CS235989B2 - Způsob výroby 4-oxo-1^-benzothiazin-3-karboxanfiS-1,1-dioxidů - Google Patents
Způsob výroby 4-oxo-1^-benzothiazin-3-karboxanfiS-1,1-dioxidů Download PDFInfo
- Publication number
- CS235989B2 CS235989B2 CS838199A CS819983A CS235989B2 CS 235989 B2 CS235989 B2 CS 235989B2 CS 838199 A CS838199 A CS 838199A CS 819983 A CS819983 A CS 819983A CS 235989 B2 CS235989 B2 CS 235989B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- pyridyl
- temperature
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- BKEIIAADJKUCCI-UHFFFAOYSA-N 1,1,4-trioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)N)=NS(=O)(=O)C2=C1 BKEIIAADJKUCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 31
- -1 2-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 28
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N [C]1[N]C=CC=C1 Chemical class [C]1[N]C=CC=C1 FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- GIQCXAYKJYPPFK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)N(C)S(=O)(=O)C2=C1 GIQCXAYKJYPPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYASTVLDAJIXBL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=NC2=C1 LYASTVLDAJIXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYVNILGFDIBBTE-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonamido)acetamide Chemical compound NC(=O)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LYVNILGFDIBBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SNC(C(=O)N)=CC2=C1 FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDOYDYXQFGGTNR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=NSC2=C1 QDOYDYXQFGGTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby protizánétlivých činidel na bázi benzothiazin -karboxamidu.
V americkém patentním spisu č. 3 591 584 jsou popsány/dva způsoby syntézy protizánětlivých činidel na bázi N-substituoavaných benzothiazi-kaboxamidů. První z těchto způsobů se používá k přípravě karboxamidů, v nichž substituentem na dusíku není heterocyklický zbytek. Tento způsob spočívá v reakci organického isokyanátu obecného vzorce
R3NC0 v němž
Rj znamená například určitou alkylovou, fenylovou nebo naftylovou skupinu, s 4-oxo(nebo3-oxo)-1,2-benzothiazinem, vedoucí například ke vzniku sloučeniny obecného vzorce V 0 . conhr3 3>r, <V)
”1 nebo odpovídajícího 3-oxo-4-karboxamidu.
Druhý z těchto způsobů je výhodný pro přípravu těch amidů, v nichž substituentem ne dusíku je heterocyklický zbytek, a spočívá v reakci příslušného esteru karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem v obecného vzorce
235939 r2nh v němž
R2 představuje heterocyklickou skupinu, za vzniku žádaného benzothiazi-karboxamidu. Tuto reakci je možno popsat například následujícím reakčním schématem:
CONHRj (VII)
V americkém patentním spisu č. 3 891 637 je popsán postup, jímž se získávají amidy obecného vzorce VII, stbstituované na dusíku heterocyklickým zbytkem, z odpovídajících N-fenylamidů transamirací.
V americkém patentním spisu č. 3 853 862 je popsán způsob výroby 4-oxo-1,2-benstothiazin -3-karboxamidů obecného vzorce VII cyklizací benzensulfonylglycinamidu níže uvedeného obecného vzorce III v přítomnosti hydridu kovu, nspříklad ve smyslu následujícího reakčního schématu:
COjCHj
SO2NCH2CONHR2 R1 _* /VII, Ϊ - vodík/
V americkém patentním spisu č. 4 289 879 je popsán způsob výroby preparátu piroxicam /4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxi^ přes odpovídající 3-(2-methoxyethyl)ester.
Předmětem vynálezu je způsob výroby protizónětlivě účinných 4-oxo-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidů obecného vzorce IV r
NR
CONHZ (IV) ve kterém
R znamená atom vodíku, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku αχ
Z představuje popřípadě alkylsubstituovaný 2-pyridylový zbytek, 2-thiazolylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo 5-alkyl-3-isoxazolylový zbytek,přičemž všechny shora zmíněné alkylové skupiny obsahuji vždy 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se
a) ester obecného vzorce II
O ^COOR1 XNR °2 (II) ve kterém r' znamená benzylovou skupinu nebo elkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a R má shora uvedený význam nechá reagovat s ekvimolárním množstvím aminu obecného vzorce ZNHg, ve kterém má shora uvedený význam v přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě od 0 do 110 °C, za vzniku meziproduktu obecného vzorce I
ve kterém
R a R1 mají shora uvedený význam a
Z1 společně se seskupením -C=N- tvoří shora definovaný zbytek Z,
b) a tento meziprodukt se zahřívá v přítomnosti inertního organického rozpouštědla na teplotu zhruba od ,20 do 200 °C k eliminaci sloučeniny obecného vzorce r’oh ve kterém
R1;; má shora uvedený význam.
