Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1,1-dwutlenku 3,4-dwuwodoro-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karboksyamidu, bedacych srodka¬ mi przeciwzapalnymi.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3591584 znane sa dwie metody syntezy srodków przeciwzapalnych, pochodnych N-podstawionego benzotiazynokarboksamidu. Pierwsza z nich jest uzywana do wytwarzania karboksamidów, w któ¬ rych podstawnik przy atomie azotu nie oznacza grupy heterocyklicznej. Polega ona na kontakto¬ waniu izocyjanianu organicznego o wzorze R3NCO, w którym R3 oznacza na przyklad pewne grupy al¬ kilowe, grupe fenylowa lub naftylowa, z 4-keto (lub 3-keto) 1,2-benzotiazyna, w celu otrzymania na przyklad zwiazku o wzorze 4 lub odpowiadaja¬ cego mu 3-keto-4-karboksamidu.Druga metoda jest korzystna do wytwarzania ta¬ kich amidów, w których podstawnik przy atomie azotu jest grupa heterocykliczna. Polega ona na re¬ akcji odpowiedniego estru kwasu karboksylowego, np. o wzorze 5, z odpowiednia amina o wzorze RNH2, w którym R2 oznacza grupe heterocykliczna, w celu otrzymania benzotiazynokarboksamidu, np. o wzorze 6, który to proces ilustruje przykladowo schemat 1 na rysunku.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 891 637 podano sposób wytwarzania amidów N-he- terocyklicznych o wzorze 6 z odpowiednich N-fe- nyloamidów w drodze procesu transamidowania. 30 2 Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 853 862 znany jest sposób wytwarzania 4-keto-l,2- -benzotiazyno-3-karboksamidów o wzorze 6, w którym Y oznacza atom wodoru, polegajacy na cyklizacji benzenosulfonyloglicynoamidu o wzo¬ rze 7, w obecnosci wodorku metalu, który ilustruje przykladowo schemat 2 na rysunku. Z opisu pa¬ tentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4 289 879 znany jest sposób wytwarzania leku o nazwie piroxicam (1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(pirydylo-2)- -2H-l,2-benzotiazync-3-karboksamidu) przez odpo¬ wiedni ester 3-(2-metoksyetylowy).Nowe zwiazki bedace substancjami przejsciowy¬ mi do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 sposo¬ bem wedlug wynalazku, maja empiryczny wzór 3 odpowiadajacy strukturalnemu wzorowi 10, w któ¬ rych to wzorach R oznacza grupe metylowa, R* oznacza grupe metylowa, a Z we wzorze 3 oznacza grupe pirydylowa-2 lub grupe tiazolilowa-2. We wzo¬ rze 10 Z1 oznacza Z razem z ugrupowaniem -C=N, tworzac grupe heterocykliczna, w której Z ma wy¬ zej podane znaczenie.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania pochod¬ nych 1,1-dwutlenku 4-keto-l,2-benzotiazyno-3-kar- boksamidu, czyli srodków przeciwzapalnych o wzo¬ rze 1, jest znacznie korzystniejszy od znanych metod. We wzorze 1 R oznacza grupe metylowa, a Z oznacza grupe pirydylowa-2 lub tiazolilowa-2.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na poddaniu estru o wzorze 2, w którym R1 ozna- 134 997134 997 3 4 cza grupe metylowa, a R ma wyzej podane zna- fiZgnip 7. rgwj^gmolowa iloscia aminy o wzorze |3NVlf.