CS235989B2 - Způsob výroby 4-oxo-1^-benzothiazin-3-karboxanfiS-1,1-dioxidů - Google Patents

Description

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby protizánétlivých činidel na bázi benzothiazin -karboxamidu.

V americkém patentním spisu č. 3 591 584 jsou popsány/dva způsoby syntézy protizánětlivých činidel na bázi N-substituoavaných benzothiazi-kaboxamidů. První z těchto způsobů se používá k přípravě karboxamidů, v nichž substituentem na dusíku není heterocyklický zbytek. Tento způsob spočívá v reakci organického isokyanátu obecného vzorce

R₃NC0 v němž

Rj znamená například určitou alkylovou, fenylovou nebo naftylovou skupinu, s 4-oxo(nebo3-oxo)-1,2-benzothiazinem, vedoucí například ke vzniku sloučeniny obecného vzorce V ⁰ . conhr_{3 3}>r, <V)

”1 nebo odpovídajícího 3-oxo-4-karboxamidu.

Druhý z těchto způsobů je výhodný pro přípravu těch amidů, v nichž substituentem ne dusíku je heterocyklický zbytek, a spočívá v reakci příslušného esteru karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem v obecného vzorce

235939 r₂nh v němž

R₂ představuje heterocyklickou skupinu, za vzniku žádaného benzothiazi-karboxamidu. Tuto reakci je možno popsat například následujícím reakčním schématem:

CONHRj (VII)

V americkém patentním spisu č. 3 891 637 je popsán postup, jímž se získávají amidy obecného vzorce VII, stbstituované na dusíku heterocyklickým zbytkem, z odpovídajících N-fenylamidů transamirací.

V americkém patentním spisu č. 3 853 862 je popsán způsob výroby 4-oxo-1,2-benstothiazin -3-karboxamidů obecného vzorce VII cyklizací benzensulfonylglycinamidu níže uvedeného obecného vzorce III v přítomnosti hydridu kovu, nspříklad ve smyslu následujícího reakčního schématu:

COjCHj

SO₂NCH₂CONHR₂ ^R1 _* /VII, Ϊ - vodík/

V americkém patentním spisu č. 4 289 879 je popsán způsob výroby preparátu piroxicam /4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxi^ přes odpovídající 3-(2-methoxyethyl)ester.

Předmětem vynálezu je způsob výroby protizónětlivě účinných 4-oxo-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidů obecného vzorce IV r

NR

CONHZ (IV) ve kterém

R znamená atom vodíku, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku αχ

Z představuje popřípadě alkylsubstituovaný 2-pyridylový zbytek, 2-thiazolylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo 5-alkyl-3-isoxazolylový zbytek,přičemž všechny shora zmíněné alkylové skupiny obsahuji vždy 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se

a) ester obecného vzorce II

O ^COOR¹ _XNR °2 (II) ve kterém r' znamená benzylovou skupinu nebo elkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a R má shora uvedený význam nechá reagovat s ekvimolárním množstvím aminu obecného vzorce ZNHg, ve kterém má shora uvedený význam v přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě od 0 do 110 °C, za vzniku meziproduktu obecného vzorce I

ve kterém

R a R¹ mají shora uvedený význam a

Z¹ společně se seskupením -C=N- tvoří shora definovaný zbytek Z,

b) a tento meziprodukt se zahřívá v přítomnosti inertního organického rozpouštědla na teplotu zhruba od ,20 do 200 °C k eliminaci sloučeniny obecného vzorce r’oh ve kterém

R¹;; má shora uvedený význam.

Zvláši výhodnými zbytky ve významu symbolů R, R¹ a Z ve sloučeninách obecného vzorce I jsou:

pro R alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku.

pro fi' alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a pro Z 2-pyridylová, 2-thiezolylové, 5-methyl-3-isozaxolylová, í-methyl-2-pyridylové nebo 4,5-dimethyl-2-thiazolylová skupina.

Zejména výhodnými zbytky re významu shora uvedených substituentů jsou:

pro R methylová skupina, pro R¹ methylová nebo ethylové skupina a pro Z 2-pyridylová, 2-thiazolylová nebo 5-methyl-3-isoxezolylové skupina.

