CN112409294A - 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用 - Google Patents

苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112409294A
CN112409294A CN202110059053.0A CN202110059053A CN112409294A CN 112409294 A CN112409294 A CN 112409294A CN 202110059053 A CN202110059053 A CN 202110059053A CN 112409294 A CN112409294 A CN 112409294A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
benzothiazinone
mhz
nmr
tuberculosis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110059053.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112409294B (zh
Inventor
乔春华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou University
Original Assignee
Suzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou University filed Critical Suzhou University
Publication of CN112409294A publication Critical patent/CN112409294A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112409294B publication Critical patent/CN112409294B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

本发明公开了苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用，具体涉及一类新的具有苯并噻嗪酮骨架的化合物，该类化合物显示对结核杆菌具有抑制效果，尤其是其对具有临床抗药性的结核杆菌同样具有抑制效果。本发明对苯并噻嗪酮骨架苯环进行创造性改变，尤其对取代基进行创造性变化，得到的一系列的化合物，取得预料不到的技术效果；本发明化合物具有优异的对结核菌的抑制效果，所报道的化合物活性与现有临床一线用药异烟肼（MIC 0.5μM）相比，具有非常大的优势，重要的是，与现有研究阶段的苯并噻嗪酮抗结核药物pBTZ 169相比，本发明的化合物具有更低的cLogP值，具有更好的成药性。

Description

苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
技术领域
本发明的技术领域是有关抗菌药物的应用，主要针对杆菌， 如结核菌或者麻风杆菌，感染人体后的药物的研发；具体涉及一类新的具有苯并噻嗪酮骨架的化合物，该类化合物显示对结核杆菌具有抑制效果，尤其是其对具有临床抗药性的结核杆菌同样具有抑制效果。
背景技术
结核病是传染性疾病中的一种，目前仍然是发展中国家引起死亡的主要疾病之一。结核杆菌携带者众多，平均每三个人中就有一个是结核杆菌携带者，即全球有近20亿的结核杆菌携带者。另外，由于结核菌生长繁殖缓慢，分裂一代通常需要18-24小时，这使得对结核病的筛查和诊断也变得困难。临床上对至少两种一线药物（异烟肼和利福平）耐药的称作耐多药菌株（MDR-TB）。现在广谱耐药结核病已经蔓延至所有大陆。耐多药（MDR-TB)以及广谱耐药菌（XDR-TB) 的发现，与全球死于结核病的人数的增加密切相关（Science 1992,257, 1055-1064）。而且，耐多药（MDR）以及广谱耐药（XDR-TB)分枝杆菌的持续发展是极其危险的，在一些国家，广谱耐药结核病的比例已经超过20%（Nature Med. 2007, 13, 295-298）。随着结核病人数量的不断增加，全世界每年约有300万人死于结核病。
作为发展中国家的中国，现有结核病人约450万，结核病人数全球第二，每年约有45万人死于结核病。结核病已成为严重的公共卫生问题。现有临床用药的主要问题，在于不能满足对耐多药以及广谱耐药菌的有效控制。研发结构新颖，作用机制与现有临床用药不同的新型抗结核药物的应用，是有效控制结核病的途径。
以苯并噻嗪酮（BTZ)为骨架，靶向DprE1的抗结核药物，现在研发阶段的是BTZ043(phase I)和pBTZ169（phase II)，两个化合物对结核菌标准株的MIC分别为0.02μM和0.004μM，与现有临床一线用药异烟肼（MIC 0.5μM）相比，具有明显体外抗菌优势，但是，现有苯并噻嗪酮抗结核药物cLogP值高，成药性差。而且，临床评价期药物的高失败率，更多候选药物的研发值得期待。
发明内容
本发明对苯并噻嗪酮骨架苯环进行创造性改变，尤其对取代基进行创造性变化，得到的一系列的化合物，取得预料不到的技术效果；本发明化合物具有优异的对结核菌的抑制效果，所报道的化合物活性与现有临床一线用药异烟肼（MIC 0.5 μM）相比，具有非常大的优势，重要的是，与现有研究阶段的苯并噻嗪酮抗结核药物pBTZ 169相比，本发明的化合物具有更低的cLogP值，具有更好的成药性。
本发明采用如下技术方案：
一种苯并噻嗪酮衍生物，其结构如下：
Figure 491360DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1包括硝基、卤素、氰基、醛基或者酯基；比如为：硝基(NO2)、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基(CN)、醛基(CHO)、酯基(COOCH3、COOC2H5)等；R2包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基中的一种，优选为H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6的烯烃基、C1-C6炔烃基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基等；R3包括烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基中的一种，优选为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烯烃基、C1-C6炔烃基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氨基或者取代的胺基等；R4包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基中的一种，优选为H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6的烯烃基、C1-C6炔烃基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基等；R5为以下取代基：
Figure 80604DEST_PATH_IMAGE002
其中，n1=1～3；n2=1～3；R6包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基、苄基、磺酰基中的一种，优选为H、C1-C6的烷基、C1-C6的环烷基、C1-C6的烯烃基、C1-C6炔烃基、C1-C6烷氧基、苄基、磺酰基等；R9包括氢、烷基、环烷基或者羰基，优选为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、酮等；R10包括烷基、环烷基、杂环基、取代杂环基或者芳基，优选为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、苯基、取代苯基等；R11包括烷基、环烷基或者芳基，优选为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、苯基、取代苯基等；R12包括烷基、环烷基、杂环基、取代杂环基或者芳基，优选为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、苯基、取代苯基等，比如R5为以下取代基：
Figure 795095DEST_PATH_IMAGE003
。
本发明苯并噻嗪酮衍生物的制备方法包括以下步骤：
（1）化合物A5与胺化合物反应，得到苯并噻嗪酮衍生物；
（2）将步骤（1）制备的苯并噻嗪酮衍生物还原，得到化合物A7；化合物A7发生取代反应，得到苯并噻嗪酮衍生物。
进一步的，化合物A3或者2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸进行氯代反应，得到化合物A4；化合物A4与异硫氰酸盐反应，得到化合物A5。
本发明中，步骤（1）的产物可称为化合物A6，步骤（2）的产物可称为化合物A8，化合物A6、化合物A8都是本发明苯并噻嗪酮衍生物；化合物A3、化合物A4、化合物A5、化合物A6、化合物A7、化合物A8的化学结构式如下：
Figure 924725DEST_PATH_IMAGE004
胺化合物的化学结构式如下：
Figure 880042DEST_PATH_IMAGE005
其中，取代基的定义同上文。
本发明公开了上述苯并噻嗪酮衍生物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。
本发明公开了含有上述苯并噻嗪酮衍生物的药物组合物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用；所述结核包括活动性结核、单耐药结核、多耐药结核、广泛多耐药结核；所述结核包括肺结核、肺外结核。
