Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków przejsciowych, pochodnych benzotiazynokarboksamidu, które sa uzyteczne w ulepszonym procesie wytwarzania srodków prze¬ ciwzapalnych.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych A- meryki nr 3591584 znane sa dwie metody synte¬ zy srodków przeciwzapalnych, pochodnych N-pod- stawionego benzotiazynokarboksamidu. Pierwsza z nich jest uzywana do wytwarzania karboksami- dów, w których podstawnik przy atomie azotu nie oznacza grupy heterocyklicznej. Polega ona na kontaktowaniu izocyjanianu organicznego o wzo¬ rze R3NCO, w którym R3 oznacza na przyklad pewne grupy alkilowe, grupe fenylowa lub nafty- loWa, z 4-keto (lub 3-keto) 1,2-benzotiazyne, w ce¬ lu otrzymania na przyklad zwiazku o wzorze 3 lub odpowiadajacego mu 3-keto-4-karboksamidu.Druga metoda jest korzystna do wytwarzania ta¬ kich amidów, w których podstawnik przy atomie azotu jest grupa heterocykliczna. Polega ona na reakcji odpowiedniego estru kwasu karboksylowe- go, np. o wzorze 4, z odpowiednia amina o wzorze R2NHlf w którym R* oznacza grupe heterocyklicz¬ na, W celu otrzymania benzotiazynokarboksamidu, np. o wzorze 5, który to proces ilustruje przykla¬ dowo schemat 1 na rysunku.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 891637 podano sposób wytwarzania amidów N-heterocyklicznych o wzorze 5 z odpo- 10 15 25 30 wiednich N-fenyloamidów w drodze procesu trans- amidówania.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych A- meryki nr 3 853 862 znany jest sposób wytwarza¬ nia 4-keto-l,2-benzotiazyno-3-karboksyamidów o wzorze 5, w którym Y oznacza atom wodoru, po¬ legajacy na cyklizacji benzosulfonyloglicynoamidu o wzorze 6, w obecnosci wodorku metalu, który ilustruje przykladowo schemat 2 na rysunku.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych A- meryki nr 4 289 879 znany jest sposób wytwarza¬ nia leku o nazwie piroxicam (1,1-dwutlenek 4-hy- dróksy-2-metylo-N-) pirydylo-2 (-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karboksamidu) przez odpowiedni ester 3- (2-metoksyetylowy).Sposób Wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych benzotiazynokarboksamidu o wzorze 1, w którym R i R1 oznaczaja grupy metylowe, a Z1 wraz z grupa —C=N— oznacza heterocykliczna grupe Z, która oznacza grupe pirydylowa-2 lub grupe tiazolilowa-2, polega na poddaniu reakcji estru o wzorze 2, w którym R i R1 maja wyzej po¬ dane znaczenie, z równomolowa iloscia aminy o wzorze ZNH2, w którym Z ma wyzej podane zna¬ czenie, w obecnosci obojetnego wobec reagentów rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze 0—110°C.Najkorzystniejszym zwiazkiem o wzorze 1 wy¬ twarzanym sposobem wedlug wynalazku jest 133 808HM** zwiazek, w którym R i* R* oznaczaja grupy mety¬ lowe, a Z oznacza grupe pirydylowa-2.Ze zwiazku o wzorzdf 1 otrzymanego sposobem Wedlug wynalazku wytwarza sie w nowy sposób pochodne 1,2-dwutlenkii* 4^ketr*r^ben»ttasyno-3- -karboksaimidu o wzorzc 7, w którym R i Rj maja wyzej podane znaczenie/bedace srodkami przeciw¬ zapalnymi. Sposób wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 7 polega n& ogfziwtfniu przejsciowego zwiazku O* $z%frzef l; ii