Nejvýhodnější sloučeninou je látka obecného vzorce I, ve kterém R a R¹ znamenají vždy methylovou skupinu a Z představuje 2-pyridylovou skupinu. Odpovídající protizánětlivé činidlo obecného vzorce IV, vyrobené způsobem podle vynálezu, je známo pod obecným názvem piroxacam / viz například Wiseman, Roy. Soc. Med. Int. Cong. Symp. Ser. £,

11-23 (1978) /.

Způsob podle vynálezu má oproti známým postupům ty výhody, že se jím dociluje lepších výtěžků a vyšší produktivity, v důsledku čehož se dosahuje výrazně vyšší hmotnosti produktu vzorce IV na jednotku objemu rozpouštědla. Produkt obecného xzorce IV, vyrobený způsobem podle vynálezu, má rovněž lepší čistotu. ^J

Další výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v možnosti opakovaného recyklování matečných louhů do následující šarže, čímž se dociluje dobrých výsledků.

*

Při izolaci meziproduktu obecného vzorce I při práci způsobem podle vynálezů dochází k jeho dalšímu čištění, které při postupech známých z dosavadního stavu techniky nebylo možná. Tak při práci způsobem podle vynálezu je možno používat výchozí látky o nižší čistotě, protože k čištění dochází při izolaci meziproduktu obecného vzorce I. Toto představuje výraznou přednost, protože je možno použít znečištěný amin obecného vzorce ZNHg bez toho, že by snížila čistota protizénětlivě účinné látky vzorce IV. Z dosavadního stavu techniky je dále známo, že aminy obecnéhi vzorce ZNHg, definované výše, se stávajícími postupy ob-, tížně čistí.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se připravují reakcí zhruba ekvimolárních množství esteru 4-oxo-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce II a příslušného aminu obecného vzorce ZItHj, v němž Z má shora uvedený význam. Reakce se provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotš zhruba od 0 do 110 °C, přičímž reakční doba ee pohybuje do 24 hodin. Zvlášl výhodné rozmezí teplot pro tuto reakci je zhruba 20 až 90 °C.

V tomto teplotním intervalu je reakce obvykle ukončena ze několik minut až hodin, například za 15 minut až cca 4 hodiny. Je-li to žádoucí, izoluje se pak žádaný produkt obecného vzorce I například ochlazením reakční směsi na teplotu místnosti nebo pod tuto teplotu, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a vysuší se.

Shora zmíněným inertním organickým rozpouštědlem je taková rozpouštědlo, které ve významnější míře nereaguje ani s výchozími látkami ani s produktem za použitých reakčních podmínek, a přitom je při reakční teplotě nebo při teplotě ještě nižěí schopno rozpustit alespoň převážnou část výchozích látek. Dále se má z tohoto rozpouštědla žádaný produkt snadno izolovat standardními technikami známými v daném oboru. Jako příklady inertních organických rozpouštědel, která je možno používat při výrobě žádaných sloučenin obecného vzorce I, lze uvést uhlovodíky, jako benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, tetralin a dekalin, halogenované uhlovodíky, jako chloroform, methylendichlorid, ethylendichlorid, ethylbromid a ethylendibromid, ketony, jako aceton a methylethylketon, ethery, jako ethylether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan a diethylenglykol-dimethylether, dialkylamidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methyl-2-pyrrolidinon, dimethylsulfoxid a acetonitril. Zvlášt výhodná jsou ta shora zmíněná rozpouštědla, jejichž teplota varu při atmosférickém tlaku je alespoň tak vysoká jako nejvyšěí použitá reakční teplota. Z ekonomického hlediska a z hlediska účinnosti je zvlášt výhodná obchodní směs xylenů.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné jako meziprodukty pro výrobu protizénětlivě účinných činidel obecného vzorce IV, která vznikají eliminací sloučeniny R^OH z látky obecného vzorce I. Tento postup je možno popsat následujícím reakčním schématem:

—rIqh

Y

CONHZ

NR (IV) (I)

Tato reakce se rovněž provádí v přítomnosti některého z výše uvedených zvlášt výhodných inertních reakčních rozpouštědel, ale při zvýšené teplotě, aby se odstranil alkohol vznikající při reakci. Výhodná teplota pro tuto reakci se pohybuje zhruba od 120 do 200 °C, zvláště pak zhruba od 135 do 145 °C.

