JPS5843969A - ベンゾチアジンカルボキサミド類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、〆ンゾチアジ７カルボキサきド抗炎症剤の改
喪された製造法における中間体として有用ｔｘ、実験式
Ｃ，Ｈ，Ｎ２０．ＳＲＲ’Ｚ　ｆ）新規な種類の化合物
に関する。

Ｎ−置換されたインジチアジンカルホキサンド抗炎症剤
合成のための二つの方法が、米国特許第＆５９１，５８
４号に示されている。これらのうちの第一のものは、Ｎ
−置換基が複素環成分でないカルボキナオドを製造する
ために用いられる。それは、有機イソシアネート、ＲＮ
Ｃ０（式中Ｒ１は例えば一定のアルキル基、フェニル基
またはす７チル基である）を、４−オキソ（または３−
オキソ）１．２−−？ンゾチアジンと接触させて、例え
ば式 の化合物または相当する３−オ中ソー４−カルボキサミ
ド０を生成させることより成る。

第二の方法は、Ｎ−置換基が複素環成分である、それら
のアミドの製造に好適であり：その方法は、所望のイン
ジチアジンカルボキサミドを生成するための、相当する
カルボン酸エステルと適当なア建ン、Ｒ２ＮＨ２（Ｒ２
は被素環基である）との反応、 例えば、 を包含する。

米国特許第３．８９１，６３７号には、７２ノ゛基転移
工程によって、式（■）のＮ−複素環アミド０を相当す
るＮ−フェニルアミドから得る方法が示されている。

米国特許第５，８５３，８６２号には、金属水素化物の
存在におけるインゼンスルホニルグリシンア之ド（２）
の環化による、式（■）の４−オキソ−１，２−インゾ
チアジン−３−カルボキサントの製造方法、例えば、 ■ １ （１） が示されている。

１９８１年９月１５日発行の米国特許第４．２８θ８７
９号には、相当する３−（２−メトキシエチル）エステ
ルを経由する、ピロクシカ゛ム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ　
）　（４−ヒト９０キシ−２−メチル゛−Ｎ−（２−ピ
リジル）　−２８−１，２−インジチアジン−６−カル
ポキサξド１．１−ジオキシド〕の製法が記載されてい
る。

本発明に従って、今や、式 ０ のエステルを、反応に不活性な有機溶媒の存在において
、温度約口ないし１１０ｔｌｌ’で、等モル量の式ＺＮ
Ｈ２のアをンと反応させることによって、実験式 ０、Ｈ，Ｎ、Ｏ，ＳＲＲ”Ｚ　　　　　−、−（１）の
新しい種類の化合物が得られ、このものは収率よく製造
され、単離されることができることが見出された。ここ
で、Ｒは、水素、インジル基または炭素原子１から３個
を有するアルキル基であり：Ｒ１は、ベンジル基または
炭素原子１から４個を有するアルキル基であり：そして
２は、インゾピロニル基、アルキル置換インソヒロニル
基、２−ピリジル基、アルキル置換２−ピリジル基、２
−チアゾリル基、１または２個のアルキル基で置換され
た２−チアゾリル基、または５−アルキル−３−イソキ
サゾリル基（但し、各アルキル基は１ないし４個の炭素
原子を有している）である０式（Ｄの化合物は今までの
ところは不確定の構造である。

本発明はまた、式（Ｎ）の４−オキソ−１，２−−、？
ンゾチアジンー３−カルボキサ＜ｒ−１，１−ジオキシ
ド抗炎症剤の新規な製造方法をも与えるが、この方法は
先行技術の方法よりもかなり有利であり、 Ｏ□ （式中、Ｒおよび２は上に定義した通りである）、これ
は、段階 （転）反応に不活性な有機溶媒の存在において、温度０
ないし１１（ｌで、 式 ％式％ ポン酸エステルを、等モル量の式ｚＮＨ２のアミンと反
応させて、実験式 ％式％（） の中間体を得る； （０に）で得た中間体を、反応に不活性な有機溶媒の存
在において温度約１２０から２０ＱＣＫ加熱して、ＲＩ
ＯＨ（ここでＲ１は上に定義した通りである）を除去す
る； より成る。

本発明の式（Ｄの化合物および本発明の工程中、置換基
Ｒ，Ｒ’および２として％に好適なのは、次のものであ
る： Ｒは１から３個の炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｒ１は、１から４個の炭素原子を有するアルキル基であ
り、 モして２は、２−ピリジル基、２−チアゾリル基、５−
メチル−３−イソキサゾリル基、６−メチル−２−ピリ
ジル基、または４．５−ジメチル−２−チアゾリル基で
ある。

