JPH032156B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、制癌剤またはその中間体として有用
な新規な５−フルオロウラシル誘導体およびその
製造方法に関するものである。 （従来の技術とその問題点） 従来、５−フルオロウラシルおよびその誘導
体、例えば１−（2′−テトラヒドロフラニル）−５
−フルオロウラシル、１−ヘキシルカルバモイル
−５−フルオロウラシルなどが制癌剤として知ら
れている。 しかし、これらの化合物は毒性を有するので、
生体に悪い影響を与え、また、経口投与の場合に
は消化器等に障害を与える等の欠点があつた。こ
のため、制癌剤として投与する際には毒性を弱め
る必要があり、毒性を弱めると制癌作用も小さく
なるので、大量に投与しなければならない等問題
があつた。また、目的生成物を精製することが難
しく純粋なものが得難い場合が多かつた。 本発明は充分な抗腫瘍作用を有すると共に、生
成物が純粋で、毒性の少ない制癌剤を提供するこ
とを目的とする。 （問題点を解決するための手段） 本発明は次式： で表される３−ニコチノイル−５−フルオロウラ
シルである。 また、本発明は５−フルオロウラシルとニコチ
ン酸塩化物とを反応させて１，３−ジニコチノイ
ル−５−フルオロウラシルとし、これをアルコリ
シスして前記式で表される５−ニコチノイル−５
−フルオロウラシルを製造するに当たり、５−フ
ルオロウラシルとニコチン酸塩化物とを−50℃な
いし−10℃の低温条件下で反応させることを特徴
とする。 本発明の化合物は、新規な化合物であり、抗腫
瘍作用を示し、制癌剤またはその中間体として有
用なものである。 従来より、３−アシル型の５−フルオロウラシ
ルの製造法、およびその制癌活性については種々
検討されており、例えば特開昭55−108857号公報
は３−ベンゾイル−５−フルオロウラシルについ
て記載している。しかしながら、本発明の化合物
については全く記載がなく、制癌活性、毒性等に
関する薬理的性質は不明であつた。その理由は、
従来の方法では本発明の化合物を製造することが
不可能であつたためである。 本発明の化合物は以下に示すように二段階の反
応によつて製造される。 即ち、５−フルオロウラシルとニコチン酸塩化
物とを反応させ式（）で表される１，３−ジニ
コチノイル−５−フルオロウラシルとした後、部
分的アルコリシスを行い式（）で表される３−
ニコチノイル−５−フルオロウラシルを合成する
方法であり、これを反応式で示せば次のようにな
る。 まず、第１段階の反応について説明する。 ５−フルオロウラシルとニコチン酸塩化物の割
合は、モル比で１：２ないし１：３の範囲が望ま
しい。反応溶媒としてはベンゼン、トルエン、ジ
オキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、クロロ
ホルム等とピリジン、トリエチルアミン等の塩基
性溶媒の組合せか、または塩基性溶媒の単独使用
が適当である。 本発明の製造法において最も重要な条件につい
て述べると反応開始温度は−50℃ないし−10℃、
より好ましくは−30℃ないし−20℃とすることが
必要であり、その後、１〜２時間かけて０℃ない
し室温まで昇温させるのが望ましい。 反応開始温度が−50℃よりも低いと反応の進行
が遅く非実用的であり、−10℃よりも高くなると
副生成物が生じやすく、また精製操作が困難にな
ることから上記温度範囲に定めた。 従来、５−フルオロウラシルのジアシル化反応
は室温ないしピリジン還流温度で行われていた。
しかし、５−フルオロウラシルをニコチノイル化
させる反応に従来の温度条件を適用すると最終目
的物は得られないか、または好ましくない副反応
を併発するため、その収率は極めて低いものにな
り、本発明の化合物を製造するための方法とはな
り得ない。そこで本発明の製造法では前記の温度
条件を用いたことに特徴がある。 本反応において、反応の進行と共に塩基の塩酸
塩が沈降してくるので、反応終了後、これをろ別
し、ろ液を濃縮して１，３−ジニコチノイル−５
−フルオロウラシル主体の残渣を得る。 この残渣は、ジニコチノイル体（）の含有率
が高いため、特に精製して取り出す必要はなく、
次の工程に進むことができる。 第２段階の反応は、第１段階において取得した
１，３−ジニコチノイル−５−フルオロウラシル
主体の残渣を無水のアルコール、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等に溶解し撹拌
して行う。 反応温度は０℃ないし室温が適当である。 反応時間は0.5ないし１時間が適当である。 反応終了後、析出した目的生成物の結晶をろ取
し、アルコリシスにおいて使用したと同様の無水
のアルコーで洗浄し、乾燥後、目的とする３−ニ
コチノイル−５−フルオロウラシルを取得でき
る。 以上のようにして得られた式（）で示される
本発明の３−ニコチノイル−５−フルオロウラシ
ルは抗腫瘍作用を有する。このことは、実験腫瘍
マウスＰ−388を用いて実験することができる。
得られた結果を表１に示す。この表から本発明の
誘導体が実験腫瘍マウスＰ−388を抑制すること
が明らかである。 （実施例） 以下、本発明の化合物および製造方法を実施例
により更に詳細に説明する。 実施例 １ ５−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ５−フルオロウラシル8.12ｇ（62.4mmol）を
ピリジン100mlとベンゼン30mlの混合溶媒中に取
り、−30℃に冷却後、ニコチン酸塩化物19.4ｇ
（137mmolのベンゼン（20ml）溶液ををゆつくり
と滴下し、滴下後室温まで１時間かけて昇温しな
がら撹拌反応させた。析出したピリジン塩酸塩を
ろ過により除き、ろ液を濃縮して得られる残渣に
酢酸エチル200mlを加え溶解し、不溶物を除いた。
ろ液を減圧下、濃縮して得られる１，３−ジニコ
チノイル−５−フルオロウラシル主体の生成物を
無水メタノール60mlに溶解し、室温で30分間、撹
拌反応させた。析出した結晶をろ取し、無水メタ
ノールで洗浄、減圧下、室温で乾燥し、５−フル
オロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−２，４
−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン6.68ｇ
（28.4mmol）を得た。 収率45.5％、融点160〜162℃¹ H−NMR（CD₃SOCD₃−TMS）：δ〔ppm〕；
7.60（dd；Ｊ＝８Hz，５Hz，1H），7.98（ｄ；Ｊ＝
６Hz，1H），8.3〜8.65（ｍ；1H），8.88（dd；Ｊ＝
５Hz，２Hz，1H），9.17（ｄ；Ｊ＝２Hz，1H），
11.5（brs；1H）． IR_nax（KBr disk）〔cm^-1〕；3560（Ｎ−Ｈ），3080
（