r

Inertními organickými rozpouštědly, která je možno používat k výrobě sloučenin obecného vzorce IV shora popsanou reakcí, jsou stejné rozpouštědla, jaká byla uvedena výše u přípravy sloučenin obecného vzorce 1 s výjimkou těch, která vřou při teplotě podstatně nižší než je výhodné rozmezí reakčních teplot, a která by tedy vyžadovala použití tlakového zařízení. Zvlášt výhodnými rozpouštědla pro tuto reakci jsou toluen, xyleny, ethylbenzen, tetralin a dekalin, z hlediska ekonomiky a účinnosti pak je zvlášt výhodná směs xylenů. Je zřejmé, že směs xylenů má rovněž tu přednost, že její teplota varu leží ve «

zvlášt výhodném intervalu reakčních teplot, čímž je usnadněna regulace teploty a odstraňování alkoholu ίί'οΗ, který vzniká jako vedlejší produkt.

V prvním reakčním stupni způsobu podle vynálezu poskytuje vznik pevného meziproduktu obecného vzorce I čisticí metodu, která nebyla možná u postupů známých z dosavadního stavu techniky, při nichž ester vzorce II a amin vzorce ZNHg reagovaly přímo za vzniku sloučeniny vzorce IV. Při práci způsobem podle vynálezu je tedy možno používat relativně nečisté výchozí látky vzorců II a ZNH^, a čištění uskutečnit izolací nového meziproduktu obecného vzorce I před jeho konverzí na protizánštlivě účinnou látku vzorce IV.

/

Další přednost způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že žádaný produkt vzorce IV je možno zlákat v ^.epším výtěžku a při vyšší výkonnosti výrobního zařízení než při nejvýhodnějším postupu známém z dosavadního stavu techniky, jimž je postup popsaný v americkém patentním· spisu č. 3 591 584, jímž se, jek je uvedeno výše, připravují benzothiazin-3-karbo- . xamidy za pomoci odpovídajícího esteru 3-karboxylové kyseliny a heterocyklického aminu vzorce ZNH₂, kde Z má shora uvedený význam. U tohoto známého postupu v případě, že celková koncentrace reakčních složek přestoupí zhruba 3 g na 100 ml rozpouštědla, vzniká v reakční směsi relativně vysoké množství rozkladných produktů a barevných materiálů, jež ztěžuji izolaci žádaného produktu obecného vzorce IV a vedou k znečištěnému produktu, který bez zařazení dalších nákladných čisticích operací není vhodný k farmaceutickému použití.

Způsob podle vynálezu lze však provádět takovým způsobem, že účinnost ve stupni (b), vyjadřovanou koncentrací reakčních složek v reakčním rozpouštědle, je možno zvýšit na 6 až 8 g/100 ml nebo ještě výše bez škodlivého vlivu na výtěžek produktu nebo ha jeho čistotu. Toho se dosáhne tak, že se nový meziprodukt obecného vzorce I, získaný ve stupni (a), izoluje a po částech se přidává k zahřívanému reakčnímu rozpouštědlu používanému ve stupni (b), v němž dochází k eliminaci části molekuly alkoholu vzorce S¹OH a k vzniku produktu vzorce IV ve vysokém výtěžku a čistotě.

Další předností,'kterou přináší způsob podle vynálezu, je možnost opakovaného recyklování matečných louhů do následující reakční šarže. I po opakovaném recyklování matečných louhů tímto způsobem se dociluje vysokých výtěžků a vysoké čistoty produktu, takže se odstraňují ztráty produktu obsaženého v matečném louhu. Naproti tomu při recyklování matečných louhů při práci způsobem podle známého stavu techniky dochází k tak velké akumulaci nečistot, že již po několika málo použitích matečného louhu v následující šarži nelze žádaný produkt buá vůbec izolovat nebo jej lze izolov t jen velmi obtížně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádaném směru neomezuje.