上述の置換基としてさらに特に好適なのは次のものであ
る： Ｒはメチル基であり、 Ｒはメチル基またはエチル基であり、モして２は、２−
ピリジル基、２−チアゾリル基または５−メチル−３−
イソキサゾリル基である。本発明の最も好適な化合物は
、式中のＲおよびＲ１が各々メチル基であって２が２−
ピリジル基である、式（Ｄの化合物である。本発明の工
８によって得られる相当する式（ｆ）の抗炎症剤は、総
称的Ｋ［ピ駿クシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ　）　Ｊと
し【知られている０例えば、ワイＸ’Ｙン（Ｗｉａｅｍ
ａｎ）、　Ｒｏｙ、Ｓｏｃ。

Ｍｅｄ、　Ｉｎｔ、Ｇｏｎｇ、　Ｓｙｍｐ、　Ｓｅｒ、
　１ｓ　１１−２３（１９７８）を参照されたい。

本発明の方法は、改嵐された収率と増大された生産性と
いう利点を有し、溶媒の体積あたりかなり多重量の式（
Ｎ）の生成物を与える。本発明の工程によって得られた
式ＣＨ）の生成物は、また改良された純度、をも有して
いる。本発明の工程のその上の利点は、母液を次のバッ
チへ繰り返し再循環させることができ、それによって好
結果が得られることである。

本発明の工程における式（Ｉ）の中間体の単離によって
、先行技術の工程においては不可能であった付加的な精
製を行なうことができる。こうして、この方法では、中
間体化合物（Ｄの単離によって精製されるため、より純
度の低い出発物質を用いることができる。このことは、
抗炎症剤（・■）の純度を低下させることなく不純なア
ミンＺＮＨ，を使用することができるため、明らかな利
点である。さらに、上に定義したような式ＺＮＨ，のア
ミンは、先行技術の方法によっては精製が困難であるこ
とは、当分野で公知である。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、はぼ等モル量の、式ｌの
４−オキソ−１，２−＜ンゾチアジンー３−カルボン酸
エステルと適当なアミン、ＺＮＨ，（式中２は先に定義
した通りである）とを接触させることによって得られる
。この反応は、反応に不活性な有機溶媒の存在において
、温度約０から１１０Ｃ１および反応時間２４時間まで
、で実施される。

この反応に対する特に好適な温度範囲は約２０から９０
Ｃであり、この温度では、この反応は通常数分から数時
間、例えば１５分から約４時間で完了する。その後、所
望ならば式（Ｉ）の生成物は、例えば、この反応混合物
を室温またはそれ以下に冷却し、沈澱した固体なｒ過し
て集め、そして乾燥させることによって、単離される。

この中で限定された反応に不活性な有機溶媒は、用いら
れる反応条件下で出発物質または反応生成物のどちらと
も目に見えるはと反応せず、しかも反応温度またはそれ
以下の温度で、少なくとも実質分の出発物質を溶解させ
ることができるものである。さらに、上記の溶媒は、尚
技術分野に習熟した人には公知の標準的な技術によって
所望の生成物がその溶媒から容易に回収できるものであ
る。

式（Ｉ）の所望の化合物の製造に使用され得る、反応に
不活性な有機溶媒の例は、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン類、エチルインゼン、テトラリンおよびデカリンのよ
うな炭化水素類：クロロホルム、二塩化メチレン、二塩
化エチレン、臭化エチルおよびニル化エチレンのような
ハロゲン化炭化水素類；ア七トンおよびメチルエチルケ
トンのようなケトン類；エチルエーテル、テトラヒＰロ
アラン、１゜２−ジメトキシエタンおよび・ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類ニジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミ）７およびＮ−
メチル−２−ピロリジノンのよ５なシア、ルキルアミ１
［；ジメチルスル未キシドおよびアセト；トリル；であ
る。％に好適なのは、少なくとも、用いられる最高反応
温度と同じ位高い大気沸点を有する、上述の溶媒である
。特に好適なのは、経済性および効率のため、商用混金
キシレンである。

式（Ｄの生成物に関する最初の研究では、そのような反
応のための古典的な（不安定な）中間体に類似する構造
を形成するための、ア・之ンとエステルとの間の共有結
合が示唆された。しかしながら、さらに研究した結果は
、１：１モル付加物が、実験式（Ｔ）の化合物の構造を
より正確に表すことを強く示唆している。””ａ−ｔｗ
および”　Ｈ−ＮＭＲスはクトル証拠および赤外ス４ク
トルにおける二つのカルボニル帯の存在は、特に、その
ような付加物と一致している。

