰浴中並攪拌0.75小時。利用過濾方法分雜該 固體並用冰的67¾水：33!ϋ丙_的混合物20毫升來洗灌。在 40 C的真空中過夜乾燥該分離出的固體。利用X-射線粉末 繞射計証明該產物為達雷脫徽素的丙酮溶劑化物。 全部產量：92 . 6¾ 效價：89.0¾ TRS:1.93¾(由開始的達雷脫徽素中4.513!減少） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 節例4 , 達雷脫徽素的丙颟溶割彳h物 在27毫升的丙酮中加入9克部份的型式I達雷脫徽素。 加熱該反應混合物至50Ό且攪拌2.5小時。讓該反應混合 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（15 ) 物冷卻至5 t：.並在5 °C 分離該固體並甩2 0毫升 烘箱中乾燥該樣品。利 是達雷脫黴素的丙嗣溶 產量：77¾ in m 5 達雷脫徵患的1 -丙醇溶 在包含有5毫 物中加人5克部 讓其沸騰至反應 入達雷脫蔺素的 一面揹拌該樣品 體並洗滌3次， 該樣品。利用X -物是1 -丙醇溶劑 龆例6 镩雷脫潑素的1 - A6 B6 下搜拌該混合物4 0分鐘。利用過遽 5 υ的丙銅來洗滌。在50 °C的真空 用X -射線粉末繞射計來証明該產物 劑化物。 升的水及2 3毫升的卜丙醇的一種溶劑混合 份的達雷脫徽素。將該溶液加熱至沸騰旦 體積是1 0毫升。一面掛拌該混合物一面加 種子结晶。讓該反應混合物冷卻至室溫且 一面加入20毫升的水。利用過漶分離該固 每次用50毫升的水·:在真空除濕器中乾燥 射線粉末繞射計及N M R分光鏡來証明該產 化物。 丙酵溶劑彳h物 (請先閱讀计面之注意事項再填寫本頁) •裝· .訂· 濟 郎 中 央 標 Ψ 工 消 合 作 ft t 在含有1 8毫升的卜丙 1 0 . 0克的達雷脫 溶解刺餘的固體 3 0分鐘的加熱撥 。諸該反應混合 浴中並报伴I . 0 6 7 $水及3 3 % 1 -丙 乾橾該分離出的 醇及1 2毫升水的溶劑混合物中溶入 徽素的樣品。將該溶·加熱至大約5 0 Γ Μ 。在大約5 0 t時攪拌該溶液0 . 5小時：> 在 拌時間內慢慢加入另外追加的30毫升的水 物冷卻至室溫。讓冷卻的混合物放置在冰 小時。利用過滤分離該固體，且用冰的 酵的潖合物2 0毫升洗滌。在3 5 C的真空中 固體。利用1 HN MR分光鏡來証明該固體是 木纸伕尺度適用中國S家蜞準（CNS)甲4規恪（210父297公嫠） 1 103328號專利申請案 年> A7 —*87— Ί：!) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 達雷脫徽素的丙酮溶劑化物。 全部產董：77,6¾ 效價：8 9 . 9 S： 節例7 漥雷脸饊素的2 -丙酵溶麵仆物 在包含有5毫升的水及23毫升的2-丙酵的溶劑混合物中 加入5克部份的達雷脫徽素。加熱該溶液至55 CM使固體 溶解。加熱該反應混合物至83C且讓其沸騰至反應體積是 10毫升。一面攪拌一面加入達雷脫徽素的结晶種子至混合 物中。讓該反應混合物冷卻至室溫並一面播拌一面加入3 毫升的水至樣品中。用過濾法分離該固體且洗滌3次，每 次用50毫升的水。乾燥該產物並用X -射線粉末繞射測量儀 及NMR分光鏡來証明是2 -丙醇溶劑化物。

節例R 蘀雷脫撇素的1-丁輯溶_化物 在包含有5毫升的水及40毫升的卜丁醇的一種溶劑混合 物中加入5克部份的達雷脫徽素。加熱該溶液至沸騰且讓 其沸騰至反應體.積是15毫升。一面播拌一面讓該反應混合 物冷卻至室溫。將達雷脫嫌素的结晶種子加至攪拌中的混 合物裡。攫拌該反應混合物10分鐘且在反應混合物中加入 40毫升的己烷Μ沈澱該溶劑化物。在室溫中攪拌該混合物 5分鐘。利用過濾分離出該固體並洗滌3次，每次用50毫 升的去離子水。在真空的除濕器中乾燥該樣品。利用X-射 線粉末繞射計及NMR分光鏡來証明該產物是卜丁醇溶劑化 物。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 裝 訂^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7