Příklad 1

Standardní způsob přípravy preparátu piroxicam

O O

Do pětilitrové baňky opatřené teploměrem, plněnou destilační kolonou, chladičem a míchadlem, se v dusíkové atmosféře předloží 3 300 ml směsi xylenů, 80 g (0,297 mol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylát-1,1-dioxidu, 32 g (0,340 mol) 2-aminopyridinu a 8 g aktivního uhlí. Směs se 28 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem (cca 140 °C), přičemž se z ní pozvolna oddestilovává methanol a xylen, a to po dobu prvních 8 hodin rychlostí cca 25 ml za hodinu a po zbývající dobu>varu pod zpětným .chladičem rychlostí 5 až 10 ml za hodinu, přičemž se k udržení objemu na cca 3:500 ml přidává k reakční směsi čerstvý xylen. Po Ϊ8 hodinách se reakční směs mírně ochladí (zhruba na

235989 6

100 °C) β aktivní uhlí se odfitruje. Filtrační koláč se promyje ,00 ml teplého xylenu a filtrát spolu s promývací kapalinou se za intenzivního míchání v dusíkové atmosféře pomalu ochladí na 25 až 50 °C. K dokončení krystalizace se v míchání pokračuje jeétě 1 hodinu, pak se krystaly odfiltrují, matečný louh se zahustí na objem cca 1 500 ml, ochladl se pod dusíkem na 0 až 5 °C, zfiltruje se, filtrační koláč sc xromyje 100 ml studeného xylenu a krystalický materiál sa několik hodin suěí ve vakuu při teplotě pod 60 °C. Výtěžek produktu činí 76,7 až 84,6 g (78 až 86 % teorie). Účinnost postupu, vyjadřovaná koncentrací pevné látky v rozpouštědle, ěiní průměrně 24,4 g/litr.

P ř í k 1 a d 2

Zlepšený způsob výroby preparáty piroxicam za použití meziproduktu vzorce I, v němž R a R* znamenají methylové skupiny a Z představuje 2-pyridylovou skupiftu.

A. Do jednolitrové baňky propláchnuté dusíkem se předloží 300 ml směsi xylenů,

120 g(0,446 mol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylát-1,1-dioxidu a 48 g (0,510 mol) 2-aminopyridinu. Směs se zahřeje na 90 °C, při této teplotě se 1 hodinu intenzívně míchá a pak se’ nechá zchladnout v dusíkové atmosféře.

Do pětlitrové baňky obsahující 3 300 ml xylenu se vnese 12 g aktivního uhlí a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem za azeotropického oddestilovévání směsi xylenu a vody. K směsi se přidá polovina shora připravené suspense meziproduktu vzorce I v xylenu, reakční směs se uvede do varu pod zpětným chladičem a rychlostí 25 ml za hodinu se z ní oddestilovává směs methanolu a xylenu, přičemž se přidáváním čerstvého xylenu udržuje objem reakční směsi na cca 3 500 ml. Po 4 hodinách se přidá třetina zbývající suspenze meziproduktu a stejnou rychlostí se pokračuje v oddestilovévání směsi methanolu a xylenu. Zbývající podíly meziproduktu (vždy jedna třetina shora uvedeného zbytku) se přidají po 8 resp. 12 hodinách a v oddestilovévání směsi methanolu a xylenu rychostí 25 ml za hodinu se pokračuje celkem 16 hodin. Po těchto 16 hodinách se rychlost oddestilovévání sníží na 12,5 ml za hodinu a na této výši se udržuje celkem 34 hodiny.

Reakční směs se ochladí zhruba ne 100 °C, filtrací se zbaví aktivního uhlí a filtrační koláč se promyje 100 ml teplého xylenu. Filtrát se profouká dusíkem a za intenzivního míchání se ochladí na 25 až 50 °C. K dokončení krystalizace se v míchání pokračuje 1 hodinu. Krystaly se odfiltrují, matečný louh se zahustí zhruba na 1 500 ml, ochladí se pod dusíkem na 0 až 5 °C, zfiltruje se, filtrační koláč se promyje 100 ml studeného xylenu a krystalický produkt se vysuší ve vakuu při teplotě pod 60 °C. Výtěžek preparátu piroxicam činí 121 až 132,8 g (82 až 90 % teorie), průměrná účinnost postupu, vyjadřovaná koncentrací pevné látky v rozpouštědle, činí 38,5 g/litr.

B. Shora popsaný postup se opakuje s následujícími obměnami. K 600 ml směsi xylenů se v dusíkové atmosféře přidá ,60 g (0,594 mol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylét-1,1-dioxidu a 60 g (0,637 mol) technického 2-aminopyridinu.

