BE880020A - Nouveau compose d'imidazole et agent antidepressif contenant ce compose - Google Patents
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Description
"Nouveau composé d'imidazole et agent antidépressif contenant ce composé"
Priorité des deux demandes de brevet déposées au Japon, respectivement, le 14 novembre 1978 sous le n[deg.] 139325/78, et le
21 novembre 1978 sous le n[deg.] 142813/78, toutes deux au nom de la Société susdite.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'imidazole ayant une excellente efficacité du point de vue médical, la préparation de ces dérivés, ainsi que des médicaments contenant ces dérivés. Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés d'imidazole répondant à la formule générale
(I) ci-après, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables :
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,
<EMI ID=3.1>
et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino,.un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe amino hétérocyclique, un atome d'halogène ou un radical de formule -N-A-R- (où R6 repré-
R6
sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyl inférieur-sulfonyle, A représente un groupe carbonyle ou un groupe sulfonyle et R7 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe monoalkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe dialkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, un groupe phénylamino non substitué ou un groupe phénylamino substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluoro-
<EMI ID=4.1>
concerne également un procédé de préparation de ces dérivés, ainsi qu'un agent antidépressif contenant ces dérivés et des produits d'addition.
<EMI ID=5.1>
inférieur" des groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, monoalkyl inférieur-amino, dialkyl inférieur-amino, alkyle inférieurs halogénés, monoalkyl inférieur-aminoalkyle et dialkyl inférieur-aminoalkyle apparaissant dans les définitions
<EMI ID=6.1>
chaîne linéaire ou ramifiée, par exemple, un groupe méthyle,
un groupe éthyle, un groupe n-propyle, un groupe isopropyle,
un groupe isobutyle, un groupe 1-méthylpropyle, un groupe tertbutyle, un groupe n-pentyle, un groupe 1-éthylpropyle, un groupe isoamyle, un groupe n-hexyle ou analogues.
De plus, l'expression "groupe amino hétérocyclique" désigne, par exemple, un groupe 1-pipéridyle, un groupe 1-pyrrolidyle, un groupe 4-morpholinyle et analogues.
<EMI ID=7.1>
invention peuvent être aisément transformés en leurs sels d'addition d'acide par réaction avec des acides inorganiques ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces sels d'addition d'acide , il y a, par exemple, les sels d'acides minéraux tels que les chlorhydrates, les sulfates, les nitrates et analogues, de même que les sels d'acides organiques tels que les oxalates, les fumarates, les maléates, les malonates, les méthane-sulfonates et analogues.
Sans aucunement limiter la présente invention, on donnera ci-après des exemples spécifiques de composés de cette dernière :
le 1-(3,4-diméthylphényl)-2-méthylimidazole,
le 1-(3,4-dichlorophényl)-2-méthylimidazole,
le 1-(3,4-dichlorophényl)-2-éthylimidazole,
le 1-(4-aminophényl)-2-méthylimidazole,
<EMI ID=8.1>
le 1-(3-amino-4-méthylphényl)-2-méthylimidazole,. le 1-(4-n-butylaminophényl)-2-méthylimidazole, le 1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-méthylimidazole, le 1-(4-aminophényl)-2,4-diméthylimidazole,
le 1-(4-méthoxyphényl)-2-méthylimidazole,
le 1-(3,4-diméthoxyphényl)-2-méthylimidazole, le 1-(2-méthoxyphényl)-2-méthylimidazole,
le 1-(4-fluorophényl)-2-méthylimidazole,
<EMI ID=9.1>
le 1-(4-diméthylaminophényl)-2-méthylimidazole,
le 1-(4-chlorophényl)-2-méthylimidazole,
le 1-(4-méthylphényl)-2-méthylimidazole,
le 1-(3,4-diméthylphényl)-2-éthylimidazole,
le 1-(3,4-diméthylphényl)-2-n-propylimidazole,
le 1-(3-trifluorométhyl-4-aminophényl)-2-méthylimidazole, le 1-(2-amino-4-trifluorométhylphényl)-2-méthylimidazole, le 1-(4-aminophényl)-2-isopropylimidazole,
le 1-(2-chloro-4-aminophényl)-2-méthylimidazole,
le 1-(3-aminophényl)-2-méthylimidazole,
le 1-(4-aminophényl)-2-n-propylimidazole,
<EMI ID=10.1>
le 1-(4-méthylaminophényl)-2-éthylimidazole, le 1-[4-(4-chlorobenzoylamino)-phényl]-2-éthylimidazole,
<EMI ID=11.1>
le 1-(4-méthylsulfonylaminophényl)-2-méthylimidazole,
le 1-[4-(4-méthylbenzoylamino)phényl]-2-éthylimidazole.,
le 1-[4-(4-chlorophénylsulfonylamino)phényl]-2-éthylimidazole,
<EMI ID=12.1>
le 1-[2-(4-chlorobenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole., le 1-[4-(4-chlorobenzoylamino)phényl]-2-isopropylimidazole, le 1-[4-(4-méthoxybenzoylamino)phényl]-2-éthylimidazole.,
<EMI ID=13.1>
le 1-(3-aminophényl)-2-éthylimidazole,
le 1-(3-amino-4-méthoxyphényl)-2-méthylimidazole,,
le 1-(3-diméthylaminophényl)-2-méthylimidazole,
le 1-(3-méthylaminophényl)-2-méthylimidazole,
le 1-(4-propionylaminophényl)-2-éthylimidazole,
le 1-(4-acétylaminophényl)-2-méthylimidazole,
le 1-(3-propionylaminophényl)-2-méthylimidazole,
le 1-(3-acétylamino-4-méthoxyphényl)-2-méthylimidazole, le 1-[3-(4-chlorobenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole., le 1-[3-(4-chlorobenzoylamino)-4-méthylphényl]-2-méthylimidazole.