本发明公开了以上述苯并噻嗪酮衍生物为活性成分的药物组合物；所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒、糖浆、粉剂或者注射剂；可以将本发明苯并噻嗪酮衍生物为活性成分与常规药物载体组合，得到药物组合物。
本发明公开了系列结构创新的化合物，实施例结果显示，本发明苯并噻嗪酮衍生物显示出了明显的抑菌效果，远超过阳性对照异烟肼（现有临床药物），尤其是本发明解决了现有pBTZ169具有高的cLogP值的缺陷。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径或常规方法制备获得。
本发明苯并噻嗪酮衍生物的制备方法如下：
（1）化合物A5与胺化合物反应，得到苯并噻嗪酮衍生物；
（2）将步骤（1）制备的苯并噻嗪酮衍生物还原，得到化合物A7；化合物A7发生取代反应，得到苯并噻嗪酮衍生物。
进一步的，化合物A3氯代反应，得到酰氯A4；化合物A4与异硫氰酸盐反应，得到化合物A5；A4到A6为一锅反应。
具体的，本发明各化合物的制备可以参照以下示意路径：
Figure 905767DEST_PATH_IMAGE006
胺化合物的化学结构式如下：
Figure 313746DEST_PATH_IMAGE007
其中，取代基的定义同上文。
更具体的，上述反应路径可举例如下：
A1→A3的步骤为：化合物A1在过氧单磺酸钾的氧化作用，再经过硝酸钾和浓硫酸进行硝化得到化合物A3；
B1→A3的步骤为：用硫醇取代原料化合物B1苯环上的F原子得化合物硫醚B2，经氧化制备化合物B3，再将B3中的硝基还原成氨基得化合物B4，用三氟乙酸酐对氨基进行保护得化合物B5，然后用硝酸钾和浓硫酸硝化得化合物B6，在氨甲醇溶液中脱去三氟乙酰基得化合物B7，用亚硝酸叔丁酯与氯化亚铜通过重氮化将氨基转化成氯得到化合物B8，最后在重铬酸钾和浓硫酸的作用下，将甲基氧化成羧基得到化合物A3；
A3→A6的步骤为：化合物A3在N，N-二甲基甲酰胺的催化作用下与草酰氯反应生成酰氯化合物A4，再以聚乙二醇为催化剂与硫氰酸铵反应制备化合物A5，最后加入胺化合物，生成不同的苯并噻嗪-4-酮，也称为化合物A6，为本发明产物；
A6→A8的步骤为：化合物A6的硝基在铁粉、氯化铵的作用下还原成氨基得化合物A7，再经过取代反应得到化合物A8，比如通过亚硝酸叔丁酯和氯化亚铜发生取代反应生成氯代的苯并噻嗪-4-酮，为本发明产物。
比如，A1→A2使用的溶剂为甲醇，反应温度为室温，反应时间为3小时；A2→A3使用的溶剂为浓硫酸，反应温度为60℃，反应时间为2小时；B1→B2使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，使用的碱为碳酸钾，反应温度为室温，反应时间为6～12小时；B2→B3使用的溶剂为甲醇，反应温度为室温，反应时间为2～5小时；B3→B4使用的溶剂为乙醇（75%），反应温度为室温，反应时间约为1小时；B4→B5使用的溶剂为二氯甲烷，使用的碱为三乙胺，反应温度为冰浴，反应时间为0.5小时；B5→B6使用的溶剂为浓硫酸，反应温度为冰浴，反应时间为2～10小时；B6→B7使用的溶剂为氨甲醇溶液，反应温度为回流，反应时间为过夜；B7→B8使用的溶剂为乙腈，反应温度为回流，反应时间为0.5小时；A3→A4使用的溶剂为二氯甲烷（无水），反应温度为室温，反应时间为1小时；A4→A5使用的溶剂为二氯甲烷和丙酮，反应温度为室温，反应时间为0.2小时；A5→A6使用的溶剂为二氯甲烷和丙酮，反应温度为室温，反应时间为2小时；A6→A7使用的溶剂为乙醇（75%），反应温度为室温，反应时间为1小时；A7→A8使用的溶剂为乙腈，反应温度为回流，反应时间为0.5小时。
实施例1 化合物1：2-（4-（环己基甲基）哌嗪-1-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 715909DEST_PATH_IMAGE008
将硫氰酸铵（46 mg, 1.2 eq.）溶于 5 mL无水丙酮中，滴加聚乙二醇（0.05eq.，以化合物A3为基准），室温下搅拌至溶解，得到异硫氰酸铵溶液；
将化合物A3（50 mg，1eq. ，R3为甲基）溶于二氯甲烷（无水）（5 mL），滴加N，N-二甲基甲酰胺（0.05eq.，以化合物A3为基准），滴加草酰氯（0.25 mL, 2.5eq.），滴加完成后室温下搅拌0.5小时，反应结束后，旋干溶剂和过量的草酰氯，得到相应的中间体酰氯化合物（化合物A4中，R3为甲基）；再滴加上述异硫氰酸铵溶液，滴加完成后室温下搅拌20分钟，反应结束，得到中间体A5（化合物A5中，R3为甲基）；然后滴加1-（环己基甲基）-哌嗪（50 mg, 1.1eq.）的二氯甲烷溶液，滴加完成后室温下搅拌2小时，反应结束，旋干溶剂，直接柱层析纯化，得到化合物1为黄色固体（20 mg，产率48%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H),8.95 (s, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.13 (d, J = 10.8 Hz,2H), 1.75 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.50 (s, 1H), 1.19 (d, J = 9.2Hz, 2H), 0.85 (d, J = 10.8 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.6, 161.8,144.6, 139.7, 135.6, 133.7, 128.2, 126.4, 64.7, 52.8, 46.1, 43.5, 34.7, 31.6,26.8, 25.9。MS-ESI (m/z): 466.7 [M+H]+。
以下实施例2至实施例18的制备方法与实施例1相同，将所用的胺化合物更换，其余不变，得到不同的苯并噻嗪酮衍生物。
实施例2 化合物3：2-（3-（甲氧基亚氨基）氮杂环丁-1-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 322470DEST_PATH_IMAGE009
与实施例1操作相同，所用的胺为氮杂环丁烷-3-一氧-甲基肟，其余不变，得到化合物3为白色固体（产率46%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 9.08 (s, 1H),5.05 – 5.04 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ165.3, 162.0, 146.0, 144.1, 139.8, 135.6, 134.3, 128.3, 126.1, 62.5, 60.2,43.52。MS-ESI (m/z): 384.6 [M+H]+。
实施例3 化合物4：2-（3-（乙氧基亚氨基）氮杂环丁-1-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 253517DEST_PATH_IMAGE010
与实施例1操作相同，所用的胺为氮杂环丁烷-3-一氧-乙基肟，其余不变，得到化合物4为白色固体（产率36%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 5.07(s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.16 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.30 – 1.22(m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.6, 162.0, 143.6, 142.2, 140.2, 135.6,135.4, 127.8, 126.7, 70.8, 49.6, 44.1, 14.4. MS-ESI (m/z): 398.7 [M+H]+。
实施例4 化合物5：2-（3-（（苄氧基）亚氨基）氮杂环丁-1-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 942600DEST_PATH_IMAGE011
与实施例1操作相同，所用的胺为氮杂环丁烷-3-一氧-苄基肟。得到化合物5为白色固体（产率41%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.39-7.34(m, 5H), 5.18 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).13C NMR (151MHz, DMSO-d6) δ 165.3, 144.1, 139.8, 134.3, 128.8, 128.6, 128.4,128.3, 126.1,76.2, 43.5. MS-ESI (m/z): 460.6 [M+H]+ 。
实施例5 化合物6：2-（7-（环己基甲基）-2,7-二氮杂螺并[3.5]壬基-2-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 617295DEST_PATH_IMAGE012
与实施例1操作相同，所用的胺为7-（环己基甲基）-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷。得到化合物6为黄色固体（产率31%）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.99 (s, 1H),3.89 – 3.67 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.97 – 2.87 (m, 4H), 2.57 – 2.52 (m, 2H),2.23 – 2.21 (m, 2H), 2.13 – 2.01 (m, 2H), 1.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.77 –1.68 (m, 3H), 1.60 (s, 2H), 1.29 – 1.20 (m, 2H), 1.02 – 0.88 (m, 2H). MS(+ESI) m/z calcd for C23H31N4O5S2 [M+H]+ = 507.17, found 506.8.