上述したように、式（Ｉ）の化合物は、ＲＩＯＨの除去
による式ＣＷ）の抗炎症剤の生成における中間体２ （１）　　　　　　　　　　（Ｎ） 上の反応もまた、上に限定した、特に好適な反応に不活
性な有機溶媒の一つの存在において実施されるが、但し
、温度は、反応中に発生するアルプールを追い出すため
に１高められた温度で実施される。この反応【好適な温
度は、約１２０から２００Ｃであり、特に好適なのは約
１３５から１４５Ｃである。

上記反応による式（Ｗ）の化合物の生成に使用され得る
、反応に不活性な有機溶媒は、好適な温度範囲より実質
的に低い温度で沸とうしそのため高圧装置の使用を必要
とするであろう溶媒を除いて、本発明の式（Ｈの化合物
の生成のために上に示したものと同じである。この反応
に特に適する溶媒は、トルエン、キシレン類、エチルベ
ンゼン、テトラリンおよびデカリンであり；そして最も
好適なのは、経済性と効率の点から、混合キシレンであ
る。

もちろん、当分野に習熟した人に認められる通り混合キ
シレンは、温度制御と副生成物のアルコール、ＲＩＯＨ
の除去とを容易にする特徴である、特に好適な温度範囲
内の沸点を有するという利点を有してもいる。

本発明の工程の第一段階においては、式（Ｄの固：　　
。

体中量体生成物の形成は、ヱステル（２）とアミンＺＮ
Ｈ２を反応させて直接（ｗ）を形成させる先行技術の工
程では不可能な精製法を与える。このため、比較的不純
な式（１）およびＺＮＨ，の出発物質が、この方法にお
いては使用されることができ、そして抗炎症剤（Ｗ）に
変換する前に、新規な式（Ｉ）の中間体を単離するとと
によつ１精製を行な５ことができる。

本発明の方法のさらに別の利点は、所望の生成物（ｆ）
が改良された収率で、しかも、最も好ましい先行技術方
法、すなわち、相当する３−カルモノ駿エステルとＺＮ
Ｈ，（Ｚはこの中で定義した通りである）のよ５な複素
環式アミンを経る、インジチアジン−５−カルボキサン
Ｐの生成について上述した米国特許第３，５９１，５８
４号の方法について可能であるよりもさらに大きな処理
量で、得られることができることである。先行技術法に
おいては、溶媒１００ｄあたり約３ｇより大きな全屓応
体濃度が用いられるとき、反応混合物は比較的高水準の
分解生成物と着色体を生成し、それが式（ｗ）の所望生
成物の単離な困難にし、それ以上の費用のかかる精製段
階なしには薬学的使用に適さない不純な生成物を与える
。

しかしながら、本発明の工程は、生成物の収量またはそ
の純度を犠牲にすることなく、処理量が段階（ｂ）　ｋ
おいて１００−あたり６−８グラムまたはそれ以上に増
大されることのできるような方法で実施されることがで
きる。これは段階（ａ）で得られる式（Ｉ）の新規な中
間体化合物を単離し、それを数回に分けて、段階（功で
用いられる加熱された溶媒混合物に加えて、要素ＲＩＯ
Ｈを除去し生成物面を高収率および高純度で形成させる
ことによって達成される。

本発明の工程について証明されることのできるさらにも
５一つの利点は、母液が次の反応操作にくり返し再循環
させられることが゛できることである０本工程において
母液をくり返し再循環させた後に、高収車高純度の生成
物が観察され、こうして母液中に保留された生成物の損
失が避けられる。

これと対照的に一再循環を先行技術工程について実施す
るときは不純物の堆積が、二・五目の母液の再循環後に
は非常に大きくなって、所望の生成物を単離することが
できないか、あるいは非常な困難な捧なってしか単離す
ることができない。

以下の実施例は、特許晴求された発明を説明するもので
ある。ＮＭＲのピークの多重度に対して次の省略が用い
られる： ８、単１：ｄ、二重線ｊＬ三重線；ｔのｄ、三重線の二
重線：ｑ、ｖＩ４重線；ｍ、多重線。

実施例１ 式（Ｄ、Ｒ＝Ｒ１＝＝ＣＨ１，ｚ＝２−ピリジル基。

の結晶性化合物 窒素雰囲気下で、３００１１１１のキシレン中の１２０
１（α４４６モル）の６．４−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソ−２Ｈ−１，２−−？ンゾチアジシー３−カ
ルＩン酸メチル−１，１−ジオキシドの溶液に、４８Ｉ
（０，５１０モル）の２−アミノ−ピリジンを加える。

この混合物を、はげしくかくはんしなから８０ｔｉＣ加
熱し、この温−ＶＣ２時間保ち室温まで冷却し、濾過し
て乾燥させると、所望の錯化合物１５８．６ｊＦ（９８
％）が、黄色の結晶、融点１３２−１３３Ｃ，として得
られる。