Les dérivés d'imidazole suivant la présente invention sont de nouveaux composés inconnus jusqu'à présent qui n'ont qu'une très faible toxicité, qui manifestent une excellente efficacité antidépressive et qui sont utiles comme remède ou à titre prophylactique pour la dépression ou les états dépressifs. En tant qu'agents antidépressifs, on a utilisé cliniquement des composés d'une structure tricyclique tels que l'Imipramine, l'Amitriptyline et analogues. Les composés de la présente invention ont une structure totalement différente de celle de ces composés.
En conséquence, un objet de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés d'imidazole qui sont très utiles comme agents antidépressifs et qui offrent de hautes garanties de sécurité.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'imidazole du type mentionné ci-dessus.
Un autre objet encore de l'invention est de fournir un agent antidépressif comprenant de nouveaux dérivés d'imidazole.
<EMI ID=14.1>
l'invention peuvent être préparés par différents procédés dont certains seront décrits plus particulièrement ci-après.
(1 ) Procédé A
<EMI ID=15.1>
que R2 est un atome d'hydrogène, par le procédé suivant :
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
définies ci-dessus).
En d'autres mots, on fait réagir l'acide oxazole4-carboxylique répondant à la formule générale (II) avec le composé d'aniline répondant à la formule générale (III) à une température d'environ 160[deg.]C-200[deg.]C pour obtenir le composé recherché de formule (i).
(2) Procédé B
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
un groupe amino, par le procédé décrit ci-après.
Par exemple, on soumet un composé de phénylimidazole substitué par un groupe nitro, répondant à la formule générale (IV) et utilisé comme matière de départ :
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
définies ci-dessus)
à un traitement de réduction catalytique en utilisant un catalyseur de charbon palladié ou de nickel de Raney ou encore on le soumet à une réduction chimique en utilisant du fer, du zinc métallique ou du chlorure stanneux pour obtenir un composé de
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
(3) Procédé C
On peut préparer des composés de formule générale
<EMI ID=26.1>
suivant :
<EMI ID=27.1>
En d'autres mots, on fait réagir le composé d'imidazole non substitué en position 2 et répondant à la formule (V) avec du formaldéhyde dans un tube scellé pour obtenir le composé 2-hydroxyméthyle répondant à la formule
(VI) que l'on fait ensuite réagir, par exemple, avec du chlorure de thionyle pour former le composé 2-chlorométhyle répondant à la formule générale (VII), après quoi on effectue une réduction catalytique pour obtenir le composé de formule-(I).
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
sont un groupe amino, on utilise un composé substitué par un groupe nitro comme matière de départ dans le cas du procédé B par lequel les groupes nitro sont réduits lors de l'étape finale de réduction de la réaction ci-dessus pour obtenir un produit substitué par un groupe amino.
(4) Procédé D
<EMI ID=30.1>
alkyl inférieur-amino par le procédé ci-après :
On fait réagir un composé de phénylimidazole substitué par un groupe amino et répondant à la formule générale
(VIII) :
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
que celles définies ci-dessus)
avec de l'anhydride acétique, du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride trifluoracétique pour obtenir un composé intermédiaire de formule générale (IX) :
<EMI ID=33.1>
(dans laquelle "acyl" représente un radical d'acide acétique ou d'acide trifluoracétique),
puis on le fait encore réagir avec un halogénure d'alkyle inférieur pour obtenir un composé amino N,N-disubstitué répondant à la formule générale (X) :
<EMI ID=34.1>
(dans laquelle "alkyl" représente un groupe alkyle inférieur).
On soumet ensuite le composé amino N,N-disubstitué à une hydrolyse au moyen d'un acide minéral ou d'un alcali pour
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
(5) Procédé E
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
pas un atome d'halogène, par le procédé ci-après :
<EMI ID=39.1>
1
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
définies ci-dessus).
En d'autres mots, on fait réagir le composé répondant à la formule générale (XI) et le composé répondant à la formule générale (XII) en présence de poudre de cuivre, d'oxyde cuprique, d'un halogénure cuivreux, de Y-collidine., d'un bicarbonate alcalin, d'un carbonate alcalin, de pyridine ou analogues, avec chauffage, pour obtenir le composé de for-
<EMI ID=42.1>
en une combinaison de deux ou plus. La température de chauffage varie suivant les conditions de la réaction mais, de préférence, elle se situe entre environ 190 et 210[deg.]C. Dans la formule ci-dessus, X représente un atome d'halogène du type mentionné et, de préférence, un atome de brome ou un atome de chlore.