第8 1 103328號專利申請茶 中文說明書修正頁（86月7月） 五、發明説明（） 齡例9 由芮蒯赭發由分雜出镩笛脸撇宏型忒1Τ 在包含有81毫升丙嗣及9毫升水的一種溶劑混合物中加 入20克部份的非溶劑化物的達雷脫徽素。加熱該溶液至大 約60 Ό。維持該溶液在60 °C至反應體積逹35毫升。在1小 時内緩慢加入另外追加的100毫升部份的水。讓該混合物 冷卻至室溫。冷卻的混合物放在冰浴中並攪拌1小時。用 過滤法分雛出該固體，且用含有6 7 5K水及33¾丙酮的冰的 溶劑25毫升洗灌。在周圍溫度下用40毫升部份的水洗灌該 固體。在周圍狀況下留置該達雷脫徽素的丙酮溶劑化物的 濕的滹餅過夜。 在丙酮溶劑化物的濕濾餅中加入180毫升部份的水。加 熱該混合物至70 t：且在70 Ό —面用氮驅氣一面攪拌為時4 小時。用過濾法立刻分離出該固體*且用加熱至70Ϊ：，30 - 考升的水潤洗。在40 1C的真空中整夜乾堍該分離出的固體 。利用X-射線粉末繞射計證實該固體是型式E達雷脫徽素 Ο .全部產虽：90.8S! 效價：96.05¾ TRS:3.04¾(由在非溶劑化物的達雷脫黴素4.53«中減少） 筋例1 0 型忒ΤΓ镲S脸雄表的分皤 一面用氮氣驅氣100毫升的水一面攪拌並加入10.0克的 達雷脫徽素的丙酮溶劑化物的樣品。將反應混合物的溫度 上升至74C且在大約72-75t!時播拌4小時。利用真空過 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------^---- ▲------IT------線， (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 315371 A6 B6 五、發明説明（L8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 濾該熱的混合物且用大約3 5毫升的6 0 t水來洗縣。在5 0°C 的真空中過夜乾燥該固體。利用X -射線粉末繞射計証明該 固體是型式I達雷脫徽素。該反應的全部產量是8 . 7 4克。 (87.4¾) 效價：9 0 . 7 % 丙銅<0 . 03¾ 重覆範例8的方法而得到下面的结果： 全部產量：8 . 7 7克（8 7 . 7 % ) 效價：9 3 . 2 % 丙酮< 0 . 0 3 % 型忒IT捧雷脫简素的分雛 在1 5 0毫升的水中加入1 5克部份的型式I達雷脫徵素： 加熱該反應混合物至7 4 °C並在7 4 υ時擬拌4小時。利用過 濾的方法分離出該固體且洗滌兩次，每次用40毫升70 Τ'的 水。在2 5 C的真空烘箱中乾燥該樣品大約6 8小時。用X -射 線粉末繞射計証明該產物是型式2達雷脫胬素。 產最：9 7 . 5 .¾ 效價：9 6 . 0 % T R S ： 3 . 8 ^ 節例1 2 i 式—[mim 敬― 在2 5毫升的乙酸乙龅中加人5克部份的型式1達雷脫隞 素。加熱該溶液至76七並讓其沸騰至反應體積達大約15毫 升。謅該反應混合物1冷卻至室溫並一面揹拌樣品一面加入 表纸伕尺度適用中國S家樣準（CNS>甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（19) 2 0毫升的水。利用過濾分離出該固體且洗滌3次，每次用 2 5毫升的水。用庚烷洗滌樣品一次。利用X -射線粉末繞射 計証明該產物是型式I達雷脫徵素。