实施例6 化合物7：（E）-2-（3-（乙氧基亚氨基）吡咯烷-1-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 812784DEST_PATH_IMAGE013
与实施例1操作相同，所用的胺为（E）-吡咯烷酮-3-一氧-乙基肟。得到化合物7为黄色固体（产率30%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 2H), 9.03 (s, 2H), 4.60 (s,2H), 4.43 (s, 2H), 4.19-4.22 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.99 (s,2H), 3.19 (s, 3H), 3.00-3.04 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.24-1.27 (m, 3H), (s,3H)。HRMS (ESI+) m/z [M+Na]+ calcd for C15H16N4O6S2Na: 435.0403; found: 435.0401.
实施例7 化合物8：（E）-2-（3-（乙氧基亚氨基）吡咯烷-1-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 180312DEST_PATH_IMAGE014
与实施例1操作相同，所用的胺为（E）-吡咯烷酮-3-一氧-苄基肟。得到化合物8为黄色固体（产率35%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 2H), 9.03 (s, 2H), 4.60 (s,2H), 4.43 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.14 – 4.06 (m, 2H), 3.99 (s,2H), 3.19 (s, 3H), 3.19 – 3.13 (m, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.91 (d, J = 7.2 Hz,2H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.5, 160.3,143.6, 139.8, 136.3, 135.1, 127.5, 127.2, 63.9, 63.1, 58.7, 53.8, 49.9, 48.6,47.0, 46.7, 44.1, 37.1, 36.7, 35.7, 35.1, 35.0, 29.6, 29.3, 26.6 , 26.0,22.7。MS-ESI (m/z): 474.6 [M+H]+。
实施例8 化合物9：6-（甲磺酰基）-8-硝基-2-（4-（（4-（三氟甲基）哌啶-1-基）甲基）哌啶-1-基）-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪- 4-酮
Figure 156358DEST_PATH_IMAGE015
与实施例1操作相同，所用的胺为1-（哌啶-4-基甲基）-4-（三氟甲基）哌啶。得到化合物9为黄色固体（产率31%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.28 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 3.18 (s, 3H),2.94 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99 – 1.93 (m, 8H),1.83 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.64 – 1.61 (m, 2H), 1.36 – 1.24 (m, 4H). 13C NMR(151 MHz, CDCl3) δ 166.1, 161.3, 144.0, 139.8, 136.1, 134.7, 127.6, 127.4 (q,J = 278.6 Hz), 127.1, 63.6, 44.1, 40.3 (q, J = 27.3 Hz), 33.8, 31.5, 30.1,29.7, 24.6. HRMS (ESI+) m/z [M+H]+ calcd for C21H26F3N4O5S2: 535.1291; found:535.1269.
实施例9 化合物10：2-（4-（甲氧基亚氨基）哌啶-1-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 369164DEST_PATH_IMAGE016
与实施例1操作相同，所用的胺为哌啶-4-一氧-甲基肟。得到化合物10为黄色固体（产率47%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 4.18 (br, 2H),4.09 (br, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.64 (s, 2H)。13C NMR(151 MHz, CDCl3) δ 165.9, 162.5, 144.1, 140.5, 135.4, 135.1, 127.9, 127.0,44.5, 44.2, 39.9. MS(+ESI) m/z calcd for C15H17N4O6S2 [M+H]+ = 413.06, found412.7.
实施例10 化合物11：2-（4-（乙氧基亚氨基）哌啶-1-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 684739DEST_PATH_IMAGE017
与实施例1操作相同，所用的胺为哌啶-4-一氧-乙基肟。得到化合物11为黄色固体（产率49%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 4.18 – 4.01 (m,6H), 3.19 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.24 – 1.28 (m, 3H)。13C NMR(151 MHz, CDCl3) δ 165.9, 144.0, 140.1, 135.7, 134.9, 127.7, 128.0, 69.5,44.2, 25.2, 14.5. MS(+ESI) m/z calcd for C16H19N4O6S2[M+H]+ = 427.07, found426.7.
实施例11 化合物12：2-（4-（（苄氧基）亚氨基）哌啶-1-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 957589DEST_PATH_IMAGE018
与实施例1操作相同，所用的胺为哌啶-4-一氧-苄基肟。得到化合物12为黄色固体（产率44%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.35 (s, 5H),5.10 (s, 2H), 4.19 (br, 2H), 3.99 (br, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.83 (br, 2H), 2.65(br, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.9, 153.2 144.1 140.2, 137.5, 135.7,135.0, 128.5, 128.2, 128.0, 127.7, 127.1, 44.2, 29.9, 25.4. MS(+ESI) m/zcalcd for C21H21N4O6S2[M+H]+ = 489.09, found488.6.
实施例12 化合物13：2-（4-（环己基甲基）-3-氧杂哌嗪-1-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 420931DEST_PATH_IMAGE019
与实施例1操作相同，所用的胺为1-（环己基甲基）哌嗪-2-酮。得到化合物13为黄色固体（产率68%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 4.51 (s,1H), 4.29 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.32 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.67 – 1.64 (m, 5H),1.27 (s, 2H), 1.00 (s, 2H)。13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 144.0, 140.4, 135.1,127.8, 127.0, 53.6, 45.8, 44.2, 35.9, 30.7, 26.2, 25.7。MS-ESI (m/z): 480.6 [M+H]+。
实施例13 化合物14：（R）-2-（2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3 ] 噻嗪-4-酮
Figure 637761DEST_PATH_IMAGE020
与实施例1操作相同，所用的胺为（R-)-2甲基-1,4-二氧-8-氮杂螺癸烷。得到化合物14为黄色固体（产率27%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.51 (t, J = 7.9 Hz, 3.18(s, 3H), 1.87 (s, 4H), 1.32 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ165.2, 160.5, 143.0, 139.0, 135.0, 134.9, 126.6, 126.1, 105.3, 71.6, 69.9,43.2, 43.2, 28.7, 17.3。MS-ESI (m/z): 441.6 [M+H]+。
实施例14 化合物27: 2-（4-（2-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）乙基）哌嗪-1-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 73422DEST_PATH_IMAGE021
与实施例1操作相同，所用的胺为1-（2-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）乙基）哌嗪。得到化合物27为黄色固体（产率51%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.30 (s, 1H), 9.05 (s,1H), 7.94 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.18 (s, 3H),2.75 – 2.62 (m, 6H), 2.53 (s, 3H). MS(+ESI) m/z calcd for C19H22N7O7S2 [M+H]+=524.10, found 523.6.
实施例15 化合物28: 2-（4-（环己基甲基）-4,7-二氮杂螺并[2.5]辛基-7-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 782752DEST_PATH_IMAGE022
与实施例1操作相同，所用的胺为4-（环己基甲基）-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷。得到化合物28为黄色固体（产率52%）。。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H),4.10 – 3.68 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H),1.77 – 1.70 (m, 4H), 1.43 (s, 1H), 1.25 – 1.19 (m, 4H), 0.91 – 0.88 (m, 4H),0.73 (s, 2H). MS(+ESI) m/z calcd for C22H29N4O5S2 [M+H]+= 493.16, found 492.7.