(6) Procédé F
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
R6
mêmes significations que celles définies ci-dessus), par les procédés décrits ci-après :
i) lorsque A est un groupe carbonyle ou un groupe sulfonyle, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur-sulfonyle, tandis que R7 est un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe monoalkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe dialkyl inférieuraminoalkyle, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, on fait réagir un composé amino primaire répondant à la formule (XIII) :
<EMI ID=45.1>
avec un acide carboxylique ou un acide sulfonique répondant à la formule générale (XIV) :
<EMI ID=46.1>
ou un de ses dérivés réactifs (par exemple, un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride mixte ou un halogénure de sulfonyle) dans un solvant inerte tel que le chloroforme, le dichlorométhane, le benzène, le toluène, le xylène ou un produit analogue ne participant pas à la réaction et, au besoin, en présence d'un agent de désoxydation tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, la triéthylamine ou la pyridine, à une température de 0 à 150[deg.]C, pour
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
ii) Lorsque A est un groupe carbonyle, que R6
est un atome d'hydrogène et que R7 est un groupe alkyl inférieur-amino, un groupe phénylamino non substitué ou un groupe phénylamino substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, on fait réagir le composé répondant à la formule (XIII)
<EMI ID=49.1> <EMI ID=50.1>
non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle) dans un solvant inerte ne participant pas à la réaction, par exemple, le chloroforme, le dichlorométhane, le benzène, le toluène, le xylène ou la pyridine, à une température se situant entre la température ambiante et
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
iii) Lorsque A est un groupe carbonyle ou un groupe sulfonyle, que R6 est un groupe alkyle inférieur et que R7 est un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, on peut préparer des composés répondant à la
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
En d'autres mots, on fait réagir le composé de
<EMI ID=55.1>
les mêmes significations que celles définies ci-dessus) avec le
<EMI ID=56.1> alkyle inférieur et X représente un atome d'halogène) en présence d'un carbonate alcalin, d'un hydrure alcalin ou d'un alcoxyalcali dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoramide ou le diméthylsulfoxyde, pour obte-
<EMI ID=57.1>
Du point de vue de la structure chimique des composés de la présente invention ou compte tenu des connaissances habituelles, on ne pouvait s'attendre à ce que tous les composés suivant la présente invention exercent une efficacité antidépressive. L'efficacité antidépressive des composés suivant la présente invention est spécifique et très puissante.
On décrira ci-après l'efficacité antidépressive des composés suivant la présente invention.
[Essais pharmacologiques]
Composés d'essai
Parmi les composés répondant à la formule générale
<EMI ID=58.1>
après comme composés d'essai :
le 1-(3,4-diméthylphényl)-2-méthylimidazole (appelé ci-après
"composé A"),
le 1-(4-diméthylaminophényl)-2-méthylimidazole (appelé ci-après
"composé B"),
le 1-(3,4-dichlorophényl)-2-éthylimidazole (appelé ci-après
"composé C"),
le 1-(4-aminophényl)-2,4-diméthylimidazole (appelé ci-après
"composé D"),
le 1-(3-trifluorométhyl-4-aminophényl)-2-méthylimidazole
(appelé ci-après "composé E"),
le 1-(4-aminophényl)-2-éthylimidazole (appelé ci-après
"composé F"),
le 1-(2-chloro-4-aminophényl)-2-méthylimidazole (appelé ci-après
"composé G"), le l-(3-aminophényl)-2-méthylimidazole (appelé ci-après
"composé H"),
le l-(3-amino-4-méthylphényl)-2-méthylimidazole (appelé ciaprès "composé I"),
le 1-(4-n-butylaminophényl)-2-méthylimidazole (appelé ci-après
"composé J"),
le 1-(4-aminophényl)-2-méthylimidazole (appelé ci-après
"composé K"),
le 1-[4-(4-chlorobenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole
(appelé ci-après "composé L"),
le 1-[4-(4-fluorobenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole
(appelé ci-après "composé M"),
<EMI ID=59.1>
(appelé ci-après "composé N"),
le 1-[4-(4-méthylbenzoylamino)phényl]-2-éthylimidazole.
(appelé ci-après "composé 0"),
le 1-[4-(4-chlorobenzoylamino)phényl]-2-isopropylimidazole
<EMI ID=60.1>
le 1-[4-(4-méthylbenzoylamino)phényl]-2-méthylimidazole
(appelé ci-après "composé Q").
On utilise chaque composé d'essai sous forme de son chlorhydrate.
Procédés expérimentaux
(1) Activité anti-réserpine :
On examine l'antagonisme vis-à-vis de l'hypothermie provoquée par la réserpine conformément au procédé de B.M. Askew ("Life Science", 4, 725-730, 1963).
Comme animaux d'essai, on utilise des souris mâles ddy pesant 19 à 25 g. On injecte de la réserpine par voie intrapéritonéale en une dose de 2,5 mg/kg et, 18 heures après l'injection, on administre le composé d'essai par voie orale et l'on examine le changement de la température du corps
à mesure que le temps s'écoule en utilisant un thermomètre du type à Thermistor (modèle "MGA III" fabriqué par "Shibaura Denshi").
On examine l'effet exercé par chaque composé à 2-4 niveaux de dosage.
On utilise chaque composé d'essai sous forme d'une solution aqueuse. On traite l'animal témoin avec une solution de sérum physiologique. Pour chaque dose, on utilise quatre animaux dont la température du corps se situe entre 24 et 25[deg.]C et ce, 18 heures après l'injection de la réserpine. On effectue l'expérience dans un local dont la température se situe entre
23 et 25[deg.]C.
(2) Influence sur la motilité spontanée :
On examine la motilité spontanée conformément au
<EMI ID=61.1>
Dans une boîte d'observation noire en résine acrylique, on place un groupe de trois souris mâles ddy pesant 20 à 25 g puis,
<EMI ID=62.1>
Suède), on mesure et enregistre la quantité de motilité spontanée au cours d'une période de 60 minutes.
60 minutes avant le début de la mesure de la motilité spontanée, on administre le composé d'essai par voie orale en une dose de 40 mg/kg. On traite l'animal témoin avec une solution de sérum physiologique. Pour chaque niveau de dosage, on utilise cinq groupes (15 souris).
(3) Toxicité aiguë :
On administre le composé d'essai en une dose de
100 ou de 400 mg/kg à des souris afin d'examiner l'action létale. Pour chaque niveau de dosage, on utilise cinq souris. On mesure la dose létale 24 heures après administration orale.
Résultats expérimentaux
Le tableau A ci-après donne les résultats de l'expérience effectuée en vue de déterminer l'activité antiréserpine, l'influence sur la motilité spontanée et la toxicité aiguë.
TABLEAU A
<EMI ID=63.1>
Remarques :
Accroissement important de la motilité sponta-
<EMI ID=64.1>
a): Dose minimale nécessaire pour élever sensiblement la température du corps des souris trai- <EMI ID=65.1>
groupe témoin.
b): 10 mg/kg par voie orale.
Comme on le constate clairement d'après le tableau A, les composés de l'invention exercent une puissante activité anti-réserpine et ont une très faible toxicité.
De plus, on a étudié l'effet des composés de la présente invention (composés H et I) sur la teneur en dopamine et ses métabolites dans le cerveau de la souris. Suite à cette étude, on a trouvé que ces composés réduisaient le renouvellement en dopamine dans le cerveau, ce qui signifie que les composés de l'invention sont des antagonistes de la dépression provoquée par la réserpine d'une manière totalement différente de celle des antidépressifs tricycliques connus.
Dès lors, les composés de la présente invention exercent une puissante activité anti-réserpine exceptionnelle et ils offrent un haut degré de sécurité en raison de leur faible toxicité, si bien qu'ils constituent des produits excellents en tant que remèdes ou pour le traitement prophylactique de la dépression ou des états dépressifs. En outre, on considère que les composés de l'invention sont chimiquement et pharmacologiquement différents des antidépressifs existants
(Imipramine, Amitriptyline et analogues). En d'autres mots, les composés de la présente invention sont des médicaments
d'un type exceptionnel et totalement différent des antidépressifs connus.
Les composés suivant la présente invention sont administrés en doses se situant entre 10 et 1.000 mg/jour, de préférence, entre 30 et 300 mg/jour, pour le traitement clinique de patients souffrant de dépression ou de patients souffrant de maladies internes et se plaignant de l'état dépressif.
Les composés suivant la présente invention peuvent se présenter sous diverses préparations administrées par des procédés facultatifs. En conséquence, la présente invention englobe une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention approprié comme médicament pour le corps humain. On peut préparer cette composition pharmaceutique en utilisant un support ou un excipient pharmaceutique facultatif
et on peut l'administrer suivant la méthode habituelle.
Il est préférable d'administrer la composition pharmaceutique sous une forme appropriée pour l'absorption
par les canaux digestifs. On peut mentionner un comprimé ou
une capsule comme unité pour l'administration par voie orale,
ce comprimé ou cette capsule pouvant contenir des agents liants tels qu'un sirop, la gomme arabique, la gélatine, le sorbitol,
la gomme adragante et l'alcool polyvinylique, des excipients
tels que le lactose, l'amidon de maïs, le phosphate de calcium, le sorbitol et la glycine, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène-glycol et la silice, des agents désintégrants tels que la fécule de pomme de terre,
des agents mouillants tels que le lauryl-sulfate de sodium,
ainsi que d'autres adjuvants classiques. Les comprimés peuvent être enrobés suivant les méthodes connues et habituellement adoptées dans la technique. Parmi les préparations liquides
pour administration par voie orale, il y a les suspensions et
les solutions aqueuses et huileuses, les sirops, les élixirs
et analogues. De plus, on peut utiliser un produit sec que
l'on redissout dans l'eau ou dans un autre véhicule approprié avant l'administration. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs habituellement utilisés dans ce domaine, par exemple, des agents de mise en suspension tels qu'un sirop
de sorbitol, la méthyl-cellulose, le sirop de glucose/sucre,
la gélatine, l'hydroxyéthyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellulose, le gel de stéarate d'aluminium et une huile comestible hydrogénée, des agents émulsionnants tels que la lécithine, le monooléate de sorbitol et la gomme arabique, des véhicules non aqueux tels que l'huile d'amande, l'huile de coco fractionnée, un ester huileux, le propylène-glycol et l'alcool éthylique,
de même que des agents antiseptiques tels que le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate de propyle et l'acide sorbique.
Une composition pour injection se présente sous forme d'une ampoule ou d'une fiole contenant un dosage unitaire en vue d'une administration avec un agent antiseptique. Cette composition pour injection peut se présenter sous forme d'une suspension, d'une solution ou d'une émulsion dans un véhicule huileux ou aqueux pouvant contenir un agent de mise en suspension, un stabilisant et/ou un agent dispersant. L'ingrédient actif peut être une poudre que l'on redissout dans un véhicule approprié tel que l'eau stérile exempte de substance pyrogène et ce, avant l'administration.
La présente invention sera illustrée plus particulièrement par les exemples suivants, mais il est évidemment entendu qu'elle n'y est nullement limitée.
Exemple 1
Synthèse de l-(3,4-diméthylphényl)-2-méthylimidazole :
Tout en agitant, pendant 40 minutes, on chauffe, dans un bain d'huile porté à une température externe de 180[deg.]C,
un mélange de 2 g d'acide 2-méthyloxazole-4-carboxylique et de
6 g de xylidine. On purifie le produit réactionnel par chromatographie dans une colonne de gel de silice (en utilisant de l'éther éthylique comme solvant d'élution) pour obtenir 2,6 g
<EMI ID=66.1>
On transforme ce produit en un chlorhydrate ayant un point de fusion de 255[deg.]C (décomposition) suivant la méthode habituelle.
<EMI ID=67.1>
Exemple 2
<EMI ID=68.1>
Tout en agitant, pendant 40 minutes, on chauffe, dans un bain d'huile porté à une température externe de 170 à
180[deg.]C, un mélange de 1,5 g d'acide 2-éthyloxazole-4-carboxylique et de 5,2 g de 3,4-dichloraniline. On purifie le produit réactionnel par chromatographie dans une colonne de gel de silice
(en utilisant un mélange liquide d'éther éthylique,de benzène
et d'éthanol comme solvant d'élution) pour obtenir 1 g du composé recherché ayant un point de fusion de 95 à 96[deg.]C. Son chlorhydrate
a un point de fusion de 250[deg.]C.
i
<EMI ID=69.1>
Sous une pression initiale de 40 kg/cm2, à une température de 30 à 40[deg.]C, on hydrogène 13,5 g de 2-méthyl-l-
(4-nitrophényl)-imidazole en présence de charbon palladié à
10% dans 160 ml d'éthanol. Après 3 heures, on filtre le mélange réactionnel et on élimine le solvant du filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un solvant mixte de benzène et de n-hexane pour obtenir 9,8 g du composé recherché ayant un point de fusion de 112 à 113[deg.]C.
<EMI ID=70.1>
Calculé : C 69,33% ; H = 6,41% ; N = 24,26% Trouvé : C 69,31% ; H = 6,46% ; N = 23,96%.
Exemple 4
<EMI ID=71.1>
i) Synthèse de l-(4-méthyl-3-nitrophényl)-2hydroxyméthylimidazole :
Dans un tube scellé, on fait réagir 12 g de l-(4-méthyl-3-nitrophényl)-imidazole avec 12 ml de formaline
à 37% à 1400C pendant 12 heures, puis on ajoute encore 6 ml de formaline à 37% et l'on effectue la réaction pendant 9 heures dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus. On refroidit le mélange réactionnel et on y ajoute de l'eau. Par filtration, on récupère les cristaux précipités, on les sèche et on les recristallise dans du diméthylformamide pour obtenir 10,2 g du composé recherché ayant un point de fusion de 185[deg.]C.
<EMI ID=72.1>
ii) Synthèse de l-(4-méthyl-3-nitrophényl)-2chlorométhylimidazole :
A 8 g du l-(4-méthyl-3-nitrophényl)-2-hydroxyméthylimidazole obtenu sub (i) ci-dessus, on ajoute 25,5 ml
de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange à reflux
tout en agitant pendant 5 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on y ajoute de l'éther diéthylique. Par filtration, on récupère les cristaux précipités pour obtenir 9,6 g du composé recherché (chlorhydrate).
iii) Synthèse de l-(3-amino-4-méthylphényl)-2méthylimidazole :
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
chlorhydrate de l-(4-méthyl-3-nitrophényl)-2-chlorométhylimidazole obtenu sub (ii) ci-dessus dans 40 ml d'eau et 100 ml d'éthanol avec 0,4 g de charbon palladié à.10%. Après 4 heures, on filtre le mélange réactionnel et on élimine le solvant du filtrat sous pression réduite. Au résidu, on ajoute une solu-tion aqueuse de carbonate de sodium jusqu'à ce que la solution obtenue devienne alcaline. Ensuite, on extrait la solution
avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la sèche sur du MgS04, puis on évapore le chloro-
<EMI ID=75.1>
un solvant mixte de benzène et de n-hexane pour obtenir 2,2 g
<EMI ID=76.1>
On transforme le composé ainsi obtenu en un chlorhydrate ayant
un point de fusion de 234[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=77.1>
Trouvé : C = 50,59% ; H = 5,91% ; N = 15,92%. :
Exemple 5
Synthèse de l-(4-n-butylaminophényl)-2-méthylimidazole :
i) Synthèse de 1-(4-acétoaminophényl)-2-méthylimidazole :
<EMI ID=78.1>
reflux un mélange de 6 g de 1-(4-aminophényl)-2-méthylimidazole et de 30 ml d'anhydride acétique, puis on soumet le mélange réactionnel à une distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et, par filtration, on récupère les cristaux précipités, puis on les purifie par chromatographie dans une colonne de gel de silice en utilisant un solvant mixte de benzène et d'éthanol comme solvant d'élution pour obtenir 2,1 g du composé recherché ayant un point de fusion de 177[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C14H19N3 .