^ fctprjrjTiZ ma wyzej podane znaczenie, w i obecnosci obojetnefeo wobec reagentów rozpuszczal- I nika organicznego! przy czym wedlug wynalazku j r§a^5e*;p?oWadz-i! sie w temperaturze 0—110°C, po \ ritfYrY fijf^yrnafiy |^wv zwiazek przejsciowy o wzo¬ rze empirycznym 3, w którym R, R1 i Z maja wy¬ zej podane znaczenie, ogrzewa sie w obecnosci obo¬ jetnego wobec reagentów rozpuszczalnika orga¬ nicznego, w temperaturze 120—200°C.Schemat 3 na rysunku przedstawia drugi etap procesu prowadzonego sposobem wedlug wynala- lazku, polegajacy na usunieciu alkoholu o wzorze RiOH ze zwiazku o wzorze 3.Najkorzystniejszym zwiazkiem o wzorze 1 wy¬ twarzanym sposobem wedlug wynalazku jest zwia¬ zek, w którym Z oznacza grupe pirydylowa-2. Sro¬ dek przeciwzapalny o wzorze 1, wytwarzany spo¬ sobem wedlug wynalazku, o podanych, korzystnych oznaczeniach podstawnika Z, znany jest pod ro¬ dzajowa nazwa „piroxicam" [patrz np. Wiseman, Roy, Soc. Med. Int. Cong. Symp. Ser. 1,11—23 (1978)].Zaletami sposobu wedlug wynalazku jest lepsza wydajnosc i zwiekszona produktywnosc, która pozwala otrzymac znacznie wieksza wagowo ilosc produktu o wzorze 1 na objetosc rozpuszczalnika.Produkt o wzorze 1 otrzymany sposobem wedlug wynalazku ma równiez wyzsza czystosc. Dalsza za¬ leta sposobu wedlug wynalazku jest mozliwosc powtarzalnego zawracania z dobrymi wynikami roztworu macierzystego do nastepnej szarzy.Wyodrebnianie zwiazku posredniego o wzorze 3 pozwala na dodatkowe oczyszczenie, które jest nie¬ mozliwe w znanym procesie. Dzieki temu, w spo¬ sobie wedlug wynalazku mozna stosowac zwiazki wyjsciowe o mniejszej czystosci, poniewaz moga one byc oczyszczane przez wyodrebnianie zwiazku posredniego o Wzorze 3. Jest to wazna zaleta, gdyz mozna stosowac zanieczyszczona amine o wzorze ZNH2, bez obnizenia stopnia zanieczyszczenia srod¬ ka przeciwzapalnego o wzorze 1. Ponadto wiadomo z literatury, ze aminy o wzorze ZNH2, okreslone wyzej, sa trudne do oczyszczenia znanymi meto¬ dami. Reakcje przedstawiona na schemacie 3 prowadzi sie w obecnosci jednego z wymienionych, szczególnie korzystnych rozpuszczalników organicz¬ nych, obojetnego wobec reagentów, ale w podwyz¬ szonej temperaturze, w celu oderwania alkoholu wytwarzanego podczas reakcji. Przykladami obo¬ jetnych wobec reagentów rozpuszczalników orga- niczncyh, które moga byc Stosowane przy wytwa¬ rzaniu zwiazków o wzorze 1 sa weglowodory, takie jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, tetralina, i dekalina, chlorowcowane weglowodory, takie jak chloroform, dwuchlorek metylenu, dwuchJorek ety¬ lenu, bromek etylu i dwubromek etylenu, ketony, takie jak aceton i metyloetyloketon, etery, takie jak eter etylowy, czterowodorofuran, 1,2-dwumeto- ksyetan i eter dwumetylowy glikolu dwuetyleno- wego, dwualkiloamidy, takie jak dwumetyloforma- mid, ^ dwumetyloacetamid i N-metylopirolidynon-2, dwumetylosulfotlenek i acetonitryl. Szczególnie ko¬ rzystne sa powyzsze rozpuszczalniki posiadajace temperature wrzenia pod cisnieniem atmosferycz¬ nym co najmniej tak wysoka, jak najwyzsza stoso¬ wana temperatura reakcji. Szczególnie korzystne sa techniczne, mieszane ksyleny, ze wzgledu na ich niska cene. i Szczególnie korzystna temperatura tej reakcji jest temperatura zawarta w zakresie 135—145°C.Obojetnymi wobec reagentów rozpuszczalnikami, które moga byc uzywane przy wytwarzaniu zwiaz¬ ków o wzorze 1 w powyzszej reakcji sa te same 10 rozpuszczalniki, które sa przydatne do wytwarza¬ nia nowych zwiazków o wzorze 3, z wyjatkiem tych, które maja temperature wrzenia znaczaco nizsza od korzystnego zakresu temperatur, czyli rozpuszczalników wymagajacych stosowania urza- 15 dzen wysokocisnieniowych. Szczególnie korzystny¬ mi rozpuszczalnikami dla