obecnosci obojetnego wobec reagen'- tdw r*ózlptfcszfczalnika organicznego, w temperaturze 1^0—J00°e^ W celu usuniecia zwiazktf & wzorze RK)H, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie.Reakcje te przedstawia schemat 3 na rysunku.Srodek przeciwzapalny otrzymany w ten sposób znany jest pod nazwa „piroxicam" [patrz np. Wi- seman, Roy Soc. Med. Int, Cong. Symp. Ser. 1, 11—23 (1978]."'Wyodrebniania zwiazku posredniego w wzorze 1 zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku pozwala rot ddOatKóWS Oczyszczeni, Rtóre jest niSmózIiwS w znanym procesie. Dzieki temu, do wytwarzania zwiazków o wzorze 7 mozna stosowac zwiazki wyjsciowe o mniejszej czystosci, poniewaz moga one byc oczyszczane przez wyodrebnianie zwiazku posredniego o wzorze 1. Jest to wazfia zaleta,- gdyz mozna stosowac zanieczyszczona amine o wzorze ZNHt, bez obnizania stopnia zanieczyszczenia srod¬ ka* i^z^aWflpalnego o wzorze 1 Ponadto wiado¬ mo z literatury, ze okreslone wyzej aminy o wzo¬ rze ZN!!* sa trudne do oczyszczania znanymi me¬ todami Zwiazki o wzarze 1 otrzymuje sie spftsóbem we¬ dlug wynalazku przez kontaktowanie w przyblize¬ niu równomolowych ilosci estru kwasu 4-keto-l,2- benzotiazynokarboksylowego-3 o wzorze 2 i odpo¬ wiedniej aminy o wzorze ZNH2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego wobec reagentów rozpusz¬ czalnika organicznego, w temperaturze 0—120°C, w czasie do 24 godzin. Szczególnie korzystnym za¬ kresem temperatur tej reakcji jest 20—90°C, w której to temperaturze reakcja zwykle konczy sie w ciagu od kilku minut do kilku godzin, na przy¬ klad od 15 minut do okolo 4 godzin. Produkt o wZorze 1 wyodrebnia sie nastepnie w razie po¬ trzeby, np. przez chlodzenie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej lub nizszej i saczy sie w celu oddzielenia wytraconego ciala stalego, któ¬ re suszy sie.Obojetny wobec reagenta rozpuszczalnik orga¬ niczny jest rozpuszczalnikiem nie reagujacym w znaczacym stopniu ani z substancjami wyjsciowy¬ mi ani z produktami reakcji, w warunkach, w których reakcja sie toczy, i posiada zdolnosc roz¬ puszczania co najmniej znacznej czesci substancji i wyjsciowych w temperaturze reakcji lub ponizej tej temperatury. Ponadto omawiany rozpuszczal¬ nik jest substancja, z której Wytwarzany produkt moze byc latwo usuwany standardowymi metoda¬ mi, znanymi fachowcom. ftzykladami obojetnych wobec reagentów roz¬ puszczalników organicznych, które moga byc sto¬ sowane przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1 sVweglowodory, takie jak benzen, toluen, ksyleny, 10 15 20 35 50 55 etylobenzen, tetralina i dfekallk** ottb*(fwedwan^ weglowodory, takie jak dhloróiorm,, dwuchlorek metylenu, dwuchlorek etjlenu, bJbmett et^Ai i dwubromek etylenu, ketofty, takie jak oceton i rTOiyib^tyibkefon, efir?,' fikie jak eter etylowy, czterowbdóiToiyrtóiV 1,2-dwfcmetoksyetan i eter dwumetylowy glikolu dwuitylei*weg^ dwutflttto- amidy, takie jak dwumetynrformamWt dwumetytt- acetamid i N-metylopirolicfynon-2, dwttnie&ttettfo- tfenekf f acetonitryL Szczególnie korzystne sa te rozpuszczalniki, które maj** temperatura wrzenia ftotf cisKtófó&ft atmosferycznym co najmniej tak