实施例16 化合物29: 2-（7-异丁基-4,7-二氮杂螺并[2.5]辛基-4-基）-6-（甲磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 671073DEST_PATH_IMAGE023
与实施例1操作相同，所用的胺为7-异丁基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷。得到化合物29为黄色固体（产率60%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.28 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 3.18(s, 3H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.74- 1.70 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.88 – 0.87 (m, 6H). MS-ESI (m/z): 452.6 [M+H]+。
实施例17 化合物38: 6-（甲磺酰基）-8-硝基-2-（4-苯基哌啶-1-基）-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 491262DEST_PATH_IMAGE024
与实施例1操作相同，所用的胺为4-苯基哌啶。得到化合物38为黄色固体（产率44%）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H),7.22 (t, J = 10.2 Hz, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.44 (s 1H), 3.20 (s,4H), 2.98 – 2.92 (m, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.83 (dd, J = 22.8, 11.8 Hz, 2H),1.62 (s, 1H). MS(+ESI) m/z calcd for C20H21N3O5S2 [M+H]+ = 446.08, found445.6.
实施例18 化合物20：2-（4-（环己基甲基）哌嗪-1-基）-6-（甲磺酰基）-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 47008DEST_PATH_IMAGE025
与实施例1操作相同，将化合物A3更换为2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸，胺为1-环己基甲基哌嗪，其余不变，得到化合物20为白色固体（产率50%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.97 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.11 (s,2H), 3.71 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.52 (s, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.78 – 1.62 (m,6H), 1.50 (s, 1H), 1.25 – 1.20 (m, 2H), 0.89 – 0.87 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 167.4, 160.9, 140.5, 138.7, 129.7, 129.6, 126.8, 123.8, 65.1, 53.0,46.2, 44.3, 35.0, 31.7, 26.7, 26.0. MS(+ESI) m/z calcd for C20H28N3O3S2 [M+H]+=422.16, found 421.7.
实施例19 化合物21：8-氯-2-（4-（环己基甲基）哌嗪-1-基）-6-（甲磺酰基）-4氢-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 927240DEST_PATH_IMAGE026
该化合物的制备从8-硝基的化合物1制备得到。
将化合物1 （46.6 mg，1eq.）的EtOH /水（v/v3：1，4 mL）溶液中加入NH4Cl（21.2mg，4eq.）和铁粉（22.4 mg，4eq.），将所得混合物在搅拌下加热回流1小时，冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤，将滤液在减压下浓缩后的混合物用DCM和水分配，有机相DCM用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩，得到中间产物；再加入60°C预热的亚硝酸叔丁酯（10.3 mg，1eq.）、氯化铜二水合物（17 mg，1eq.）和乙腈的混合物，在60℃下搅拌2小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释，有机层用10％盐酸洗涤并过滤、浓缩，残留物通过柱色谱纯化，得到化合物21为黄色固体（24 mg，产率53%）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s,1H), 8.11 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.79 (s, 2H),3.11 (s, 3H), 2.53 (s, 4H),2.18 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78 – 1.68 (m, 6H), 1.48 (s, 1H), 1.27 – 1.21 (m,2H), 0.91 – 0.82 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.3 , 160.4, 140.3,138.2, 131.4, 129.9, 127.7, 125.9, 65.0, 52.9, 44.3, 34.9, 31.7, 29.6, 26.7,26.0. MS(+ESI) m/z calcd for C20H27ClN3O3S2 [M+H]+ = 456.12, found 455.7.
以下实施例20至实施例22的制备方法与实施例20相同，将所用的起始化合物更换，其余不变，得到不同的苯并噻嗪酮衍生物。
实施例20 化合物22：8-氯-2-（3-（乙氧基亚氨基）氮杂环丁烷-1-基）-6-（甲磺酰基）-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 299928DEST_PATH_IMAGE027
与实施例19操作相同，所用的起始原料为化合物4。得到化合物22为黄色固体（产率60%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.00(s, 2H), 4.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.63 – 1.25 (m, 3H).13C NMR(151 MHz, CDCl3) δ 166.8, 160.5, 142.6, 140.7, 137.9, 131.4, 130.0, 128.1,125.6, 70.7, 44.3, 29.6, 14.5. HRMS (ESI+) m/z [M+Na]+ calcd forC14H14ClN3O4S2Na: 410.0006; found: 409.9986.
实施例21 化合物23：8-氯-2-（4-（甲氧基亚氨基）哌啶-1-基）-6-（甲基磺酰基）-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 658228DEST_PATH_IMAGE028
与实施例20操作相同，所用的起始原料为化合物10。得到化合物23为黄色固体（产率90%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.87(s, 5H), 3.13 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.62 (s, 2H)。13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ167.2, 140.6, 138.0, 131.5, 130.0, 127.8, 125.9, 61.6, 46.0, 44.3, 29.9,25.1. MS(+ESI) m/z calcd for C15H17ClN3O4S2 [M+H]+ = 402.03, found401.6.
实施例22 化合物24：8-氯-2-（4-（乙氧基亚氨基）哌啶-1-基）-6-（甲基磺酰基）-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 271743DEST_PATH_IMAGE029
与实施例20操作相同，所用的起始原料为化合物11。得到化合物24为黄色固体（产率60%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.33 – 4.05 (m,4H), 3.93 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.28 – 1.22 (m,3H)。13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.0, 149.9, 140.5, 138.1, 131.5, 130.0,127.8, 124.5, 120.7, 69.4, 46.0, 44.3, 29.9, 25.2, 14.5. MS(+ESI) m/z calcdfor C15H19ClN3O4S2 [M+H]+ =416.05, found 415.6.