<EMI ID=79.1>
ii) Synthèse de 1-(4-n-butylaminophényl)-2-méthylimidazole :
Sous une atmosphère d'azote, on dissout 1,7 g de 1-(4-acétoaminophényl)-2-méthylimidazole.dans 15 ml de diméthylformamide et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 0,38 g d'hydrure de sodium à 55%. On agite la solution à la
<EMI ID=80.1>
10 minutes. Ensuite, au mélange réactionnel, on ajoute goutte
à goutte une solution de 1,5 g d'iodure de n-butyle dans une petite quantité de diméthylformamide. On agite alors le mélange à une température de 60 à 70[deg.]C pendant 2 heures. On évapore le diméthylformamide sous pression réduite et, au résidu, on ajoute
20 ml d'acide chlorhydrique à 10%. On chauffe le mélange à reflux tout en agitant pendant 2 heures, on le refroidit et on le lave avec du chloroforme. On récupère la couche aqueuse,
on l'alcalinise avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche de
<EMI ID=81.1>
élimine le chloroforme utilisé comme solvant par distillation sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie dans une colonne de gel de silice en utilisant un solvant mixte de benzène et d'éthanol comme solvant d'élution pour obtenir 0,9 g du composé recherché. On transforme le composé obtenu
en son chlorhydrate ayant un point de fusion de 189 à 192[deg.]C.
<EMI ID=82.1> .Calculé . C = 62,54% ; H = 7,76% N = 15,63% Trouvé : C = 62,42% ; H = 7,85% ; N = 15,37%.
Exemple 6
<EMI ID=83.1>
On ajoute 1,9 g de 1-(4-aminophényl)-2-éthylimidazole à une solution de 2,6 g de chlorure de p-chlorobenzoyle dans 50 ml de toluène, puis on chauffe le mélange à reflux tout en agitant pendant 7 heures. On refroidit naturellement
le mélange réactionnel, puis on y ajoute de l'éther diéthylique.
Par filtration, on récupère les cristaux précipités, on les lave suffisamment avec de l'éther éthylique et on les recristallise dans de l'éthanol, puis dans de l'eau, pour obtenir 2,5 g du composé recherché sous forme d'un chlorhydrate. Le point de fusion se situe entre 265 et 267[deg.]C.
<EMI ID=84.1>
Exemple 7
Synthèse de l-[2-(N,N-diméthylsulfonylamino)-phényl]-2-méthylimidazole :
On ajoute un mélange de 1,1 g de triéthylamine et de 1,2 g de chlorure de méthane-sulfonyle à une solution de
1,5 g de 1-(2-aminophényl)-2-méthylimidazole dans 30 ml de chloroforme, puis on chauffe le mélange à reflux tout en agitant pendant 5 heures.
Ensuite, au mélange réactionnel, on ajoute 0,6 g de chlorure de méthane-sulfonyle et l'on chauffe le mélange à reflux tout en agitant pendant 3 heures. Au terme de la réaction, on refroidit naturellement le mélange réactionnel et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite.
On ajoute de l'eau au résidu et on alcalinise le liquide obtenu par addition d'une solution aqueuse de carbonate de sodium.
Par filtration, on récupère les cristaux précipités et on les lave avec de l'eau, puis on les recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 0,9 g du composé recherché. On transforme le composé obtenu en son chlorhydrate ayant un point de fusion de
215 à 220[deg.]C conformément aux procédés habituels.
<EMI ID=85.1>
Exemple 8
<EMI ID=86.1>
On ajoute 0,8 g d'isocyanate de méthyle à une solution de 1,5 g de l-(4-aminophényl)-2-éthylimidazole dans
20 ml de dichlorométhane, on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le chauffe à reflux tout en agitant pendant 3 heures. Au terme de la réaction, on refroidit naturellement le mélange réactionnel et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute du benzène au résidu et, par filtration, on récupère le solide formé.
On dissout le solide récupéré dans une petite quantité de méthanol et on le recristallise dans un solvant mixte d'éther éthylique et de benzène. On transforme le composé obtenu en
un chlorhydrate ayant un point de fusion de 228 à 232[deg.]C conformément aux procédés habituels.
<EMI ID=87.1>
Trouvé : C 55,53% ; H 5,86% ; N 20,00%.
Exemple 9
Synthèse de l-(3-amino-4-méthylphényl)-2-méthylimidazole :
Pendant 5 heures, à une température de 200[deg.]C,
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
et de 0,5 g de poudre de cuivre. Après refroidissement, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué au mélange réactionnel jusqu'à ce que la solution devienne acide, puis on élimine les matières insolubles par filtration. On alcalinise à nouveau le filtrat par addition de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme (50 ml x 3), puis on lave avec de l'eau et
<EMI ID=90.1>
sous pression réduite et on purifie le résidu obtenu par chromatographie dans une colonne de gel de silice (élution avec un système constitué de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 2,1 g du composé recherché (point de fusion : 126-128[deg.]C). On transforme ce composé en son chlorhydrate (point de fusion :
234[deg.]C) de la manière habituelle.
<EMI ID=91.1>
D'autres composés suivant la présente invention sont repris à titre d'exemple dans le tableau ci-après.
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
On donnera ci-après des exemples de préparations suivant la présente invention.
Exemple de préparation 1 (capsules)
Chlorhydrate de l-[4-(4-chlorobenzoylamino)-
<EMI ID=101.1>
On malaxe convenablement un mélange de la composition ci-dessus dont on remplit ensuite des capsules dures de gélatine (gélules dures), chaque capsule contenant 100 mg du mélange. Chaque capsule contient également 10 mg de l'ingrédient principal.
Exemple de préparation 2 (comprimés)
Chlorhydrate de l-[4-(4-chlorobenzoylamino)-
<EMI ID=102.1>
On malaxe convenablement un mélange de la composition ci-dessus et on le façonne en 1.000 comprimés plats contenant chacun 10 mg de l'ingrédient principal.