Zvláši výhodnými zbytky ve významu symbolů R, R1 a Z ve sloučeninách obecného vzorce I jsou:
pro R alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku.
pro fi' alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a pro Z 2-pyridylová, 2-thiezolylové, 5-methyl-3-isozaxolylová, í-methyl-2-pyridylové nebo 4,5-dimethyl-2-thiazolylová skupina.
Zejména výhodnými zbytky re významu shora uvedených substituentů jsou:
pro R methylová skupina, pro R1 methylová nebo ethylové skupina a pro Z 2-pyridylová, 2-thiazolylová nebo 5-methyl-3-isoxezolylové skupina.
Nejvýhodnější sloučeninou je látka obecného vzorce I, ve kterém R a R1 znamenají vždy methylovou skupinu a Z představuje 2-pyridylovou skupinu. Odpovídající protizánětlivé činidlo obecného vzorce IV, vyrobené způsobem podle vynálezu, je známo pod obecným názvem piroxacam / viz například Wiseman, Roy. Soc. Med. Int. Cong. Symp. Ser. £,
11-23 (1978) /.
Způsob podle vynálezu má oproti známým postupům ty výhody, že se jím dociluje lepších výtěžků a vyšší produktivity, v důsledku čehož se dosahuje výrazně vyšší hmotnosti produktu vzorce IV na jednotku objemu rozpouštědla. Produkt obecného xzorce IV, vyrobený způsobem podle vynálezu, má rovněž lepší čistotu. J
Další výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v možnosti opakovaného recyklování matečných louhů do následující šarže, čímž se dociluje dobrých výsledků.
*
Při izolaci meziproduktu obecného vzorce I při práci způsobem podle vynálezů dochází k jeho dalšímu čištění, které při postupech známých z dosavadního stavu techniky nebylo možná. Tak při práci způsobem podle vynálezu je možno používat výchozí látky o nižší čistotě, protože k čištění dochází při izolaci meziproduktu obecného vzorce I. Toto představuje výraznou přednost, protože je možno použít znečištěný amin obecného vzorce ZNHg bez toho, že by snížila čistota protizénětlivě účinné látky vzorce IV. Z dosavadního stavu techniky je dále známo, že aminy obecnéhi vzorce ZNHg, definované výše, se stávajícími postupy ob-, tížně čistí.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se připravují reakcí zhruba ekvimolárních množství esteru 4-oxo-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce II a příslušného aminu obecného vzorce ZItHj, v němž Z má shora uvedený význam. Reakce se provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotš zhruba od 0 do 110 °C, přičímž reakční doba ee pohybuje do 24 hodin. Zvlášl výhodné rozmezí teplot pro tuto reakci je zhruba 20 až 90 °C.
V tomto teplotním intervalu je reakce obvykle ukončena ze několik minut až hodin, například za 15 minut až cca 4 hodiny. Je-li to žádoucí, izoluje se pak žádaný produkt obecného vzorce I například ochlazením reakční směsi na teplotu místnosti nebo pod tuto teplotu, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a vysuší se.