tej reakcji sa toluen, ksy¬ leny, etylobenzen, tetralina i dekalina, a najko¬ rzystniejsze sa mieszane ksyleny ze wzgledów eko¬ nomicznych i z powodu ich wydajnosci. Oczywiscie, 20 jak zauwazy fachowiec, mieszane ksyleny posiadaja równiez te zalete, ze maja temperature wrzenia w szczególnie korzystnym zakresie temperatur, która to cecha ulatwia regulacje temperatury i usuwanie tworzacego sie jako produkt uboczny alkoholu 25 o wzorze RiOH.Jak wymieniono, w pierwszym etapie procesu tworzenie sie stalego produktu o wzorze 3 zapew¬ nia oczyszczenie, niemozliwe do realizacji w zna¬ nym procesie, w którym ester o wzorze 2 i amina w o wzorze ZNH2 reagowaly dajac bezposrednio zwiazek o wzorze 3. Tak wiec, wzglednie zanie¬ czyszczone zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 i o wzo¬ rze ZNH2 mozna stosowac dokonujac oczyszczenia przez wyodrebnienie nowego zwiazku posredniego 35 o wzorze 3, przed przeprowadzeniem jego kon¬ wersji w srodek przeciwzapalny o wzorze 1.Dalsza zaleta sposobu wedlug wynalazku jest jak wspomniano to, ze produkt o wzorze 1 mozna otrzymac z wieksza wydajnoscia i przy wiekszej 40 produktywnosci, niz to jest mozliwe przy zastoso¬ waniu najkorzystniejszych znanych metod, na przy¬ klad metody znanej z opisu patentowego St. Zjedn.Ameryki nr 3 591 584, opisanej powyzej, wytwarza¬ nia benzotiazyno-3-karboksamidów z odpowiednie- 45 go estru kwasu karboksylowego-3 i heterocyklicz¬ nej aminy, takiej jak amina o wzorze ZNH2, w któ¬ rym Z ma wyzej podane znaczenie. W znanej me¬ todzie, gdy laczne stezenie reagentów bylo wyzsze od okolo 3 g na; 100 ml uzytego rozpuszczalnika, to M w mieszaninie reakcyjnej tworzylo sie stosunkowo duzo produktów rozkladu i substancji barwnych, co utrudnialo wyodrebnianie produktu o wzorze 1 i powodowalo, ze stopien jego zanieczyszczenia byl wyzszy niz wymagany w farmacji, a wiec nie na- 55 dawal sie do stosowania bez dalszych etapów kosz¬ townego oczyszczania.Sposób 'wedlug wynalazku moze byc tymczasem tak prowadzony, ze ogólna produktywnosc moze byc podwyzszona w drugim etapie do 6—8 g na M 100 ml lub nawet bardziej, bez utraty wydajnosci produktu i bez uszczerbku dla jego czystosci. Mozna to przeprowadzic wyodrebniajac nowy zwiazek przejsciowy o wzorze 3 otrzymany w pierwszym etapie reakcji i dodajac porcjami do ogrzanego 65 rozpuszczalnika mieszanine stosowana w nastep-134*97 nym etapie, w celu usuniecia R*OH i Uzyskania produktu o wzorze 1 z duza wydajnoscia i o wy¬ sokiej czystosci. ' Jeszcze inna zaleta sposób wedlug wynalazku, o której juz wspomniano, jest mozliwosc powta¬ rzalnego zawracania roztworu macierzystego do, nastepnej szarzy redukcyjnej. Wysoka wydajnosc i duza czystosc produktu uzyskuje sie przy powta¬ rzajacym sie zawracaniu roztworu macierzystego w sposobie wedlug wynalazku, dzieki czemu unika sie strat produktu pozostajacego w roztworze ma¬ cierzystym. W przeciwienstwie do tego, jezeli w znanym procesie stosuje sie recyrkulacje roztworu, to nagromadzenie sie zanieczyszczen staje sie na tyle duze po kilku cyklach, ze wytwarzany produkt nie moze byc wyodrebniony lub moze byc wy- Odebniony tylko z duza trudnoscia.