試料を、２：１（体積比）メタノール／水中の１５ＯＮ
の塩酸で滴定すると、中和当量は３６７．６（理論値３
６３）であった。質量スイクトル（ｍ／ｅ）！Ｉピーク
は３３１゜赤外スイクトル（ＫＢｒ）ｃＩＬ−’：　　
１ｓ７５およびｊ６６０ｃｘ−’　で強いカルボニル基
の吸収。

分析ｅ　Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３０５Ｓ　トＬ　”Ｃ’）計算
値：　Ｃ，５２，８９；　　Ｈ，４，７２；　　Ｎ、　
［５６実測値：　Ｃ，５２，８８；　　Ｈ，４，７７；
　　Ｎ、　１１６６２５０ＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＭＲ（Ｇ
ＤＣｊ３）ｐｐｍ（７’＃／）：ｐｐｍ　　　　多重度
　　　積分 ８．０５　　　　　ｍ　　　　　２ ７．８８　　　　　ｍ　　　　　１ ７．７５　　　　　ｍ　　　　　２ ２４４　　　　ｔのｄｌ ６６０　　　ｔのｄｌ ６．５２　　　　　（１１ 五９７　　　８　　　３ ２．９６　　　　　ａ　　　　　３ １　”Ｇ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　： 線　　　　　　　・ｐｐｍ　　　　　　多重度１　　　
　　　１（５Ｚ９８８　　　　　　　Ｂ２　　　　　　
１５８．９１７　　　　　　　Ｂ３　　　　　　１５８
．４４９　　　　　　　Ｂ４　　　　　　１４６．０７
６　　　　　　　Ｂ５　　　　　　１５７．６７５　　
　　　　　Ｂ６　　　　　　１３４．９０２　　　　　
　　Ｂ７　　　　　　１！１３，００５　　　　　　　
Ｂ８　　　　　　１３２．７４３　　　　　　　Ｂ９　
　　　　　１２８．６６２　　　　　　　、ｓｌｏ　　
　　　　　１２Ｓ、５５７　　　　　　　ｄｌｌ　　　
　　　　１２３．３８１　　　　　　　Ｂ１２　　　　
　　１１１．７５６　　　　　　　ｄｌ３　　　　　　
１０９．３３０　　　　　　８１４　　　　　　１０８
．６０９　　　　　　　Ｂ１５　　　　　　　５２．４
５８　　　　　　　ｑｌ　６　　　　　　　５８．４８
９　　　　　　　ｑピークンカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ
）と６．４−ジヒト０ロー２−メチルー４−オキソ−２
Ｈ−１，２−に−ンゾチアジンー６−カルポン酸メチル
１．１−ジオキシドとの’”ｐ−ＮＭＲｘ−ｅクトルの
、比較のため忙つイツゾル（Ｔｈ１ｐｐｌｅ　）　、オ
ルガニック・ｉグネテイツク争レゾナンス（Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　）　。

１０．２３（１９７７）を参照されたい。

ジメーチルスルホキシト°中の上記生成物の試料に、５
．４−−）ヒドト２−メｔ、ルー４−オキーソー２資−
１，２−インジチアジン−５−カルボン酸メチル１．１
−ジオキシドｔｏ当量を添加すると、１３Ｃ−ＮＭＲｘ
−＜クトルの線の５ち１１が増大し、化学シフトはわず
かに変化した。このことは、溶液中ではＮＭＲＩＩ間目
盛の間にすばやい、交換があることをはっきり示してい
る。

実施例２ １３ｓｄの７七トンに、２．６９＃（０，０１モル）の
３．４−ジヒド０−２−メチルー４−オキソ−２Ｈ−１
，２−はンゾチアジンー３−カルボン酸メチル１．１−
ジオキシド０および１９４ｇ（０，０１モル）の２−７
オノピリジンを加え、混合物を温めて溶液とする。この
黄色の溶液を、沈澱が完了、するまで冷麓して、ｒ過し
、黄色の結晶を乾燥させて、化合物（ＩＬ　Ｒ＝Ｒ”＝
ＣＨ，＊　　Ｚ＝２−　ビｙ９ルＭ、融点１５２−１３
５Ｃを８４％の収率で得る。

上記の工程を、同じ規模で、アセトンの代りに種々の・
４反応に不活性な有機溶媒を用いて、くり返す、その結
果を下の表に要約する。　　　、ｆｎＪＩＬ　　体蓮ダ
反応鳳度、Ｃ音！　　、解　説　　・ＯＨ，（３１，５
０３０＠　　　　９８＝結晶はへキーサンで洗浄 ＣＨｓａｏ八八２０へへ　　　　８８−−　　　　　。