Shora zmíněným inertním organickým rozpouštědlem je taková rozpouštědlo, které ve významnější míře nereaguje ani s výchozími látkami ani s produktem za použitých reakčních podmínek, a přitom je při reakční teplotě nebo při teplotě ještě nižěí schopno rozpustit alespoň převážnou část výchozích látek. Dále se má z tohoto rozpouštědla žádaný produkt snadno izolovat standardními technikami známými v daném oboru. Jako příklady inertních organických rozpouštědel, která je možno používat při výrobě žádaných sloučenin obecného vzorce I, lze uvést uhlovodíky, jako benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, tetralin a dekalin, halogenované uhlovodíky, jako chloroform, methylendichlorid, ethylendichlorid, ethylbromid a ethylendibromid, ketony, jako aceton a methylethylketon, ethery, jako ethylether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan a diethylenglykol-dimethylether, dialkylamidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methyl-2-pyrrolidinon, dimethylsulfoxid a acetonitril. Zvlášt výhodná jsou ta shora zmíněná rozpouštědla, jejichž teplota varu při atmosférickém tlaku je alespoň tak vysoká jako nejvyšěí použitá reakční teplota. Z ekonomického hlediska a z hlediska účinnosti je zvlášt výhodná obchodní směs xylenů.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné jako meziprodukty pro výrobu protizénětlivě účinných činidel obecného vzorce IV, která vznikají eliminací sloučeniny R^OH z látky obecného vzorce I. Tento postup je možno popsat následujícím reakčním schématem:
—rIqh
Y
CONHZ
NR (IV) (I)
Tato reakce se rovněž provádí v přítomnosti některého z výše uvedených zvlášt výhodných inertních reakčních rozpouštědel, ale při zvýšené teplotě, aby se odstranil alkohol vznikající při reakci. Výhodná teplota pro tuto reakci se pohybuje zhruba od 120 do 200 °C, zvláště pak zhruba od 135 do 145 °C.
r
Inertními organickými rozpouštědly, která je možno používat k výrobě sloučenin obecného vzorce IV shora popsanou reakcí, jsou stejné rozpouštědla, jaká byla uvedena výše u přípravy sloučenin obecného vzorce 1 s výjimkou těch, která vřou při teplotě podstatně nižší než je výhodné rozmezí reakčních teplot, a která by tedy vyžadovala použití tlakového zařízení. Zvlášt výhodnými rozpouštědla pro tuto reakci jsou toluen, xyleny, ethylbenzen, tetralin a dekalin, z hlediska ekonomiky a účinnosti pak je zvlášt výhodná směs xylenů. Je zřejmé, že směs xylenů má rovněž tu přednost, že její teplota varu leží ve «
zvlášt výhodném intervalu reakčních teplot, čímž je usnadněna regulace teploty a odstraňování alkoholu ίί'οΗ, který vzniká jako vedlejší produkt.
V prvním reakčním stupni způsobu podle vynálezu poskytuje vznik pevného meziproduktu obecného vzorce I čisticí metodu, která nebyla možná u postupů známých z dosavadního stavu techniky, při nichž ester vzorce II a amin vzorce ZNHg reagovaly přímo za vzniku sloučeniny vzorce IV. Při práci způsobem podle vynálezu je tedy možno používat relativně nečisté výchozí látky vzorců II a ZNH^, a čištění uskutečnit izolací nového meziproduktu obecného vzorce I před jeho konverzí na protizánštlivě účinnou látku vzorce IV.
/
Další přednost způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že žádaný produkt vzorce IV je možno zlákat v ^.epším výtěžku a při vyšší výkonnosti výrobního zařízení než při nejvýhodnějším postupu známém z dosavadního stavu techniky, jimž je postup popsaný v americkém patentním· spisu č. 3 591 584, jímž se, jek je uvedeno výše, připravují benzothiazin-3-karbo- . xamidy za pomoci odpovídajícího esteru 3-karboxylové kyseliny a heterocyklického aminu vzorce ZNH2, kde Z má shora uvedený význam. U tohoto známého postupu v případě, že celková koncentrace reakčních složek přestoupí zhruba 3 g na 100 ml rozpouštědla, vzniká v reakční směsi relativně vysoké množství rozkladných produktů a barevných materiálů, jež ztěžuji izolaci žádaného produktu obecného vzorce IV a vedou k znečištěnému produktu, který bez zařazení dalších nákladných čisticích operací není vhodný k farmaceutickému použití.
Způsob podle vynálezu lze však provádět takovým způsobem, že účinnost ve stupni (b), vyjadřovanou koncentrací reakčních složek v reakčním rozpouštědle, je možno zvýšit na 6 až 8 g/100 ml nebo ještě výše bez škodlivého vlivu na výtěžek produktu nebo ha jeho čistotu. Toho se dosáhne tak, že se nový meziprodukt obecného vzorce I, získaný ve stupni (a), izoluje a po částech se přidává k zahřívanému reakčnímu rozpouštědlu používanému ve stupni (b), v němž dochází k eliminaci části molekuly alkoholu vzorce S1OH a k vzniku produktu vzorce IV ve vysokém výtěžku a čistotě.