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady. Przyklad I jest przykladem porównaw¬ czym. Do okreslenia krotnosci piku widma -NMR stosowano nastepujace skróty: s — singlet, d —? dublet, t — triplet, dt ~- dublet tripletu, q'— kwar¬ tet i m — multiplet. ; Przyklad I. Standardowa metoda wytwarza¬ nia piroxicamu (schemat 4, wzór 9).Do 5 litrowej kolby wyposazonej w termometr, kolumne destylacyjna z wypelnieniem, skraplacz i mieszadlo, w atmosferze azotu, wprowadzono 3300 ml mieszanych ksylenów, 80 g (0,297 mola) 1,1-dwuttenku 3,4-dwuwodoro-2-metylo-4-keto-2H- -l,2-benzotiazyno-3-karboksylanu metylu (wzór 8), 32 g (0,340 mola) 2-aminopirydyny i 8 g aktywnego wegla (Darco G-60* lub Darco KBB*). Mieszanine te ogrzewano do temperatury wrzenia (okolo 140°C) w ciagu 28 godzin, podczas powolnego oddestyIo¬ wywania metanolu z ksylenu z szybkoscia okolo 25 ml na godzine przez pierwsze 8 godzin, nastepnie z szybkoscia 5—10 ml na godzine przez pozostaly okres ogrzewania do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, przy czym dodawano swiezy ksylen, aby utrzy¬ mac objetosc mieszaniny reakcyjnej okolo 3500 ml.Po 28 godzinach mieszanine reakcyjna chlodzono powoli (okolo 100°C) i przesaczono w celu usunie¬ cia wegla. Placek filtracyjny z wegla rrzemyto cieplym ksylenem (100 ml), przesacz i popluczki ochlodzono powoli w atmosferze azotu* przy szyb¬ kim mieszaniu, do temperatury 25—50°C. Miesza¬ nie- kontynuowano w ciagu 1 godziny, aby pozwolic na zakonczenie krystalizacji. Krysztaly oddzielono przez Odsaczenie, roztwór macierzysty odparowano do okolo 1500 ml, ochlodzono w atmosferze azotu do temperatury 0—5°C, odsaczono placek filtracyj¬ ny przemyto-100 ml zimnego ksylenu i krysztal wysuszono pod obnizonym cisnieniem, w tempera¬ turze ponizej 60°C, w ciagu kilku godzin. Wydaj¬ nosc wynosi 76,7—84,6 g (78—86% teoretycznej).Srednia produktywnosc wynosi 24,4 g/l rozpusz¬ czalnika. Zarejestrowany znak towarowy (C) Ame¬ rica, Inc.Przyklad II. Ulepszony sposób wytwarzania piroxicamu z uzyciem zwiazku przejsciowego o wzo¬ rze 3 (Z=pirydyl-2).A) Do 1 litrowej kolby przemytej azotem wpro¬ wadzono 300 ml mieszanych ksylenów, 120 g (0,446 mola) 1,1-dwutlenku 3,4-dwuwodoro-2-mety- lo-4-keto-2H-l,2-bcnzotiazyno-3-karboksylanu me¬ tylu i 48 g (0,510 inola) 2-aminopirydyny. Miesza¬ ninie ogrzewano do temperatury 90°C, mieszano energicznie w tej temperaturze w ciagu 1 godziny 5 i pozostawiono do ostygniecia w atmosferze azotu.Do 5 litrowej kolby zawierajacej 3300 ml ksy¬ lenu, wprowadzono 12 g aktywnego wegla (Darco G-60) i mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna podczas' odbierania io ksylenu (wody w separatorze) dekanterze. Do tego dodano 1/2 powyzszej ksylenowej zawiesiny zwiaz¬ ku przejsciowego o wzorze 3 otrzymanego wyzej.Mieszanine doprowadzono do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna i oddestylowano metanol/ksylen ii z szybkoscia 25 ml na godzine, podczas dodawania swiezego ksylenu, w celu utrzymania objetosci mie¬ szaniny reakcyjnej okolo 3500 ml. Po 4 godzinach dodano J./3 pozostalej zawiesiny zwiazku posred¬ niego i destylacje metanolu/ksylenu utrzymywano 2fr na takim marnym poziomie. Pozostale czesci 1/3 lub pozostalosc) zwiazku posredniego dodawano od¬ powiednio w & godzinie i w 12 godzinie i destylacje kontynuowano przy 25 ml/godzine przez ogólem 16. godzin. Po 16 godzinach szybkosc destylacji ob- 23 nizono do 12,5 ml/h,, a prowadzono w ciagu ogólem 34 godzin. '..¦:•.