CZ282021B6

CZ282021B6 - Farmaceutická tableta obsahující dirithromycin

Info

Publication number: CZ282021B6
Application number: CS921276A
Authority: CZ
Inventors: James Michael Greene; Holly Marie Hankins; Gregory Alan Stephenson; David Dale Wirth
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1991-04-29
Filing date: 1992-04-27
Publication date: 1997-04-16
Also published as: MX9201946A; FI921877A0; IL101705A; ATE138924T1; JPH05117154A; MY109498A; JP3333545B2; CS127792A3; IL101704A; CA2067274A1; DE69214710T2; EP0511800B1; BR9201541A; AU1525592A; FI921877A; NO921617L; KR100194307B1; AU1525792A; IE921345A1; EP0511799B1

Abstract

Zlepšená farmaceutická tableta obsahující nový polymorf dirithromycinu. Tableta může být povlečena jednou nebo několika vrstvami odolnými proti působení žaludeční kyseliny.ŕ

Description

(57) Anotace:

Farmaceutický prostředek, obsahující dirithromycin, ve formě tablet, použitelný jako makrolidové antibiotikum, obsahující farmaceuticky vhodný excipient a jakožto účinnou látku stabilní polymorf dirithromycinu.

CZ 282 021 B6

Farmaceutický prostředek obsahující dirithromycin

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku, zvláště tablet, obsahujících polymorf makrolidového antibiotika.

Dosavadní stav techniky

Dirithromycin je makrolidové antibiotikum, odvozené od erythromycinu. Antibiotikum je popsáno například v americkém patentovém spisu číslo 4 048 306 a má chemické označení erythromycin, 9-deoxo-l l-deoxy-9,1 l-{imino[2-(2-methoxyethoxy)ethyliden]oxy}-[9S,16RJ. Dirithromycin se připravuje způsobem, popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 048 306 ve formě polymorfu, která je zde označována jakožto forma I. Forma I má v podstatě následující rentgenový práškový difrakční obrazec, přičemž d znamená interplanámí vzdálenost a I/L relativní intenzitu.

d/nm

1,128 0,981 0,835 0,767 0,712 0,694 0,666 0,639 0,597 0,565 0,542 0,518 0,498 0,483 0,464 0,443 0,426 0,414 0,406 0,386 0,376 0,362 0,350 0,343 0,335 0,304

0,295

0,288 0,284 0,271 0,266 0,258

I/L

1,00

0,35

0,76

0,23

0,02

0,10

0,09

0,21

0,69

0,67

0,23

0,08

0,31

0,07

0,40

0,17

0,05

0,15

0,17

0,10

0,08

0,03

0,07

0,02

0,03

0,02

0,03

Nyní se zjistilo, že forma Ije metastabilní, a proto není dobře vhodná pro použití ve farmaceutických prostředcích, zvláště v tabletách.

S překvapením se však zjistilo, že druhý polymorf dirithromycinu, označovaný zde jakožto forma 5 II, je stálý a je proto dobře vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků, například tablet.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je farmaceutický prostředek, obsahující dirithromycin, ve formě tablet, použitelný jako makrolidové antibiotikum, obsahující farmaceuticky vhodný excipient, například pojidla, mazadla, rozptylovací přísady aplnidla, a jakožto účinnou látku dirithromycin s rentgenovým difrakčním obrazcem, charakterizovaným interplanámí vzdáleností d a relativní intenzitou I/l· d/nm/

1,417

1,043

0,965

0,886

0,818

0,707

0,699

0,684

0,659

0,624

0,607

0,597

0,577

0,554

0,550

0,545

0,513

0,511

0,484

0,475

0,472

0,450

0,444

0,424

0,420

0,411

0,409

0,392

0,387

0,383

0,373

0,355

0,349

0,346

0,342

0,333

0,317

1/1=

0,02

0,11

1,00

0,84

0,54

0,33

0,10

0,21

0,03

0,05

0,29

0,19

0,06

0,36

0,47

0,26

0,22

0,29

0,47

0,42

0,62

0,31

0,20

0,05

0,17

0,18

0,14

0,12

0,06

0,08

0,15

0,07

0,11

0,05

0,04

-2CZ 282021 B6 d/nm/

0,311

0,296

0,283

0,274

0,257

Ι/b

0,02

0,04

0,02

0,04

0,03

Rentgenové práškové difrakční obrazce se získají za použití 12V práškového difraktometru Nicolet, vybaveného grafitovým monochrometrem s radiací mědi 1 = 1,5418/0,1 nm. Pracovníkům v oboru je jasné, že hodnoty intenzity jsou ovlivňovány faktory, jako jsou například příprava vzorku a modifikace přístroje. Proto jsou podstatou difrakčních obrazců vzdálenosti d.

Jelikož se účinná složka tablet (forma II) používá k farmaceutickým účelům, musí mít farmaceutickou čistotu. Pro splnění požadavku stálosti nesmí forma II obsahovat podstatnější množství formy I. S výhodou má forma II obsahovat méně než 10 % formy I a především méně než 5 %.