Další předností,'kterou přináší způsob podle vynálezu, je možnost opakovaného recyklování matečných louhů do následující reakční šarže. I po opakovaném recyklování matečných louhů tímto způsobem se dociluje vysokých výtěžků a vysoké čistoty produktu, takže se odstraňují ztráty produktu obsaženého v matečném louhu. Naproti tomu při recyklování matečných louhů při práci způsobem podle známého stavu techniky dochází k tak velké akumulaci nečistot, že již po několika málo použitích matečného louhu v následující šarži nelze žádaný produkt buá vůbec izolovat nebo jej lze izolov t jen velmi obtížně.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádaném směru neomezuje.
Příklad 1
Standardní způsob přípravy preparátu piroxicam
O O
Do pětilitrové baňky opatřené teploměrem, plněnou destilační kolonou, chladičem a míchadlem, se v dusíkové atmosféře předloží 3 300 ml směsi xylenů, 80 g (0,297 mol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylát-1,1-dioxidu, 32 g (0,340 mol) 2-aminopyridinu a 8 g aktivního uhlí. Směs se 28 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem (cca 140 °C), přičemž se z ní pozvolna oddestilovává methanol a xylen, a to po dobu prvních 8 hodin rychlostí cca 25 ml za hodinu a po zbývající dobu>varu pod zpětným .chladičem rychlostí 5 až 10 ml za hodinu, přičemž se k udržení objemu na cca 3:500 ml přidává k reakční směsi čerstvý xylen. Po Ϊ8 hodinách se reakční směs mírně ochladí (zhruba na
235989 6
100 °C) β aktivní uhlí se odfitruje. Filtrační koláč se promyje ,00 ml teplého xylenu a filtrát spolu s promývací kapalinou se za intenzivního míchání v dusíkové atmosféře pomalu ochladí na 25 až 50 °C. K dokončení krystalizace se v míchání pokračuje jeétě 1 hodinu, pak se krystaly odfiltrují, matečný louh se zahustí na objem cca 1 500 ml, ochladl se pod dusíkem na 0 až 5 °C, zfiltruje se, filtrační koláč sc xromyje 100 ml studeného xylenu a krystalický materiál sa několik hodin suěí ve vakuu při teplotě pod 60 °C. Výtěžek produktu činí 76,7 až 84,6 g (78 až 86 % teorie). Účinnost postupu, vyjadřovaná koncentrací pevné látky v rozpouštědle, ěiní průměrně 24,4 g/litr.
P ř í k 1 a d 2
Zlepšený způsob výroby preparáty piroxicam za použití meziproduktu vzorce I, v němž R a R* znamenají methylové skupiny a Z představuje 2-pyridylovou skupiftu.
A. Do jednolitrové baňky propláchnuté dusíkem se předloží 300 ml směsi xylenů,
120 g(0,446 mol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylát-1,1-dioxidu a 48 g (0,510 mol) 2-aminopyridinu. Směs se zahřeje na 90 °C, při této teplotě se 1 hodinu intenzívně míchá a pak se’ nechá zchladnout v dusíkové atmosféře.
Do pětlitrové baňky obsahující 3 300 ml xylenu se vnese 12 g aktivního uhlí a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem za azeotropického oddestilovévání směsi xylenu a vody. K směsi se přidá polovina shora připravené suspense meziproduktu vzorce I v xylenu, reakční směs se uvede do varu pod zpětným chladičem a rychlostí 25 ml za hodinu se z ní oddestilovává směs methanolu a xylenu, přičemž se přidáváním čerstvého xylenu udržuje objem reakční směsi na cca 3 500 ml. Po 4 hodinách se přidá třetina zbývající suspenze meziproduktu a stejnou rychlostí se pokračuje v oddestilovévání směsi methanolu a xylenu. Zbývající podíly meziproduktu (vždy jedna třetina shora uvedeného zbytku) se přidají po 8 resp. 12 hodinách a v oddestilovévání směsi methanolu a xylenu rychostí 25 ml za hodinu se pokračuje celkem 16 hodin. Po těchto 16 hodinách se rychlost oddestilovévání sníží na 12,5 ml za hodinu a na této výši se udržuje celkem 34 hodiny.