Směs se dvě hodiny zahřívá na 85 až 90 °C, pak se ochladí na 20 až 25 °C a při této teplotě se 2 hodiny míchá. Vzniklý krystalický meziprodukt se odfiltruje a promyje se ,00 ml chladného xylenu. Zvážený vzorek krystalů zvlhčených rozpouštědlem se vysuší ve vakuu. Při diferenční kalorimetrii suchého vzorku se získá jediný ostrý signál při 132,9 °C. Z hmotnosti vysušeného vzorku lze .zjistit, že výtěžek meziproduktu vzorce I, v němž R a R¹ známá na jí methylové skupiny a Z představuje 2-pyridylovou skupinu, činí 215,9 g (98 %).

Do 3 300 ml směsi xylenů se vnesou 3 g 2-aminopyridinu, 8 g aktivního uhlí, směs se zahřeje k mírnému varu pod zpětným chladičem a reakční systém se zbaví vlhkosti oddestilovéním azeotropické směsi xylenu a vody. Ke směsi se pak přidá 81 g (vztaženo na suchou sloučeninu) (0,223 mol) shora připraveného krystalického meziproduktu smíšeného s 50 ml xylernř. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se z ní rychlostí 25 ml za hodinu oddestilovává směs methanolu a xylenu. Každé 2 hodiny se přidává dalších 17 g meziproduktu, až se spotřebuje celých 215,9 g shora vyrobené látky. Ve varu pod zpětným chladičem s oddestilováváním směsi methanolu a xylenu rychlostí 25 ml za hodinu se pokračuje celkem 20 hodin, načež se rychlost oddestilovávání sníží na 12 až 13 ml za hodinu. Podle potřeby se přidáváním xylenu udržuje objem reakční směsi mezi 3,3 a 3,7 litru. Po celkem 34 hodinách se reakční směs ochladí a produkt se izoluje stejným zp&sobem jako v odstavci A. Získá se 165,3 g (84 %) preparátu piroxicam. Účinnost postupu, vyjadřovaná koncentrací pevné látky v rozpouštědle, činí 50 g na litr.

P ř í k 1 a d .3

Srovnání standardního způsobu výroby preparátu piroxicam se zlepšeným postupem s využitím recyklování matečných louhů

Standardní postup (příklad 1) a zlepšený postup (příklad 2) se vždy opakují čtyřikrát, přičemž při druhém, třetím a čtvrtém provedení se vždy přidávají matečné louhy z provedení předcházejícího. Dosažené výsledky jsou shrnuty do následujícího přehledu:

šarže	výtěžek v % standardní postup s recyklováním	výtěžek zlepšený postup s recyklováním
1	81	83
2	90	87
3	93	96
4		93
průměr ze	4
šarží	66	90

V každém stupni tohoto pokusu recyklováním matečných louhů jsou šarže připravené stadardním postupem barevnější, přičemž toto zabarvení progresivně vzrůstá. Ve čtvrté šarži připravené standardním postupem se získá pouze sirupovitý materiál, který není možno přivést ke krystalizaci. Při práci zlepšeným postupem se naproti tomu dosáhne ve čtvrté šarži výtěžku 93 %. Pokus byl v tomto okamžiku ukončen, protože standardním postupem není : již možno pískat žádný produkt. Po čtvrté šarži při práci zlepšeným postupem je matečný louh stále ještě čirý a předpokládá se, že by jej bylo možno úspěšné použít i v dalších šaržích.

Příklad 4

Opakují-li se postupy popsané v příkladech 2 a 3 za použití vždy příslušných výchozích látek, získají se následující produkty obecného vzorce IV, a to rovněž ve vyšším výtěžku a 8 vyšší účinností (I; Z = 2-pyridyl) --->

Ύ

NR

O c- NH (IVj Z = 2-pyridyl)

CH, c₂h₅ i-C^ n-C^Hy

C_eH₅CH₂

P ř í.-kíl ad 5

Za použití odpovídajících výchozích látek při práci postupem pádle příkladu 2 a při postupu s recyklováním jako v příkladu 3, se získají následující produkty obecného vzorce IV, a to ve zlepšeném výtěžku a s lepší účinností.