实施例23 化合物16：2-（4-（环己基甲基）哌嗪-1-基）-6-（异丙基磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 588455DEST_PATH_IMAGE030
将4-氟-2-甲基-1-硝基苯（500 mg, 3.22 mmol）溶于20 mL无水DMF中，加入碳酸钾（757 mg, 5.48 mmol），而后滴加异丙基硫醇（378 mg, 3.55 mmol），将体系在室温下搅拌12h。将体系置于冰浴下，分批加入过氧单磺酸钾（757mg,5.48mmol），将体系再次在室温下搅拌反应6h;向体系中加入50 mL水，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，有机相依次用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体B3（726 mg, 产率90%，取代基R3为异丙基）；
将化合物B3（622 mg, 2.42 mmol）溶于12 mL乙醇和4 mL水中，搅拌下加入铁粉（1350mg, 24.17 mmol）和氯化铵（1290 mg, 24.17 mmol），将体系升温至80℃，搅拌3 h；将体系用硅藻土过滤，DCM（50 mL×3）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体B4（500 mg,产率90%）；
将化合物B4（500 mg, 2.2 mmol）溶于50 mL DCM中，搅拌下加入三乙胺（445 mg,4.4mmol）和三氟乙酸酐（540 mg,4.4 mmol），将体系在室温下搅拌3h；将体系用50 mL水，DCM（100 mL×3）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体B5 (70 0mg, 产率99%）；
将化合物B5（368 mg, 1.14 mmol）溶于5mL浓硫酸中，冰浴下缓慢加入硝酸钾（357 mg,3.53 mmol），搅拌2h后。将反应体系缓慢倒入冰水浴中，有白色固体析出，过滤，冰水洗涤三次，干燥，得白色晶体B6(385 mg, 产率90%)；
将化合物B6（385 mg, 0.96 mmol）溶于10mL2M氨的甲醇溶液中，将体系加热至80℃反应12h。将混合物冷却至室温，浓缩，柱层析（PE:EA=2:1）得黄色固体B7 (208 mg, 产率80%)；
将化合物B7（200 mg, 0.74 mmol）溶于10 mL乙腈中，搅拌下加入二水合氯化铜（140mg, 0.92 mmol）和亚硝酸叔丁酯（95 mg, 0.92 mol），将体系升温至65℃，搅拌2 h；将体系用硅藻土过滤，DCM（50 mL×3）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩柱层析（PE:EA=1:1）得黄色固体B8（130 mg, 产率60%）；
将化合物B8（100 mg, 0.34 mmol）加到重铬酸钾（201 mg, 0.69 mmol）在冰醋酸（10mL）中的溶液中。搅拌15分钟后，加入浓硫酸（336 mg, 1.836 mmol），并将溶液加热回流4小时。然后将混合物冷却，加入水（50 mL），并用乙酸乙酯（3 × 50mL）萃取。 收集有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用20 mL乙酸乙酯溶解，有机相用2M氢氧化钠（20 mL）洗涤，将水相用12N HCl调pH2，乙酸乙酯 （3 × 50mL）萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩得白色固体化合物A3（65 mg, 产率60%），MS-ESI (m/z): 329.7 [M+Na]+；
将硫氰酸铵（46 mg, 1.2 eq.）溶于 5 mL无水丙酮中，滴加聚乙二醇（0.05eq.，以化合物A3为基准），室温下搅拌至溶解，得到异硫氰酸铵溶液；
将化合物A3（65 mg,0.2 mmol）溶于DCM（20 mL），加入催化量的DMF，在氮气保护下缓慢滴加草酰氯(134 mg，1.06 mmol)，在室温下反应2 h,将混合物浓缩得白色固体；将上一步制得白色固体溶于干燥的DCM （20 mL）后加入异硫氰酸铵溶液中，在氮气保护下反应0.5h，再加入1-（环己基甲基）哌嗪（60 mg,0.3mmol），在室温下反应5h，旋干溶剂，用环己烷/乙酸乙酯（10：1）打浆过滤，用水（30 mL×3）洗涤，得黄色固体化合物16（40 mg, 产率55%）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.87 (s,2H), 3.38 – 3.30 (m, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.83 – 1.66(m, 6H), 1.49 (s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.24 ( s, 2H), 0.93 – 0.85( m, 2H)。13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 166.1, 161.7, 144.1, 136.1, 129.0, 127.0,77.2, 76.9, 76.8, 64.9, 55.8, 34.7, 31.6, 31.3, 26.5, 25.9, 25.5, 15.6。.MS-ESI (m/z): 494.7 [M+H]+。
以下实施例24至实施例26的制备方法与实施例25相同，将所用的硫醇更换，其余不变，得到不同的苯并噻嗪酮衍生物。
实施例24 化合物17：2-（4-（环己基甲基）哌嗪-1-基）-6-（乙磺酰基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 451368DEST_PATH_IMAGE031
与实施例24操作相同，所用的硫醇为乙硫醇。得到化合物17为黄色固体（产率61%）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.87 (s,2H), 3.38 – 3.30 (m, 1H), 2.54 (br, 4H), 2.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.83 –1.66 (m, 6H), 1.49 (s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.24 (d, J = 10.4 Hz,2H), 0.93 – 0.85 (m, 2H)。13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 166.1, 161.6, 144.0, 138.2, 135.9, 135.4, 128.3, 127.1, 65.0, 50.4, 35.0, 31.7, 26.7, 26.0, 7.3。MS-ESI(m/z): 480.6 [M+H]+。
实施例25 化合物18：6-（叔丁基磺酰基）-2-（4-（环己基甲基）哌嗪-1-基）-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 347780DEST_PATH_IMAGE032
与实施例24操作相同，所用的硫醇为叔丁基硫醇。得到化合物18为黄色固体（产率40%）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.88(s, 2H), 2.54 (br, 4H), 2.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 15.2 Hz, 4H),1.70 (s, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (s, 2H), 0.88 (s, 2H)。13C NMR(151 MHz,CDCl3) δ 166.0, 161.5, 143.7, 137.4, 135.7, 135.3, 130.0, 126.6,65.0, 60.7, 53.0, 46.5, 34.9, 31.6, 26.6, 25.9。MS-ESI (m/z): 508.7 [M+H]+。
实施例26 化合物19：2-（4-（环己基甲基）哌嗪-1-基）-8-硝基-6-（苯磺酰基）-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 143698DEST_PATH_IMAGE033
与实施例24操作相同，所用的硫醇为苯硫酚。得到化合物19为黄色固体（产率55%）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H),7.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (br, 4H), 2.52 (br,4H), 2.17 (s, 2H), 1.84 – 1.64 (m, 6H), 1.48 (s, 1H), 1.21 (s, 2H), 0.87 (s,2H)。13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 166.1 , 161.6 , 160.6 , 144.0 , 141.4 , 139.7 ,135.0 , 134.3 , 129.8 , 128.2 , 127.6 , 65.4 , 65.0 , 54.0 , 45.6 , 39.9 ,35.0 , 26.7。MS-ESI (m/z): 528.6 [M+H]+。
实施例27 化合物25：2-（4-（环己基甲基）哌嗪-1-基）-6-（异丙基磺酰基）-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 365732DEST_PATH_IMAGE034
与实施例23操作相同，将4-氟-2-甲基-1-硝基苯更换为3-氟甲苯，其余不变，得到化合物25为黄色固体（产率50%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.84 (s, 1H), 8.07 (s, 1H),4.13 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.28 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 4H),2.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 20.0 Hz,3H), 1.49 (s, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 0.87 (s, 2H). 13CNMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 165.4, 163.4, 144.5, 133.9 , 128.2 , 121.4 , 117.6 ,117.2, 64.5, 60.2, 53.5, 43.6, 36.4, 21.0, 14.5。MS-ESI (m/z): 449.7 [M+H]+。
抗结核分枝杆菌活性的测定
抗菌实验采用微孔阿尔玛蓝（Alamar Blue）显色法，为现有常规测试方法，实验步骤简述如下：滴2滴5% 吐温80于磨菌瓶中，刮取培养好的菌株H37Rv （购自ATCC的标准株）置入其中；将磨菌瓶拧紧，震荡5分钟使菌分离；静置20 min，加生理盐水，与1号比浊管比浊至相同浓度，测菌液OD（OD=1为3.8*10^8，OD=0.2为1*10^8），确定比浊管浓度；比浊，换算后稀释，混匀备用；加100 μL的7H9分枝杆菌培养基和OADC增菌液于96孔板第1-11孔中，第12列孔加190 μL 的7H9+OADC；取10 μL 配制好的化合物加入已加培养基的96孔板第12列孔中，混匀；将排枪调至100 μL 刻度，从第12列孔中吸取100 μL 混合液加入第11列孔中，混匀后从第11列孔中吸取100 μL 混合液加入第10列孔中...以此类推，直至加到第2列孔，混匀后废弃100 μL ，不加入第1列孔（对照孔）；吸取100 μL备用菌液加入96孔板中，注意枪头尽量不要接触孔里溶液；加好后将96孔板仔细放好，置于37℃孵育箱中培养8天；将5%吐温80：alamar blue=5:2的溶液配制好，取出96孔板，每孔加入70 μL配制液，再次于37℃孵育箱中孵育2天，观察结果，判读MIC值；现有PBTZ169以及异烟肼用作阳性对照；采用软件ChemDrawProfessional 16.0 计算得到cLogP值，为常规测试方法。
上述化合物对结核分枝杆菌（H37Rv，标准结核菌株）的最小抑菌浓度MIC（μM）以及cLogP值如下：
Figure 447433DEST_PATH_IMAGE035
更换原料，根据上述制备方法，得到如下化合物以及对结核分枝杆菌（H37Rv，标准结核菌株）的最小抑菌浓度MIC（μM）：
2-(4-((4,4-二氟环己基)甲基)哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并-[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 413115DEST_PATH_IMAGE037
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 4.15 – 3.89 (m,4H), 3.18 (s, 3H), 2.57 (br, 4H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10 (br, 2H),1.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.76 – 1.67 (m, 1H), 1.27 – 1.25 (m, 4H). MS (+ESI) m/z calcd for C20H25F2N4O5S2 + [M+H]+= 503.1229, found 503.1223. MIC: 0.030μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4基)甲基)哌嗪-1-基)-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 329118DEST_PATH_IMAGE039
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 4.16 – 4.11 (m,2H), 4.00 – 3.96 (m, 4H), 3.40 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.60 (br,4H), 2.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78 (br, 1H), 1.71 – 1.68 (m, 2H), 1.30 –1.25 (m, 2H). MS (+ESI) m/z calcd for C19H25N4O6S2 + [M+H]+= 469.1210, found469.1208. MIC: 0.512μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-(4-((四氢-2H-噻喃-4基)甲基)哌嗪-1-基)-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 190895DEST_PATH_IMAGE041