Reakční směs se ochladí zhruba ne 100 °C, filtrací se zbaví aktivního uhlí a filtrační koláč se promyje 100 ml teplého xylenu. Filtrát se profouká dusíkem a za intenzivního míchání se ochladí na 25 až 50 °C. K dokončení krystalizace se v míchání pokračuje 1 hodinu. Krystaly se odfiltrují, matečný louh se zahustí zhruba na 1 500 ml, ochladí se pod dusíkem na 0 až 5 °C, zfiltruje se, filtrační koláč se promyje 100 ml studeného xylenu a krystalický produkt se vysuší ve vakuu při teplotě pod 60 °C. Výtěžek preparátu piroxicam činí 121 až 132,8 g (82 až 90 % teorie), průměrná účinnost postupu, vyjadřovaná koncentrací pevné látky v rozpouštědle, činí 38,5 g/litr.
B. Shora popsaný postup se opakuje s následujícími obměnami. K 600 ml směsi xylenů se v dusíkové atmosféře přidá ,60 g (0,594 mol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylét-1,1-dioxidu a 60 g (0,637 mol) technického 2-aminopyridinu.
Směs se dvě hodiny zahřívá na 85 až 90 °C, pak se ochladí na 20 až 25 °C a při této teplotě se 2 hodiny míchá. Vzniklý krystalický meziprodukt se odfiltruje a promyje se ,00 ml chladného xylenu. Zvážený vzorek krystalů zvlhčených rozpouštědlem se vysuší ve vakuu. Při diferenční kalorimetrii suchého vzorku se získá jediný ostrý signál při 132,9 °C. Z hmotnosti vysušeného vzorku lze .zjistit, že výtěžek meziproduktu vzorce I, v němž R a R1 známá na jí methylové skupiny a Z představuje 2-pyridylovou skupinu, činí 215,9 g (98 %).
Do 3 300 ml směsi xylenů se vnesou 3 g 2-aminopyridinu, 8 g aktivního uhlí, směs se zahřeje k mírnému varu pod zpětným chladičem a reakční systém se zbaví vlhkosti oddestilovéním azeotropické směsi xylenu a vody. Ke směsi se pak přidá 81 g (vztaženo na suchou sloučeninu) (0,223 mol) shora připraveného krystalického meziproduktu smíšeného s 50 ml xylernř. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se z ní rychlostí 25 ml za hodinu oddestilovává směs methanolu a xylenu. Každé 2 hodiny se přidává dalších 17 g meziproduktu, až se spotřebuje celých 215,9 g shora vyrobené látky. Ve varu pod zpětným chladičem s oddestilováváním směsi methanolu a xylenu rychlostí 25 ml za hodinu se pokračuje celkem 20 hodin, načež se rychlost oddestilovávání sníží na 12 až 13 ml za hodinu. Podle potřeby se přidáváním xylenu udržuje objem reakční směsi mezi 3,3 a 3,7 litru. Po celkem 34 hodinách se reakční směs ochladí a produkt se izoluje stejným zp&sobem jako v odstavci A. Získá se 165,3 g (84 %) preparátu piroxicam. Účinnost postupu, vyjadřovaná koncentrací pevné látky v rozpouštědle, činí 50 g na litr.
P ř í k 1 a d .3
Srovnání standardního způsobu výroby preparátu piroxicam se zlepšeným postupem s využitím recyklování matečných louhů
Standardní postup (příklad 1) a zlepšený postup (příklad 2) se vždy opakují čtyřikrát, přičemž při druhém, třetím a čtvrtém provedení se vždy přidávají matečné louhy z provedení předcházejícího. Dosažené výsledky jsou shrnuty do následujícího přehledu:
| šarže | výtěžek v % standardní postup s recyklováním | výtěžek zlepšený postup s recyklováním |
| 1 | 81 | 83 |
| 2 | 90 | 87 |
| 3 | 93 | 96 |
| 4 | 93 | |
| průměr ze | 4 | |
| šarží | 66 | 90 |
V každém stupni tohoto pokusu recyklováním matečných louhů jsou šarže připravené stadardním postupem barevnější, přičemž toto zabarvení progresivně vzrůstá. Ve čtvrté šarži připravené standardním postupem se získá pouze sirupovitý materiál, který není možno přivést ke krystalizaci. Při práci zlepšeným postupem se naproti tomu dosáhne ve čtvrté šarži výtěžku 93 %. Pokus byl v tomto okamžiku ukončen, protože standardním postupem není : již možno pískat žádný produkt. Po čtvrté šarži při práci zlepšeným postupem je matečný louh stále ještě čirý a předpokládá se, že by jej bylo možno úspěšné použít i v dalších šaržích.