Dirithromycin je velmi účinné antibiotikum a má značné přednosti před jinými makrolidovými antibiotiky, jelikož se může podávat jednou denně v celkové dávce až 500 mg. Je však nutná určitá opatrnost při podávání orálně vhodných farmaceutických prostředků, jelikož je sloučenina citlivá na kyselé prostředí, které je v žaludku. V této souvislosti se připomíná americký patentový spis číslo 4 755 385 a je výhodné, aby byly tablety podle vynálezu povlečeny vrstvou, odolnou proti působení žaludečních šťáv, například enterickým povlakem. Povaha takového povlaku je pracovníkům v oboru dobře známa. Často se k vytvoření takového povlaku používá laku.

Následující příklady 1 až 4 praktického provedení objasňují způsob přípravy formy Π dirithromycinu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Izolace dirithromycinu formy II z acetonátu

Vnese se 20 g nesokatovaného dirithromycinu do rozpouštědlové směsi, obsahující 81 ml acetonu a 9 ml vody. Roztok se zahřeje na teplotu přibližně 60 °C a udržuje se na této teplotě tak dlouho, až objem reakční směsi se sníží na 35 ml. Přidá se dalších 100 ml vody pomalu v průběhu jedné hodiny. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Ochlazená směs se vloží do ledové lázně a míchá se po dobu jedné hodiny. Pevný produkt se oddělí filtrací, promyje se 25 ml chlazeného rozpouštědla, obsahujícího 67 % vody a 33 % acetonu. Pevný produkt se promyje 40 ml vody o teplotě místnosti. Mokrý koláč acetonového solvátu dirithromycinu se ponechá za podmínek okolí přes noc.

Přidá se 180 ml vody k mokrému koláči acetonového solvátu. Směs se zahřeje na teplotu 70 °C a míchá se při této teplotě 70 °C po dobu čtyř hodin za promývání dusíkem. Pevná látka se pak bezprostředně oddělí filtrací a promyje se 30 ml vody, ohřáté na teplotu 70 °C. Izolovaný pevný produkt se suší ve vakuu při teplotě 40 °C přes noc. Pevný produkt se identifikuje jako forma II dirithromycinu rentgenovou práškovou difraktometrií. Celkový výtěžek je 90,8 % teorie.

Příklad 2

Izolace formy II dirithromycinu

Vnese se 10,0 g acetonového solvátu dirithromycinu za míchání do 100 ml vody za promývání dusíkem. Teplota reakční směsi se zvýší na 74 °C a míchá se při teplotě 72 až 75 °C po dobu čtyř hodin. Teplá směs se filtruje za vakua a promyje se přibližně 35 ml vody o teplotě 60 °C. Pevný produkt se suší ve vakuu při teplotě 50 °C přes noc. Pevný produkt se identifikuje jakožto forma II dirithromycinu rentgenovou práškovou difraktometrií. Celkový výtěžek je 8,74 g (87,4 % teorie).

Příklad 3

Izolace formy II dirithromycinu

Vnese se 15 g formy I dirithromycinu do 150 ml vody. Reakční směs se zahřeje na teplotu 74 °C a míchá se po dobu čtyř hodin při této teplotě. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje se dvakrát vždy 40 ml vody o teplotě 70 °C. Produkt se suší ve vakuové pícce při teplotě 25 °C po dobu přibližně 68 hodin. Produkt se identifikuje jakožto forma II dirithromycinu rentgenovou práškovou difraktometrií. Výtěžek je 97,5 % teorie.

Příklad 4

Izolace formy II dirithromycinu

Vnese se 3,01 g formy I dirithromycinu do 15 ml acetátu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 76 °C a směs se nechá vařit tak dlouho, až je objem reakční směsi přibližně 10 ml. Přidá se 20 ml n-oktanu. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Pevná látka se oddělí filtrací. Produkt se vysuší při teplotě místnosti. Produkt se identifikuje jakožto forma II dirithromycinu rentgenovou práškovou difraktometrií. Celkový výtěžek je 95 % teorie.

Obecné způsoby přípravy farmaceutického prostředku, obsahujícího dirithromycin, jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 4 755 385. V podstatě způsob výroby zahrnuje míšení formy II dirithromycinu s nutnými farmaceutickými nosiči a lisování na tablety a popřípadě povlékání tablet vrstvou, odolnou proti působení žaludečních šťáv. Následující příklad praktického provedení způsob přípravy tablet podle vynálezu blíže objasňuje.