させた 上の反応を、溶媒としてのアセトン中であるが１モル過
剰のメチルエステルまたは２−アミノピリジン反応体を
用いてくり返すときは、同じ生成物が黄色結晶、融点１
３２−１３４ｒとして得られる。エステル反応体ｌを過
剰に用いるとき、それは時には７５スコの側面に付着す
る白色固体としてあられれ、このものは式（Ｄの黄色結
晶から容易に分離される。

この工程をＯｃのナト２ヒドロフラン中または１１０Ｃ
のトルエン中でくり返すとき、結果は実質上間−である
。

実施例３ ３．４−ジヒド四−２−メチルー４−オキソ−２Ｈ−１
，２−インジチアジン−３−カルボン酸メチル−１１−
ジオキシド０を適当な式ωの化合物で置き換えて、実施
例、１または２の工程をくり返すとき、相当する、２が
２−ビリジ１．ル基である式（Ｄの化合１′ 物が得られる。

ＲＲＩ ＯＨ，Ｃ２Ｈ５ ０Ｈ、ｌ−ｃ　、Ｈ。

Ｃ，Ｈ，１−（１３，Ｈ。

Ｃ，Ｈ，ＯＨ２旦−Ｃ，Ｈ。

ＯＨ，ｉ−Ｃ，Ｈ。

１−０．Ｈ，ｚ−（１１５４Ｈ會 ｎ−ｃ、ｕ、　　　　　傷び（４Ｈう ０６Ｈ，ＯＨ，ＯＨ３ ＨｊＬ−Ｃ４Ｈ０ ＨＣ，Ｈ。

実施例４ 式（Ｉ）、Ｒ＝Ｒ”＝ＣＨ，、Ｚ＝２−９７ゾ９ｋｔｘ
。

の 窒素下でかくはんした、３．４−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボン酸メチル１．１−：）オキシド２．６９＃（１０
ミリモル）とキシレン５０１１７との混合物に、ｔＯ５
ＪＦ（１１１１Ｌ５ミリモル）の２−７Ｚノチアゾール
を加える。この混合物を３時間ａｓ−ｐｏｃｍ加熱し、
室温まで冷却してｒ過しそして褐色の結晶性生成−を真
空乾−させて表題化合物２．５１（６２，３％）、融点
１３１−１４２Ｃを得る。

この結晶生成物を２０ＭＩの塩化メチレンに溶解させ、
活性炭を加えて脱色した後Ｆｊｌする。このＰ液を十分
にかくはんしなからヘキサノに添加し１時間粗砕し、そ
の後Ｐ遇すると白色結晶生成物：融点１４０−１４５Ｃ
，がｔ５５１得られた。

溶媒としてアセトン、塩化メチレン、エチルエーテル、
二車化エチレン、１，２−ジメトキシエタン、インゼン
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド９、エ
チルインゼン、トルエンｔりｌｔデカリンを用いて温度
０−１１０ｔｌｌ”で２−２４時閏、上記工程をくり返
すとき、式（Ｉ）の所望の生成物が同様に得られる。

実施例５ 適当な、式■およびＺＮＨ，の出発物質を用いることに
よって、実施例１−４の工程によって次の式（Ｄの化金
物が得られる。

２ Ｃ，Ｈ，Ｎ、０．ＳＲＲ”Ｚ （Ｉ） 実　１例゛６ ０冨 温度針、充填蒸留塔′、冷却機およｉかくはん機をとり
つけた５リツトルフラスコに、窒素雰囲気下で、−合キ
シレン５５０　Ｑｍ、３！４−ジ門ド冒−２−メチルー
４−オキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジンー３−カル
ポジ酸メチル１．１−ジオキシ１”８０ＩＩ（”α２９
７−モル）、２−アミノピリジン５２１１　（（Ｌ３”
４’０モル）および活性炭（Ｄａｒｃ。

Ｇ−６０またはＤａｒｃｏ　ＫＢＢ”）　８１を加えル
、コの混合物を２８時間加熱還流（約１４０Ｃ）させる
が、その間、最初の８時間は毎時的２５１１１４の速度
でその後残りの還流期間は毎時５−１Ｑｓｕの速度で、
イタノールとキシレンとを蒸留′して除き、一方で新し
りキシレンを〒、えて反応物の容積を約、物ｉ少し冷却
しく〜１００Ｃ）・濾過して炭素を、除去する−０この
炭素ケ、−キを温キシレン（１００ｉＩｊ）で洗浄し、
ｒ液と洗浄−を迅速にか−くはんしくはんを続、けた。