Příklad 4
Opakují-li se postupy popsané v příkladech 2 a 3 za použití vždy příslušných výchozích látek, získají se následující produkty obecného vzorce IV, a to rovněž ve vyšším výtěžku a 8 vyšší účinností (I; Z = 2-pyridyl) --->
Ύ
NR
O c- NH (IVj Z = 2-pyridyl)
CH, c2h5 i-C^ n-C^Hy
CeH5CH2
P ř í.-kíl ad 5
Za použití odpovídajících výchozích látek při práci postupem pádle příkladu 2 a při postupu s recyklováním jako v příkladu 3, se získají následující produkty obecného vzorce IV, a to ve zlepšeném výtěžku a s lepší účinností.
O
| R | Z |
| ch3 | C6H5 |
| ch3 | 2-thiazolyl |
| c2h5 | 2-pyridýl |
| n-CjHy | 2-thiazolyl |
| «-e4H9 | 5-methyl-2-thiazolyl |
| CH3 | 4-ethyl-2-thiazolyl |
| c6h5ch2 | 5-n-butyl-2-thiazolyl |
| ch3 | 5-methyl-3-isoxazolyl |
| C2H5 | 5-methyl-2-pyridyl |
| CHj | 4-methyl-2-pyridyl |
| Cií3 | í-methyl-2-pyridyl |
| fcítj | 6-n-propyl-2-pyridyl |
| CH3 | 6-isobutyl-2-pyridyl |
| C2H5 | 5-ethyl-3-isoxazolyl |
| c2h5 | 5-isopropyl-3-isoxazolyl |
| á | 5-n-butyl-3-isoxazolyl |
| Η | 4-methy1-2-thiazolyl |
| Sá3 | 4,5-dimethyl-2-thipzolyl |
| ěn3 | 4, 5-di-n-butyl-2<-thiazolyl |
Příkladě
Zlepšený způsob výroby preparátu sudoxicam za použití meziproduktu vzorce I, v němž Ř a R* znamenají methylové skupiny a Z představuje 2-thiazolylovou skupinu
Do reakční baňky se předloží 30 ml xylenu a 0,5 g krystalického intermediárního 2-thia zolylderivátu vzorce I, který byl předem připraven, a obsah banky se pomalu destiluje za odebírání destilátu v množství 5 ml za 2,5 hodiny. Přidá se 5 ml xylenu a 0,25 g meziproduktu a destilace se opakuje jako výše. Tento postup se opakuje ještě jednou, načež se směs celkem 7 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se přes sobotu a neděli (cca 60 hodin) míchá při teplotě místnosti, načež se produkt odfiltruje.
Ve výtěžku 65 % (590 mg) se získá preparát sudoxicam, což je 2-thiazolylový analog preparátu piroxicam, tající za rozkladu při 245 až 247 °C.
Výchozí látka obecného vzorce I, používaná k shora popsané reakci, se připra následujícím způsobem:
K směsi 2,69 g (10 mmol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karbo xylát-1,1-dioxidu a 50 ml xylenu se za míchání pod dusíkem přiaá 1,05 g (10,5 mmol) 2-aminothiazolu, výsledná směs se 3 hodiny zahřívá na 85 až 90 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a hnědý krystalický produkt se vysuší ve vakuu. Získá se 2,3 g (62,3 %).sloučeniny uvedené v názvu, tající při 131 až 142 ®C.
Krystalický produkt se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu, roztok se odbarví aktivním uhlím a zfiltruje se. Filtrát se za intenzivního míchání přidá k hexanu, směs se 1 hodinu míchá a pak se zfiltruje. Získá se 1,35 g bílého krystalického produktu o teplotě tání 140 až 145 °C (I; R = R1 = CHj, Z = 2-thiazolyl.
Claims (7)
1. Způsob výroby 4-oxo-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidů obecného vzorce IV ve kterém
R znamená atom vodíku, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku l'.a .
Z představuje popřípadě alkylsubstituovaný 2-pyridylový zbytek, 2-thiazolylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo 5-alkyl-3-isoxazolylový zbytek, přičemž všechny shora zmíněné alkylové skupiny obsahují vždy 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se 0 * a) ester obecného vzorce II
O .