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 4.14 – 4.11 (m,4H), 3.18 (s, 3H), 2.75 – 2.45 (m, 8H), 2.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.55 (br, 1H), 1.37 – 1.29 (m , 2H). MS (+ESI) m/z calcd forC19H25N4O5S3 + [M+H]+= 485.0982, found 485.0983. MIC: 0.100μM。
2-(4-苄基哌嗪-1-基）-6-甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 825139DEST_PATH_IMAGE043
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.29 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.35 (br, 5H), 4.27– 3.83 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.66 (br, 4H). MS (+ESI) m/zcalcd for C20H21N4O5S2 + [M+H]+= 461.0948, found 461.0947. MIC: 0.213μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-(4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基)-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮
Figure 204298DEST_PATH_IMAGE045
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.26 (br, 1H), 6.95(d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.12 – 4.17 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.65(br, 4H). MS (+ESI) m/z calcd for C18H19N4O5S3 + [M+H]+= 467.0512, found467.0508. MIC: 0.251μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-(4-(噻吩-2-基磺酰基)哌嗪-1-基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 443650DEST_PATH_IMAGE047
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.96 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.6Hz, 1H), 7.67 (br, 1H), 7.29 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (br, 4H), 3.42 (s,3H), 3.14 (br, 4H). MS (+ESI) m/z calcd for C17H17N4O7S4 + [M+H]+= 516.9975,found 516.9976. MIC: 0.108μM。
2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 762415DEST_PATH_IMAGE049
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 4.14 (br, 4H), 3.50(br, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 4H).MS (+ESI) m/z calcd for C16H19N4O7S3 + [M+H]+= 475.0410, found 475.0414. MIC:0.328μM。
2-(4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 87217DEST_PATH_IMAGE051
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 4.02 (br, 4H),3.44 (s, 3H), 3.38 (br, 4H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.69 – 1.62 (m, 2H),1.43 – 1.34 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (+ESI) m/z calcd forC17H23N4O7S3 + [M+H]+= 491.0723, found 491.0721. MIC: 0.091μM。
2-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 394702DEST_PATH_IMAGE053
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 4.14 (br, 4H), 3.50(br, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(+ESI) m/z calcd for C15H19N4O7S3 + [M+H]+= 463.0410, found 463.0411. MIC: 0.259μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-(4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 426243DEST_PATH_IMAGE055
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (br, 2H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.72(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (br, 4H), 3.41 (s, 3H),3.10 (br, 4H). MS (+ESI) m/z calcd for C19H19N4O7S3 + [M+H]+= 511.0410, found511.0409. MIC: 0.329μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-(4-(甲苯基哌嗪-1-基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 160981DEST_PATH_IMAGE057
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (br, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45(d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.01 (br, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.07 (br, 4H), 2.37 (s,3H). MS (+ESI) m/z calcd for C20H21N4O7S3 + [M+H]+= 525.0567, found 525.0567.MIC: 0.911μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-(4-(苯磺酰基)-1,4-高哌嗪-1-基)- 4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 707500DEST_PATH_IMAGE059
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.4Hz,2H), 7.55 – 7.49 (m, 3H), 4.24 – 4.13 (m, 2H), 4.03 (br, 2H), 3.50 (br, 2H),3.34 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.24 – 2.16 (m, 2H). HRMS (+ESI) m/z calcd forC20H21N4O7S3 + [M+H]+= 525.0567, found 525.0566. MIC: >4μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-(4-(对甲苯磺酰基)-1,4-高哌嗪-1-基)- 4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 818675DEST_PATH_IMAGE061
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.29 (br, 2H), 4.22 – 4.15 (m, 2H), 4.02 (br, 2H), 3.56 – 3.47 (m,2H), 3.32 (br, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.23 – 2.14 (m, 2H). HRMS (+ESI) m/z calcd for C21H22N4O7S3Na+ [M+Na]+= 561.0543, found 561.0538. MIC: >4μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-(4-(噻吩-2-基磺酰基)-1,4-高哌嗪-1-基)- 4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 767039DEST_PATH_IMAGE063
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.88 – 7.83 (m,1H), 7.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.10 – 3.92 (m,4H), 3.61 – 3.49 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 1.98 (br, 2H). HRMS (+ESI) m/z calcdfor C18H18N4O7S4Na+ [M+Na]+= 552.9951, found 552.9951. MIC: >4μM。
2-(4-(环丙基磺酰基)-1,4-高哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 669749DEST_PATH_IMAGE065
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 4.23 – 4.04 (m,4H), 3.71 – 3.61 (m, 2H), 3.46 (br, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (br, 1H), 2.23 –2.15 (m, 2H), 1.18 (br, 2H), 1.00 (br, 2H). HRMS (+ESI) m/z calcd forC17H21N4O7S3 + [M+H]+= 489.0567, found 489.0567. MIC: 0.942μM。
2-(4-(乙基磺酰基)-1,4-高哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 703564DEST_PATH_IMAGE067
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 4.22 – 4.04 (m,4H), 3.62 – 3.57 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.04 (q, J = 4.0 Hz,2H), 2.25 – 2.18 (m, 2H), 1.34 (t, J = 4.0 Hz, 3H). HRMS (+ESI) m/z calcd forC16H21N4O7S3 + [M+H]+= 477.0567, found 477.0565. MIC: 2.08μM。
2-(4-(丁基磺酰基)-1,4-高哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 618430DEST_PATH_IMAGE069
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 4.15 – 3.92 (m,4H), 3.66 – 3.54 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.08 (br, 2H), 1.97 – 1.86 (m, 4H),1.57 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.32 – 1.30 (m, 2H), 0.83 (br, 3H). HRMS (+ESI) m/zcalcd for C18H25N4O7S3 + [M+H]+= 505.0880, found 505.0881. MIC: 1.53μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-(4-苯基-1,4-高哌嗪-1-基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 421301DEST_PATH_IMAGE071
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.30 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 4.27 – 4.12 (m, 2H),3.93 (s, 2H), 3.19 (br, 3H), 2.96 (br, 2H), 2.71–2.55 (m, 2H), 2.03 (s, 2H),1.56 –1.51 (m, 2H), 1.32 –1.25 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+)calcd for C19H27N4O5S2 +[M + H]+455.1417; found 455.1415. MIC: 0.486μM。