結晶を濾過によ、つて−め、母液冷却し、濾過して、こ
のケーキをｊＱＱｉａ／の冷キ、＋　　　　　　　　　
　７　　、−−一で数時間乾燥させた。収量は、７１７
−８４．６１※　アイ・シー・アイ・アメリカ社 （ＩＯＩＡ″°′”＝°・１“°・）″登録商標　　−
２寒−農一漬二ノ 中間体（Ｉ　、ＲＪ”＝Ｑｌ（、、Ｚ＝２−ピリジル基
）を用いる改良されたピロクシカム法 Ａ、窒素でパージした１リツトルフラスコに、混合キシ
レン３００１１７，３．４−ジヒドロ−２−メチル−４
−オキソ−２Ｈ−１，２−インジチアジン−３−カルボ
ン酸メチル−１，１−ジオキシド”１２０１（α４４６
モル）および２−アミノピリジン４８ＪＦ（（１５１０
モル）を加える。この混合物を９０ＣＫ加熱し、この温
度で１時間迅速にがくは〜してから、窒素を囲気下で冷
却させる。

３３００１１＃ｌシレンを含有する５リツトルフラスコ
に、１２Ｉの活性ｐ　（Ｄａｒｃｏ　Ｇ−６０）　ヲ加
え、この混合物を加熱還流させ、その間に分離器／デカ
ンタ−中にキシレン／水を集める。このものに、上で得
た上記の式（Ｉの中間体化合物のキシレンスラリーの半
分を加える。この混合物を還流　、させて、メタノール
／キシレン、ンな毎時２５−の速度で蒸留して除くが、
一方で新しいキシレンを加えて反応体積を約５５００−
に保持する。４時間後に、残留する中間体化合物のスラ
リーの５分の１を加え、同じ速度でメタノール／キシレ
ンの蒸留を続行する。中間体の残留部（３分の１または
残部）を８時間詞よび１２時間で各々加え、そして蒸留
を２５ｄ／時で、全体で１６゜。時間続ける。

１６時間後に、蒸留速度を毎時１２．５ｍに下げて全体
で３４時間続ける。

反応混合物を約１００ｃまで冷却して、濾過して炭素を
除去し、この炭素ケーキを１００ｍの温キシレンで洗浄
する。Ｐ液を窒素でパージして、迅速にかくはんしなが
ら２５−５０Ｕに冷却する。

完全に結晶するよさに１時間かくはんを続ける。

この結晶を濾過によって集め、母液を濃縮して約１５Ｄ
Ｏｍｊとし、窒素下”？’０−５ｒＫ冷却し”ＣＰ遇し
、ケーキを１００−の冷キシレンで洗浄し、そして結晶
性生成物を６０Ｃ以下で真゛空乾燥させる。ピロクシカ
ムの収量は、１２１−１３２．８１（理論の８２−９０
％）である。平均処理量！ａ５１１／溶［１゜ ８０次のように変形して上記工程をくり返す：窒素雰囲
気下で、混合キシレン６００ｄに、１６０ｇ（（１５９
４モル）の！、４−ジヒ）”ｏ−２−′メチルー４−オ
キソー２８−１．２−インジチア、ｙ−３−ヵに＃／Ｉ
Ｉ）ｆＪＬ／１．にム門キ２μと６０１（α６゛木′７
モル）のｉ業銘柄の２−ア々ノＣＫ加熱し、　２ｏ−２
−ｓｃＫ冷却し、コノ温度で２時゛間か乏はんする。こ
うして得られる結晶性中間体を濾過によつ七゛集めて、
”’１Ｑ’ＱＭＩの冷キシレンで洗浄す□る゛、秤ｔ−
シｉ溶媒で−ったｉ晶の試料なｉ９乾−させた、乾燥試
料の′差−゛走★−量一定Ｉｔ　１”３２．９　Ｃ’で
単一の鋭いピ」りを示した。乾燥−ｔ、た試量ｏ重量か
’ｂ、７（Ｄ’、’ｎ＝Ｒ”＝ａＨｚ＝− ３３００シの混合′苓シレンに、３ｇの２−７（かに還
流させその間にキシレン／水ｔＪＭｊ’−その後５０−
の一しレレと混合した上記結晶性生成物８１１Ｉ（乾燥
重量基準）（゛６２２３モル）を加える・反応混合物を
加熱還−させて・２５′／時の速度でメタノ、−ル／キ
シレンを分離する。上で得た２１５．９Ｆが全て消費さ
れるまで２時間毎に追加の１７ｊＦの中間体を加え今。