wysoka, jak najwyzsza stosowana temperatura re¬ akcji. Szczególnie korzystni sa techniczne* miesza¬ ne ksyleny, ze wzgledu na ich niska ditfe* &6£zstfkow€ badania produktów o? wiarjt 1 su* gerowaly istnienie kowaleiftnego wigzMhlrf mieft/ amina i ektreift, fwftrzacegi strukture aintftigiczna do klasycznej, nietrwalej struktury zwiazku przej- sciowego^otrzymywanego w takich reafcpjach. Jedy¬ nak wyniki dalszych badan wskazywaly wyraznie, ze addukt o stosunku molowym 1:1 jest wlasci¬ wym odbiciem stiUfcfciry iWia^fcóW 0 wzorze L Widma ^C-NMR i *NMR, a zwlaszcza obecnosc dtfóth ft$tkM} fcafDófcs^lowych w widmie w pod- e&rwiórii odpowiadaja strukturze takiego adduktu.Tworzenie sie stalego produktu o wzorze 1 w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalaz¬ ku stanowi metode oczyszczania, niemozliwa do realizacji w znanym procesie, w którym ester o wzorze 2 i amin o wzorze ZNH, reagowaly dajac bezposrednio zwiazek o Wzorze 7. Tak wiec, wzglednie zanieczyszczone zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 i o wzorze ZNH2 mozna stosowac w spo¬ sobie wedlug wynalazku i dokonywac oczyszczania przez wyodrebnienie nowego zwiazku posredniego o wzorze 1, przed przeprowadzeniem jego konwer¬ sji w srodek przeciwzapalny o wzorze 7.Dalsza zaleta sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze produkt o wzorze 7 mozna otrzymac ze zwiazku o wzorze 1 z wieksza wydajnoscia i przy wiekszej produktywnosci, niz jest to mo¬ zliwe przy zastosowaniu najkorzystniejszych zna¬ nych metod, na przyklad opisanej powyzej metody znanej z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591584, wytwarzania benzotiazyno- 3-karboksamidóW z odpowiedniego estru kwasu karboksylowego-3 i heterocyklicznej aminy, takiej, jak amina o wzorze ZNH*, w którym Z ma wyzej podane znaczenie. W znanej metodzie, gdy laczne stezenie reagentów bylo wyzsze od okolo 3 g na 1.03 ml uzytego rozpuszczalnika, W mieszaninie re¬ akcyjnej tworzylo sie stosunkowo duzo produktów rozkladu i substancji barwnych, co utrudnilo wy¬ odrebnianie produktu o wzorze 1 i powodowalo, ze stopien jego zanieczyszczenia byl wyzszy niz wy¬ magany w farmacji, a wiec otrzymany w ten spo¬ sób produkt nie nadawal sie do stosowania bez dalszych etapów kosztownego oczyszczania, Sposób wedlug wynalazku moze byc tymczasem tak prowadzony, ze ogólna produktywnosc moze byc podwyzszona do 6—8 g na 100 ml lub nawet bardziej, bez utraty wydajnosci produktu i bez uszczerbku dla jego czystosci.Mozna to przeprowadzic wyodrebniajac nowjr5 133 808 • zwiazek przejsciowy o wzorze 1, a potem dokonu¬ jac usuniecia RH3H ze zwiazku o wzorze 1, w ce¬ lu uzyskania produktu o wzorze 7 z duza wydaj¬ noscia i o wysokiej czystosci.Jeszcze inna zaleta, która posiada sposób we¬ dlug wynalazku, jest mozliwosc powtarzalnego za¬ wracania roztworu macierzystego do nastepnej szarzy reakcyjnej. Wysoka Wydajnosc i duza czy¬ stosc produktu uzyskuje sie przy powtarzajacym . sie zawracaniu roztworu macierzystego stosowa¬ nego w sposobie wedlug wynalazku, dzieki czemu unika sie strat produktu pozostajacego w roztwo¬ rze macierzystym. W przeciwienstwie do tego, je¬ zeli w znanym procesie stosuje sie recyrkulacje roztworu, to nagromadzenie sie zanieczyszczen sta¬ je sie po kilku cyklach na tyle duze, ze wytwa¬ rzany produkt nie moze byc wyorebniony lub mo¬ ze byc Wyodrebniony tylko z duza trudnoscia.