2-(4-异戊基-1,4-高哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 701104DEST_PATH_IMAGE073
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 4.12 (br, 2H), 3.92(br, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.91 (br, 2H), 2.66 (br, 2H), 2.27 (br, 2H), 2.16 –1.90 (m, 2H), 1.66 (br, 2H), 1.25 (br, 1H), 0.90 (br, 6H). HRMS (ESI+) calcdfor C19H27N4O5S2 +[M + H]+455.1417; found 455.1410. MIC: 0.486μM。
2-(4-异丁基-1,4-高哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 222215DEST_PATH_IMAGE075
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 4.17 –4.11 (m, 2H),3.91 (br, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.91 –2.81 (m, 2H), 2.65 (br, 2H), 2.37 –2.31(m,2H), 2.11 – 1.97 (m, 2H), 1.42 (br, 1H), 0.86 (d, J = 5.4 Hz, 6H). HRMS (ESI+) calcd for C18H25N4O5S2 +[M + H]+441.1261; found 441.1250. MIC: 0.063μM。
2-(4-环戊基)甲基)-1,4-高哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 409614DEST_PATH_IMAGE077
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 4.16 – 4.11 (m,2H), 3.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.94 –2.85 (m, 2H), 2.72 – 2.68(m, 2H), 2.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.08 – 2.02 (m, 2H), 2.01 – 1.92 (m, 2H),1.63 – 1.42 (m, 4H), 1.24 (br, 1H), 1.16 (br, 2H). HRMS (ESI+) calcd forC20H27N4O5S2 +[M + H]+ 467.1417; found 467.1417. MIC: 0.214μM。
2-(4-环己基)甲基)-1,4-高哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 329641DEST_PATH_IMAGE079
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.31 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 4.19 – 4.11 (m, 2H),3.91 (br, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.91 (br, 2H), 2.74 – 2.66 (m, 2H), 2.32 (d, J =6.4 Hz, 2H), 1.98 (br, 2H), 1.74 (d, J = 12.8Hz, 2H), 1.42 (br, 1H), 1.36 –1.33 (m, 2H), 1.19 – 1.64 (m, 2H), 0.87 – 0.84 (m, 2H). HRMS (ESI+) calcd forC21H29N4O5S2 [M + H]+481.1574; found 481.1571. MIC: 0.054μM。
2-(4-苯基-1,4-高哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 577083DEST_PATH_IMAGE081
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.26 – 7.24 (m,5H), 4.16 – 4.03 (m, 2H), 3.91 – 3.77 (m, 2H), 3.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.14(s, 3H), 2.82 (d, J = 24.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.06 – 1.96 (m, 2H). HRMS(ESI+) calcd for C21H23N4O5S2 + [M + H]+ 475.1104; found 475.1100. MIC: 0.487μM。
6-(甲磺酰基)-8-硝基-2-(4-苯基乙基-1,4-高哌嗪-1-基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 585490DEST_PATH_IMAGE083
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.21 – 4.06 (m, 2H), 3.89 (d, J = 5.0 Hz,2H), 3.19 (s, 3H), 2.99 – 2.90 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.09-1.99 (m, 2H). HRMS(ESI+) calcd for C22H25N4O5S2 + [M+H]+489.1261; found 489.1262. MIC: 1.020μM。
2-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 842159DEST_PATH_IMAGE085
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 4.12 – 3.98 (m,4H), 3.81 – 3.70 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 1.82 (br, 2H), 1.73(br, 3H), 1.59 – 1.50 (m, 2H), 1.32 – 1.27 (m, 3H). MS(+ESI) m/z calcd forC20H25N4O6S2 + [M+H]+= 481.1210, found 481.1206. MIC: 0.961μM。
2-(4-(苯甲酰基)哌嗪-1-基)-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 619622DEST_PATH_IMAGE087
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.48 (br, 5H),4.03 – 4.00 (m, 4H), 3.81 (br, 2H), 3.59 (br, 2H), 3.44 (s, 3H). MS(+ESI) m/zcalcd for C20H19N4O6S2 + [M+H]+= 475.0741, found 475.0741. MIC: 0.961μM。
2-(六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-2(1H)-基-6-(甲磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure 772386DEST_PATH_IMAGE089
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 5.34 (br, 1H), 4.38(br, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.19 (br, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.42 (br, 3H), 2.03 –1.90 (m, 4H), 1.65 (br, 1H). MS(+ESI) m/z calcd for C16H19N4O5S2 + [M+H]+=411.0791, found 411.0793. MIC: >4μM。
2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-6-(乙基磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE091
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 4.14 – 3.88 (m,4H), 3.25 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.19 (d, J =4.0 Hz, 2H),1.79 – 1.64 (m, 6H), 1.49 (s, 1H), 1.35 (t, J = 2.0 Hz, 3H), 1.25 – 1.20 (m,2H), 0.92 – 0.87 (m, 2H). MS(+ESI) m/z calcd for C21H28N4O5S2Na+ [M+Na]+=503.1393, found 503.1389. MIC: 0.52μM。
2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-6-(环丙基基磺酰基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE093
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 4.11 (d, J = 2.0Hz, 4H), 2.58 –2.66 (m, 5H), 2.33 (s, 2H), 1.68 – 1.83 (m, 8H), 1.59 (s, 1H),1.45 (s, 2H), 1.33 (s, 2H), 1.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 0.86 (d, J = 4.0 Hz,2H). MS (+ESI) m/z calcd for C22H29N4O5S2 + [M+H]+=493.16，found 492.6. MIC: 0.386μM。
2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-6-(异丙基磺酰基) -8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE095
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.38 – 3.30 (m, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.79 –1.71 (m, 6H), 1.49 (br, 1H), 1.37 – 1.35 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.26 – 1.20 (m, 2H), 0.92 – 0.87 ( m, 2H). MS(+ESI) m/z calcd for C22H30N4O5S2Na+ [M+Na]+=517.1550, found 517.1545. MIC: >2μM。
6-(叔丁基磺酰基)2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE097
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.22 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 4.14 – 3.88 (m, 4H),2.54 (s, 4H), 2.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.79 – 1.70 (m, 6H), 1.49 (br, 1H),1.40 (s, 9H), 1.23 – 1.20 (m, 2H), 0.92 – 0.84 ( m, 2H). MS(+ESI) m/z calcdfor C23H32N4O5S2Na+ [M+Na]+=531.1706, found 531.1701. MIC: >5μM。
2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基) -8-硝基-6-(苯基磺酰基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE099
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.25 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.57 ( t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.11 – 3.85 (m,4H), 2.52 (s, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.78 – 1.70 (m, 6H), 1.48 (br, 1H), 1.22 –1.15 ( m, 2H), 0.86 – 0.89 ( m, 2H). MS (+ESI) m/z calcd for C25H28N4O5S2Na+ [M+Na]+=551.1393, found 551.1389. MIC: >5μM。
结果显示：本发明化合物显示出了明显的抑菌效果，抑菌效果远超过阳性对照异烟肼，尤其是与阳性对照pBTZ169相比，本发明化合物具有明显好的cLogP值。

Claims (10)

1.一种苯并噻嗪酮衍生物，其特征在于，所述苯并噻嗪酮衍生物，的化学结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，R5为以下取代基：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