O

R	Z
ch3	C6H5
ch3	2-thiazolyl
c2h5	2-pyridýl
n-CjHy	2-thiazolyl
«-e4H9	5-methyl-2-thiazolyl
CH3	4-ethyl-2-thiazolyl
c6h5ch2	5-n-butyl-2-thiazolyl
ch3	5-methyl-3-isoxazolyl
C2H5	5-methyl-2-pyridyl
CHj	4-methyl-2-pyridyl
Cií3	í-methyl-2-pyridyl
fcítj	6-n-propyl-2-pyridyl
CH3	6-isobutyl-2-pyridyl
C2H5	5-ethyl-3-isoxazolyl
c2h5	5-isopropyl-3-isoxazolyl
á	5-n-butyl-3-isoxazolyl
Η	4-methy1-2-thiazolyl
Sá3	4,5-dimethyl-2-thipzolyl
ěn3	4, 5-di-n-butyl-2<-thiazolyl

Příkladě

Zlepšený způsob výroby preparátu sudoxicam za použití meziproduktu vzorce I, v němž Ř a R* znamenají methylové skupiny a Z představuje 2-thiazolylovou skupinu

Do reakční baňky se předloží 30 ml xylenu a 0,5 g krystalického intermediárního 2-thia zolylderivátu vzorce I, který byl předem připraven, a obsah banky se pomalu destiluje za odebírání destilátu v množství 5 ml za 2,5 hodiny. Přidá se 5 ml xylenu a 0,25 g meziproduktu a destilace se opakuje jako výše. Tento postup se opakuje ještě jednou, načež se směs celkem 7 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se přes sobotu a neděli (cca 60 hodin) míchá při teplotě místnosti, načež se produkt odfiltruje.

Ve výtěžku 65 % (590 mg) se získá preparát sudoxicam, což je 2-thiazolylový analog preparátu piroxicam, tající za rozkladu při 245 až 247 °C.

Výchozí látka obecného vzorce I, používaná k shora popsané reakci, se připra následujícím způsobem:

K směsi 2,69 g (10 mmol) methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karbo xylát-1,1-dioxidu a 50 ml xylenu se za míchání pod dusíkem přiaá 1,05 g (10,5 mmol) 2-aminothiazolu, výsledná směs se 3 hodiny zahřívá na 85 až 90 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a hnědý krystalický produkt se vysuší ve vakuu. Získá se 2,3 g (62,3 %).sloučeniny uvedené v názvu, tající při 131 až 142 ®C.

Krystalický produkt se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu, roztok se odbarví aktivním uhlím a zfiltruje se. Filtrát se za intenzivního míchání přidá k hexanu, směs se 1 hodinu míchá a pak se zfiltruje. Získá se 1,35 g bílého krystalického produktu o teplotě tání 140 až 145 °C (I; R = R¹ = CHj, Z = 2-thiazolyl.

Claims (7)

1. Způsob výroby 4-oxo-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidů obecného vzorce IV ve kterém

R znamená atom vodíku, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku ^l'.a .

Z představuje popřípadě alkylsubstituovaný 2-pyridylový zbytek, 2-thiazolylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo 5-alkyl-3-isoxazolylový zbytek, přičemž všechny shora zmíněné alkylové skupiny obsahují vždy 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se 0 * a) ester obecného vzorce II

O .

.COOR¹

Jih dl) * ·,··. °2 ve kterém

R¹ znamená benzylovu skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a R má shora uvedený význam, nechá reagovat s ekvimolárním množstvím aminu obecného vzorce ZNH?» ve kterém Z má šhera uvedený význam v přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě od 0 do 110 °C, za vzniku meziproduktu obecného vzorce 1

COR (I) ve kterém r

R a R¹ mají shora uvedený význam a z' společně se seskupením -C=N- tvoří shora definovaný zbytek Z,

b) a tento meziprodukt obecného vzorce 1 se zahřívá v přítomnosti inertního organického rozpouštědla na teplotu 120 až 200 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a ZNHg, za vzniku sloučenin obecného vzorce IV, v němž R znamená methylovou skupinu a Z znamená 2-pyridylový, 2-thiazolylový, 5-methyl-3-isoxazolylový, 6-methyl-2-pyridylový nebo 4,5-dimetJjyI-2-thiazolylový zbytek.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a ZNHgi sa vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Z znamená 2-pyridylový zbytek a R představuje methylovou skupinu.

4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí,ve stupni a) při teplotě od 20 do 90 ®C a ve stupni b) při teplotě 135 až 145 °C.

5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzniklý ve stupni a) izoluje.

6. Způsob podle některého z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se produkt vzniklý ve stupni b) izoluje a matečný louh se recykluje.

r

7. Způsob podle některého z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije xylen.