これには約１６時間を要する。２０時間に達するまで２
５−７時での還流を続け、そのときに還流速度を１２−
１３１ＬｔＺ時に下げる。必要に応じてキシレンを添加
するととＫよ？て、全反応容積を３．６リツトルと五７
リツトルとの間に保つ。全反応時開３４時間後Ｋ、混合
物を冷却し、生成物を上のＡ部のように単離すると、１
６５．３ｊＦ（８４％）のビロク、シカムが得ら勢る。

処理量、５０！／溶媒リコトル。

標準法（実施例６）および改良法（実施例７）、　　　
　・　　　　　　□　　　。

係収率　　　　　　　優収率 操作番号　　　再循環させた標準性再循環させた改良法
１　　　　　　　８１　　　　　　　　８３２　　　　
　　　９０　　　　　　　　８７５　　　　　　　９３
　　　　　　　　９６４　　　　　　　なし　　　　　
　　　９にの再循環実験の各段階で、標準法を用いるノ
ζツテはより高い色水率を有し、これは漸進的にさらに
はっきりとしてきた。標準法による第４操作では、結晶
化をひきおこされることのできないシロップのみが得ら
れた。それに比べ【、改良法では第４操作で９３％の収
率な得た。標準法では生成物が得られなかったので、こ
の実験はこの時Ａｔ停止した。改良法によれば第４操作
後に、母液はまだ透明であり、そして仮に行なわれたと
すれば、かなり有利に、それ以上の操作に使用されるこ
とができたであろう。

中間体として、実施例３で製造された適当な式（Ｄの化
合物を用いて、実施例７および８の工程をくり返すとき
、次の弐■の生成物もまた改良された収率および処理量
で得られる。

０□ （■、Ｚ＝２−ピリジル基） 式中ＲおよびＲ１は実施例６で定義した通りである。

実施例１０ 実施例７の工程および実施例８の再循環工程で、出発物
質として実施例４および５で製造された式（Ｄの化合物
を用いると、以下の弐■の生成物もまた改良された収率
および処理量で得られる。

式中、Ｒおよび２は、実施例４および５で定義した通り
である。

実施例−１１ 、、中間体（１，Ｒ−Ｒ’＝ＧＨ，、Ｚ＝２−チア／９
ル＆）を用いる改良スｒキシカム（Ｓｕｄｏｘｉｃａｍ
キシレン５０−と、先に得た式（Ｉ）の結晶性２−チア
ゾリル中間体（１５ＩＩとを含有するフラスコを、２．
５時間あたり５ｄの速度でゆっくり蒸留する。