2.根据权利要求1所述苯并噻嗪酮衍生物，其特征在于，R1包括硝基、卤素、氰基、醛基或者酯基；R2包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基中的一种；R3包括烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基中的一种；R4包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基中的一种；n1=1～3；n2=1～3；R6包括氢、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、取代胺基、苄基、磺酰基中的一种；R9包括氢、烷基、环烷基或者羰基；R10包括烷基、环烷基、杂环基、取代杂环基或者芳基；R11包括烷基、环烷基或者芳基；R12包括烷基、环烷基、杂环基、取代杂环基或者芳基。
3.权利要求1所述苯并噻嗪酮衍生物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。
4.含有权利要求1所述苯并噻嗪酮衍生物的药物组合物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。
5.根据权利要求3或者4的应用，其特征在于，所述结核包括活动性结核、单耐药结核、多耐药结核、广泛多耐药结核；所述结核包括肺结核、肺外结核。
6.以权利要求1所述苯并噻嗪酮衍生物为活性成分的药物组合物。
7.根据权利要求6所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒、糖浆、粉剂或者注射剂。
8.权利要求1所述苯并噻嗪酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）化合物A5与胺化合物反应，得到苯并噻嗪酮衍生物；
（2）将步骤（1）制备的苯并噻嗪酮衍生物的硝基还原，得到化合物A7；化合物A7发生取代反应，得到苯并噻嗪酮衍生物。
9.根据权利要求8所述苯并噻嗪酮衍生物的制备方法，其特征在于，化合物A3或2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸进行氯代反应，得到化合物A4；化合物A4与异硫氰酸盐反应，得到化合物A5。
10.根据权利要求8所述苯并噻嗪酮衍生物的制备方法，其特征在于，还原在铁粉、氯化铵的作用下进行。
CN202110059053.0A 2020-04-08 2021-01-17 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用 Active CN112409294B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010269429.6A CN111303075A (zh) 2020-04-08 2020-04-08 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
CN2020102694296 2020-04-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112409294A true CN112409294A (zh) 2021-02-26
CN112409294B CN112409294B (zh) 2023-01-31

Family

ID=71146138

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010269429.6A Pending CN111303075A (zh) 2020-04-08 2020-04-08 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
CN202110059053.0A Active CN112409294B (zh) 2020-04-08 2021-01-17 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010269429.6A Pending CN111303075A (zh) 2020-04-08 2020-04-08 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN111303075A (zh)
WO (1) WO2021203812A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021203812A1 (zh) * 2020-04-08 2021-10-14 苏州大学 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113121521B (zh) * 2021-03-26 2022-11-04 苏州大学 6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用
CN114957235B (zh) * 2021-05-27 2023-10-24 四川大学华西医院 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法和用途
CN115779953A (zh) * 2022-12-19 2023-03-14 中南大学 铜负载碳基单原子材料及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101809009A (zh) * 2007-07-16 2010-08-18 汉斯-克内尔学院莱布尼茨自然生物学研究及肠病毒感染研究所 新的抗微生物化合物、其合成及其用于治疗哺乳动物感染的应用
CN103221399A (zh) * 2010-11-19 2013-07-24 洛桑联邦理工学院(Epfl) 2-哌嗪-1-基-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用于治疗哺乳动物感染的用途
CN103508980A (zh) * 2012-06-14 2014-01-15 四川大学 苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途
CN105622596A (zh) * 2016-02-19 2016-06-01 浙江司太立制药股份有限公司 含有烷氧亚胺基氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
CN108530448A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 浙江司太立制药股份有限公司 含有碱性氮杂螺环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
CN110204546A (zh) * 2019-06-14 2019-09-06 中国医学科学院医药生物技术研究所 含有二氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7125941B2 (ja) * 2016-09-22 2022-08-25 ライプニッツ－インスティトゥート フュア ナチュルストフ－フォルスチュング ウント インフェクションズバイオロジー エー．フェー． ハンス－ノール インスティトゥート （ハーカーイー） 新しい抗微生物化合物、哺乳動物感染症の治療のためのそれらの使用及び新しい代謝メカニズム
CN111303075A (zh) * 2020-04-08 2020-06-19 苏州大学 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101809009A (zh) * 2007-07-16 2010-08-18 汉斯-克内尔学院莱布尼茨自然生物学研究及肠病毒感染研究所 新的抗微生物化合物、其合成及其用于治疗哺乳动物感染的应用
CN103221399A (zh) * 2010-11-19 2013-07-24 洛桑联邦理工学院(Epfl) 2-哌嗪-1-基-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用于治疗哺乳动物感染的用途
CN103508980A (zh) * 2012-06-14 2014-01-15 四川大学 苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途
CN105622596A (zh) * 2016-02-19 2016-06-01 浙江司太立制药股份有限公司 含有烷氧亚胺基氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
CN108530448A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 浙江司太立制药股份有限公司 含有碱性氮杂螺环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
CN110204546A (zh) * 2019-06-14 2019-09-06 中国医学科学院医药生物技术研究所 含有二氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GANG ZHANG 等: "Spirocyclic and Bicyclic 8‑Nitrobenzothiazinones for Tuberculosis with Improved Physicochemical and Pharmacokinetic Properties", 《ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
JÉRÉMIE PITON 等: "Structure-based drug design and characterization of sulfonyl-piperazine benzothiazinone inhibitors of DprE1 from Mycobacterium tuberculosis", 《ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER》 *
KAI LV 等: "Identification of Better Pharmacokinetic Benzothiazinone Derivatives as New Antitubercular Agents", 《ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021203812A1 (zh) * 2020-04-08 2021-10-14 苏州大学 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021203812A1 (zh) 2021-10-14
CN111303075A (zh) 2020-06-19
CN112409294B (zh) 2023-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112409294B (zh) 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
EP2802577B1 (en) Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
US5244908A (en) Imidazopyridine derivatives and their pharmaceutical use
JP6215338B2 (ja) キナーゼモジュレーターとして有用な二環式ヘテロ環置換ピリジル化合物
EP1799690B1 (de) Thiazolyl-dihydro-indazole
CN111269197A (zh) 苯并噻嗪酮化合物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
US20050171101A1 (en) Phenanthridinones as parp inhibitors
JP2006520795A (ja) カンナビノイドレセプターリガンド
FR2910473A1 (fr) Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0590428A1 (de) Azachinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
PL193898B1 (pl) Pochodne dihydropirymidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środki lecznicze i sposób ich wytwarzania
CA2727859A1 (en) SULFUR-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING ß-SECRETASE-INHIBITING ACTIVITY
KR20130046436A (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n''-다이아릴티오우레아 및 n,n''-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN113121521B (zh) 6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用
EP3558305A1 (en) Heterocyclic compounds as hiv protease inhibitors
US20060142319A1 (en) Pyridyl-substituted spiro-hydantoin crystalline forms and process
PT88614B (pt) Processo para a preparacao de antagonistas do factor activador de plaquetas di-hidropiridinicos
CA1093081A (en) Process for the production of aryl ureas
US7186727B2 (en) Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
CA2110337A1 (en) O-aryl ethers of morphinans
TW201132645A (en) Tricyclic antibiotics
WO2008100622A2 (en) Biaryl-substituted tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
FR2911605A1 (fr) Derives de pyrrolopyridine-2-carbowamides, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2694994A1 (fr) Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
AU705938B2 (en) Pyridazino quinoline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant