JPH07107077B2 - ９−デオキソ−９（ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンａおよびそのｏ−誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、細菌に感染された哺乳動物の治
療に有効な、抗菌活性を有する新規化合物に関するもの
である。化合物それ自身は他の抗菌物質を合成する際の
中間体としても有用である。特に加えて、本発明は以下
の構造で示されるマクロライド抗生物質として良く知ら
れるエリスロマイシンＡの誘導体に関するものである。

【化３】

【０００２】更に、本発明は以下の構造を有する化合物
に関するものである。

【化４】 ここでＲは水素、Ｃ_1-10のアルキルあるいはアリールス
ルホニル基である。

【０００３】新規薬理学的な構成成分、および抗菌剤と
して使用するその使用法も本発明に含まれる。

【０００４】エリスロマイシンＡオキシムのＺ型の幾何
異性体は今まで得られず、Ｅ型異性体のみが使用されて
いた。

【０００５】エリスロマイシンＡのＣ−９カルボニル基
は考慮すべき化学修飾の位置であった。例えばケトンを
還元して９−ヒドロキシ誘導体に変換し、そしてヒドロ
キシアミンおよびヒドラジンと縮合させ、相当するオキ
シムおよびヒドラゾン誘導体を調製する（M. V. Sigal,
Jr., P. F. Wiley, K. Gerzon, E. H. Flynn, U. C.Qu
ark および O. Weaver J. Am. Chem. Soc., １９５６
年、７８巻、３８８ページ； E. H. Massey, B. Kitche
ll, L. D. Martin, K. Gerzon および H. W. Murphy Te
trahedron Lett., １９７０年、１５７ページ）。９位
の炭素を化学修飾したすべての化合物のうち、オキシム
誘導体がおそらく最も抗菌作用および更に化学修飾を行
なう上での基質として価値のある物質である。オキシム
基のアルキル化によって、生物学的に興味のある９−ア
ルコキシイミノ誘導体を調製することができる。このう
ちロキシスロマイシン（roxithromycin)は臨床応用の可
能性がある（US Patent ４，３４９，５４５）。オキシ
ム基はまた還元を受け、相当する９−イミノおよび９−
アミノ誘導体が調製される。これは転じて更に化学修飾
を受ける中間体でもある（G. H. Timms および E. Wild
smith TetrahedronLett., １９７１年、１９５ペー
ジ）。９−（Ｓ）−アミノ異性体の特に有用な誘導体に
臨床において使用される可能性のあるジリスロマイシン
（dirithromycin)がある。更に近年、エリスロマイシン
Ａオキシムのベックマン転位により環が伸張した一連の
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン類縁体が調製
された。これらの興味ある抗菌作用および改善された薬
物動態特性を有する（S. Djokic,G. Kobrehel, G. Laza
revski, N. Lopotar および Z. Tamburasev, J. Chem.
Soc. Perkin Tras. I，１９８６年、１８８１ペー
ジ）。これらの内、特に有効なメンバーに臨床応用の可
能性のあるアジスロマイシン (azithromycin) がある。

【０００６】エリスロマイシンＡオキシムにおけるオキ
シイミノ基の立体配置はエリスロマイシンＢオキシムの
主要異性体のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペ
クトルと比較することにより（９Ｅ）であると帰属され
た（R. S.Egan, L. A. Freiberg および W. H. Washbu
rn, J. Org. Chem., １９７４年、３９巻、２４９２ペ
ージ）。エリスロマイシンＢはエリスロマイシンＡの１
２−ヒドロキシ基が水素原子に置き換わった化合物であ
る。エリスロマイシンＢではマイナー成分の不安定な
（９Ｚ）オキシム異性体が単離され、 ¹Ｈ ＮＭＲ、¹³
Ｃ ＮＭＲおよび赤外吸収スペクトルにより同定され
た。今日まで、これがエリスロマイシンＺ−オキシムの
単離と同定についての最初でかつ唯一の報告例である
（同前述論文）。エリスロマイシンＡのＺ型の立体配置
を決定するための同様の試みは、単離可能なマイナー異
性体を得ることができない為に行なうことができなかっ
た。

【０００７】本発明はエリスロマイシンＡオキシムの
（９Ｅ）体を相当する（９Ｚ）体に異性化する方法に関
するものであり、またこれまで知られていなかった（９
Ｚ）体を安定な結晶体として単離する方法に関するもの
である。（９Ｅ）体で記述したように、（９Ｚ）体も抗
菌活性を有しており、新規合成物へと変換する更なる化
学修飾のための化合物として供給される。

【０００８】本発明は、９位のオキシイミノ基の立体配
置がＺ型である以下の構造式に示される新規化合物に関
するものである。

【化５】

【０００９】上記の化合物の薬事上許容されている塩も
本発明に含まれる。そのような塩は、通常、不活性な溶
媒中で構造式IIの化合物を適当な酸の化学等量的量と結
合させる方法で、酸添加により調製される。そして塩
は、減圧溜去、あるいは自然に塩が沈殿した時は濾過に
より、あるいは他の溶媒を添加したり、非極性の溶媒を
添加したりして沈殿を形成させた後、それを濾過するこ
とにより調製する。代表的な塩は以下に示すようなもの
があげられる。

【００１０】酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸
塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化
物、カルシウムＥＤＴＡ塩、カンファースルホン酸塩、
炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒド
ロ塩酸塩、ＥＤＴＡ塩、１，２−エタンジスルホン酸
塩、ラウリルプロピオン酸流酸塩、エタンスルホン酸
塩、コハク酸エチル塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸
塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸
塩、グリコリルアルザニリン酸塩（４−アミノフェニル
砒酸塩）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭
酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸、ラク
トビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸
塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メ
チル塩、硫酸メチル塩、ガラクタリン酸塩、２−ナフタ
レンスルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オキザル酸
塩、パモン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リ
ン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル
酸塩、ステアリン酸塩、水酢酸塩、コハク酸塩、タンニ
ン酸塩、酒石酸塩、８−クロロテオフィリン酸塩、トシ
ル酸塩、 Triethiodode 、ペンタン酸塩。

【００１１】アルキルとは直鎖、あるいは枝分れした、
炭素数１から１０の、１つ以上の不飽和度を有するアル
カン、アルケン、アルキンを意味する。

【００１２】アリールとはフェニル基を意味する。

【００１３】薬理学的に有効な量とは組織、器官組織、
動物固体に対して、生物学的あるいは医学的な反応を惹
起させるだけの薬剤、あるいは製薬的な化合物の量であ
る。そして上記の生物学的な反応は科学者、あるいは医
者が研究しているものである。