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady. Do okreslenia krotnosci piku widm NMR stosowano nastepujace skróty: s — singlet, d — dublet, t — triplet, dt — dublet tripletu, q — kwartet im — multiplet.Przyklad I. Wytwarzanie krystalicznego zwiazku o wzorze 1 /R=R1=CH3, Z1 wraz z grupa —C=N— oznacza Z = pirydyl-2.W atmosferze azotu dodano do roztworu 120 g (0,446 mola) i 1,1-dwutlenku 3,4-dwuwodoro-2-me- tylo-4-keto-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 me¬ tylu w 300 ml ksylenu 48 g (0,510 mola) 2-amino- pirydyny. Mieszanine ogrzano do temperatury 80°C, podczas energicznego mieszania utrzymywano W tej temperaturze 2 godziny, ochlodzono do tem¬ peratury pokojowej, przesaczono i wysuszono otrzymujac 156,6 g (98%) wywtarzanego kompleksu w postaci zóltych krysztalów o temperaturze top- .nienia 132—133°C.Po roztarciu próbki z roztwoerm 0,50 N kwasu solnego w mieszaninie 2:1 (objetosciowo) meta¬ nol/woda uzyskano równowaznik zobojetnienia 367,6 (teoretycznie 363). Widmo masowe (m/e) .glównego piku przy 331. Widmo w podczerwieni (KBr): silna absorpcja karbonylu przy 1675 cm—* i 1660 cm^1..Analiza: Obliczono dla C16H17N306S: C 52,89 H4,72 N 11,56 Znaleziono: C 52,88 H4,77 N 11,66 .250 MHz iH-NMR (CDC13) ppm (5) (tablica 1): Tablica 1 ppm 8,05 7,88 7,73 1 7,44 1 6,60 1 6,52 3,97 1 ~ 2,96 krotnosc m m m dt dt d s s calkowita ilosc 2 1 2 1 1 1 3 3 "C-NMR (DMSO): 1 linia | ppm ] 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 1 10 1 n 1 12 13 14 15 16 167,988 158,917 158,449 14&076 137,673 134,902 133,005 132,743 128,662 126,557 123,381 111,736 109,330 108,609 52,458 38,489 krotnosc s s 1 s I d | d | d | d 1 d | s d d d s d q q Dla porównania widm **C-NMR piroxicamu i 1,1-dwutlenku 3,4-dwuwodoro-2-metylo-4-keto-2H- l,2-benzotiazyno-3-karboksylanu metylu patrz Whipple, Organie Magnetic Resonance, 10, 23 35 (1977).Dodanie 1,0 równowaznika 1,1-dwutlenku 3,4- dwuwodoro-2-metylo-4-keto-2H-l,2-benzotiazyno- -3-karboksylanu metylu do próbki powyzszego 40 produktu w dwumetylosulfotlenku powo¬ duje wzrost w 11 linii widma "C-NMR, przy ni¬ klych zmianach w przesunieciach chemicznych.Wykazuje to wyraznie, ze podczas badania w roz¬ tworze nastepuje szybka wymiana mieszczaca sie 49 w skali NMR.P r z y k l a d II. Do 13 ml acetonu dodano 2,69 g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 3,4-dwuwodoro-2-metylo- -4-ketp-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksylanu metylu 50 i 0,94 g (0,01 mola) 1-aminopirydyny i mieszanine te ogrzewano w celu otrzymania roztworu. Zólty roztwór zamrazano do czasu zakonczenia wytraca¬ nia, przesaczono i suszono zólte krysztaly w celu otrzymania z wydajnoscia 84% zwiazku o wzorze 1, 55 w którym R = Ri=CH3, a Z1 wraz z grupa —C=N —oznacza Z=pirydyl-2, temperatura top¬ nienia 132-133°C.Powyzsze postepowanie powtórzono na te sama skale, ale stosujac zamiast acetonu duza rozma- 60 itosc obojetnych wobec reagentów rozpuszczalni¬ ków organicznych. Wyniki zestawiono w nastepu¬ jacej tablicy 2. 