Exemple de préparation 3 (comprimés)
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
On malaxe convenablement un mélange de la composition ci-dessus et on le façonne en 1.000 comprimés plats contenant chacun 10 mg de l'ingrédient principal.
Exemple de préparation 4 (injection )
Chlorhydrate de 1-(3',4'-dichlorophényl)-2-
<EMI ID=105.1>
A partir de la composition ci-dessus, on prépare une injection conformément aux procédés habituels. Au besoin, à l'injection ci-dessus, on peut ajouter un agent tampon, un agent de réglage du pH et un agent analgésique.
Claims (1)
- REVENDICATIONS1. Composé d'imidazole répondant à la formule générale : <EMI ID=106.1> <EMI ID=107.1>représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,<EMI ID=108.1>et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe amino hétérocyclique, un<EMI ID=109.1>R6sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyl inférieur-sulfonyle, A représente un groupe carbo-<EMI ID=110.1>inférieur, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe monoalkyl inf érieur-aminoalkyle, un groupe dialkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, un groupe phénylamino non substitué ou un groupe phénylamino substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluoro-<EMI ID=111.1><EMI ID=112.1> <EMI ID=113.1><EMI ID=114.1><EMI ID=115.1>gène, de même que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ce composé.2. Composé suivant la revendication 1, carac-<EMI ID=116.1>zole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.<EMI ID=117.1>térisé en ce qu'il est le l-(4-diméthylaminophényl)-2-méthyl- imidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.4. Composé suivant la revendication 1, carac-<EMI ID=118.1>zole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables .5. Composé suivant la revendication 1, carac-<EMI ID=119.1>imidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 1-(3-trifluorométhyl-4-aminophényl)2-méthylimidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le l-(2-chloro-4-aminophényl)-2-méthylimidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. /8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 1-(3-aminophényl)-2-méthylimidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le l-(3-amino-4-méthylphényl)-2-méthyl- imidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.10. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 1-(4-n-butylaminophényl)-2-méthylimidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.11. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le l-(4-aminophényl)-2-méthylimidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.12. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 1-[4-(4-chlorobenzoylamino)phényl]-2méthylimidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.13. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 1-[4-(4-fluorobenzoylamino)phényl]2-méthylimidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.14. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 1-[4-(4-chlorobenzoylamino)phényl]2-éthylimidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.15. Composé suivant la revendication 1, carac-<EMI ID=120.1>2-éthylimidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 16. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le l-[4-(4-chlorobenzoylamino)phényl]2-isopropylimidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.17. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le l-[4-(4-méthylbenzoylamino)phényl]2-méthylimidazole et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.18. Procédé de préparation d'un composé d'imidazole répondant à la formule générale :<EMI ID=121.1><EMI ID=122.1><EMI ID=123.1>représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe trifluorométhyle, un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieuramino, un groupe amino hétérocyclique, un atome d'halogène ou<EMI ID=124.1>R6drogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyl inférieursulfonyle, A représente un groupe carbonyle ou un groupe sulfonyle et R7 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe monoalkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe dialkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substituépar un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, un groupe <EMI ID=125.1>phénylamino non substitué ou un groupe phénylamino substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle), à condition<EMI ID=126.1><EMI ID=127.1>atome d'hydrogène, et (ii) R1 est un groupe méthyle, R3 est<EMI ID=128.1>l'un de l'autre un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide oxazole-4-carboxylique répondant à la formule générale :<EMI ID=129.1>dans laquelle Rlreprésente un groupe alkyle inférieur, avec un composé d'aniline répondant à la formule générale :<EMI ID=130.1><EMI ID=131.1>celles définies ci-dessus et éventuellement transformer ce composé en un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.19. Procédé de préparation d'un composé d'imidazole répondant à la formule générale :<EMI ID=132.1> (<EMI ID=133.1>représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,<EMI ID=134.1>représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe trifluorométhyle, ungroupe amino, un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe amino hétérocyclique, unatome d'halogène ou un radical de formule -N-A-R- (où R6 repré-R6sente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur-sulfonyle, A représente un groupe carbonyle ou un groupe sulfonyle et R7 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe monoalkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe dialkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par unatome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé amino primaire répondant àla formule :<EMI ID=135.1><EMI ID=136.1>que celles définies ci-dessus, avec un acide carboxylique ou un acide sulfonique répondant à la formule générale :R--A-OHdans laquelle R7 et.A ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, ou un de leurs dérivés réactifs et éventuellement transformer ce composé en un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. <EMI ID=137.1>20. Procédé de préparation d'un composé d'imidazole répondant à la formule générale .