【００１４】抗菌的に有効な量とは、菌が感染した場所
であるレベルの抗菌活性を示す抗菌剤の量であり、ある
意味では被感染動物が感染に打ち勝つだけの量である。

【００１５】構造式IIの化合物は既に有効な出発物質、
試薬、および既存の合成経路を用いた反応経路あるいは
修飾により簡単に調製できる。これらの反応には、この
分野で普通に使われているが、詳細には記述されていな
い様々な方法も含まれる。

【００１６】１反応過程で以下の構造の９−デオキソ−
９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ

【化６】 が、以下の構造の９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡ

【化７】 を水素性、あるいは無水素性の溶媒下で塩基と反応させ
調製される。塩基はアルカリ金属の水酸化物で溶媒はア
ルコールが好ましい。塩基が水酸化リチウム（１水和
物）で溶媒がエタノールが最も好ましい。

【００１７】本発明の合成法の最適化には、 IIIの９位
のヒドロキシイミノ基の脱水素化を完全にできるだけの
十分な塩基性を示す塩基と溶媒の組合せが必要である。
更にオキシムアニオンは、完全に異性化が遂行する間、
適当な塩基と溶媒の組合せによる反応条件下でかなり安
定でなければならない。

【００１８】IIIに塩基を添加する時、以下の反応式に
示されるような平衡状態になる。

【化８】

【００１９】アニオンの反応の後処理はオキシムアニオ
ンへの水素付加により行ない、中性のオキシム混合物が
産生される。この混合物から、結晶化や、クロマトグラ
フィーそれに続く結晶化により目的物質であるＺ異性体
が単離される。

【００２０】平衡混合物中のＥ異性体とＺ異性体のオキ
シムアニオン（反応終了後の中性化合物も含む）の相対
量は、幾つかの因子によって制御することができる。こ
れらの因子は（ａ）塩基の強さや量、（ｂ）対イオン
（Ｍ⁺ )の大きさ、（ｃ）反応溶媒、および（ｄ）反応
温度である。

【００２１】適切な塩基は水酸化物、アルコキシド、炭
酸塩、金属アミド、アミンおよび金属水素化物である。
構造式ＩＩにおいてＲがＣ_1-10アルキル基又はアリール
スルホニル基である化合物は、構造式ＩＩにおいてＲが
水素である化合物、すなわち後述する実施例２の９
（Ｚ）−オキシムを使用して容易に生成できる。すなわ
ち、９（Ｚ）の窒素原子上の水酸基は、例えば前述した
米国特許第４，３４９，５４５号に教示されるように、
アルキル化剤又はアリールスルホン化剤（例えば、アル
キルハライド、アリールスルホンアミドなど）を利用し
て、アルキル化又はアリールスルホン化される。

【００２２】以下の試薬のリストは適切な塩基や溶媒の
例であるが、これらは全てを例示しているのではなく、
通常よく使用されることで知られた他の塩基や溶媒も除
外することはない。好ましい塩基や溶媒はアステリスク
で示し、最も好ましい塩基や溶媒はダガーで示した。塩基 1.水酸化物 ＊† LiOH 水酸化リチウム ＊† NaOH 水酸化ナトリウム ＊ KOH 水酸化カリウム CsOH 水酸化セシウム Ca(OH)₂ 水酸化カルシウム Mg(OH)₂ 水酸化マグネシウム ＊ Me₄NOH 水酸化テトラメチルアンモニウム BnMe₃NOH 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム Et₄NOH 水酸化テトラエチルアンモニウム Bu₄NOH 水酸化テトラブチルアンモニウム 2.アルコキシド ＊† LiOMe リチウムメトキシド ＊† LiOEt リチウムエトキシド LiOiPr リチウムイソプロポキシド LiOnBu リチウムｎ−ブトキシド LiOsBu リチウムsec −ブトキシド ＊† NaOMe ナトリウムメトキシド ＊† NaOEt ナトリウムエトキシド NaOPr ナトリウムｎ−プロポキシド NaOiPr ナトリウムイソプロポキシド NaOnBu ナトリウムｎ−ブトキシド NaOsBu ナトリウムsec −ブトキシド NaOtBu ナトリウムtert−ブトキシド NaOSiMe₃ ナトリウムトリメチルシラネート KOMe カリウムメトキシド ＊ KOEt カリウムエトキシド KOtBu カリウムtert−ブトキシド KOSiMe₃ カリウムトリメチルシラノエート KOsBu カリウムsec −ブトキシド CsOtBu セシウムtert−ブトキシド Ca(OMe)₂ カルシウムメキシド ＊ Mg(OEt)₂ マグネシウムメトキシド Ti(OEt)₄ チタニウム（IV）エトキシド Ti(OiPr)₄ チタニウム（IV）イソプロポキシド BnMe₃NOMe ベンジルトリメチルアンモニウムメトキシド 3.炭酸塩 K₂CO₃ 炭酸カリウム ＊ Cs₂CO₃ 炭酸セシウム Na₂CO₃ 炭酸ナトリウム 4.アミド（無水素溶媒中で使用） LiNH₂ リチウムアミド LiNMe₂ リチウムジメチルアミド ＊ LiNiPr₂ リチウムジイソプロピルアミド LiN(C₆H₁₁)₂ リチウムジシクロヘキシルアミド LiN(SiMe₃)₂ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド NaNH₂ ナトリウムアミド KN(SiMe₃)₂ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド 5.アミン ＊ TMG １，１，３，３−テトラメチルグアニジン DBU １，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７ −エン プロトンスポンジ１，８−ビス（ジメチルアミノ）−ナフタレン 6.ハイドライド（無水素溶媒中で使用） LiH リチウムハイドライド ＊ NaH ナトリウムハイドライド KH カリウムハイドライド 7.溶媒 ａ．水素性 H₂O 水（通常アルコール溶媒と組み合せて使用する） ＊† MeOH メタノール ＊† EtOH エタノール ＊ iPrOH イソプロパノール ｎ−BuOH ｎ−ブタノール ｓ−BuOH sec −ブタノール ｔ−BuOH tert−ブタノール ｂ．非水素性 ｉ．非極性（このグループは通常水素性あるいは極性溶媒と組合せて使用する ） Et₂O ジエチルエーテル THF テトラヒドロフラン DME ジメトキシエタン PhMe トルエン CH₂Cl₂ ジクロロメタン CHCl₃ クロロホルム ii．極性 ＊ DMF ジメチルホルムアミド DMAC ジメチルアセトアミド DMI １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン ＊ NEP １−エチル−２−ピロリジノン ＊ NMP １−メチル−２−ピロリジノン HMPA ヘキサメチルホスホルアミド MeNO₂ ニトロメタン ＊ MeCN アセトニトリル ジオキサン ピリジン ＊ DMSO ジメチルスルホキシド

【００２３】好ましくは、本発明の化合物を合成する反
応はＥ異性体が溶媒中に１−２５％（ｗ／ｖ）の濃度で
行なわれるのが良く、最も好ましいのは１０％（ｗ／
ｖ）である。使用される塩基される塩基の量は好ましく
は出発物質のＥオキシムに対して１．０−１０．０モル
当量が良く、より好ましいのは１．０−３．０モル当量
であり、最も好ましいのは２．０モル当量である。反応
は通常０から８０℃で進行させるが、より好ましくは２
２−２５℃である。反応は０．５時間から２０日間遂行
するが、最も好ましいのは２０から２４時間以上であ
る。

【００２４】以下の例は本発明の合成法を更に分りやす
く例示したものである。このような文献中でよく使用さ
れ前記の様々な塩基や溶媒中で反応させる合成法は簡単
に理解でき、本発明においても使用される。

【００２５】

【実施例】

【実施例１】９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡの合成

【化９】 ピリジン（５００mL) に溶解したエリスロマイシンＡ
（１００ｇ，約９５％純度，０．１２９モル， Aldrich
Chemical Inc., ミルウォーキー，ウィスコンシンより
購入）溶液にヒドロキシルアミン塩酸（２２４ｇ，３．
２３モル）を添加した。この混合溶液を室温にて２７時
間攪拌し、約４０℃で減圧濃縮した。半乾固した残渣を
１晩真空ポンプにて減圧下放置した。その後エタノール
（６００mL）に溶解し、１５分間攪拌し、濾過した。集
めた固体を熱エタノール（５０℃）で洗浄した。濾液と
洗浄画分を集め、減圧濃縮し淡青の泡状物質を得た。こ
の泡状物質を水（８５０mL）で振ると、厚いエマルジョ
ンが形成した。これを直ちに室温にて２．５時間攪拌
し、濾過可能な沈殿物を得た。この沈殿物を集め、水
（１５０mL）で洗浄し、減圧下乾燥し白色の固体（１１
７．７ｇ）を得た。

【００２６】粗オキシム塩酸を５％重炭酸ナトリウム溶
液（１０００mL）とメチレンクロライド（１０００mL）
に懸濁させ、混合液を５Ｎの水酸化ナトリウムを添加し
ながらpHを９．５にし、攪拌した。この層を分離し、水
層を酢酸エチル（５００mL）およびジエチルエーテル
（５００mL）で抽出した。有機層と抽出液を合せ、硫酸
ナトリウムで脱水し、濾過後、減圧濃縮し白色固体（９
２．３ｇ）を得た。この固体を熱酢酸エチル（２５０m
L）に溶解し、この溶液を熱ヘキサン（４００mL）で希
釈し、冷蔵庫に１晩放置した。９−デオキソ−９（Ｅ）
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの結晶を集め、
減圧乾固し白色固体（８８．５ｇ）を得た。

【００２７】赤外吸収（メチレンクロライド中） 3560,
3400 (br), 2980, 2950, 1735, 1460, 1389, 1165, 1
110, 1085, 1050, および 1010 cm^-1。¹ H NMR (CDCl₃ 中) δ 5.05 (dd, H-13)、 4.90 (d, H-
1") 、 4.38 (d, H-1') 、 4.01 (m, H-5") 、 3.99
(d, H-3)、 3.74 (m, H-8)、 3.66 (s, H-11) 、3.54
(d, H-5)、 3.45 (m, H-5') 、 3.28 (s, OCH₃) 、 3.2
3 (dd, H-2')、 2.96 (t, H-4") 、 2.87 (m, H-2)、
2.64 (q, H-10) 、 2.43 (m, H-3') 、 2.32 (d, H-2"
エカトリアル）、 2.27 (s, N(CH₃)₂)、 1.98 (m, H-
4)、 1.87 (m, H-14a)、 1.63 (m, H-4' エカトリア
ル）、 および 1.46 (s, 6-CH₃)¹ H NMR (CD₃OD 中) δ 5.19 (dd, H-13)、 4.48 (d, H-
1') 、 4.15(dq, H-5")、 3.98 (d, H-3)、 3.76 (m, H
-8)、 3.70 (m, H-5') 、 3.67 (s, H-11) 、3.58 (d,
H-5)、 3.33 (s, OCH₃) 、 3.23 (dd, H-2')、 3.01
(d, H-4") 、 2.92 (m, H-2)、 2.72 (m, H-10) 、 2.7
0 (m, H-3') 、 2.43 (d, H-2" エカトリアル）、 2.3
3 (s, N(CH₃)₂)、 2.01 (m, H-4)、 1.88(m, H-14a)、
1.72 (m, H-4' エカトリアル）、 1.58 (dd, H-2" ア
キシャル）、 1.48 (m, H-14b)、1.45 (s, 6-CH₃)、 1.
26 (d, 5"-CH₃) 、 1.23 (s, 3"-CH₃) 、 1.14 (s, 12-
CH₃) 、 1.10 (d, 4-CH₃)、 1.05 (d, 8-CH₃) および
0.84 (t, CH₂CＨ ₃)¹³ C NMR (CDCl₃ 中) δ 175.3、 171.3、 103.1、 96.
3 、 83.5 、 80.3 、78.1 、 77.1 、 75.1 、 74.3
、 72.6 、 71.2 、 70.9 、 68.8 、 65.4 、65.3 、
49.4 、 44.6 、 40.3 、 38.8 、 37.8 、 35.1 、 3
2.6 、 29.2 、27.0 、 25.4 、 21.5 、 21.3 、 18.7
、18.6 、 16.3 、 14.3 、 10.6 、および 9.3¹³ C NMR (CD₃OD 中) δ 177.5、 171.6、 104.0、 98.
0 、 84.2 、 81.2 、79.3 、 78.3 、 76.3 、 74.2
、 72.9 、 72.2 、 69.0 、 66.7 、 65.2 、50.0 、
46.3 、 40.7 、 39.3 、 36.2 、 32.0 、 27.4 、 2
6.7 、 22.3 、22.0 、 21.6 、 19.3 、 19.1 、 17.3
、16.6 、 14.8 、 11.2 、 および10.2 EI 質量分析スペクトル、 m/e 748 、 590、 574、 4
62、 431、 416、 398、 174、 159、 158、 および
１１６

【００２８】

【実施例２】

【化１０】 ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡの９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
エリスロマイシンＡへの変換 方法１ ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２０．０ｇ，２６．７ミリモル）を水酸化リ
チウム１水和物（２．２５ｇ，５３．５ミリモル）を溶
解した無水エタノール（２００ｍＬ）に攪拌しながら添
加した。溶液を窒素気流下、室温にて１晩攪拌した。溶
媒を減圧溜去し、残渣を酢酸エチル（２００mL）と食塩
水（１２０mL）で分液操作した。この混合液を２Ｎ塩酸
にてpHが１１から９．３になるよう調整した。酢酸エチ
ルを除去し、食塩水を再度酢酸エチル（２×２００mL）
で抽出した。酢酸エチル層を合せて食塩水（１００mL）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過後減圧
濃縮し、泡状物質（約２０ｇ）を得た。

【００２９】粗オキシム混合物をメチレンクロライド
（２２０mL）に溶解し、室温にて１時間攪拌し、白色固
体（１８．７ｇ）を得た。これを酢酸エチル（１００m
L）に溶解し、ニトロメタン（１００mL）で希釈した。
このうち５０mLを減圧濃縮した。更にニトロメタン（５
０mL）を添加し、８０mLの溶媒を減圧濃縮した。この溶
液に９（Ｚ）異性体を添加し室温にて３時間攪拌した。
この懸濁液を濾過し、ニトロメタン（２０mL）で洗浄
後、窒素気流下で乾燥させ、白色固体の９−デオキソ−
９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１
４．８ｇ，収率７４％）を得た。

【００３０】融点 １５７−１６４℃ 赤外吸収（CHCl₃ 中） 3680, 3435 (br), 2970, 2940,
1725, 1455, 1375, 1345, 1165, 1105, 1085, 1045, 10
05, および950 cm ^{-1 1} H NMR (CDCl₃ 中) δ 5.01 (dd, H-13)、 4.87 (d, H-
1") 、 4.40(d, H-1') 、 3.98 (m, H-3 および H-
5")、 3.80 (s, H-11) 、 3.49 (m, H-5 および H-
5')、 3.27 (s, OCH₃) 、 3.21 (dd, H-2')、 2.99 (t,
H-4") 、 2.8 (m, H-8, H-2 および H-10)、 2.74 (m,
H-10) 、 2.43 (m, H-3’)、 2.32 (d, H-2"エカトリ
アル）、 2.27 (s, N(CH₃)₂)、 1.91 (m, H-4)、 1.87
(m, H-14a)、 1.63 (m, H-4' エカトリアル）、 1.51
(m, H-2" アキシャルおよび H-7）、 1.42 (m, H-14
b)、 1.37 (s, 6-CH₃) 、 1.28 (d, 10-CH₃) 、 1.24
(d, 5"-CH₃) 、 1.19 (s, 3"-CH₃) 、 1.18 (d, 5'-C
H₃) 、 1.12 (d, 2-CH₃)、 1.11 (s,12-CH₃) 、 1.08
(d, 8-CH₃)、 1.04 (d, 4-CH₃) および 0.79 (t, CH₂C
Ｈ ₃)¹ H NMR (CD₃OD 中) δ 5.20 (br d, H-13)、 4.50 (br
d, H-1')、 4.16 (dq,H-5")、 4.02 (d, H-3)、 3.70
(m, H-5') 、 3.56 (br d, H-5) 、3.34 (s,OCH₃) 、
3.25 (dd, H-2')、 3.03 (d, H-4") 、 2.87 (m, H-
8)、 2.84 (m, H-2)、 2.73 (m, H-3') 、 2.44 (d, H-
2" エカトリアル）、 2.33 (s, N(CH₃)₂)、 1.97 (m,
H-4)、 1.88 (m, H-14a)、 1.73 (m, H-4' エカトリア
ル）、 1.64 (m, H-7)、 1.59 (dd, H-2" アキシャ
ル）、 1.47 (m, H-14b)、 1.36 (br s,6-CH₃) 、 1.28
(d, 5"-CH₃) 、 1.24 (s, 3"-CH₃) 、 1.18 (m, 5'-CH
₃, 2-CH_3, 8-CH₃ および 10-CH₃)、1.13 (s, 12-C
H₃)、 1.08 (d, 4-CH₃)、および 0.86 (t, CH₂CＨ ₃)¹³ C NMR (CDCl₃ 中) δ 176.2、 168.2、 102.8、 95.
9 、 83.6 (br)、 79.3 (br)、 77.9 、 77.3 、 75.2
、 75.1 、 72.7 、 71.0 、 70.9 、 68.8 、65.5 、
65.3 、 49.4 、 40.2 、 39.9 (br)、 37.8 (br)、3
5.7 (br) 、 34.9 、 34.1 (br)、 28.9 、 26.0 (b
r)、 21.4 、 21.3 、 19.8 (br)、 18.4 、16.8 、 1
5.3 (br)、 10.7 、および 9.2¹³ C NMR (CD₃OD 中) δ 177.7、 170.0、 103.9、 97.
7 、 84.3 (br)、 80.7 、 79.2 、 78.1 、 77.0 (b
r)、 76.1 、 74.1 、 72.8 、 71.7 (br)、 69.2 、 6
6.7 、 65.1 、 49.9 、 46.2 (br)、 41.8 (br)、 40.
8 、 40.5 (br)、36.0 、 33.8 (br)、 31.9 、 26.7
(br)、 22.8 、 21.8 、 21.7 (br)、 21.6 、 19.1 、
17.5 、 15.8 (br)、 12.2 (br)、 11.3 、および 10.
1 FAB 質量分析スペクトル、 m/e 749 、 591、 416、 3
98、 174、 159、 158、および 116 元素分析 C₃₇H₆₈N₂O₁₃ に対する計算値： Ｃ，59.34 ； Ｈ，9.
15 ； Ｎ，3.74． 実測値： Ｃ，59.12 ； Ｈ，8.80 ； Ｎ，3.82．

【００３１】方法２：エタノール中１．０ LiOH 無水エタノール（２．５５mL）に溶解した水酸化リチウ
ム１水和物（１４．３mg，０．３４ミリモル）溶液に９
−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイ
シンＡ（２５５mg，０．３４ミリモル）を添加した。こ
の溶液を室温にて２５時間攪拌した後、６８時間冷凍庫
中にて−２０℃で６８時間放置した。室温に戻した後、
溶液を減圧濃縮乾固した。この残渣を希塩酸添加により
pHを９．２にし、飽和食塩水（５mL）および酢酸エチル
（５mL）中で攪拌した。攪拌後、層を分離し、水層を更
に酢酸エチル（２×２．５mL）で抽出した。酢酸エチル
層を合せ、飽和食塩水（４mL）で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮し白色の泡状物質（２
６３mg）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトルによる解析に
よりこれらは９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒド
ロキシイミノエリスロマイシンＡの３１：６９の混合物
であると判明した。

【００３２】方法３：エタノール中２．０ LiOH 無水エタノール（２．９mL）に溶解した水酸化リチウム
１水和物（３２．６mg，０．７７６ミリモル）溶液に９
−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイ
シンＡ（２９１mg，０．３３３ミリモル）を添加した。
この溶液を室温、窒素下にて２２．５時間攪拌した。溶
液を減圧濃縮乾固し、残渣を２Ｎ塩酸添加によりpHを９
にし、飽和食塩水（５mL）および酢酸エチル（５mL）中
で攪拌した。この混合液を振盪した後、２層を分離し、
水層を更に酢酸エチル（２×２．５mL）で抽出した。酢
酸エチル層を合せ、飽和食塩水（４mL）で洗浄後、硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮し白色の泡状
物質（２９９mg）を得た。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルによ
る解析によりこれらは９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９
（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの２１：
７９の混合物であると判明した。

【００３３】方法４：エタノール中３．０ LiOH 無水エタノール（２．４mL）に溶解した水酸化リチウム
１水和物（４０．２mg，０．９５７ミリモル）溶液に９
−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイ
シンＡ（２３９mg，０．３１９ミリモル）を添加した。
この溶液を室温にて窒素置換下、２１．７時間攪拌し
た。方法３と同様にして後処理を行ない、白色の泡状物
質（２３６mg）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトルによる
解析によりこれらは９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９（Ｚ）
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの１９：８１の
混合液であると判明した。

【００３４】方法５：メタノール中２．０ NaOEt 窒素下、無水エタノール（７．８mL）に新しく切った金
属ナトリウム（４８mg，２．０８７ミリモル）を溶解し
た。９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡ（７８２mg，１．０４３ミリモル）を上記
の溶媒に添加し、室温にて攪拌した。薄層クロマトグラ
フィーにより出発物質のオキシムであると同定された結
晶状の沈殿物が２〜３時間後現れた。１晩攪拌すると、
再び混合物は透明な溶液になった。５４時間後、約半分
（３．９mL）の反応混合物を除去し、減圧溜去した。希
塩酸（２Ｎおよび０．２Ｎ溶液）を添加しpHを９．２に
し、ゴム状の残渣を酢酸エチル（５mL）と飽和食塩水
（５mL）中で攪拌した。混合液を振盪し、層を分離し、
水層を更に酢酸エチル（２×２．５mL）で抽出した。酢
酸エチル層を合せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで脱水後、濾過し、減圧濃縮することにより、白色の
泡状物質（３６１mg）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトル
による解析によりこれらに９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９
（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの２２：
７８の混合物であると判明した。

【００３５】方法６：エタノール中２．０ NaOH 方法５における別の反応混合物の半分は水（０．０１８
８mL，１．０４ミリモル）で処理し、効果のある水酸化
ナトリウムとオキシムのエタノール溶液を得た。この溶
液を室温にて２３時間攪拌し、後処理を方法５と同様に
行ない白色の泡状物質（４０２mg）を得た。 ¹Ｈ ＮＭ
Ｒスペクトルによる解析によりこれらは９−デオキソ−
９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと９−
デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシ
ンＡの２４：７６の混合物であると判明した。

【００３６】方法７：メタノール中２．０ LiOH ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシエリスロマイシン
Ａ（３３０mg，０．４４ミリモル）、水酸化リチウム１
水和物（３７mg，０．８８ミリモル）、およびメタノー
ル（３．３mL）溶液を６５．５時間室温にて攪拌した。
溶液を１３日間−２０℃で放置し、室温に戻した後、減
圧濃縮した。この残渣を酢酸エチル（５mL）および飽和
食塩水（５mL）に溶解し、希塩酸にてpHが９．２にし、
攪拌した。混合物を振り、２層を分離し、水層を更に酢
酸エチル（２×２．５mL）で抽出した。酢酸エチル層を
合せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
後、減圧濃縮し、白色の泡状物質（３２４mg）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲスペクトルによる解析によりこれらは９−
デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシ
ンＡは９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリ
スロマイシンＡの４５：５５の混合物であると判明し
た。

【００３７】方法８：メタノール中２．０ NaOEt 無水メタノール（３．５mL）に溶解した９−デオキソ−
９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（３７
５mg，０．５ミリモル）を氷浴中で冷却し、窒素置換下
で攪拌し、メタノール中のナトリウムメトキシド（２５
重量％溶液を０．２３mL，１．０１ミリモル）をシリン
ジを用いて添加した。冷却浴を除去し、室温にて窒素置
換下６６時間攪拌した。溶液を−２０℃で１３．３日間
放置すると、方法７で記載した白色泡状物質（３２９m
g）が形成された。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトルによる解析
によりこれらは９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイ
ミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡの３５：６５の混合
物であると判明した。

【００３８】方法９：メタノール中１０．０ NaOEt 無水メタノール（４．７０mL）に溶解した９−デオキソ
−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１
００mg，０．１３４ミリモル）をナトリウムメトキシド
（２５重量％メタノール溶液を０．３０５mL，１．３３
５ミリモル）で処理し、室温にて７４．５時間攪拌し
た。溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（５mL）およ
び飽和食塩水（５mL）中で、水層を２Ｎ塩酸でpHを９．
４にし、攪拌した。混合液を振り、２層を分離し、更に
水層を酢酸エチル（２×２．５mL）で抽出した。酢酸エ
チル層を合せ、飽和食塩水（５mL）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水、濾過後、減圧濃縮し、白色泡状物質
（１０２mg）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトルによる解
析によりこれらは９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９（Ｚ）−
ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの２６：７４の混
合物であると判明した。

【００３９】 方法１０：イソプロパノール中２．０ LiOH イソプロパノール（２．７mL）に溶解した水酸化リチウ
ム１水和物（３０．３mg，０．７２１ミリモル）溶液に
９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２７９mg，０．３６１ミリモル）を添加し、
混合液を栓をした容器中で室温にて攪拌した。鮮明な白
色の沈殿物が２〜３分の後形成され、それを１晩攪拌す
ると混合液はもやもやした懸濁になった。２１時間後、
−２０℃の冷凍庫に移し、１５日間放置した。室温に戻
した後、溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（５mL）
および飽和食塩水中で、希塩酸を用いてpHが９．２に
し、攪拌した。混合液を振り、２層を分離し、更に水層
を酢酸エチル（２×２．５ml）で抽出した。酢酸エチル
層を合せ、飽和食塩水（４mL）で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで脱水後、濾過し減圧濃縮することにより白色泡状
物質（２４９mg）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトルによ
る解析によりこれらは９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９
（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの２６：
７４の混合物であると判明した。

【００４０】方法１１：アセトニトリル中１．０ LiOH ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（５００mg，０．６６８ミリモル）、水酸化リ
チウム１水和物（２８mg，０．６６８ミリモル）、およ
び無水エタノールの混合物を室温にて１０分間攪拌し、
溶液を形成させた。溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を
エタノール（１０mL）で２倍希釈し、減圧濃縮し、無水
アセトニトリルに懸濁させ、減圧濃縮した。固形残渣を
無水アセトニトリル（５mL）に懸濁させ、混合溶液を室
温にて１８日間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、希塩酸を
用いて水層をpH９．５にし、酢酸エチル（５mL）および
飽和食塩水（５mL）中で攪拌した。混合液を振り、２層
を分離し、更に水層を酢酸エチル（２×２．５ml）で抽
出した。酢酸エチル層を合せ、飽和食塩水（５mL）で洗
浄後、硫酸マグネシウムで脱水後、濾過し減圧濃縮する
ことにより白色泡状物質（４４２mg）を得た。 ¹Ｈ Ｎ
ＭＲスペクトルによる解析によりこれらは９−デオキソ
−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと９
−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイ
シンＡの４４：５６の混合物であると判明した。

【００４１】方法１２：ＤＭＦ中１．０ LiOH ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（５００mg，０．６６８ミリモル）、水酸化リ
チウム１水和物（２８mg，）、およびジメチルホルムア
ミドの混合物を栓をした容器中で室温にて攪拌した。数
時間後、出発懸濁は溶液となった。１８日間と１８時間
攪拌した後、減圧濃縮し、方法１１と同様の処理を行な
い、泡状物質（４０２mg）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲスペク
トルによる解析によりこれらは９−デオキソ−９（Ｅ）
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ
−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの６
２：３８の混合物であると判明した。

【００４２】 方法１３：アセトニトリル中１．２ LiN (SiMe₃)₂ 無水アセトニトリル（４mL）に溶解した９−デオキソ−
９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（５０
０mg，０．６６８ミリモル）をリチウム６メチル２シラ
ジド（ヘキサンに溶解した１Ｍ溶液を０．８０mL，０．
８０ミリモル）で処理した。この懸濁液は直ちに溶液と
なるが、室温にて数日間攪拌すると、再び懸濁液となっ
た。１８日間と１９時間後、反応混合物を方法１１と同
様の方法で後処理し、泡状物質（４２３mg）を得た。 ¹
Ｈ ＮＭＲスペクトルによる解析によりこれらは９−デ
オキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシン
Ａと９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡの５０：５０の混合物であると判明した。

【００４３】

【実施例３】９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡの結晶化９−デオキソ−９（Ｚ）
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡおよび９−デオ
キソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ
の３：１の混合物（３０．０ｇ）を２分以上かけて、よ
く攪拌した酢酸エチル（６０mL）に添加した。この溶液
に直ちにメチレンクロライド（６０mL）を添加し、でき
た懸濁液を氷浴中で１時間攪拌した。沈殿物を濾過し、
メチレンクロライド（６０mL）で洗浄し、窒素気流下で
乾燥させ、９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
エリスロマイシンＡと９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡの８６：１４の混合物
（２６．５ｇ）を得た。

【００４４】上記の固体を酢酸エチル（６０mL）に溶解
した溶液をメチレンクロライド（１２０mL）で希釈し
た。この懸濁液を氷浴中で１時間冷却し、濾過した。集
めた固体をメチレンクロライド（６０mL）で洗浄し、窒
素気流化で乾燥させ、９５：５の９−デオキソ−９
（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと９−デ
オキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシン
Ａの混合物（２３．４ｇ）を得た。

【００４５】構造式（II）のＺ異性体は基本骨格であ
り、酸を添加した塩を形成する。製薬上容認されている
酸添加による塩は無毒の塩であり、それらは文献中で通
常よく使用されている方法によって調製される。

【００４６】通常、酸添加による塩を調製するには、構
造式（II）の化合物を、不活性な溶媒中で化学量的に等
量の適当な酸と結合させ形成するか、あるいは自然に塩
が沈殿してきた時は濾過するか、あるいは非極性の溶媒
を添加して沈殿させ、その後濾過し調製する。

【００４７】構造式（II）の化合物は直に他のマクロラ
イドを合成するための中間体として使用される。以下の
例は他のマクロライドを調製するための合成法を例示し
たものである。

【００４８】

【実施例４】ベックマン転位による９−デオキソ−９
（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡからの８
ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび９−デ
オキソ−６−デオキソ−６，９−エポキシ−８ａ，９−
ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａの合成

【化１１】 ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２００mg，０．２７ミリモル）をアセトン
（２mL）に溶解し、この溶液を氷浴中で冷却し、窒素置
換下攪拌した。重炭酸ナトリウム（８４mg，１．０ミリ
モル）の水溶液（２mL）を添加し、更にパラトルエンス
ルホニルクロライド（１００mg，０．５３ミリモル）の
アセトン溶液（２mL）を滴下法により５分間以上かけて
添加した。

【００４９】０−５℃にて１．５時間攪拌した後、混合
液をメチレンクロライド（１０mL）で希釈し、pHを２Ｎ
塩酸で１０から５．５に調整した。メチレンクロライド
層を捨て、水層をメチレンクロライド（２×１０mL）で
洗浄し、メチレンクロライド層は捨てた。メチレンクロ
ライド（１０mL）を水層に添加し、pHを２．５水酸化ナ
トリウムで８．５に調整した。メチレンクロライド層を
分離し、更にメチレンクロライド（２×２０mL）で抽出
した。メチレンクロライド層を合せ、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮することにより表題の
化合物の混合物（１５０mg）を泡上物質として得た。

【００５０】上記の混合物を薄層クロマトグラフィー
（２枚の０．１mm×２０×２０cmの Analtech シリカゲ
ルＧＦプレート、展開溶媒および抽出溶媒としてメチレ
ンクロライド−メタノール−濃アンモニア水６０：１
０：１を用いた。）により精製し、８ａ−アザ−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ（９５mg，収率４８％）および
９−デオキソ−６−デオキソ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ（３３mg，収率１７％）を得た。

【００５１】

【実施例５】９−デオキソ−６−デオキソ−９，１２−
エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡおよび９−デオキソ−６−デオ
キソ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ
−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡから９−デオキ
ソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成

【化１２】

【化１３】 ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（５ｇ，６．６８ミリモル）を氷で冷却したピ
リジン（５０mL）に溶解し、この溶液にパラトルエンス
ルホニルクロライド（２．５ｇ，１３．１ミリモル）を
溶解した酢酸エチル（２５mL）を１０分間以上かけて添
加した。この溶液を２時間、氷浴中で冷却しながら攪拌
し、その後溶媒を減圧濃縮した。残渣を水（２００mL）
とメチレンクロライド（２００mL）で分配した。メチレ
ンクロライド層を捨て、更にメチレンクロライド（２０
０mL）を添加した。混合液のpHを２．５Ｎの水酸化ナト
リウムで５．５に調整し、メチレンクロライド洗浄画分
を分離した。更にメチレンクロライド（２００mL）を添
加し、混合液のpHを２．５Ｎの水酸化ナトリウムで５．
３から６．０に調整した。メチレンクロライド洗浄画分
を分離し、メチレンクロライド（２００mL）を添加し
た。混合液のpHの２．５Ｎの水酸化ナトリウムで５．８
から９．５に調整した。メチレンクロライド抽出層を分
離し、水層を再びメチレンクロライド（２×２００mL）
で抽出した。pHが９．５である混合液からの抽出画分を
合せ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過後、減圧濃
縮し９−デオキソ−６−デオキソ−９，１２−エポキシ
−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡおよび９−デオキソ−６−デオキソ−
６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡを黄色泡状物質（４
ｇ）として得た。

【００５２】泡状物質のメタノール溶液を氷浴中で冷却
し１時間以上かけて少しずつソディウムボロハイドライ
ド（２．５ｇ，６６ミリモル）で処理した。この溶液を
氷浴中で冷却しながら２時間攪拌し、室温で１晩攪拌し
た。

【００５３】２Ｎの塩酸でメタノール溶液のpHを１０．
５から２．５に調整し、５Ｎの水酸化ナトリウムで溶液
のpHを６にし、溶媒を減圧溜去した。残渣を水（２００
mL）およびメチレンクロライド（２００mL）に溶解攪拌
し、５Ｎの水酸化ナトリウムで水層のpHを６．５に調整
した。メチレンクロライド層を除去し、新たにメチレン
クロライド（２００mL）を添加し、５Ｎの水酸化ナトリ
ウムで混合液のpHを７．０に調整した。メチレンクロラ
イド層を分離し、更にメチレンクロライド（２００mL）
を添加した。混合液のpHを５Ｎの水酸化ナトリウムで
９．５に調整した。メチレンクロライド抽出層を分離
し、水層を更にメチレンクロライド（２×２００mL）で
再抽出した。pH９．５の抽出層を合せ、無水硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過後、減圧濃縮し泡状物質として粗
生成物（３．４ｇ）を得た。

【００５４】表題の化合物を上記泡状物質を得た（１２
mL）に溶解し、蒸留水（１２mL）で希釈し、１晩攪拌し
た。できた懸濁液を濾過し、集めた固体を２：１の水−
エタノール溶液（２mL）で洗浄し、窒素気流で乾燥させ
９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（１．１５ｇ）を白色固体として得た。

【００５５】

【実施例６】９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡの合成

【化１４】 ９−デオキソ−６−デオキソ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ（１００mg）、酢酸（４mL）、および酸化白
金（１２０mg）の混合物を１晩、２０００psi の条件で
水素処理した。混合液をセライトを用いて濾過し、濾液
を減圧乾固し、残渣をメチレンクロライド（１２mL）と
飽和重炭酸ナトリウム（５mL）で分配した。メチレンク
ロライドを分離し、水層を更にメチレンクロライド（２
×５mL）で再抽出した。メチレンクロライド抽出層を合
せ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過後、減圧濃縮
し、油状物質（６０mg）を得た。

【００５６】この油状物質を薄層クロマトグラフィー
（Analtech ０．１mm×２０×２０cmアルミナプレー
ト、５％メタノール−メチレンクロライド溶液で展開
し、溶出した）により精製し、表題の化合物（４２mg，
収率４２％）を白色泡状物質として得た。

【００５７】

【実施例７】９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成

【化１５】 ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（１．００ｇ，１．３６ミリモル）のクロロホルム
（６mL）溶液を３７％ホルムアルデヒド（０．１０２m
L，１．３６ミリモル）水溶液および９８％ぎ酸（０．
１０６mL，２．７６ミリモル）で処理した。この溶液を
４８時間還流しながら熱し、その後室温に戻し、よく攪
拌した水（５０mL）とメチレンクロライド（５０mL）の
混合液に添加した。水層のpHを１Ｎの塩酸を用いて５．
４から５．１に調整した後、メチレンクロライド層を分
離し、更にメチレンクロライド（５０mL）を添加した。
pHを１Ｎの水酸化ナトリウムを用いて８．６にした後、
メチレンクロライド抽出層を分離し、更に水層をメチレ
ンクロライド（２×５０mL）で再抽出した。pH８．６か
らのメチレンクロライド抽出層を合せ、無水硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過後、減圧濃縮し、泡状物質（７３
５mg）を得た。

【００５８】この泡状物質のエタノール（５mL）溶液を
約３mLに濃縮し、蒸留水で（２mL）で希釈した。２時間
攪拌後、この懸濁液を濾過し、固体を集め、エタノール
−水１：１の溶液（６mL）で洗浄し、窒素気流下で乾燥
させ、表題の化合物（５９０mg，収率５８％）を白色固
体として得た。

【００５９】抗生物質として構造式（II）の化合物は錠
剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル剤、チン
キ、懸濁液、シロップ、および乳濁液の形で経口投与さ
れる。同様に、本薬剤は薬理学論文中でに常用されてい
る静脈内、腹腔内、皮下、筋肉投与される。通常、好ま
しい投与法は経口投与である。有効で無毒な化合物量で
哺乳動物用抗生物質として使用される。

【００６０】構造式（II）の化合物の摂取量は型、種、
年齢、体重、性別や患者の健康状態；治療する動物の罹
病状態の悪さ；投与経路；腎臓、肝臓の機能；元の化合
物かあるいはその塩か、等の様々な因子により選択され
る。訓練された医者や獣医は、治療したり病気の進行を
止めたり防いだりするのに要求される前述の化合物の有
効量を簡単に決定できる。

【００６１】効果が見られる構造式（II）の化合物の量
はおよそ毎日体重kg当り０．２mg（mg／kg／日）からお
よそ１２０mg／kg／日であり、好ましくは１０−５０mg
／kg／日である。有効に使用するには、化合物を１日に
１回、あるいは全量を日に２、３、４回に分けて投与す
る。

【００６２】更に構造式（II）の化合物を適切な賦形剤
を使用して局所、耳あるいは眼にも投与される。

【００６３】化合物（II）の使用する時に、活性構成成
分を形成し、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル
剤、シロップ等適切に投与するために選択される点で製
薬的に使用される希釈剤、賦形剤、担体（全体的にここ
で“担体”材料としてここで列挙されている）と混合し
て投与される。そして以上は因習的に薬理学的に使用さ
れている。