65133 808 Tablica 2 Rozpuszczalnik CHjCl, CHC1, CHjCOjCA CHjCN czterowodoro- | furan CH,COCHj Objetosc ml 50 20 20 10 15 1 15 Temperatura reakcji °C 30° ogrzewanie do rozpuszczenia ogrzewanie do rozpuszczenia ogrzewanie do rozpuszczenia 1 ogrzewanie do rozpuszczenia Wrzenie (56°C) Wydajnosc % 98 81 88 89 80 94 Uwagi krysztaly 1 przemywane heksanem krysztaly przemywane 1 heksanem 1 - krysztaly 1 przemywane 1 heksanem I — [ produkt 1 wytracony I heksanem | Jezeli reakcje te powtórzy sie w acetonie jako rozpuszczalniku, ale przy nadmiarze molowym estru metylowego lub reagenta 2-aminopirydyno- wego, to otrzymuje sie ten sam produkt w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 1J2—134°C. Jezeli reagent estrowy o wzorze 2 zo¬ stanie uzyty w nadmiarze, to tworzy on czasami biale krysztaly przylegajace do boków kolby, któ¬ re sa latwe do oddzielenia od zóltych krysztalów zwiazku o wzorze 1.Jezeli powtarza sie to postepowanie w czterowo- dorofuranie, w temperaturze 0°C, lub w toluenie, w temperaturze 11Q°C, to wyniki sa w zasadzie talae same.Przyklad III. Wytwarzanie krystalicznego zwiazku o wzorze 1, w którym R=R1=CH3, a Z1 wraz z grupa —C=N— oznacza Z=tiazolil-2, Do mieszaniny 2,69 g (10 mmoli) 1,1-dwutlenku 3,4-dwuwodoro-2-metylo-4-keto-2H-l,2-benzotia- zyno-3-karboksylanu metylu i 50 ml ksylenu do¬ dano podczas mieszania w atmosferze azotu 1,05 g (10,5 mmola) 2-aminotiazplu. Mieszanine te ogrze¬ wano w temperaturze 85—90°C w ciagu 3 godzin* chlodzono do temperatury pokojowej, przesaczono i brazowy, krystaliczny produkt suszono pod, ob¬ nizonym cisnieniem w celu otrzymania tytulowe¬ go zwiazku w ilosci 2,3 g (62,3%) o temperaturze topnienia 131—142°C. 30 45 50 55 Krystaliczny produkt rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu, odbarwiono przez dodanie wegla aktywnego a nastepnie przesaczono. Dodanie prze¬ saczu do heksanu podczas mieszania, granulowa¬ nie w ciagu 1 godziny a nastepnie filtrowanie da¬ je bialy krystaliczny produkt W ilosci 1,35 g, o temperaturze topnienia 140—145°C.Jezeli powtórzy sie to postepowanie, ale stosujac jako rozpuszczalniki aceton, chlorek metylenu, eter etylowy, dwubromek etylenu, 1,2-dwumetoksyetan, benzen, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid^ etylobenzen, toluen lub dekaline, w temperaturze 0—110°C w ciagu 2—24 godzin, to produkt o wzo¬ rze 1 otrzymuje sie w podobny sposób.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- tiazynokarboksamidu o wzorze 1, w którym R i R1 oznaczaja grupy metylowe a Z1 wraz z grupa —C=N— oznacza heterocykliczna grupe Z, która oznacza grupe pirydylowa-2 lub grupe tiazolilo- wa-2, znamienny tym, ze ester o wzorze 2, w któ¬ rym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z równomolowa iloscia aminy o wzorze ZNH2, w którym Z ma wyzej podane zna¬ czenie ,w obecnosci obojetnego wobec reagentów rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze 0—110°C.133808 Wzór 3 X Y 02 Wzór 4 0 ! C00CH3 J%NHj bchemat 1 X 0 W^CONHR, Y Oz Wzór 5 ¦ -2l|CHpONHRz Ri x o Y o2 Schemat 2 Wzór 5 ^0C O ^A ^CONHZ ioR1 -R1^ ^As^R §^& /fe^7 Wlfrl Sch&nac 3 PL