.COOR1
Jih dl) * ·,··. °2 ve kterém
R1 znamená benzylovu skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a R má shora uvedený význam, nechá reagovat s ekvimolárním množstvím aminu obecného vzorce ZNH?» ve kterém Z má šhera uvedený význam v přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě od 0 do 110 °C, za vzniku meziproduktu obecného vzorce 1
COR (I) ve kterém r
R a R1 mají shora uvedený význam a z' společně se seskupením -C=N- tvoří shora definovaný zbytek Z,
b) a tento meziprodukt obecného vzorce 1 se zahřívá v přítomnosti inertního organického rozpouštědla na teplotu 120 až 200 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a ZNHg, za vzniku sloučenin obecného vzorce IV, v němž R znamená methylovou skupinu a Z znamená 2-pyridylový, 2-thiazolylový, 5-methyl-3-isoxazolylový, 6-methyl-2-pyridylový nebo 4,5-dimetJjyI-2-thiazolylový zbytek.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a ZNHgi sa vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Z znamená 2-pyridylový zbytek a R představuje methylovou skupinu.
4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí,ve stupni a) při teplotě od 20 do 90 ®C a ve stupni b) při teplotě 135 až 145 °C.
5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzniklý ve stupni a) izoluje.
6. Způsob podle některého z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se produkt vzniklý ve stupni b) izoluje a matečný louh se recykluje.
r
7. Způsob podle některého z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije xylen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS838199A CS235989B2 (cs) | 1981-08-03 | 1983-11-07 | Způsob výroby 4-oxo-1^-benzothiazin-3-karboxanfiS-1,1-dioxidů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28939081A | 1981-08-03 | 1981-08-03 | |
| CS825724A CS235955B2 (en) | 1981-08-03 | 1982-07-29 | Method of intermediates production for benzothiazine-carboxamides preparation |
| CS838199A CS235989B2 (cs) | 1981-08-03 | 1983-11-07 | Způsob výroby 4-oxo-1^-benzothiazin-3-karboxanfiS-1,1-dioxidů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235989B2 true CS235989B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=25746233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838199A CS235989B2 (cs) | 1981-08-03 | 1983-11-07 | Způsob výroby 4-oxo-1^-benzothiazin-3-karboxanfiS-1,1-dioxidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS235989B2 (cs) |
-
1983
- 1983-11-07 CS CS838199A patent/CS235989B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3591584A (en) | Benzothiazine dioxides | |
| CN112409294A (zh) | 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用 | |
| US4183856A (en) | Process for the production of urea derivatives | |
| US3891637A (en) | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides | |
| CS214675B2 (en) | Method of making the 1,2,3-thiadizol-5-yl-ureas | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| CS235989B2 (cs) | Způsob výroby 4-oxo-1^-benzothiazin-3-karboxanfiS-1,1-dioxidů | |
| US4797482A (en) | Process for the preparation of oxazinobenzothiazine 6,6-dioxide derivatives | |
| FI77657B (fi) | Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av benzotiazinkarboxamider. | |
| US4536573A (en) | Process and intermediates for production of benzothiazine carboxamides | |
| NZ297857A (en) | Di-clavulanate salt of bis(aminoalkyl)ethers | |
| US4469866A (en) | Intermediates for production of benzothiazine carboxamides | |
| Martin et al. | Exchange, elimination, and ring opening reactions of 2, 3-dihydrobenzimidazo [1, 2-d][1, 2, 4] thiadiazoles and 3 H-benzimidazo [2, 1-c][1, 2, 4] dithiazoles | |
| CA1207767A (en) | 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxides, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR810000116B1 (ko) | 요소 유도체의 제조방법 | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid | |
| EP0076643B1 (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| FR2650589A1 (fr) | Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments | |
| JPH075555B2 (ja) | ピリドン−３−カルボキサミドの製法 | |
| EP0805151A1 (en) | Processes for producing isothiazole derivatives | |
| Castro et al. | Thiadiazolopyridinium Salts: Intermediates for Heterocyclic Synthesis. | |
| DE2856528A1 (de) | Benzisothiazol-1,1-dioxid-derivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| HU201539B (en) | Process for production of derivatives of 1,2,5-tiadiasole-1-oxid applicable as intermedier | |
| IE41691B1 (en) | The preparation of benzothiazine-1,1-dioxide derivatives | |
| PL78982B1 (cs) |