<EMI ID=138.1><EMI ID=139.1>représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe monoalkyl inf érieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe amino hétérocyclique, un<EMI ID=140.1>R6représente un atome d'hydrogène, A représente un groupe carbonyle et R7 représente un groupe monoalkyl inf érieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe phénylamino non substitué ou un groupe phénylamino substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé amino primaire répondant à la formule :<EMI ID=141.1> <EMI ID=142.1>que celles définies ci-dessus, avec un isocyanate répondant à la formule :R8-NCO<EMI ID=143.1>groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle et éventuellement transformer ce composé en un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.21. Procédé de préparation d'un composé d'imidazole répondant à la formule générale :<EMI ID=144.1>dans laquelle R. représente un groupe alkyle inférieur, R2<EMI ID=145.1>tandis que R4 et R- peuvent être identiques ou différents et représentent indépendamment l'un.de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe trif luorométhyle, un groupe amino, un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe amino hétérocyclique, unatome d'halogène ou un radical de formule<EMI ID=146.1>;représente un groupe alkyle inférieur, A représente un groupe carbonyle ou un groupe sulfonyle et R7 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluoro-méthyle), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale :<EMI ID=147.1><EMI ID=148.1>tions que celles définies ci-dessus, avec un composé de formule générale :<EMI ID=149.1>dans laquelle R6 représente un groupe alkyle inférieur et X représente un atome d'halogène, puis éventuellement transformer ce composé en un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.22. Procédé de préparation d'un composé d'imidazole répondant à la formule générale :<EMI ID=150.1><EMI ID=151.1>et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inf érieur-amino, un groupe amino hétérocyclique ou un<EMI ID=152.1> un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyl inférieur-sulfonyle, A représente un groupe carbonyle ou un groupe sulfonyle<EMI ID=153.1>inférieur halogéné, un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inf érieur-amino, un groupe monoalkyl inférieuraminoalkyle, un groupe dialkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène; un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, un groupe phénylamino non substitué ou un groupe phénylamino substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trif luorométhyle), à condition qu'il n'y ait<EMI ID=154.1>représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, et (ii) R1 est un groupe méthyle, R3 est un groupe orthoamino<EMI ID=155.1>un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule générale :<EMI ID=156.1>dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, avec un composé répondant à la formule générale :<EMI ID=157.1><EMI ID=158.1>celles définies ci-dessus et X représente un atome d'halogène, puis éventuellement transformer ce composé en un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 23. Procédé de préparation d un composé d'imidazole répondant à la formule générale :<EMI ID=159.1>dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe<EMI ID=160.1>ques ou différents et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe amino hétérocyclique, un atome d'halogène ou un radical de formule -N-A-R- (où R6 représente un atome d'hydrogène, unR6groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyl inférieur-sulfonyle,<EMI ID=161.1>représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur halogéné., un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe monoalkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe dialkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, un groupe phénylamino non substitué ou un groupe phénylamino substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trif luorométhyle), à condition qu'il n'y ait<EMI ID=162.1> tsont des atomes d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste0à réduire un composé de 2-chlorométhylimidazole répondant à la formule générale :<EMI ID=163.1><EMI ID=164.1>que celles définies ci-dessus, puis éventuellement transformer ce composé en un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.24. Procédé de préparation d'un composé d'imidazole répondant à la formule générale :<EMI ID=165.1><EMI ID=166.1>représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,<EMI ID=167.1>et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe trifluorométhyle,un groupe monoalkyl inf érieur-amino, un groupe dialkyl inférieuramino, un groupe amino hétérocyclique, un atome d'halogène ouun radical de formule -N-A-R- (où R6 représente un atomeR6d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyl inférieur-sulfonyle, A représente un groupe carbonyle ou un<EMI ID=168.1> <EMI ID=169.1>rieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un groupe monoalkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe dialkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, un groupe phénylamino non substitué ou un groupe phénylamino substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle) etx est égal à 0, 1 ou 2, à condition qu'il n'y ait pas de cas où un groupe amino existe en position ortho lorsque x est égal<EMI ID=170.1>térisé en ce qu'il consiste à réduire un composé de phénylimidazole substitué par un groupe nitro et répondant à la formulegénérale :<EMI ID=171.1><EMI ID=172.1>tions que celles définies ci-dessus, puis éventuellement transformer ce composé en un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.25. Médicament utilisé comme remède ou pour le traitement prophylactique de la dépression et des états dépressifs, caractérisé en ce qu'il comprend un composé d'imidazole répondant à la formule générale ci-après ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable : <EMI ID=173.1><EMI ID=174.1>et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe trif luorométhyle, un groupe amino, un groupe monoalkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inf érieur-amino, un groupe amino hétérocyclique, unatome d'halogène ou un radical de formule<EMI ID=175.1>(où R6représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyl inf érieur-sulfonyle, A représente un groupe<EMI ID=176.1>alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe monoalkyl inf érieur-amino, un groupe dialkyl inférieuramino, un groupe monoalkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe dialkyl inférieur-aminoalkyle, un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trif luorométhyle, un groupe phénylamino non substitué ou un groupe phénylamino substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle), à condition qu'il n'y ait pas de cas<EMI ID=177.1>indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène et (ii) R.<EMI ID=178.1><EMI ID=179.1>gène. 126. Nouveau composé d'imidazole et agent antidépressif contenant ce composé, substantiellement tels que décrits précédemment.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13932578A JPS5566562A (en) | 1978-11-14 | 1978-11-14 | Novel imidazole derivative and antidepressant containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE880020A true BE880020A (fr) | 1980-03-03 |
Family
ID=15242675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE2/58208A BE880020A (fr) | 1978-11-14 | 1979-11-14 | Nouveau compose d'imidazole et agent antidepressif contenant ce compose |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5566562A (fr) |
| BE (1) | BE880020A (fr) |
-
1978
- 1978-11-14 JP JP13932578A patent/JPS5566562A/ja active Granted
-
1979
- 1979-11-14 BE BE2/58208A patent/BE880020A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6140227B2 (fr) | 1986-09-08 |
| JPS5566562A (en) | 1980-05-20 |
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