【００６４】例えば、錠剤やカプセルの形で経口投与す
るのに経口可能な無毒な乳糖、澱粉、シュークロース、
グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシ
ウム、リン酸２カルシウム、硫酸カルシウム、マンニト
ール、ソルビトール等の製薬的に容認されている不活性
な担体と混合して使用する。液状で経口投与する場合、
エタノール、グリセロール、水等の経口可能な無毒な不
活性担体と混合して使用する。更に望まれたり必要な時
は、適当な結合剤、潤滑剤、分解剤および着色剤が混合
物に混ぜられる。適切な結合剤とは澱粉、ゲラチン、グ
ルコースやベーター乳糖、コーン甘味料等の自然糖、ア
カシアやトラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、
ワックス等の合成ゴム等である。分解剤は規制なく、澱
粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンチ
ンゴム等である。

【００６５】構造式（II）の化合物は小単一薄層担体、
大単一薄層担体、複薄層担体等のリポソームデリヴァリ
ーシステムの形でも投与される。リポソームはコレステ
ロール、ステアリルアミン、あるいはホスファチジルコ
リンのような様々なリン脂質から形成される。

【００６６】構造式（II）の化合物は標的薬剤担体のよ
うな可溶性ポリマーと組み合せられる。このようなポリ
マーとはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポ
リヒドロキシプロピルメタアクリルフェニルアミド、ポ
リヒドロキシエチルアウパルトアミド−フェノール、あ
るいはパルミトイル基が置換したポリエチレンオキシド
−ポリリジンである。更に構造式（II）の化合物は薬剤
の放出を積極的に制御するのに使用される生体内で分解
されるポリマーと結合させる。これらは例えばポリ乳
酸、ポリグリコリル酸、ポリ乳酸とポリグリコリル酸の
混合ポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒ
ドロキシブチリン酸、ポリオルトエステル、ポリアセタ
ール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸およ
びクロスリンクしたあるいは両親媒性の保護されたヒド
ロゲルの混合ポリマーである。

【００６７】本発明の化合物の活性を測定するのに用い
た実験方法を以下に記述する。

【００６８】

【実施例８】９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡ（II）の表に記した好気性グラム
陽性および陰性細菌に対する抗菌活性を以下の表に示し
た。検定は脳心臓培地での最少阻害濃度（ＭＩＣ）を液
体濁度計法を用いて行なった。 mcg／mlのＭＩＣ終点値
は細菌の生長を完全に阻害する（検出できる濁度が観測
されない）試験化合物の最も少ない量で定義される。Ｍ
ＩＣは通常、絶対値ではなく２倍ずつ希釈していく濃度
範囲で示される。通常、初期濃度１２８ mcg／mlから２
倍希釈で１２段階希釈し、試験化合物を試験する。表に
見られるよう９（Ｚ）異性体の活性は既知化合物である
９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ(III）およびエリスロマイシンＡ（Ｉ）と比較
した。

【００６９】化合物（II）および関連化合物の in vitr
o 活性

【表１】 （II） ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡ (III) ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡ （Ｉ） エリスロマイシンＡ ‡（Ｚ）異性体の決定不能な画分は検定状態の下で
（Ｅ）異性体に変換する。

【００７０】構造式（II）の化合物は抗菌物質として i
n vitro および in vivo において有用であり、これら
の抗菌スペクトルはエリスロマイシンＡと類似してい
る。結果的にこれらはエリスロマイシンＡと同様な目
的、方法で使用され得る。通常、構造式（II）の抗菌化
合物およびその塩は Staphylococcus aureus や Strep
tococcus pyogenes 等の様々なグラム陽性菌、および球
形か楕円形の形をした（cocci)のようなグラム陰性菌に
対して in vitro 活性を示す。これらの活性は様々な微
生物に対して簡単に in vitro 試験で示される。これら
の in vitro活性は化合物を局所的な応用；病室の器具
等の殺菌目的；水質保全、土壌保全、塗料や木材等の保
存等、産業面での応用において有用物質とする。このよ
うなマクロライド化合物の応用の捕捉する in vitro 試
験の補外法は U. S. Patent No. ４，５１８，５９０に
記述されている。局所面での in vitro 使用のために
は、軟膏やクリームの形で示されるような製薬上容認さ
れている担体や希釈剤と構造式 IIIの化合物を混合して
薬剤を調製するのが通常便利である。この使用目的のた
めの適当な担体や希釈剤には鉱物油、野菜油や水、アル
コール、グリセロール等の溶媒、あるいはこれらの混合
物がある。このような薬剤は通常、製薬上容認されてい
る担体と構造式IIの化合物が、１：４から１：２００の
割合の質量で含有されている。

【００７１】更に構造式IIの抗菌化合物、およびそれの
製薬上容認されている塩は、ヒトを含む動物に投与する
時に経口および腸管外投与経路を通してStaphylococcus
aureus や Streptococcus pyogenes 等の様々なグラ
ム陽性細菌、およびある種のグラム陰性細菌に対して有
効である。これらの in vivo 活性は in vitro 活性と
比較して感受性細菌の点において限定される。 In vivo
試験は経口あるいは腸管外投与を通して試験薬が大体
同じ体重のネズミを試験菌の感染から治癒すると言う通
常の方法で決定される。マクロライド化合物のヒトへの
応用を補足するこのような In vivo 試験の補外法は、
U. S. Patent No. ４，５１８，５９０に同様に記され
ている。

【００７２】本発明はある化合物の好例に関して記述あ
るいは例示したものであるが、ここで記述されたこと
は、本発明の主旨から離れないならば、様々な変換、修
飾および置換化も可能である。

【００７３】それゆえ、本発明は、上述の特許請求の範
囲だけにより限定され、このような請求は広く解釈され
ているので道理にかなったものであると思われる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の構造式で示される化合物、および
   その薬事上許容される塩。 【化１】 ここでＲは水素、Ｃ_1-10アルキルあるいはアリールスル
   ホニル基である。
2. 【請求項２】 以下の構造式で示される化合物、および
   その薬事上許容される塩。 【化２】
3. 【請求項３】 ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイ
   ミノエリスロマイシンＡ、およびその薬事上許容される
   塩。
4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物の抗生物質として
   作用するのに十分な量と薬事上許容される担体からなる
   抗菌剤。
5. 【請求項５】 請求項２記載の化合物の抗生物質として
   作用するのに十分な量と薬事上許容される担体からなる
   抗菌剤。