【式】），1755，1720，1680（Ｃ＝０），1245 （

〔抗腫瘍作用試験〕

CDF₁またはBDF₁マウス（５週令）にｐ−388
マウス白血病細胞１×10⁶個／マウスを腹腔内移
植し、所定量の本発明化合物を翌日から５日間連
続腹腔内投与した。 実験群には１投与レベルに対して各６匹を、対
照群には35匹を用いた。抗腫瘍活性の判定は次式
で表わされる生存日数比（Ｔ／Ｃ）により行い、
その結果を表１に示す。 生存日数比（Ｔ／Ｃ）＝投与群の平均生存日数／対照群
の平均生存日数× 100（％）

〔急性毒性試験〕

本願化合物をマウスに投与して測定したLD₅₀
は400mg／Kgであつた。 （発明の効果） 本発明の化合物は、抗腫瘍作用を示すので、制
癌剤またはその中間体として有用であり、毒性の
少ない制癌剤を提供することができる。また、生
体に悪い影響を与えることなく、さらに、経口投
与の場合には消化器等に負担をかける等の欠点も
ない。また、温度条件を特に定めた本発明の製造
方法を用いると、３−ニコチノイル−５−フルオ
ロウラシルを比較的純粋な目的生成物として得る
ことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： で表される３−ニコチノイル−５−フルオロウ
   ラシル。 ５−フルオロウラシルとニコチン酸塩化物と
   を反応させて１，３−ジニコチノイル−５−フ
   ルオロウラシルとし、これをアルコリシスして
   次式： で表される３−ニコチノイル−５−フルオロウ
   ラシルを製造するに当たり、５−フルオロウラ
   シルとニコチン酸塩化物とを−50℃ないし−10
   ℃の低温条件下で反応させることを特徴とする
   ３−ニコチノイル−５−フルオロウラシルの製
   造方法。