-\ Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury okolo 100°C i przesaczono w celu usuniecia wegla, przemyto placek weglowy 100 ml cieplego ksylenu. so Przesacz przeplukano azotem, ochlodzono do tem¬ peratury 25—50°C podczas energicznego mieszania.Mieszanie kontynuowano 1 godzine, zeby pozwolic na zakonczenie krystalizacji. Krysztaly oddzielono przez odsaczenie, roztwór macierzysty odparowano 35 do okolo 1500 ml, ochlodzono w atmosferze azotu do temperatury 0—5°C, odsaczono placek filtra¬ cyjny przemyto 100 ml zimnego ksylenu i krysta¬ liczny produkt suszono pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 60°C. Wydajnosc piroxicamu wy- 46 nosi 121—132,8 g (82—90% teoretycznej). Srednia produktywnosc 38,5 g/l rozpuszczalnika.B) Powyzsze postepowanie powtórzono, ale z na¬ stepujacymi modyfikacjami.Do 600 ml mieszanego ksylenu wprowadzono w 45 atmosferze azotu 160 g (0,594 mola) 1,1,dwutlenku 3,4-dwuwodoro-2-metylo-4-keto^2H-l,2 - benzotiazy- no-3-karboksylanu metylai i 60 g (0,637 mola) tech¬ nicznej 2-aminopirydyny. .Mieszanine ogrzewano w temperaturze 8&—90°C w ciagu 2 godzin ochlodzono 50 do temperatury 20^25?C i mieszano w tej tempe¬ raturze 2 godziny. Otrzymane krysztaly przejscio¬ wego zwiazku oddzielono przez filtracje i .przemy- to 100 ml zimnego ksylenu. Zwazona próbke, zwil¬ zonych rozpuszczalnikiem krysztalów suszono pod 55 obnizonym cisnieniem. Róznicowa kolorymetria skryningowa suchej próbki daje pojedynczy ostry pik w 132,9°C. Z ciezaru wysuszonej próbki okres¬ lono, ze wydajnosc zwiazku przejsciowego o wzo¬ rze 3, w którym R=R1=CH3 a Z=pirydyl-2 wy- 60 nosi 215,9 g (98%).Do 3300 ml mieszanych ksylenów dodano 3 g T-aminopirydyny, 8 g aktywnego wegla (Darco KBB)i mieszanine ogrzewano do lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotna odbierajac ksylen/wode do 65 czasu az uklad zostanie pozbawiony wilgoci. Naste-im mv 8 pnie dodano,#1 g (w suchej masie) (0,223 mola) po¬ wyzszego krystalicznego zwiazku przejsciowego zmieszanego -z -50 ml ksylenu.; Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwwrtna oddzielajac metanol/ksylen z szybkoscia 25 sciowego-zwiazku do czasu zuzycia calych 215,9 g zwiazku otrzymanych poprzednio. Dodawanie za¬ jelo oholo 16 godzin. Ogrzewanie w rtemperaturze wrzenia przy .odbieraniu 25 ..ml/h kontynuowano przez 30 godzin, a nastepnie tempo oddestylowania obnizono do 12—13 ml/h. Calkowita 'objetosc mie¬ szaniny ^reakcyjnej .utrzymywano w zakresie '3,3— —¦¦3,7 i idadajac ksylen w zaleznosci od potrzeby.Po uplywie lacznego czasu reakcji:34 .godziny mie¬ szanine ochlodzono i oddzielono produkt tak jak w czesci A) niniejszego przykladu. Otrzymano 165;3 g (84%) piroxicamu. Produktywnosc wynosila S0 g/l rozpuszczalnika.Przyklad £11. Porównanie standardowego i ulepszonego sposobu wytwarzania pircocicanu z zastosowaniem zawracania roztworów macie¬ rzystych.- -Metode standardowa (przyklad I) i ulepszona (przyklad II) powtórzono czterokrotnie z .zawraca¬ niem roztworu macierzystego z poprzedniej szarzy do kazdej z szarz 2, 3 i 4. Wyniki .zestawiono w nastepujacej tabeli.Tabela Turner szarzy 1 I. ' 2 3 4 | Ponad 4 szarze Wydajnosc D/o standardowa metoda z za¬ wracaniem 81 90 93 brak 66 Wydajnosc °/o ulepszona metoda z za¬ wracaniem 83 87 96 93 90 W kazdym ^etapie doswiadczenia z zawracaniem szarze prowadzone wedlug metody .standardowej mialy .bardziej intensywne zabarwienie r które w •kazdym ^nastepnym cyklu stawaly sie stopniowo bardziej \widoczne. W czwartej szarzy prowadzo¬ nej imetoda standardowa otrzymano tylko syrop, 4ctórego nie mozna bylo wykrystalizowac. W prze¬ ciwienstwie do tego, wedlug ulepszonej metody uzyskuje sie ;93lD/o wydajnosci w czterech szarzach.-Doswiadczenie przerwano po czterech szarzach, po¬ niewaz wedlug metody standardowej nie otrzymy¬ wano juz produktu. Po przeprowadzeniu czterech 10 15 25 30 35 50 5* s-zarz ^metoda ulepszona wedlug wynalazku roztwór macierzysty byl nadal przezroczysty i mozna przy¬ puszczac, ze móglby byc uzywany w idalszych szar¬ zach z dobrymi wynikami.Przyklad IV. Ulepszony sposób wytwarzania sudoxicamu z uzyciem zwiazku przejsciowego o wzorze 3 (Z=tiazolil-2).•Z kolby• zawierajacej 30 ml ksylenu i 0,5 g krys¬ talicznego, otrzymanego poprzednio zwiazku po¬ sredniego o wzorze 3, w którym Z oznacza tiazo- Hl-2, usuwano powoli destylat z szybkoscia 5 ml na 2,5 godziny. Nastepnie dodano ksylen (5 :ml) i 0,25 g zwiazku przejsciowego i powtórzono po¬ wyzsza destylacje. Powtórzono destylacje raz jesz¬ cze, po czym mieszanine utrzymywano w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu 7 godzin. Calosc mieszano nastepnie w temperaturze otoczenia, w ciagu so¬ boty i niedzieli (~60 godzin i przesaczono, zeby usunac sudoxicam, tiazolilowy-2 analog piroxica- mu, z wydajnoscia 65% (590 mg), o temperaturze topnienia :245—247°C (rozklad).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1,1-{dwutlenku 3,4-dwuwodoro-2H-l,2-benzotiazyno-3-Jcarboksyami- du o wzorze 1, w którym R oznacza ^grupe .metylo¬ wa, a Z oznacza grupe pirydylowa-2 lub grupe tia- zolilowa-2, polegajacy na reakcji estru o wzorze .2, w którym R1 oznacza grupe metylowa, a R ma wy¬ zej podane znaczenie, z równomolowa iloscia aminy o wzorze ZNH2, w którym Z ma wyzej podane zna¬ czenie, w obecnosci obojetnego wobec reagentów rozpuszczalnika organicznego, znamienny tym, ze reakcje estru z amina prowadzi sie w temperatu¬ rze 0—110°C, po czym otrzymany nowy przejscio¬ wy zwiazek o wzorze empirycznym 3, w którym R, R1 i Z maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie w obecnosci obojetnego wobec reagentów roz¬ puszczalnika organicznego, w temperaturze 120— —200°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje estru z amina prowadzi sie w temperatu¬ rze 20—90°C, a przejsciowy zwiazek o wzorze empi¬ rycznym 3, -w którym R, R1 i Z maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, ogrzewa sie w temperaturze 135— —145°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tyni, ze wyodrebnia sie przejsciowy zwiazek o wzo¬ rze empirycznym 3, w ^którym R, R1 i Z maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wyodrebnia sie otrzymany produkt i zawraca sie roztwór macierzysty. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako oboje/tny wobec reagentów rozpuszczalnik or¬ ganiczny stosuje sie ksylen.134 997 O kAS/NR . .-; "i,-,.. Wzór / O COOR1 I' ' g/NR -'i j- O2 Y1zór2 C9H7Nz05SRR1Z %:; v ? Wzór 3 XXJYC0NHR3 Y^S J2 0, /Yzdf 4 X_ 9 COOCH3 X^ $ CONHR 2 1 Y<^S.NR1 Z 2 v3<^Vs|R Oa Y 02 ''U6r5 Scnemat 1 ^6 ^ C0,CH, X 9 CONHk kx —- pXt ' SCyCH^ONHR^ y-P^STinki Ri °2 /;^r7 Wzór6 Schemat 2134 9OT k^Ag^NR Schemat 3 vrArCACH5 O* WzórQ ^W Sch&nci 4 0 o2 mór9 C9H7N205SRR1Z Schemat 5 wM^ IWH Q'n-0 COR1 0, zVjlV .//? o 9 ONH^ NR 05 /l'-?cr ,9 OZGraf. Z.P. DZ-WO, z. 888 (85+15) 6.86 Oen» IM »l PL