範H 型式][读雷脫’激素的分離 在1 5毫升乙酸乙醋中加入3 . 0 1克部份的型I達雷脫激素 。加熱該反應混合物至大約7 6 t且謂該混合物沸騰至反應 體積達大約1 0毫升。加入2 0毫升部份的正一癸烷◊讓該混 合物冷卻至室溫。利用過濾法分離出固體。在室溫中乾燥 該樣品。利用X -射線粉末繞射計來証明該產物是型II達雷 脫蘭素。 全部產量：95¾ (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •装· -訂· 經浒部中央標'"^^工消^合作汰卬製： -線. -2 1- 本紙伕尺度適用中國i'f g軍(tN;§厂甲41栝D Γ0 X 297公蝥） 第八一一〇三三二八號專利申請案 中文.補奋說明害（S2缶2月） ^ 達雷脫徵素型式I及型式E之X-射線粉末繞射型態及差式掃描 熱量測定法溫度記錄圖 圖1和2 : 多形型式可藉X-射線粉末繞射加Μ區分。繞射型 態中最顯著之差異在於5至I2 ° 2 Θ間。 圖3 : 此X -射線繞射型態說明於110 C下之等溫相過渡 〇 圖4 : 型式]I之差式掃描熱量測定法溫度紀錄圖說明在 190 °C有吸熱熔解。 圖5 : 型式I之差式掃描熱量測定法溫度記錄圖說明在 129 °C有放熱圖解，接著在190 °C有吸熱圖解。 圖6 : 由雙重加熱實驗可知在型式I所見之放熱圖解表示 型式I之生成。該實驗包括加熱型式I過放熱圖解 ，然後，冷卻及再加熱使過吸熱圖解。基線提高及 放熱圖解消失顯示型式I已不可逆地形成。 ^ 型式]I之穩定性 對於501C下貯存12個月之型式I樣品，其穩定性數據顯示X -射 線粉末繞射型態自始均未改變。型式I中是否有型式I存在，可 用X -射線粉末繞射加K偵測，型式I在11和12度2 Θ間有一獨 特之峰，利用此峰之分析試驗方法可達2%型式I之偵測限度。 對7份不同藥物批號進行分析。 表I结果顯示無型式I存在。因此.型式I非常穩定。

SHX0013.G 藥物榊號 型忒T之灌麼 381MH9 偵測不到 DPD-12299 偵測不到 DPD-12546 偵測不到 DPD-13286 偵測不到 DPD-13288 偵測不到 DPD-13548 偵測不到 DPD-13654 偵測不到

SHX0013.G

Claims (1)

1. 第申請案 中文申請專利範圍修正本 ^月会. A3

   月7, 經濟部中央標準局負工消費合作杜印裝 六、申請專利範圍 1. 一種分離型式1[達雷脫徽素的方法，包括將達雷脫徽素 之 <谷劑化物製漿於含9 5 $到1 〇 〇 $的水，經攪拌產生固體 、醫藥纯度的達雷脫黴素，其中該溶劑的溫度是仙^到 8〇 t： ’而该達雷脫徽素溶劑化物係選自由達雷脫黴素的 丙嗣、1 - 丁 @1、卜丙醇、及2 _丙醇溶劑化物所姐成之族 群。. 2 .根據申請專利範圍第1項的方法，其中該溶劑的溫度是 4 0 °C 到 5 0°C。 3.根據申請專利範圍第1項的方法，其中該溶劑化物是達 雷脫徽素的丙_溶劑化物。 4，根據申請專利範圍第1項的方法，其中該溶劑化物是達 雷脫黴素的1 -丙醇溶劑化物。 5 ·根據申請專利範圍第1項的方法，其中該溶劑化物是達 雷脫黴素的1-丁醇溶劑化物。 6 ·根據申請專利範圍第1項的方法，其中該溶劑化物是達 雷脫黴素的2 -丙醇溶劑化物。 7 · 一種分離型式E達雷脫徽素的方法，包括將型式I的達 雷脫/激素製漿於水，其中該水溫是4 〇。〇!到8 0 °C，及攪拌 〇 8 · 根據申請專利範圍第7項的方法，其中該溶劑包括8 0 % 到1 0 0 %的水。 9 . 根據申請專利範圍第8項的方法，其中該溶劑包括9 5 % 到1 0 0 %的水。 1 〇 .根據申請專利範圍第8項的方法，其中該溫度是6 〇 °c到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).八4規格（210Χ297公釐） ------1---裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I//<- 315371 B8 D8 六、申請專利範圍 80t： ° n. —種製備型式I達雷脫徽素的方法，包括將達雷脫徽素 中間物溶解在乙酸乙酯中，該中間物為達雷脫撇素之溶 劑化物或型式I達雷脫徽素，其中乙酸乙酯的溫度是6〇 π到sot：，及該達雷脫黴素溶劑化物係選自由達雷脫徽 素的丙酮、卜丁酵、1-丙酵、及2-丙酵溶劑化物所姐成 之族群，且中間物溶解後要加入水或正癸烷。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -a ·— %·' 經濟部中央橾準局只工消费合作社印装 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規《格（210X297公釐）