それから、キシレン（５１１７）と中間体１２５．９を
加え、上のように蒸留をくり返す。さらにもう一度それ
をくり返した後、混合物を全体で７時間還流させた。そ
の後混合物を週末中（〜６０時間）、周囲温度でかくは
んし、ｆ過して、ピロクシカムの２−チアゾリル同族体
である、生成物スｒキシカム（８ｕｌｏｘｉｃａｍ　）
、６５％収率（５９ＯＮｇ）、融点２４５−２４７ｒ（
分解）、を特徴する特許出願人　　ファイザー・インコ
ーホレーテッド第１頁の続き ３１１１００　　　　　　　　７１６９−４Ｃ２７９１
００） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ ２６１１００　　　　　　　　７３０６−４Ｃ２７９１
００） 優先権主張　０１９８２年６月１７日■米国（ＵＳ）■
３８９１１９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）反応に不活性な有機溶媒の存在において、温度０１
   ′ないし１１０Ｃで、式 のエステルを、等モル量の式ＺＮＨ，のアミンと反応さ
   せるととｋよって生成される実験式０式％ 〔式中、Ｒは水素、インジル基または１から３個の炭素
   原子を有するアルキル基であり：Ｒ１はインＱｋ基また
   は１から４個の脚−原子を有するアルキル基であり：そ
   して２はベンゾピロニル基、アルキル置換されたベンゾ
   ピロニル基、２−ピリジル基、アルキル置換−２−ピリ
   ジル基、２−チアゾリル基、１または２個のアルキル基
   で置換された２−チアゾリル基、または５−アルキル−
   ３−イソキサゾリル基（ここで各アルキル基は１から４
   個の炭素原子を有している）である〕２）式中、Ｒがメ
   チル基であり、Ｒ１がメチルまたはエチル基であり、モ
   して２が２−ピリジル、２−チアゾリル、５−メチル−
   ６−インキサゾリル、６−メチル−２−ビリジ★または
   ４，５−ジメチル−２−チアゾリル基である、特許請求
   の範囲第１項に記載の化金物。 ５）　　Ｒかメチル基であって、２が２−ビリジ舞基で
   ある、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４）段階、（転）式 （式中、Ｒ１はインジル基または１ないし４個の炭素原
   子を有するアルキル基である） のエステルを、反応に不活性な有機溶媒の存在下に、温
   度０から１１’Ｏｔ”で、等モル量の式ＺＮＨ０７ンン
   と反応さセテ、実験式Ｃ，Ｈ，Ｎ２０５ＳＲＲＩＺの中
   間体化合物を生成させる；　゛ （ｂ）　　上記中間体を、反応に不活性な有機溶媒の存
   在下に、温度１２０ないし２０Ｏｒで加熱する；より成
   る、武 Ｏ□ 〔式中、Ｒは水素、ベンジル基または１から３個の炭素
   原子を有するアルキル基であり；そして２ハ、ベンゾピ
   ロニル、アルキル置換インゾビロニル、２−ピリジル、
   アルキル置換−２−ピリジル、２−チアゾリル、１また
   は２個のアルキル基で置換された２−チアゾリル、また
   は５−アルキル−５−インキナゾリル基（ここで、各ア
   ルキル基は１から４個の炭素原子を有している）である
   〕の〕３．４−ジヒト０ロー２Ｈ−１，２−ベンゾチア
   ジン−３−カルｌキサ建）”−１，１−ジオキシドの製
   造方法。 ５）式中、Ｒがメチル基であり、Ｒ１がメチルまたはエ
   チル基であり、モしてＺが２−ピリジル、２−チアゾリ
   ル、５−メチル−３−イソキサゾリル、６−メチル−２
   −ピリジルまたは４．５−ジメチル−２−チアゾリル基
   である、特許請求の範囲第４項に記載の方法。 ６）式中、２が２−ピリジル基であり、そしてＲ１がメ
   チル基である、特許請求の範囲第５項に記載の方法。 ７）段階（転）において、上記の接触が２０ないし９０
   Ｃで実施され、そして段階（ｂ）　ｋおいて上記の温度
   が１３５ないし１４５ｃである、特許請求の範囲第４項
   に記載の方法。 ８）段階、（ａ）式 （式中、Ｒはヘンシル基または１ないし４個の縦素原子
   を有するアルキル基である） のエステ゛ルを、反応に不活性な有機溶媒の存在下に、
   温度０から１１０Ｃで、等モル量の式ＺＮＨ。 ｆ）　７　ｉ　７　ト反応すセＹ：、、実１１ｉ１式Ｃ
   ，Ｈ，Ｎ２０．ＳＲＲ’Ｚの中間体化合物を生成させる
   ：乞）上記中間体を単離し； （ｂ）　　上記中醍体を、反応に不活性な有機溶媒の存
   在下に、１１度１２０ないし２００Ｃで加熱する；より
   成る、式 〔式中、Ｒは、水素、インジル基または１から３個の炭
   素原子を有する・アルキル基であり；そして２は、イン
   ゾピＵニル、アルキル置換（ンゾピロ二ル、２−ピリジ
   ル、アルキル置換−２−ピリジル、２−チアゾリル、１
   または２個のアルキル基で置換された２−チアゾリル、
   または５−アル中ルー３−イソキナゾリル基（ここで、
   各アルキル基は１から４個の炭素原子を有している）で
   ある〕の〕５．４−ジヒト９０−２Ｈ−１，２−インジ
   チアジン−３−カルボキサ１ｙ−１，１−ジオキシドの
   製造方法。 ９）段階、（４式 （式中　Ｒ１はインジル基または１ないし４個の炭素原
   子を有するアルキル、基である）のエステルを、反応に
   不活性な有機溶媒の存在下に、温ＩＩｔＯカら１１０Ｃ
   で、等モ＃　量／）式ＺＮＨ。 ｏｙｔｙとｒｕｔｈさせ−ｃ、実験式Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ，
   ＳＲＲ”Ｚの中間体化合物を生成させる： （呻　上記中間体を、反応に不活性な有機Ｓ媒の存在下
   に、温度１２０ないし２００Ｃで加熱する；（Ｃ）　　
   段階（ｂ）の生成物を単離し、母液を再循環させる： より成る、式 ０ 〔式中、Ｒは、水素、メンジル基または１から３個の炭
   素原子を有するアルキル基であり；そして２は、インゾ
   ビロニル、アルキル置換ベンゾピロニル、２−ピリジル
   、アルキル置換−２−ピリジル、２−チアゾリル、１ま
   たは２個のアルキル基で置換された２−チアゾリル、ま
   たは５−アルキル−３−イソキナゾリル基（ここで、各
   アルキル基は１から４個の炭素原子を有している）であ
   る〕の〕３．４−ジヒドロー２Ｈ−１，２−インジチア
   ジン−３−カルホキサミド−１，１−ジオキシドの製造
   方法。 １０）反応に不活性な有機溶媒がキシレンである、特許
   請求の範囲第４項に記載の方法。