Příklad 5

Tablety, obsahující 250 mg dirithromycinu formy II, se připravují z následujících složek:

Jádrová tableta mg/tableta

dirithromycin forma II uhličitan hořečnatý mikrokrystalická celulóza natriumglykolát škrobu hydroxypropylcelulóza natriumcroscarmelloza stearát hořečnatý

250,0 mg 250,0 mg 199,6 mg 10,0 mg 15,0 mg 10,0 mg 12,0 mg

-4CZ 282021 B6

Základní povlak hydroxypropy lmethylcelulóza 2910 (E-5) 16,21mg polyethylenglykol (3350) 4,63mg propylenglykol 6,95mg benzylalkohol 2,31mg

Enterický povlak vodná disperze kopolymeru metakrylové kyseliny 48,65 mg (L3OD) (sušina) bílá barvicí směs T3166-WE (sušina) 20,31 mg triethylcitrát 1,65 mg mastek stopa

Jádrové tablety

Násada se může připravovat jako jeden celek, nebo se mohou připravovat jednotlivé podíly a mohou se pak navzájem smísit jakožto suchá směs před tabletováním. Všechny složky se pečlivě prošijí. Dirithromycin (forma II), uhličitan hořečnatý, mikrokrystalická celulóza, natriumglykolát škrobu, hydroxypropylcelulóza a stearát hořečnatý se důkladně promísí v pásovém mísiči nebo v jiném vhodném typu mísiče, jako je například V-mísič a kuželový mísič. Získaná prášková směs se zahušťuje za použití válcového zahušťovače nebo podobného zařízení pro granulaci za sucha. Popřípadě se tvar granulí upravuje za použití oscilačního granulátoru nebo vhodného mlecího zařízení. Tvarované granule se mísí s přídavnou mikrokrystalickou celulózou, natriumcroscarmellozou a stearátem hořečnatým v pásovém mísiči nebo v jiném vhodném typu mísiče, jako je například V-mísič nebo kuželový mísič. Po smíšení se hmotnost hodnotí se zřetelem k teoretické hmotnosti. Granule se slisovávají na běžném typu granulovacího stroje, jako je například stroj Manesty Betapress. Obvyklým způsobem se upravuje hmotnost jádrových tablet při lisování, načež se tablety zkoušejí.

Základní povlak

Základní povlaková hmota se připravuje rozpuštěním hydroxypropylmethylcelulózy 2910 (E-5), polyethylenglykolu, propylenglykolu a benzylakoholu v čištěné vodě. Tento povlakový roztok se připravuje v kotlíku Groen nebo v zařízení, kde je možné míchání míchadlem, jako je například míchadlo Lightening.

Povlakový roztok se nanáší na jádrové tablety v povlakové pánvi Accela Cota nebo v podobném zařízení pro vytváření filmu. Mohou se také použít vhodná zařízení pro nanášení postřikem, jako jsou například jednotky Accela-Spray II, stříkací jednotka Nordson nebo stříkací jednotka Graco. Popřípadě se mohou použít cykly nastříkání a sušení až do nanesení povlaku žádané tloušťky.

Enterický povlak

Suspenze enterické povlakové hmoty se připravuje míšením vodné disperze kopolymeru metakrylové kyseliny (L3OD), směsného bílého barviva T3166-WE a triethylcitrátu s čištěnou vodou. Povlaková suspenze se může připravovat za použití kotlíku Groen nebo podobného zařízení, které umožňuje míchání, například míchadlem Lightening.

Povlaková suspenze se nanáší na tablety se základním povlakem v pánvi Accela Cota nebo v podobném zařízení k nanášení povlakového filmu. Mohou se také použít vhodná zařízení pro

-5CZ 282021 B6 nanášení postřikem, jako jsou například jednotky Accela-Spray II, stříkací jednotka Nordson nebo stříkací jednotka Graco. Popřípadě se mohou použít cykly nastříkání a sušení až do nanesení povlaku žádané tloušťky.

Tablety se pak mohou upravovat pouhým poprášením mastkem (ke zvýšení lesku povlečené tablety). Pouze stopová množství takového leštícího prostředku ulpí na hotové tabletě.

Průmyslová využitelnost

Příprava tablet stálé formy II dirithromycinu, velmi účinného antibiotika.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, obsahující dirithromycin, ve formě tablet, použitelný jako makro-lidové antibiotikum, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný excipient a jakožto účinnou látku dirithromycin s rentgenovým difrakčním obrazcem, charakterizovaným interplanámí vzdáleností „d“ a relativní intenzitou 1/1=

d /nm/ I/T 1,417 0,02 1,196 0,27 1,043 0,11 0,965 1,00 0,886 0,84 0,818 0,54 0,707 0,33 0,699 0,10 0,684 0,21 0,659 0,03 0,624 0,05 0,607 0,29 0,597 0,19 0,577 0,06 0,554 0,36 0,550 0,47 0,545 0,26 0,513 0,22 0,511 0,29 0,484 0,29 0,475 0,47 0,472 0,42 0,450 0,62 0,444 0,31 0,424 0,20 0,420 0,05 0,411 0,17 0,409 0,18

-6CZ 282021 B6

d /nm/ 1/1« 0,392 0,14 0,387 0,12 0,383 0,12 0,373 0,06 0,355 0,08 0,349 0,15 0,346 0,07 0,342 0,11 0,333 0,05 0,317 0,04 0,311 0,02 0,296 0,04 0,283 0,02 0,274 0,04 0,257 0,03

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že tableta je povlečena jednou nebo dvěma vrstvami, odolnými proti působení žaludeční kyseliny.